Kết quả điều trị bệnh viêm gan virus b mạn tính bằng tenofovir tại bệnh viện gang thép thái nguyên

Kết quả điều trị bệnh viêm gan virus b mạn tính bằng tenofovir tại bệnh viện gang thép thái nguyên Kết quả điều trị bệnh viêm gan virus b mạn tính bằng tenofovir tại bệnh viện gang thép thái nguyên luận văn tốt nghiệp thạc sĩ

ĐẠI HỌC THÁI NGUYÊN

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC

HÀ THỊ LIÊN

KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ BỆNH VIÊM GAN VIRUS B

MẠN TÍNH BẰNG TENOFOVIR TẠI BỆNH VIỆN GANG THÉP THÁI NGUYÊN

LUẬN VĂN CHUYÊN KHOA CẤP II

Thái Nguyên- 2017

ĐẠI HỌC THÁI NGUYÊN

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC

HÀ THỊ LIÊN

KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ BỆNH VIÊM GAN VIRUS B

MẠN TÍNH BẰNG TENOFOVIR TẠI BỆNH VIỆN GANG THÉP THÁI NGUYÊN

Chuyên ngành: NỘI KHOA

Mã số: CK 62 72 20 40

LUẬN VĂN CHUYÊN KHOA CẤP II

NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: PGS.TS DƯƠNG HỒNG THÁI

Thái Nguyên, 2017

Tôi cam đoan đây là công trình nghiên cứu khoa học của cá nhân tôi Các số liệu kết quả trong luận văn hoàn toàn chính xác, trung thực, khách quan và chưa ai công bố trên bất kỳ một công trình khoa học nào khác

Thái nguyên, ngày 20 tháng 9 năm 2017

Tác giả

Hà Thị Liên

Trong suốt quá trình học tập,nghiên cứu và hoàn thành luận văn CKII, tôi đã nhận được nhiều sự quan tâm, giúp đỡ và tạo mọi điều kiện của các cấp lãnh đạo, các thầy các cô bạn bè đồng nghiệp và gia đình

Tôi xin chân thành cảm ơn Phòng đào tạo,các thầy cô trong bộ môn Nội trường đại học Y - Dươc Thái nguyên đã tạo mọi điều kiện, quan tâm và tận tình dạy bảo tôi trong suốt quá trình học tập và hoàn thành luận văn

Tôi xin chân thành cảm ơn Ban giám đốc Bệnh viện Gang Thép Thái Nguyên và các đồng nghiệp tại khoa Truyền nhiễm bệnh viện Gang Thép đã tận tình giúp đỡ và tạo điều kện thuận lợi cho tôi thu thập và hoàn thành số liệu

Để có kết quả ngày hôm nay, tôi xin được bày tỏ lòng biết ơn và kính trọng sâu sắc đến PGS-TS Dương Hồng Thái, người thầy đã cho phép tôi được học tập, trực tiếp hướng dẫn tôi trong suốt quá trình nghiên cứu và hoàn thành luận văn này

Tôi xin trân trọng cảm ơn tới thầy cô trong hội đồng bảo vệ luận văn đã đóng góp và sửa chữa giúp tôi hoàn thành luận văn CKII

Tôi xin bày tỏ lòng yêu thương tới chồng và con, nguồn động viên tinh thần giúp tôi hoàn thành nhiệm vụ học tập và nghiên cứu

Thái Nguyên, ngày 20 tháng 9 năm 2017

Hà Thị Liên

AASLD : American Association for the Study of Liver Diseases - Hiệp hội Gan mật Mỹ

APASL : Asia Pacific Association for the Study of Liver - Hiệp hội Gan mật châu Á Thái Bình Dương

Anti-HBe : Hepatitis B e antibody (Kháng thể kháng HBeAg)

Anti-HBs : Hepatitis B surface antibody (Kháng thể kháng HBsAg)

EASL : European Association for the Study of Liver - Hiệp hội Gan mật châu Âu

ETV : Entecavir (Thuốc diệt virus)

HBV : Hepetitis B virus - Virus viêm gan B

HBcAg : Hepatitis B core antigen (Kháng nguyên nhân tế bào)

HBeAg : Hepatitis B e antigen (Sự nhân lên của virus)

HBsAg : Hepatitis B surface Antigen (Kháng nguyên bề mặt virus viêm gan B)

IFN : Interferon

FegIFN : Peg Interferon

TMH : Tai mũi họng

TYT : Trạm y tế

TDF : Tenofovir disoproxil fumarate (Thuốc diệt virus)

ULN : Upper limit of normal -Giới hạn bình thường

VGB : Viêm gan virus B

WHO : World Health Organization - Tổ chức Y tế thế giới

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

Chương 1 : TỔNG QUAN 3

1.1 Đặc điểm chung về bệnh viêm gan virus B và nguyên nhân gây bệnh 3

1.2 Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của bệnh viêm gan virus B 12

1.3 Chẩn đoán và điều trị viêm gan virus B 17

1.4 Thuốc Tenofovir 24

1.5 Một số nghiên cứu về điều trị viêm gan virus B mạn tính bằng Tenofovir trên thế giới và Việt nam 27

Chương 2 : ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 31

2.1 Đối tượng nghiên cứu 31

2.2 Địa điểm và thời gian nghiên cứu 32

2.3 Phương pháp nghiên cứu 32

2.4 Chỉ tiêu nghiên cứu 33

2.5 Phương pháp thu thập số liệu 34

2.6 Đánh giá kết quả điều trị của tenofovir sau mỗi 3 tháng, 6 tháng, 12 tháng 36

2.7 Vật liệu nghiêncứu 38

2.8 Xử lý số liệu 38

2.9 Vấn đề đạo đức trong nghiêncứu 38

Chương 3 : KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 40

3.1 Kết quả điều trị bệnh viêm gan virus B mạn tính bằng Tenofovir tại bệnh viện Gang Thép Thái Nguyên 40

3.2 Các yếu tố liên quan đến kết quả điều trị viêm gan virus B mạn tính bằng Tenofovir 48

Chương 4 : BÀN LUẬN 53

4.1 Kết quả điều trị bệnh viêm gan virus B mạn tính bằng Tenofovir tại Bệnh viện Gang Thép Thái Nguyên 53

4.2 Các yếu tố liên quan đến kết quả điều trị viêm gan virus B mạn bằng Tenofovir 64

KIẾN NGHỊ 70 TÀI LIỆU THAM KHẢO

Bảng 1.1 Phương thức lây truyền của HBV và nguy cơ nhiễm trùng mạn tính

theo tuổi 7

Bảng 1.2 Phân bố nhiễm virus viêm gan virus B trên thế giới 9

Bảng 2.1 Giá trị bình thường các xét nghiệm huyết học 35

Bảng 2.2 Mức độ suy thận 37

Bảng 3.1 Thay đổi triệu chứng cơ năng của đối tượng nghiên cứu 41

Bảng 3.2 Thay đổi công thức máu trước - sau điều trị 42

Bảng 3.3 Thay đổi chỉ số AST trước - sau điều trị (< 40 (U/L) 42

Bảng 3.4 Thay đổi chỉ số ALT trước - sau điều trị (< 40 (U/L) 43

Bảng 3.5 Thay đổi chỉ số Bilirubil trước - sau điều trị (< 17 (mmol/l)) 43

Bảng 3.6 Đánh giá chức năng thận của đối tượng nghiên cứu qua chỉ số creatinin 44

Bảng 3.7 Chỉ số HBV-DNA trước - sau điều trị 44

Bảng 3.8 Thay đổi AST, ALT trên mức bình thường ở thời điểm 3 tháng, 6 tháng, 12 tháng 45

Bảng 3.9 Bilirubin và Creatinin trên mức bình thường ở thời điểm 3 tháng, 6 tháng, 12 tháng 45

Bảng 3.10 Thay đổi Ure trên mức bình thường ở thời điểm 3 tháng, 6 tháng, 12 tháng 46

Bảng 3.11 Chỉ số HBeAg của đối tượng nghiên cứu ở thời điểm 3 tháng, 6 tháng, 12 tháng 46

Bảng 3.12 Tải lượng HBV-DNA của đối tượng nghiên cứu ở thời điểm 3 tháng, 6 tháng, 12 tháng 47

Bảng 3.13 Tác dụng không mong muốn của Tenofovir trên các đối tượng nghiên cứu trên lâm sàng 48

Bảng 3.14 Liên quan giữa tuổi và HBV-DNA điều trị 3 tháng 49

Bảng 3.17 Liên quan giữa chỉ số ALT và HBV-DNA điều trị 3 tháng 50

Bảng 3.18 Liên quan giữa nhóm tuổi và ALT điều trị 3 tháng 51

Bảng 3.19 Liên quan giữa giới và ALT điều trị 3 tháng 51

Bảng 3.20 Liên quan giữa tuổi và HBeAg điều trị 3 tháng 52

Bảng 3.21 Liên quan giữa giới và HBeAg điều trị 3 tháng 52

Biểu đồ 3.1 Phân bố đối tượng nghiên cứu theo nhóm tuổi 40

DANH MỤC HÌNH

Hình 1.1: Cấu trúc virus viêm gan B 4

ĐẶT VẤN ĐỀ

Viêm gan virus B là bệnh bệnh truyền nhiễm thường gặp ở tất cả các nước trên thế giới do virus viêm gan B (HBV) gây ra [1],[11] Theo thống kê của Tổ chức y tế thế giới (2012) thì ước tính có khoảng 2 tỷ người trên thế giới đã bị nhiễm HBV và 248 triệu người mang HBV mạn tính[39], [59], [46], [52] Viêm gan virus B mạn có thể tiến triển đến xơ gan, ung thư tế bào gan và tử vong với khoảng 500 - 700 nghìn người tử vong mỗi năm vì hậu quả VGB [59]

Việt Nam là một nước có tỷ lệ nhiễm HBV cao trên thế giới và trong khu vực [23], [25], [29], [45] Số người nhiễm HBV ở Việt Nam tăng từ 6,4 triệu trường hợp năm 1990 lên khoảng 8,4 triệu trường hợp năm 2005 [44] Tỷ lệ nhiễm HBV ở Việt Nam dao động từ 8 - 30,0% dân số nói chung tùy từng nghiên cứu [25], [44], với khoảng 40.000 trường hợp tử vong/năm do HBV vào năm 2025 Do đó, gánh nặng y tế do nhiễm HBV ở Việt Nam được dự đoán sẽ duy trì cao trong những thập kỷ tới [45]

HBV là một siêu vi thuộc họ Hepadnaviridae và virus mang ADN hai

sợi không khép kín [6] HBV không trực tiếp gây bệnh cho tế bào mà duy trì một sự tương tác ký chủ - siêu vi ổn định Tổn thương gan về sau là do hệ miễn dịch của ký chủ, chủ yếu là các tế bào lympho T độc tế bào, tấn công tế bào gan có mang các protein siêu vi tạo ra[4], [10]

Các thuốc điều trị VGB có tác dụng ức chế enzyme xúc tác cho sự sao chép ngược từ mRNA thành DNA của HBV (như Adefovir, Lamivudine ), qua đó sẽ làm giảm sự nhân lên của HBV [1], [3], [10], [26] Tuy nhiên, việc điều trị trong một thời gian dài với các thuốc ức chế enzym sao chép ngược

có thể làm xuất hiện các đột biến kháng thuốc trên gen P của HBV Việc xuất

hiện các đột biến kháng thuốc sẽ làm mất tác dụng của thuốc đối với virus, dẫn đến điều trị thất bại và làm bệnh gan tiếp tục tiến triển [60]

Hiện nay, sự phát triển những kỹ thuật hiên đại phát hiện các dấu ấn virus, đo tải lượng HBV-DNA cùng với nhiều thuốc kháng virus Nucleosit/ Nucleotit có tác dụng ức chế sự nhân lên của virus như Lamivudin (LMV), Entecavir (ETV), Adefovir (ADV), Tenofovir(TDF).Tenofovir là thuốc kháng virus được Hiệp hội Gan mật Mỹ, Hiệp hội Gan mật châu Âu và Hiệp hội Gan mật châu Á Thái Bình Dương khuyến cáo sử dụng trong điều trị VGB mạn tính [3], [26], [40] Nghiên cứu của Hou (2015) cho kết quả rõ rệt về khả năng tiêu diệt triệt để virus của TDF và ít tác dụng phụ hơn so với thuốc khác [32] Nghiên cứu của Nguyễn Đức Mạnh (2013) cho kết quả TDF có tác dụng làm giảm và hết hầu hết các triệu chứng lâm sàng theo thời gian điều trị Tỷ lệ bình thường hóa ALT sau 12 tháng là 61%, chuyển đảo huyết thanh HBeAg 62,1% [6] Bên cạnh đó, cũng có nhiều nghiên cứu khác khẳng định rõ hiệu quả của TDF trong điều trị VGB [20], [21], [22] Từ năm 2014, Bộ Y tế đã có hướng dẫn chẩn đoán và điều trị viêm gan virus B và Tenofovir là một trong các thuốc đã được chỉ định và Bảo hiểm y tế phê duyệt [3]

Bệnh viện Gang thép Thái Nguyên đã triển khai nhiều kỹ thuật cao và phác đồ điều trị mới, trong đó có phác đồ điều trị VGB bằng Tenofovir theo quy chuẩn của Bộ Y tế, để có thêm kinh nghiệm và phục vụ bệnh nhân được tốt chúng tôi thực hiện đề tài này với mục tiêu:

1 Đánh giá kết quả điều trị bệnh viêm gan virus B mạn tính bằng

Tenofovir tại Bệnh viện Gang Thép Thái Nguyên

2 Phân tích các yếu tố liên quan đến kết quả điều trị viêm gan virus B mạn bằng Tenofovir

Chương 1 TỔNG QUAN

1.1 Đặc điểm chung về bệnh viêm gan virus B và nguyên nhân gây bệnh

1.1.1 Khái niệm chung về bệnh viêm gan virus B

* Khái niệm viêm gan mạn tính

Viêm gan mạn tính là bệnh gan có tổn thương hoại tử tế bào và viêm,

có hoặc không có kèm theo xơ hóa diễn ra trên 6 tháng Về mặt mô bệnh học

có ba tổn thương nổi bật: (1) Hoại tử gặm nhấm và hoại tử bắc cầu khoảng cửa (2) Thoái hóa trong tiểu thuỳ và hoại tử ổ (3) Thâm nhập tế bào viêm khoảng cửa chủ yếu là các tế bào một nhân và xơ hóa khoảng cửa [18], [29]

* Khái niệm viêm gan virus B

Viêm gan virus B (VGB) là bệnh truyền nhiễm thường gặp ở tất cả các nước trên thế giới, nhất là ở các nước đang phát triển, do virus viêm gan B (HBV) gây ra tình trạng viêm nhiễm và hoại tử tế bào gan [6], [15], [18]

1.1.2 Virus viêm gan B

Năm 1970, Baruch Blumberg và cs đã phát hiện ra kháng nguyên Australia trên bề mặt virus Cùng năm đó, Dane đã phát hiện dưới kính hiển vi điện tử các hạt nhỏ, đường kính khoảng 42 nm, chúng được gọi tên là các hạt Dane Về sau các nghiên cứu về HBV đã xác định kháng nguyên trên bề mặt virus VGB được gọi là HBsAg (Hepatitis B surface antigen) (1976) và xác định hạt Dane là những hạt virus hoàn chỉnh [13].Từ đó người ta phát hiện nhiều dấu ấn khác của HBV như : HBeAg, anti-HBe, HBcAg, Anti-HBc

1.1.2.1 Cấu trúc virus viêm gan B

Virus viêm gan B thuộc họ Hepadnaviridae HBV là virus mang ADN

hai sợi không khép kín, có trọng lượng phân tử 2 x 106 dalton, được cấu tạo bởi 3200 Nucleotid, capsid có đối xứng hình khối, kích thước khoảng 27 nm,

bao capsid dày khoảng 7 nm được cấu tạo bởi 3 protein cấu trúc: P lớn, P trung bình và P nhỏ; bao tạo cho virus có hình cầu, đường kính khoảng 42 nm (đó là hạt Dane) [13] Trên phần capsid có cấu trúc HBcAg và HBeAg; trên bao ngoài có kháng nguyên bề mặt HBsAg Cấu trúc HBsAg có thể thay đổi tạo thành nhiều subtypes khác nhau [13]

Hình1.1: Cấu trúc virus viêm gan B

1.1.2.2 Hệ thống kháng nguyên của virus viêm gan B

HBV có 3 loại kháng nguyên

- Kháng nguyên bề mặt của HBV: HBsAg (Hepatitis B surface antigen): Được cấu tạo bởi lớp vỏ bọc ngoài cùng của HBV, bản chất là Lipoprotein, có trọng lượng phân tử thay đổi từ 23.000 - 29.000 dalton HBsAg là dấu ấn đầu tiên của virus xuất hiện trong huyết thanh khoảng từ 2 -

6 tuần trước khi có triệu chứng lâm sàng rồi giảm dần và biến mất sau 4 - 8 tuần sau Nếu HBsAg tồn tại trên 6 tháng là mang virus mạn tính [13] Trong VGB mạn tính HBsAg tồn tại nhiều năm hoặc suốt đời HBsAg có thể tìm thấy trong máu, trong nước bọt, tinh dịch, dịch tiết âm đạo và các dịch tiết khác của cơ thể [13], [45]

- Kháng nguyên HBcAg (HBcAg-Hepatitis B core Antigen): Kháng nguyên này chỉ có trong nhân của tế bào gan, không xuất hiện trong huyết thanh, chỉ thấy khi làm sinh thiết gan HBcAg là kháng nguyên có cấu trúc của một phần Lucleo capsid, có trọng lượng phân tử từ 18.000 - 19.000 dalton Khi có HBcAg (+) trong tế bào gan thì luôn luôn có HBsAg (+) Trong VGB mạn tính tấn công thường thấy HBcAg trong nhân tế bào gan và HBsAg trên màng tế bào gan [13], [45]

- Kháng nguyên HBeAg (HBeAg –Hepatitis B e Antigen): Được tổng hợp vượt trội qua giai đoạn nhân lên của virus, xuất hiện trong huyết thanh sau HBsAg, trọng lượng phân tử từ 16.000 - 19.000 dalton HBeAg tồn tại tự do trong huyết thanh, có nó thì thể hiện mức độ lây nhiễm cao khi huyết thanh có HBsAg (+) và là kháng nguyên đặc hiệu cho HBV (chỉ phát hiện HBeAg trong huyết thanh người bệnh có HBsAg (+) HBeAg kéo dài trên 4 tuần là dấu hiệu của khả năng diễn biến mạn tính của viêm gan cấp [13], [37]

1.1.2.3 Hệ thống kháng thể của HBV

- Kháng thể Anti HBs (HBsAb- Hepatitis B surface antibody): Là kháng thể kháng HBsAg, xuất hiện muộn trong thời kỳ bình phục của bệnh Kháng thể xuất hiện trong máu khoảng 2 - 16 tuần sau khi HBsAg biến mất

Sự có mặt của Anti HBs mà sự biến mất của HBsAg chứng tỏ bệnh nhân có miễn dịch với viêm gan Trong viêm gan mạn tính mà HBsAg tồn tại kéo dài thường không thấy Anti HBs Nó được dùng để xác định sự nhiễm HBV trong quá khứ

- Kháng thể anti HBc (HBcAb- Hepatitis B core Antibody): Là kháng thể kháng kháng nhân, thường xuất hiện sớm và tồn tại nhiều năm, có khi suốt đời Anti HBc không có tác dụng bảo vệ chống tái nhiễm HBV

- Kháng thể Anti HBe (HBeAb –Hepatitis B e Antibody): Xuất hiện ở thời kỳ bình phục trước khi HBsAg biến mất và khi có Anti HBe xuất hiện là

dấu hiệu của thuyên giảm và sau đó HBsAg giảm dần xuống Nó cũng chứng

tỏ tình trạng nhiễm HBV trong quá khứ [13],[37], [48]

- CccDNA (covalently closed cicular DNA)

Có mặt trong nhân tế bào gan,được tách chiết từ mẫu bệnh phẩm sinh thiết bằng kỹ thuật PCR.Sự tồn tại của CccDNA phản ánh tình trang mạn tính của bệnh, hiện nay chưa có thuốc diệt virus nào có thể tác động đến cccDNA, Nồng độ cccDNA có mối tương quan thuận với hàm lượng HBsAg huyết thanh.Do vậy,HBsAg được xem như một dấu ấn có giá trị trong theo dõi và tiên lượng đáp ứng điều trị

1.1.2.4 HBV-DNA: Kỹ thuật lai phân tử và khuếch đại tín hiệu cho phép phát

hiện tải lượng virus máu với ngưỡng tối thiểu là 105 -106 coipes/ml Kỹ thuật Realtime PCR có độ nhạy và độ đặc hiệu cao cho phép phát hiện tải lượng virus với ngưỡng tối thiểu thấp hơn 102 coipes/ml huyết thanh

Ở bệnh nhân điều trị bằng thuốc kháng virus, tải lượng HBV-DNA là chỉ tiêu đánh giá đáp ứng điều trị và theo dõi kết quả điều trị

1.1.2.5 Chuyển đổi huyết thanh ở người nhiễm HBV

HBV sống gửi ở tế bào gan, nhưng HBsAg có mặt trong hầu hết các dịch cơ thể, trong máu Diễn biến của HBsAg trong huyết thanh khác nhau ở bệnh nhân nhiễm HBV cấp, mạn tính, người lành mang virus

Diễn biến huyết thanh ở bệnh nhân VGB cấp: Thời kỳ ủ bệnh kéo dài

30 - 180 ngày, chia 3 thời kỳ: (1) Thời kỳ nhiễm cấp: Trong huyết thanh có thể có HBsAg, Anti-HBc, anti-HBe (2) Thời kỳ hồi phục: Xuất hiện Anti-HBs, Anti-HBc-IgG, HBsAg sẽ biến mất (3) Bệnh nhân khỏi hoàn toàn thì chỉ còn Anti-HBs, Anti-HBc trong huyết thanh

Diễn biến huyết thanh ở bệnh nhân viêm gan virus mạn: Trong huyết thanh có thể có các dấu ấn miễn dịch HBsAg, HBcAg, Anti-HBc tồn tại kéo

dài Diễn biến huyết thanh ở người lành mang kháng nguyên HBsAg kéo dài: Trong huyết thanh có HBsAg, không có biểu hiện lâm sàng nhưng có khả năng lây bệnh cho người khác [13],[37]

1.1.2.6 Phương thức lây truyền của HBV

HBV gây bệnh cho người lây truyền bởi đường máu qua nhiều phương thức như: truyền máu, tiêm chích, tình dục, từ mẹ sang con [13], [45] Nguy

cơ tiến triển mạn tính theo tuổi nhiễm và phương thức lây truyền cụ thể:

Bảng 1.1 Phương thức lây truyền của HBV và nguy cơ nhiễm trùng mạn

tính theo tuổi[45]

Tuổi

triển mạn tính

0 - 5 tuổi Lây truyền : Người sang người

> 5 tuổi

Lây truyền ngang: Người sang người Tiêm không an toàn, tình dục không an toàn, tiêm chích ma túy

5 - 7%

1.1.3 Sinh bệnh học của nhiễm HBV

HBV là một siêu vi không trực tiếp gây bệnh cho tế bào và duy trì một

sự tương tác ký chủ - siêu vi ổn định Tổn thương gan về sau là do hệ miễn dịch của ký chủ, chủ yếu là các tế bào lympho T độc tế bào, tấn công tế bào gan có mang các protein siêu vi Tế bào gan bị nhiễm tung ra các kháng nguyên HBsAg, HBeAg, HBcAg và HBV-DNA Nếu đáp ứng miễn dịch nhanh và mạnh, nhiều tế bào nhiễm viêm gan siêu vi bị hủy Tế bào gan có thể tăng sinh và tăng trưởng, nên sau đó các tế bào chết sẽ được thay thế và lấy lại chức năng gan bình thường Khoảng 90,0% bệnh nhân hồi phục hoàn

toàn sau thời gian nhiễm bệnh hoặc không có triệu chứng trong vòng 4 - 6 tuần Khi siêu vi được thải sạch khỏi cơ thể, sẽ có miễn dịch suốt đời Ở một

số ít bệnh nhân (1 - 2%) đáp ứng miến dịch với HBV có thể phần nào có tính tấn công dẫn đến suy gan tối cấp, thường gây tử vong Nếu đáp ứng miến dịch yếu và tình trạng nhiễm bệnh tồn tại trên 5 tháng sau khi khởi phát, bệnh nhân trở thành người mang HBV Nhiễm siêu vi mạn tính xảy ra ở 5 - 10% số bệnh nhân Nhiễm siêu vi mạn tính có thể tồn tại trong nhiều năm, nhiều trường hợp mang mầm bệnh không có triệu chứng

Nghiên cứu của Nguyễn Đức Mạnh, Đỗ Tuấn Anh (2013) cho kết quả người nhiễm HBV mạn ở Việt Nam có diễn tiến như sau: Sự chuyển huyết thanh hàng năm từ HBeAg thành AntiHBe có tỷ lệ là 9,6% Ở bệnh nhân có ALT tăng thì tỷ lệ chuyển huyết thanh là 15,8% Tỷ lệ chuyển huyết thanh cao nhất trong nhóm tuổi từ 20 đến 40 Tỷ lệ chuyển huyết thanh hàng năm của HBsAg thấp, khoảng 1,2% Tỷ lệ viêm gan mạn trên bệnh nhân có HBeAg dương tính là 16,8% Xơ gan và ung thư gan xảy ra ở độ tuổi trên 40 [10]

1.1.4 Tình hình mắc viêm gan virus B trên thế giới và Việt Nam

1.1.4.1 Tình hình bệnh viêm gan virus B trên thế giới

VGB là một bệnh truyền nhiễm phổ biến có ở khắp nơi trên thế giới do virus HBV gây ra Tỷ lệ nhiễm HBV và mô hình lây truyền khác nhau ở các quốc gia trên thế giới và theo các nhóm dân cư khác nhau Theo thống kê của

Tổ chức Y tế thế giới (WHO) (2012), ước tính có khoảng 2 tỷ người trên thế giới đã từng/đang bị nhiễm HBV, khoảng 248 triệu người mang HBV mạn tính; khoảng 50 triệu người nhiễm HBV mới hàng năm trên toàn thế giới và hàng năm có khoảng 500 - 700 nghìn người tử vong mỗi năm vì hậu quả của bệnh như suy gan cấp, xơ gan và ung thư gan [37],[59]

Tỷ lệ nhiễm HBV trên toàn thế giới là 3,61% tổng dân số, tuy nhiên tỷ

lệ này rất khác nhau giữa các quốc gia, các khu vực địa lý và các chủng tộc

[43], [50] Tỷ lệ nhiễm HBV cao nhất ở khu vực châu Phi với khoảng 8,83%, tiếp theo đó là tỷ lệ nhiễm HBV ở khu vực Tây Thái Bình Dương với khoảng 5,26% Tỷ lệ nhiễm HBV ở Mexico là 0,2%, ở Haiti (Hoa Kỳ) là 13,55%, ở Seychelles là 0,48%; ở Nam Sudan là 22,8% [50] Phân bố tỷ lệ nhiễm HBV trên toàn thế giới được thể hiện qua bảng dưới đây:

Bảng 1.2 Phân bố nhiễm virus viêm gan virus B trên thế giới[46], [50]

Khu vực Địa Trung Hải, Đông

Âu, Trung Á, Nhật Bản, Nam

Mỹ và Mỹ La Tinh, Trung Đông

Hoa Kỳ và Canada, Tây Âu,

Tỷ lệ nhiễm HBsAg thay đổi giữa các nước khác nhau; ở những nước phát triển thì tỷ lệ HBsAg (+) cao ở những người di cư đến từ những nước có tỷ lệ HBV cao và trung bình hoặc những người có hành vi nguy cơ cao

Nghiên cứu của Kim W Ray (2009) tại Hoa Kỳ cho thấy tỷ lệ mắc nhiễm HBV chung ở Hoa Kỳ là 0,4%; tuy nhiên ở một nhóm đối tượng có tỷ

lệ nhiễm HBV chiếm cao tới 15,0% Tổng số chi phí y tế dành cho bệnh nhân VGB nhập viện ở Hoa Kỳ tăng từ 357 triệu đô năm 1990 lên tới 1,5 tỷ đô la năm 2003 [36] Nghiên cứu của Rantala M và cs (2008) cho tỷ lệ người lành mang HBV chiếm từ 0,1 - 8,0% ở các nước châu Âu và đang có xu hướng giảm xuống [48] Nghiên cứu của Rimšelienė Gražina và cs (2011) tại Na Uy cho tỷ lệ mắc mới VGB là 17,6/100.00 dân năm 2003 và 17,4/100,000 dân năm 2009 Trong số bệnh nhân VGB mắc mới thì 64,0% là mắc do lây nhiễm qua dùng chung bơm kim tiêm khi tiêm chích ma túy và 24,0% là do lây truyền qua đường tình dục [49] Nghiên cứu cho thấy, tỷ lệ VGB cũng tương đối cao ở Trung Quốc Theo tác giả Yan Yong Ping và cs (2014) thì tỷ lệ VGB ở Trung Quốc là 84,3/100,000 dân [60]

Một vấn đề đặt ra đối với các nước đang phát triển chính là tỷ lệ nhiễm HBV chiếm cao Sự lan truyền của HBV là rất phổ biến ở nhiều nước có thu nhập thấp, nơi mà việc phòng chống, quản lý và điều trị VGB thực sự luôn là gánh nặng và là vấn đề ưu tiên cho chính quốc gia đó Thậm chí ở nhiều nước khu vực châu Mỹ la tinh còn không có các thông tin dịch tễ về nhiễm HBV [62]; hay nghiên cứu cũng cho thấy VGB là một thách thức y tế quan trọng đối với các nước châu Mỹ la tinh [29]

1.1.4.2 Dịch tễ học bệnh viêm gan virus B tại Việt Nam

Mặc dù chưa có thống kê đầy đủ, nhưng đã có nhiều nghiên cứu ở Việt Nam cho thấy là một nước có tỷ lệ nhiễm HBV cao và nhiễm HBV luôn là một vấn đề y tế quan trọng [51], [54], [55] Số người nhiễm HBV ở Việt Nam tăng

từ 6,4 triệu trường hợp năm 1990 lên khoảng 8,4 triệu trường hợp năm 2005 và

dự đoán sẽ giảm xuống còn 8,0 triệu trường hợp năm 2025 [56] Nghiên cứu của Đinh Văn Huy và cs (2008) cũng cho thấy số mắc mới xơ gan do nhiễm

HBV và ung thư gan do nhiễm HBV năm 2009 là 21.900 trường hợp và 9.400 trường hợp; dự đoán con số này sẽ tăng lên 58.650 và 25.000 (theo thứ tự) vào năm 2025 Số trường hợp tử vong liên quan đến nhiễm HBV sẽ tăng từ 12.600 trường hợp năm 1990 lên tới 40.000 trường hợp năm 2025 [56]

Các nghiên cứu cho thấy, tỷ lệ nhiễm HBV ở Việt Nam dao động từ 8,0

- 30,0% dân số nói chung và từ 20,0 - 40,0% trong nhóm người nghiện chích

ma túy hay người nhiễm HIV [51], [54], [55] Do đó, gánh nặng y tế do nhiễm HBV ở Việt Nam được dự đoán sẽ duy trì cao trong những thập kỷ tới [54] Nghiên cứu của Hipgrave D.B và cs (2003) tại 2 huyện nông thôn, tỉnh Thanh Hóa, Việt Nam cho tỷ lệ nhiễm HBV (+) ở trẻ sơ sinh là 12,5%; ở trẻ em là 18,4%; thanh niên là 20,5% và người trưởng thành là 18,8% [33] Nghiên cứu

mô tả cắt ngang có phân tích tại hai tỉnh Hà Nội và Bắc Giang của tác giả Trần Hữu Bích và cs (2010) cho tỷ lệ nhiễm HBV là 8,0 % Tỷ lệ nhiễm HBV ở Sóc Sơn, Hà Nội cao hơn so với Lạng Giang, Bắc Giang (9,5% so với 6,5%) và có 0,3% đối tượng nghiên cứu bị đồng nhiễm HBV và HCV [3] Nghiên cứu cắt ngang tại cộng đồng của Nguyễn Văn Bàng và Nguyễn Thị Vân Anh (2010) trên 1047 đối tượng là thành viên của 305 hộ gia đình ở xã Quỳnh Đôi (Quỳnh Lưu, Nghệ An) cho kết quả: Tỷ lệ mang HBsAg là 8,9% (93/1047 số đối tượng nghiên cứu) Nam giới có tỷ lệ HBsAg (+) là 12,2% (56/460), cao hơn rõ rệt so với tỷ lệ 6,3% (37/587) ở nữ giới (p < 0,001) Trẻ em ≤ 10 tuổi có tỷ lệ HBsAg (+) là 3,4% (5/146), thấp hơn rõ rệt so với tỷ lệ 9,8% (88/901) ở những người lứa tuổi cao hơn (p<0,005) [2] Bên cạnh đó, một số nghiên cứu cũng cho tỷ lệ nhiễm HBV ở thai phụ dao động 6 - 10,0% [15], [19]

Trên thực tế, hoạt động dự phòng và kiểm soát HBV tại Việt Nam chủ yếu dựa vào chương trình tiêm chủng mở rộng cho trẻ em và sàng lọc HBsAg đối với người cho máu Nghiên cứu của Trần Hữu Bíchvà cs (2010) cho tỷ lệ nhiễm HBV ở nhóm nghiện chích ma túy, nhóm phụ nữ bán dâm, nhóm bệnh

nhân chạy thận nhân tạo và nhóm bệnh nhân truyền máu nhiều lần tại Hà Nội trong 3 năm: 2008, 2009 và 2010 cho kết quả: tỷ lệ nhiễm HBV ở nhóm nghiện chích ma túy trong 3 năm là 16,5%, 15,1%, 12,5% (theo thứ tự và có

xu hướng giảm dần) Ở nhóm phụ nữ bán dâm thì tỷ lệ nhiễm HBV trong các năm 2008, 2009 và 2010 lần lượt là 14,5%, 9,0%, 9,5% Đối với bệnh nhân chạy thận nhân tạo: tỷ lệ nhiễm HBV trong 3 năm nghiên cứu lần lượt là 12,0%, 11,3%, 10,7% Tỷ lệ nhiễm HBV ở bệnh nhân truyền máu nhiều lần tham gia nghiên cứu là 7,0%, 6,7%, 5,4% lần lượt trong các năm 2008, 2009

và 2010 [3]

Tỷ lệ nhiễm HBV cao ở Việt Nam do nhiều nguyên nhân Nhiều người trong cộng đồng và nhân viên y tế chưa hiểu biết về những nguy cơ và hậu quả của nhiễm HBV không được điều trị, sự cần thiết phải tiêm phòng vaccine HBV [16] Ngay trong nhóm nhân viên y tế, tỷ lệ nhiễm HBV cũng chiếm 6,0% - 7,3% [7], [20] Nhiều nhân viên y tế cũng không biết có nhiều phương pháp điều trị an toàn và hiệu quả cho những bệnh nhân VGB mạn Tại Việt Nam để giảm tỷ lệ nhiễm HBV cần có chương trình quốc gia bao gồm giáo dục, sàng lọc thích hợp, tiêm phòng vaccine và điều trị Nhân viên y

tế cần biết về tỷ lệ nhiễm HBV cao, sự cần thiết sàng lọc, tiêm phòng vắc xin

và hiệu quả điều trị VGB mạn [29]

1.2 Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của bệnh viêm gan virus B

VGB mạn là hiện tượng viêm hoại tử gan mạn tính nguyên nhân do nhiễm HBV kéo dài trên 6 tháng VGB mạn chia thành 2 thể là HBeAg (+) và HBeAg (-) VGB mạn nếu không được điều trị dễ tiến triển thành xơ gan hay ung thư gan [41] Ở bệnh nhân VGB thường có mối tương ứng giữa các triệu chứng lâm sàng, cận lâm sàng và tổn thương mô học

1.2.1 Lâm sàng của viêm gan virus B

1.2.1.2 Thời kỳ tiền hoàng đảm (tiền vàng da)

Thời kỳ này kéo dài trung bình 5- 10 ngày, có thể tới 2 tuần Bệnh thường bắt đầu từ từ, mặc dù trong một số trường hợp xảy ra đột ngột với các hội chứng sau:

- Hội chứng giả cúm: Sốt, nhức đầu, đau các khớp và bắp thịt toàn thân Sốt thường sốt nhẹ, không vượt quá 380C, ít khi trên 390C Sốt chỉ kéo dài 2 -

3 ngày, hãn hữu kéo dài 5 - 7 ngày Khi xuất hiện hoàng đảm, nhiệt độ thường

về bình thường Bệnh nhân khó chịu, mệt mỏi, giảm khả năng lao động [29]

- Hội chứng tiêu hoá: Chán ăn là triệu chứng thường gặp nhất, chiếm 60

- 80% các trường hợp; buồn nôn và nôn, sợ thịt, sợ mỡ, ỉa chảy hoặc táo bón

Đau bụng là triệu chứng hay gặp, một số bệnh nhân có cảm giác căng đau vùng thượng vị, một số khác đau tức vùng hạ sườn phải [1], [13], [18]

- Ngoài ra, còn có thể gặp các dấu hiệu sau: viêm long mũi họng, đau họng, ngứa, nổi mề đay

- Thăm khám lâm sàng thời kỳ này ở đa số bệnh nhân đã có thể phát hiện được gan to mấp mé bờ sườn Một số ít trường hợp có thể sờ thấy lách

- Giai đoạn cuối của thời kỳ tiền hoàng đảm, nước tiểu ít đi, đậm đặc, sẫm màu như nước vối, chè đặc Phân nhạt màu, bềnh bệch như đất sét Dấu hiệu này thường quan sát thấy từ 1-5 ngày trước khi hoàng đảm xuất hiện

1.2.1.3 Thời kỳ hoàng đảm (vàng da)

Hoàng đảm thường xuất hiện rất nhanh, trong vòng một tuần lễ đã đạt tới đỉnh cao Thời kỳ hoàng đảm có thể kéo dài trung bình 4- 6 tuần, tuy nhiên

có thể tới vài tháng trong những thể kéo dài Sau khi hoàng đảm xuất hiện, các dấu hiệu toàn thân của thời kỳ tiền hoàng đảm như sốt, đau cơ, đau khớp giảm dần, nhưng triệu chứng chán ăn, uể oải và mệt mỏi tiếp tục kéo dài Giảm cân nhẹ là dấu hiệu thường gặp ở các bệnh nhân trong thời kỳ này Ở một số bệnh nhân, cảm giác căng và đau nhẹ ở hạ sườn phải vẫn kéo dài một thời gian Đau là do sung huyết phù nề của tổ chức gan bị viêm làm màng Glisson căng Cơn đau dữ dội thường do bội nhiễm đường dẫn mật, tuy nhiên dấu hiệu này ít gặp Dấu hiệu lâm sàng nổi bật nhất ở thời kỳ này là hoàng đảm, thể hiện bằng vàng da, niêm mạc (nhất là kết mạc mắt) Nước tiểu ít, sẫm màu và phân nhạt màu rõ hơn giai đoạn trước [1], [13], [18]

Qua thăm khám, chúng ta có thể phát hiện được gan to hơn bình thường (50 - 80% các trường hợp), mật độ mềm, chắc, nhẵn Gan to kéo dài trung bình 12 ngày Gan đang to nhỏ dần đi, ngược lại các triệu chứng lâm sàng nặng dần lên là báo hiệu diễn biến xấu, thường gặp ít trong viêm gan kịch phát Lách to thường chỉ gặp trong 10-20% các trường hợp Hạch ngoại biên phì đại, dấu sao mạch, dấu hiệu tăng áp lực tĩnh mạch của, cổ trướng rất ít gặp trong thể cấp thông thường [1], [13], [18] Cuối giai đoạn hoàng đảm, bệnh nhân xuất hiện cơn đa niệu, phân có màu vàng trở lại là báo hiệu diễn biến bệnh tốt, sắp chuyển sang thời kỳ hồi phục [1], [13], [18]

1.2.1.4 Thời kỳ hồi sức

Giai đoạn này kéo dài trung bình 2 - 3 tháng, tính từ khi hết hoàng đảm cho tới khi khỏi hoàn toàn Giai đoạn này kết thúc khi tất cả các triệu chứng lâm sàng và các chỉ tiêu chức năng gan trở về bình thường

1.2.2 Các triệu chứng cận lâm sàng viêm gan virusB

Triệu chứng cận lâm sàng được biểu hiện bằng các hội chứng sau:

1.2.2.1 Hội chứng ứ mật

Biểu hiện bằng bilirubin máu tăng, chủ yếu là bilirubin toàn phần và trực tiếp Các acid mật, cholesterol và phosphatase kiềm cũng tăng do chức năng tiết mật của gan bị ngừng trệ, suy giảm hoặc rối loạn Hoàng đảm xuất hiện trên lâm sàng khi nồng độ bilirubin máu vượt quá 43µmol/l (2.5mg/dl) Nồng độ bilirubin máu trong viêm gan virus thông thường thường dao động trong khoảng 85-340µmol/l (5-20mg/dl) Nồng độ bilirubin tăng trên 340µmol/l và kéo dài có giá trị tiên lượng bệnh nặng Tuy nhiên, ở một số bệnh nhân bị thiếu máu tan máu, bilirubin thường tăng cao do phân huỷ hồng cầu, vì vậy nếu những bệnh nhân này bị viêm gan thì bilirubin trong máu có thể tăng trên 513µmol/l (30mg/dl) nhưng không có nghĩa là tiên lượng bệnh xấu [1], [13], [18]

1.2.2.2 Hội chứng huỷ hoại tế bào gan

Sự tiêu huỷ tế bào gan dẫn đến việc tăng cao một số enzym trong máu,

ít nhất 20 enzym trong huyết thanh đã được xác định thay đổi bất thường ở bệnh nhân có tổn thương gan, tuy nhiên các enzym transaminase có giá trị chẩn đoán hơn cả Hai enzym có giá trị sử dụng nhất là AST (Aspartat aminotransferase) và ALT (Alanin aminotransferase) AST, ALT bình thường trong máu khoảng 1,3 - 1,5 µmol/l (< 40UI/L) Khi bị VGB thì hai enzym này đặc biệt tăng cao, thường gấp 5 - 10 lần trị số bình thường mới có giá trị chẩn đoán viêm gan cấp; hai enzym này cao nhất trước khi vàng da 3 ngày và trở

về trị số bình thường sau khi vàng da 3 ngày [1], [13], [18] AST và ALT tăng cao có giá trị chẩn đoán viêm gan virus và phản ánh sự huỷ hoại của tế bào gan, nhưng mức độ tăng của hai enzym này không thực sự tương ứng với mức

độ nặng của bệnh [1], [13], [18]

1.2.2.3 Hội chứng suy tế bào gan

Gan giữ một vị trí hết sức quan trọng trong quá trình đông máu vì những yếu tố tham gia vào hiện tượng đông máu trong huyết tương như fibrinogen, các yếu tố II (prothrombin) hoặc (proacelerin), VII (proconvertin)

và IX (antihemophilic) đều do gan tổng hợp Trong suy gan những yếu tố này giảm dẫn đến tình trạng xuất huyết Tỷ lệ prothrombin giảm có giá trị phản ánh mức độ suy tế bào gan nặng, sự huỷ hoại ồ ạt tế bào gan, do đó cho thấy tiên lượng xấu của bệnh [1], [13], [18]

1.2.2.4 Sự thay đổi nồng độ enzym gamma glutamyl transfease (GGT)

GGT là enzym có nhiều trong các tế bào gan, ngoài ra còn có ở thận, thành ống mật, ruột, tim, não, tuỵ, lách GGT tăng khi bệnh gan đang tiến triển GGT tăng chủ yếu là do sự lôi kéo enzym và GGT có thời gian bán huỷ dài (3 tuần) [1], [13], [18]

1.2.2.5 Sinh thiết gan

Sinh thiết gan thấy thâm nhiễm viêm, chủ yếu là các tế bào lympho, đơn nhân to, tương bào ở tổ chức gan nhất là ở khoảng cửa và sự quá sản của những tế bào Kuffer Sinh thiết gan cũng cho thấy những ổ hoại tử ở ranh giới giữa khoảng cửa và tiểu thùy gan rõ ràng Trong thể nặng hoại tử nhiều hơn tạo thành các cầu nối (hoại tử cầu nối) giữa khoảng cửa với các vùng trung tâm tiểu thuỳ hoặc giữa các khoảng cửa với nhau Thực tế lâm sàng cho thấy việc sinh thiết gan rất khó thực hiện ở nhiều nơi bởi nó đòi hỏi trình độ kỹ thuật cao và có nhiều biến chứng (chảy máu, nhiễm trùng), bởi vậy nhiều tác giả đã thống nhất để xác định bệnh nhân VGB chỉ cần kết hợp giữa các triệu chứng lâm sàng với các rối loạn sinh hoá và virus học [1], [13], [18]

1.2.3 Hậu quả lâu dài của viêm gan virus

Hậu quả lâu dài của viêm gan virus là xơ gan và ung thư gan Xơ gan phát triển hoặc trực tiếp sau một viêm gan cấp hoặc sau tiến triển của viêm

gan mạn thể tấn công Quá trình diễn biến có thể nhanh hay chậm tuỳ từng trường hợp Nhanh là 2 - 3 tháng, chậm là 2 - 3 năm Có 10 – 25% bệnh nhân chết trong vòng 2 - 5 năm vì xơ gan do nhiễm siêu vi Phần lớn các bệnh nhân chết do suy gan nặng hoặc sau tiến triển thành ung thư gan

1.3 Chẩn đoán và điều trị viêm gan virus B

1.3.1 Chẩn đoán và điều trị viêm gan virusB cấp

Chẩn đoán và điều trị bệnhviêm gan virus B cấp tuân theo Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị viêm gan virusB của Bộ Y tế Việt Nam (Quyết định số: 5448/QĐ-BYT ngày 30 tháng 12 năm 2014 của Bộ trưởng Bộ Y tế) [6]

+ Lâm sàng: có thể có mệt mỏi, chán ăn, đau cơ

+ Xét nghiệm: AST, ALT tăng cao, anti-HBc IgM (+) và HBsAg (+/-)

- Thể vàng da kéo dài:

+ Lâm sàng: Có các triệu chứng lâm sàng giống như thể điển hình, kèm theo có ngứa Tình trạng vàng da thường kéo dài trên 6 tuần, có khi 3 - 4 tháng

+ Xét nghiệm: AST, ALT tăng cao, Bilirubin tăng cao, chủ yếu là

Bilirubin trực tiếp, HBsAg (+) hoặc (-) và IgM anti - HBc (+)

- Thể viêm gan tối cấp:

+ Lâm sàng: Người bệnh có biểu hiện suy gan cấp kèm theo các biểu hiện của bệnh lý não gan

+ Xét nghiệm: AST, ALT tăng cao, Bilirubin tăng cao, chủ yếu là Bilirubin trực tiếp, HBsAg (+) hoặc (-) và anti - HBc IgM (+), thời gian đông máu kéo dài, giảm tiêu cầu

1.3.1.2 Chẩn đoán phân biệt

- Cần phân biệt với các loại viêm gan khác như: viêm gan nhiễm độc, viêm gan do virus khác (viêm gan virusA, viêm gan virusE, viêm gan virusC), viêm gan tự miễn, viêm gan do rượu…

- Các nguyên nhân gây vàng da khác:

+ Vàng da trong một số bệnh nhiễm khuẩn: Bệnh do Leptospira, sốt rét, sốt xuất huyết

+ Vàng da do tắc mật cơ học: u đầu tụy, u đường mật, sỏi đường mật,…

1.3.1.3 Điều trị: Chủ yếu là hỗ trợ

- Nghỉ ngơi tuyệt đối trong thời kỳ có triệu chứng lâm sàng

- Hạn chế ăn chất béo, kiêng rượu bia, tránh sử dụng các thuốc chuyển hóa qua gan

- Xem xét nuôi dưỡng bằng đường tĩnh mạch nếu cần thiết

- Có thể sử dụng các thuốc bổ trợ gan

Riêng đối với thể viêm gan tối cấp: Cần điều trị hồi sức nội khoa tích cực Có thể sử dụng thuốc kháng virus đường uống [1], [5], [13], [28]

1.3.2 Chẩn đoán và điều trị viêm gan virusB mạn

*Chẩn đoán và điều trị bệnh viêm gan virus B mạn tính tuân theo Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị viêm gan virus B của Bộ Y tế Việt Nam (Quyết định số: 5448/QĐ-BYT ngày 30 tháng 12 năm 2014 của Bộ trưởng Bộ

- ALT/AST tăng từng đợt hoặc liên tục trên 6 tháng

1.3.2.2 Tiêu chuẩn điều trị

a.Mục tiêu điều trị

-Mục tiêu điều trị viêm gan virus B man là cải thiện chất lượng cuộc sống và kéo dài tuổi thọ bằng cách dự phòng bệnh diễn biến xơ gan, xơ gan mất bù, ưng thư gan gan và tử vong Mục tiêu này có thể đạt được nếu sự sao chép hay nhân lên virus đươc được ức chế một cách bền vững cùng với việc cải thiện các chỉ số lâm sàng và cân lâm sàng làm giảm được nguy cơ xơ gan và nguy cơ ưng thư gan, Tuy nhiên, tình trạng nhiễm HBV không thể hoàn toàn được loại bỏ khỏi cơ thể do sự tồn tại dai dẳng cccDNA trong nhân tế bào

-Ngoài ra, việc điều trị thuốc kháng virus trong viêm gan virus B mạn giúp ngăn ngừa lây chuyền HBV từ mẹ sang con, dự phòng viêm gan virus B tái hoạt, dự phòng và điều trị các biểu hiện ngoài gan liên quan đến HBV

b Chỉ định điều trị khi:

- ALT tăng trên 2 lần giá trị bình thường hoặc có bằng chứng xác nhận

có xơ hóa gan tiến triển/xơ gan bất kể ALT ở mức nào, và

- HBV-DNA ≥ 105 copies/ml (20.000 IU/ml) nếu HBeAg (+) hoặc HBV-DNA ≥ 104 copies/ml (2.000 IU/ml) nếu HBeAg (-) [1], [6], [28], [40]

c Điều trị cụ thể:

- Thuốc điều trị:

+ Tenofovir (TDF) (300mg/ngày) hoặc entecavir (0,5 mg/ngày) x 12 tháng + Lamivudine (100mg/ngày) sử dụng cho người bệnh xơ gan mất bù, phụ nữ mang thai

+ Adefovir dùng phối hợp với lamivudine khi có kháng thuốc

+ Peg–IFNα, IFNα (Peg-IFNα-2a liều 180mcg/tuần; Peg-IFNα-2b liều 1,5mcg/kg/tuần; IFNα liều 5 triệu IU/ngày hoặc 10 triệu IU/lần -3 lần/tuần, tiêm dưới da từ 6-12 tháng Cần theo dõi tác dụng không mong muốn của thuốc để xử trí kịp thời) ưu tiên sử dụng trong trường hợp phụ nữ muốn sinh con, đồng nhiễm viêm gan virus D, không dung nạp hoặc thất bại điều trị với thuốc ức chế sao chép HBV đường uống

- Xem xét ngừng thuốc ức chế sao chép HBV uống khi:

+ Trường hợp HBeAg (+): sau 6-12 tháng có chuyển đổi huyết thanh HBeAg và HBV-DNA dưới ngưỡng phát hiện

+ Trường hợp HBeAg (-): HBV-DNA dưới ngưỡng phát hiện trong 3 lần xét nghiệm liên tiếp cách nhau mỗi 6 tháng [1], [5], [28], [40]

+ Điểm dừng lý tưởng là biến mất bền vững HBsAg có hay không chuyển đảo huyết thanh sang antiHBs

- Chú ý: Cần theo dõi tái phát sau khi ngừng thuốc để điều trị lại [1], [5], [13]

* Chỉ định điều trị viêm gan virus B mãn tính của EASL (hiệp hội gan mật châu Âu) năm 2017

Cần phải điều trị

- HBV-DNA > 2000 IU/ml, nồng độ ALT tăng hơn mức bình thường

và hoặc xơ hóa gan, viêm gan hoại tử mức độ vừa (áp dụng với cả thể HBeAg(+) và thể HBeAg âm tính)

- Người bệnh xơ gan còn bù hoặc mất bù, HBV- DNA (+) ( không cần xét đến nồng độ ALT)

- HBV- DNA > 2000 IU/ml, ALT tăng gấp đôi so với mức bình thường (không cần xét đến độ xơ hóa gan)

Có thể điều trị

- Người bệnh viêm gan virus B mạn có HBeAg (+), tuổi trên 30, nồng

độ ALT bình thường, HBV- DNA cao ( không cần xét đến mức độ nặng của tổn thương gan)

- Người viêm gan virus B mạn (HBeAg dương tính hoặc âm tính), tiền

sử gia đình có HCC hoặc xơ gan, có biểu hiện ngoài gan (chỉ định điều trị kể

cả khi các tiêu chí khác chưa đủ)

1.3.3 Theo dõi điều trị

- Tuân thủ điều trị: cần tư vấn cho bệnh nhân về lợi ích của việc tuân thủ điều trị và các biện pháp hỗ trợ tuân thủ điều trị (phương tiện nhắc uống thuốc)

- Tháng đầu tiên sau khi bắt đầu điều trị: theo dõi AST, ALT, creatinine máu

- Sau mỗi 3-6 tháng trong quá trình điều trị: theo dõi AST, ALT, creatinine máu, HBeAg, AntiHBs, HBV-DNA, có thể định lượng HBsAg

- Nếu điều trị IFN hoặc Peg IFN: theo dõi công thức máu, glucose máu, ure máu, creatinin máu, chức năng tuyến giáp để phát hiện tác dụng không mong muốn của thuốc

- Sau khi ngưng điều trị:

+ Theo dõi các triệu chứng lâm sàng

+ Xét nghiệm sau mỗi 3 - 6 tháng: AST, ALT, HBsAg, HBeAg, HBe, HBV-DNA để đánh giá tái phát [1], [5], [13]

1.3.5 Thất bại điều trị

Tiêu chuẩn thất bại điều trị:

+ ALT có thể tăng cao trở lại

+ HBV- DNA tăng trở lại > 1log10 UI/ml so với trị số thấp nhất hoặc giảm < 1log10 UI/ml sau 12 tuần điều trị hoặc giảm < 2 log10UI/ml sau 24 tuần điều trị [6], [13], [28]

1.3.6 Một số yếu tố ảnh hưởng đến kết quả điều trị:

Có nhiều yếu tố ảnh hưởng đến kết quả điều trị bệnh nhân viêm gan virus B mạn bằng thuốc kháng virus, những yếu tố đó có thể do HBV hoặc cơ thể con người

- Các yếu tố do virus viêm gan B

+ Các yếu tố trước điều trị

Tải lượng HBV-DNA: tải lượng HBV-DNA là yếu tố dự báo tiến triển lâm sàng, hiệu quả điều trị viêm gan virus B mạn, xơ gan và HCC Nghiên cứu cho thấy tải lượng HBV-DNA trước điều trị có liên quan đến hiệu quả điều trị bao gồm giảm nồng độ ALT, HBV-DNA, chuyển đảo huyết thanh HBeAg, HBsAg và cải thiện mô học Những bệnh nhân viêm gan virus B mạn HBeAg dương tính, yếu tố dự báo chuyển đảo huyết thanh HBeAg là HBV- DNA, ALT, kiểu gen và tổn thương viêm cao trên sinh thiết

Nồng độHBsAg:

Trong viêm gan virus B mạn HBeAg dương tính, nồng độHBsAg tương quan tỷ lệ thuận với HBV-DNA trong gan và HBV-DNA trong huyết thanh Ngược lại trong viêm gan virus B mạn HBeAg âm tính nồng độHBsAg ít liên quan với HBV-DNA huyết thanh và không liên quan HBV-DNA trong gan

Nồng độ HBsAg cao tăng nguy cơ HCC ở những bệnh nhân HBeAg

âm tính với tải lượng HBV-DNA huyết thanh thấp (>2000IU/ml) Tỷ lệ nguy

cơ HCC ở những bệnh nhân có HBsAg ≥1000IU/ml so với <1000IU/ml là 13,7 Do đó nồng độ HBsAg có thể là một yếu tố dự báo về hiệu quả trong thời gian điều trị thuốc kháng virus

Kiểu gen của virus viêm gan B: biểu hiện lâm sàng và virus học của các kiểu gen HBV khác nhau theo vùng địa lý Kiểu gen của HBV dường như không có tác động đến đáp ứng điều trị với NA

Đột biến của virus viêm gan B đặc biệt đột biến kháng thuốc: kháng thuốc là một hạn chế lớn cho kết quả lâu dài của điều trị thuốc kháng virus loại NA trong viêm gan virus B mạn Do đó đánh giá sự xuất hiện của các đột biến kháng thuốc ở những bệnh nhân chưa điều trị giúp cho các bác sĩ lựa chọn thuốc phù hợp

+ Các yếu tố trong quá trình điều trị

Giảm tải lượng HBV- DNA: trong điều trị thuốc kháng virus, giảm tải lượng HBV- DNA so với trước điều trị có vai trò quan trọng trong đánh giá hiệu quả điều trị Do đó theo dõi sự thay đổi HBV- DNA sớm trong thời gian điều trị cho phép hướng dẫn điều trị và đưa ra những biện pháp hạn chế kháng thuốc hoặc đáp ứng kém Trong những năm gần đây, ức chế virus sớm được xác định là một yếu tố dự báo quan trọng về hiệu quả điều trị của thuốc kháng virus loại NA Trong tất cả trường hợp thất bại điều trị, tuân thủ điều trị cần được đánh giá trước khi thay đổi điều trị đáp ứng virus trong quá trình điều trị TDF có thể giảm từ 87% xuống 71% nếu bệnh nhân không tuân thủ điều trị, điều đó cũng rất quan trọng trong hạn chế hiện tượng HBV kháng thuốc

Giảm nồng độHBsAg huyết thanh: giảm nồng độHBsAg trong quá trình điều trị là yếu tố dự báo đáp ứng điều trị và mất HBsAg

- Các yếu tố do cơ thể con người

+ ALT huyết thanh có giá trị tiên lượng, liên quan đến các biến chứng lâu dài và tiến triển tự nhiên của viêm gan virus B mạn Kết quả điều trị viêm gan virus B mạn bằng các thuốc kháng virus loại NA có thể được dự báo bởi ALT trước điều trị và ALT trở về bình thường sau 6 tháng điều trị

+ Tuổi và giới tính những yếu tố cơ thể con người có thể ảnh hưởng đến hiệu quả điều trị thuốc kháng virus như tuổi, giới

1.4 Thuốc Tenofovir

Tenofovir là một thuốc kháng virus có thể ngăn chặn virus suy giảm miễn dịch ở người hoặc các tế bào virus viêm gan B từ nhân trong virus

1.4.1 Thành phần cấu tạo của Tenofovir

Tenofovir hóa học gồm: Tenofovir disoproxil fumarat và các tá dược: Cellulose vi tinh thể, Lactose, Tinh bột hóa hoá, Povidon, Croscarmellose Natri, Magnesi Stearat, Opadry xanh, Ethanol 96% và Nước tinh khiết

1.4.2 Đặc tính dược lực học

Tenofovir disoproxil fumarat là một Nucleotid ester không vòng tương

tự adenosin monophosphat và có cấu trúc phân tử gắn với Adefovir dipivoxil, Tenofovir disoproxil fumarat gán trải qua sự thủy phân diester ban đầu đề chuyển thành Tenofovir và tiếp theo là quá trình phosphoryl hoá nhờ các enzym trong tế bào tạo thành chất có hoạt tính Tenofovir diphosphat Tenofovirdiphosphat ức chế ADN polymerase của virus gây viêm gan B (HBV), một enzym cần thiết cho virus để sao chép trong tế bào gan [44]

1.4.3 Đặc tính dược động học

Thuốc sau khi uống được hấp thu nhanh sau khi uống và chuyển thành Tenofovir Nồng độ đỉnh trong huyết tương đạt được sau 1 - 2 giờ Sinh khả dụng khoảng 25% nhưng tăng lên khi dùng với bữa ăn giàu chất béo Tenofovir phân bố rộng rãi trong các mô, đặc biệt ở thận và gan, sự gắn kết protein huyết tương thấp hơn 1% và với protein huyết thanh khoảng 7% Thời gian bán thải từ 12 - 18 giờ Bài tiết chủ yếu qua nước tiều bằng cả 2 cách, bài tiết qua ống thận và lọc qua cầu thận, Tenofovir có thể được loại bằng thẩm phân máu

1.4.4 Chỉ định điều trị

Tenofovir được dùng để kết hợp với các thuốc kháng retrovirus khác (không dùng riêng lẻ) trong điểu trị nhiễn HIV - tuýp 1 (HIV -1) ở người lớn Tenofovir cũng được dùng trong điều trị bệnh viêm gan virus B mạn tính (Tenofovir cũng có hoạt tính chống virus HBV đột biến đề kháng với Lamivudin)

1.4.5 Liều lượng và cách dùng điều trị viêm gan virusB mạn tính

+ Điều trị viêm gan virus B mãn tính: 300mg/lần/ngày trong hơn 48 tuần Bệnh nhân suy thận: cần giảm liều bằng cách điều chỉnh khoảng cách thời gian dùng thuốc Bệnh nhân suy gan: Không cần phải chinh liều

+ Cách dùng:Uống thuốc trong bữa ăn hoặc khi ăn nhẹ Thuốc hấp thụ tốt nhất khi no và khi thức ăn có nhiều chất béo

1.4.6 Chống chỉ định

-Quá mẫn cảm với Tenofovir disoproxil fumarat hay bất cứ thành phần nào của thuốc

- Suy thận nặng

1.4.7 Lưu ý đặc biệt và thận trọng khi sử dụng

Khi dùng các thuốc kháng retrovirus có thế làm tăng sinh mô mỡ do sự phân bố lại hay sự tích tụ mỡ trong cơ thể, bao gồm: sự béo phì trung ương, phì đại mặt trước sau cổ (gù trâu), tàn phá thần kinh ngoại vi, mặt, phì đại tuyến vú, hội chứng cushing Dùng cùng lúc Tenofovir với lamivudin và Efavirenz có thể gây giảm mật độ khoáng của xương sống thắt lưng, làm tăng nồng độ của 4 yếu tố sinh hoá trong chuyển hóa xương, tăng nồng độ hormon tuyến cận giáp trong huyết thanh

Ảnh hưởng với người vận hành máy móc và đi tàu xe: bệnh nhân có khả năng bị chóng mặt khi điều trị bằng tenofovir disoproxil fumarat

1.4.8 Tương tác thuốc

- Các thuốc chịu ảnh hưởng hoặc chuyển hóa bởi men gan:

Tương tác dược động học của Tenofovir với các thuốc ức chế hoặc cơ chất của các men gan là chưa chắc chắn Tenofovir và các tiền chất không phải cơ chất CYP, khống ức chế các CYP đồng phân 3A4, 2D6, 2C9 hoặc 2E1 nhưng hơi ức chế nhẹ trên 1A

- Các thuốc chịu ảnh hưởng hoặc thải trừ qua thận:

Tenofovir tương tác với các thuốc làm giảm chức năng thận hoặc cạnh tranh đào thài qua ống thận (như: Acyclovir, Cidofovir, Ganciclovir, Valacyđovir, Valganciclovir), làm tăng nồng độ Tenofovir huyết tương hoặc các thuốc dùng chung

- Thuốc ức chế protease HIV

Có sự tác dụng hiệp lực giữa Tenofovir và các chất ức chế protease HIV như: Amprenavir, Atazanavir, Indinavir, Ritonavir, Saquinavir

- Thuốc ức chế enzym phiên mã ngược không Nucleosid:

Có sự tác dụng hiệp lực giữa Tenofovir và các chất ức chế men sao chép ngược không Nudeosid như: Delavirdin, Efavirenz, Nevirapin

- Thuốc ức chế enzym phiên mã ngược Nucleosid:

Có sự tác dụng hiệp lực giữa Tenofovir và các chất ức chế enzym phiên

mã ngược Nudeosid như: Abacavir, Didanosin, Emtricitabin, Lamivudin, Stavudin, Zalcitabin, Zidovudin

- Các thuốc tránh thai đường uống

Sự tương tác dược động học với các thuốc tránh thai đường uống chứa Ethinyl estradiol và Norgestimat còn chưa rõ

1.4.9 Tác dụng phụ

Tác dụng thường gặp nhất khi sử dụng Tenofovir disoproxil fumarat là các tác dụng nhẹ trên đường tiêu hóa, đặc biệt tiêu chảy, nôn và buồn nôn, đau bụng, đầy hơi, khó tiêu, chán ăn Nồng độ amylase huyết thanh có thể tăng cao và viêm tụy Giảm phosphat huyết cũng thường xảy ra Phát ban da cũng có thể gặp Một số tác dụng phụ khác bao gồm bệnh thần kinh ngoại vi, đau đầu, chóng mặt, mất ngủ, trầm cảm, suy nhược, ra mồ hôi và đau cơ

Tăng men gan, tăng nồng độ triglycerid máu, tăng đường huyết và thiếu bạch cầu trung tính Suy thận, suy thận cấp và các tác dụng trên ống lượn gần, bao gồm hội chứng Fanconi Nhiễm acid lactic, thường kết hợp với chứng gan

to nghiêm trọng và nhiễm mỡ, thường gặp khi điều trị với các thuốc ức chế men sao chép ngược Nucleosid

1.5 Một số nghiên cứu về điều trị viêm gan virus B mạn tính bằng Tenofovir trên thế giới và Việt nam

Hiện nay Entecavir (ETV) và Tenofovir disoproxil fumarate (TDF) là

những thuốc kháng virus loại được AASLD (American Association for the Study of Liver Diseases - Hiệp hội Gan mật Mỹ), EASL (European Association for the Study of Liver - Hiệp hội Gan mật châu Âu) và APASL (Asia Pacific Association for the Study of Liver - Hiệp hội Gan mật châu Á Thái Bình Dương) khuyến cáo lựa chọn đầu tiên trong điều trị viêm gan virus

B mạn chưa điều trị thuốc kháng virus[28], [40], [41]

Trong nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng của Marcellin P và cs (2008) ở giai đoạn 3 điều trị viêm gan virus B mạn bằng TDF hoặc ADV, theo dõi sau

12 tháng điều trị với bệnh nhân có HBeAg (+): TDF có hiệu quả hơn ADV với tỷ lệ HBV-ADN dưới ngưỡng phát hiện bằng kỹ thuật PCR là 76% so với 13%, ALT trở về bình thường là 68% so với 54% nhưng tỷ lệ đáp ứng mô học, chuyển đảo huyết thanh tương tự nhau Cũng trong nghiên cứu này, bệnh nhân viêm gan virus B mạn HBeAg (-), điều trị TDF có hiệu quả hơn ADV,

tỷ lệ HBV-ADN dưới ngưỡng phát hiện bằng kỹ thuật PCR là 93% (TDF) so với 63% (ADV) Sử dụng TDF 300 mg hàng ngày ức chế HBV-ADN cao hơn ADV 10 mg/ngày ở cả bệnh nhân HBeAg (+) và HBeAg (-) [44]

Nghiên cứu của Healthcote E.J và cs (2011) ở bệnh nhân viêm gan virus B mạn tính được điều trị TDF trong 3 năm cho kết quả: tỷ lệ HBV-ADN không phát hiện là 72% (<400 bản sao/ml) và 26% chuyển đảo huyết thanh HBeAg ở những bệnh nhân HBeAg (+), ở bệnh nhân HBeAg (-) 87% không phát hiện HBV-ADN Tỷ lệ mất HBsAg 8% ở những bệnh nhân HBeAg (+)

và kiểu gen A, D và F, không thấy mất HBsAg ở bệnh nhân HBeAg (-) [32]

Nghiên cứu về hiệu lực của tenofovir ở bệnh nhân mắc VGB mạn đã được điều trị với lamivudine thất bại của Baran B và cs (2013) trên 197 bệnh nhân cho kết quả: thời gian điều trị TDF trung vị kéo dài là 29 tháng Bảy mươi bảy bệnh nhân (77%) ở nhóm LAM-F đã được điều trị với TDF Tỷ lệ đáp ứng virus hoàn toàn của nhóm chưa được điều trị với các thuốc Nucleotide và nhóm LAM-F có thể so sánh ở bệnh nhân HBeAg (-) (94% so

với 96% ở tháng 36, P = 0,10) và bệnh nhân có HBeAg (+) (67% so với 83% tại tháng 36, P = 0,48) Tỷ lệ đáp ứng virus hoàn toàn tích lũy tương tự suốt quá trình theo dõi cho thấy rằng TDF có hiệu lực có thể so sánh ở các bệnh nhân đã điều trị lamivudine thất bại và các bệnh nhân chưa được điều trị với các Nucleotides và hiện diện các đột biến đề kháng đã không thay đổi tỷ lệ đáp ứng với TDF [23]

Nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên, mù đôi gần đây của Hou J.L và cs (2015) tại Trung Quốc trên tổng số 509 bệnh nhân VGB được điều trị TDF và ADV (adefovir dipivoxil) cho thấy: ở tuần thứ 48 thì TDF chứng minh khả năng tiêu diệt virus triệt để hơn so với ADV ở cả những bệnh nhân HBeAg (+) (76,7% so với 18,2%, p < 0,0001) và những bệnh nhân HBeAg (-) (96,8% so với 71,2%, p < 0,0001) Không có trường hợp nào kháng TDF và

tỷ lệ tác dụng phụ khi điều trị TDF thấp hơn so với ADV (3,9% so với 4,8%) [34] Bên cạnh đó, cũng có nhiều nghiên cứu khác khẳng định rõ hiệu quả của TDF trong điều trị VGB [25], [26], [27]

Tại Việt Nam, ETV và TDF được chỉ định điều trị viêm gan virus B mạn những năm đầu của thế kỷ này Hiệu quả, tính an toàn của thuốc đã được một số tác giả nghiên cứu và đánh giá Nghiên cứu xác định hiệu quả của Tenofovir trong điều trị VGB của Lê Thanh Phuông và cs (2012) bằng Tenofovir uống 300 mg/ngày, sau ăn 2 giờ Kết quả cho thấy: Sau 3, 6, 12 tháng, tỷ lệ bình thường hóa men ALT lần lượt tăng dần: 47,7%; 63,4% và 74,5% Đáp ứng HBV - DNA: sau 12tháng, có 42% bệnh nhân có HBV-DNA

< 250 copies/ml Đáp ứng HBeAg: sau 12 tháng có 4% bệnh nhân có chuyển đổi huyết thanh HBeAg (-) Không có trường hợp nào mất HBsAg Những trường hợp có tiền căn sử dụng các Nucleoside khác không ảnh hưởng kết quả điều trị và không có sự khác biệt giữa các genotype trong kết quả điều trị [17]

Nghiên cứu của tác giả Nguyễn Đức Mạnh và Đỗ Tuấn Anh (2013) điều trị TDF cho 41 bệnh nhân viêm gan virus B tại khoa truyền nhiễm bệnh

viện 103 cho kết quả: TDF có tác dụng làm giảm và hết hầu hết các triệu chứng lâm sàng theo thời gian điều trị Tỷ lệ bình thường hóa ALT sau 12 tháng là 61%, chuyển đảo huyết thanh HBeAg 62,1% và có có tới 80,4% bệnh nhân có tải lượng vi rút về dưới ngưỡng phát hiện, tuy nhiên không có bệnh nhân nào mất HBsAg và TDF rất ít tác dụng không mong muốn, chủ yếu là: mất ngủ, đau đầu và rối loạn tiêu hóa [10]

Nghiên cứu 202 bệnh nhân được chẩn đoán viêm gan virus B mạn và điều trị thuốc kháng virus tại Khoa Truyền nhiễm - Bệnh viện Bạch Mai của Nguyễn Văn Dũng (2015) cho kết quả hầu hết bệnh nhân VGB được điều trị không có triệu chứng lâm sàng điển hình, trong đó các triệu chứng đặc hiệu cho viêm gan chiếm tỷ lệ rất thấp (vàng da, vàng mắt: 10,4%; gan to: 2%; nước tiểu vàng: 35,7%) Triệu chứng lâm sàng không tương ứng với mức độ tăng ALT và tải lượng HBV-ADN, có 22,8% bệnh nhân có bùng phát sinh hóa với ALT tăng trên 5 giới hạn bình thường (UNL - upper limit of nomal) Những yếu tố có ảnh hưởng làm tăng hiệu quả điều trị về đáp ứng virus sau

12 tháng bao gồm: Tải lượng HBV-ADN thấp, HBeAg âm tính và anti-HBe dương tính trước điều trị [9]