LUẬN VĂN THẠC SỸ HOÀN CHỈNH (SƯ PHẠM KỸ THUẬT) xây dựng quy trình tạo hạt acid salicylic kích thước submicro và bằng kỹ thuật giãn nở áp suất nhanh trong dung môi siêu tới hạn (RESS)

TÀI LIỆU TRẮC NGHIỆM, BÀI GIẢNG PPT CÁC MÔN CHUYÊN NGÀNH Y DƯỢC VÀ CÁC NGÀNH KHÁC HAY NHẤT CÓ TẠI “TÀI LIỆU NGÀNH Y DƯỢC HAY NHẤT” ;https://123doc.net/users/home/user_home.php?use_id=7046916. TÀI LIỆU LUẬN VĂN – BÁO CÁO – TIỂU LUẬN (NGÀNH CÔNG NGHỆ). DÀNH CHO SINH VIÊN CÁC TRƯỜNG ĐẠI HỌC CHUYÊN NGÀNH CÔNG NGHỆ VÀ CÁC NGÀNH KHÁC, GIÚP SINH VIÊN HỆ THỐNG, ÔN TẬP VÀ HỌC TỐT KHI HỌC TÀI LIỆU LUẬN VĂN – BÁO CÁO – TIỂU LUẬN (NGÀNH CÔNG NGHỆ)

LỜI CẢM ƠN

Trong suốt thời gian thực hiện đề tài em đã nhận được sự giúp đỡ tận tình củaquý thầy cô và bạn bè Em xin chân thành cảm ơn:

• Ban giám hiệu Trường Đại Học Sư Phạm Kỹ Thuật Thành Phố Hồ Chí Minh

• Quý thầy Cô Khoa Công Nghệ Hóa Học và Thực Phẩm Trường Đại Học SưPhạm Kỹ Thuật Thành Phố Hồ Chí Minh

• Quý thầy Cô và anh chị Khoa Công Nghệ Hóa Học Trường Đại Học BáchKhoa Thành Phố Hồ Chí Minh

Đã tạo điều kiện tốt nhất để em hoàn thành đề tài

Đặc biệt em xin chân thành cảm ơn:

Cô Lê Thị Kim Phụng– Giáo viên hướng dẫn - Đã nhiệt tình giúp đỡ, hướng dẫn

em trong suốt thời gian thực hiện đề tài

Một lần nữa em xin chân thành cảm ơn!

Tp HCM, ngày … tháng… năm

Sinh viên thực hiện

TÓM TẮT

Trong ngành công nghiệp dược phẩm tồn tại một số lượng lớn dược phẩm dạngrắn Việc tăng hoạt tính sinh học của chúng bằng cách giảm kích thước hạt là một việclàm hết sức quan trọng và cần thiết do tính chất khó tan, khó hấp thu của đa số dượcphẩm rắn Từ giữa thập niên 1980, xuất hiện phương pháp mới về việc tạo hạt sử dụngdung môi siêu tới hạn Trong nghiên cứu này, quá trình giãn nở nhanh (RESS) được sửdụng để tạo hạt Quá trình RESS bao gồm hòa tan nguyên liệu vào dung môi siêu tớihạn và giảm áp suất nhanh thông qua vòi phun, tạo hạt thông qua việc giãn nở nhanh

Luận văn này đã xây dựng quy trình tạo hạt acid salicylic kích thước nano hoặcsubmicro bằng kỹ thuật giãn nở áp suất nhanh trong dung môi siêu tới hạn (RESS);nghiên cứu ảnh hưởng của các yếu tố trong qua trình tao hạt đến kích thước hạt sảnphẩm thông qua thực nghiệm với 3 thông số khác nhau: áp suất (150 – 300bar), nhiệt

độ hòa tan (318 – 333K) và nhiệt độ vòi phun (348 – 373K); tối ưu hóa quá trình tạohạt dược phẩm acid salicylic

MỤC LỤC

LỜI CẢM ƠN i

DANH SÁCH BẢNG vi

DANH SÁCH HÌNH vii

LỜI MỞ ĐẦU 1

1 Đặt vấn đề 1

2 Hướng tiếp cận 2

3 Ý nghĩa của đề tài 4

3.1 Ý nghĩa khoa học 4

3.2 Ý nghĩa thực tiễn 4

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 5

1 LÝ THUYẾT TỔNG QUAN 5

1.1.Axitsalicylic 5

1.1.1 Tính chất hóa học của axit salicylic 5

1.1.2 Điều chế axit salicylic 7

1.1.3 Ứng dụng axit salicylic 8

1.1.4 An toàn khi sử dụng axit salicylic 10

1.2 Phương pháp tạo hạt dùng dung môi siêu tới hạn 12

1.2.1 Chất lỏng ở trạng thái siêu tới hạn (SCF) 12

1.2.2 Tính chất nhiệt động 16

1.2.2.1 Tính phân cực 17

1.2.2.2 Khả năng hòa tan 17

1.2.2.3 Chu trình nhiệt động 18

1.2.3 Tính chất vật lý 20

1.2.4 CO2 siêu tới hạn 20

1.2.5 Ứng dụng của SCF 23

1.2.6 Phương pháp tạo hạt dùng SCF 24

1.2.6.1 Các phương pháp tạo hạt bằng SCF 26

1.2.6.2 Tạo hạt bằng phương pháp giãn nở áp suất nhanh trong dung dịch siêu tới hạn (RESS) 31

1.2.7 Thông số của quá trình 32

1.2.7.1 Kích thước hạt 32

1.2.7.2 Độ ẩm 32

1.2.7.3 Áp suất và nhiệt độ 33

1.2.7.4 Tốc độ dòng của dung môi 34

1.2.7.5 Một số loại dung môi siêu tới hạn 34

1.2.7.6 Phương pháp bổ trợ 35

1.2.7.7.Tạo hạt axit salicylic 35

1.3 Sự phát triển của Công Nghệ Nano 36

1.3.1 Công nghệ nano trên thế giới 36

1.3.2 Công nghệ nano tại việt nam 47

1.4 Lý thuyết về nano 48

1.4.1 Cơ sở khoa học để nghiên cứu công nghệ nano 50

1.4.1.1 Hiệu ứng bề mặt 50

1.4.1.2 Hiệu ứng kích thước 50

1.4.2 Phân loại vật liệu nano 51

1.4.2.1 Phân loại theo hình dáng của vật liệu 51

1.4.2.2 Phân loại theo tính chất vật liệu 52

1.4.3 Phương pháp chế tạo vật liệu nano 52

1.4.3.1 Phương pháp từ trên xuống 52

1.4.3.2 Phương pháp từ dưới lên 53

1.4.4 Tính chất của nano 54

1.4.4.1 Diện tích bề mặt 54

1.4.4.2 Sự bám dính 55

1.4.4.3 Nhiệt độ nóng chảy 55

1.4.4.4 Khả năng phân tán dạng huyền phù 55

1.4.4.5 Độ tan 56

1.5 Phương pháp phân tích 58

CHƯƠNG 2: NỘI DUNG NGHIÊN CỨU 60

2.1 Mục tiêu 60

2.2 Xây dựng mô hình động học cho quá trình tạo hạt 60

2.3 Nguyên liệu, hóa chất, thiết bị thí nghiệm 61

2.3.1 Nguyên liệu và hóa chất 61

2.3.2 Thiết bị thí nghiệm 62

2.3.2.1 Thiết bị tạo hạt 62

2.3.2.2 Thực hành tạo hạt bằng thiết bị RESS 63

2.4 Khảo sát các điều kiện ảnh hưởng đến quy trình tạo hạt như 64

2.5 Quy hoạch thực nghiệm, xác định các điều kiện hoạt động tối ưu để tạo ra kích thước hạt mong muốn 64

2.6 Phương pháp nghiên cứu 65

2.7 Chiều dài ống mao dẫn của vòi phun 67

2.8 Nhiệt độ của quá trình trích ly (hòa tan) 70

2.9 Áp suất của quá trình trích ly (hòa tan) 71

2.10 Nhiệt độ trước quá trình giản nở 73

2.11 Nhiệt độ buồng giản nở 75

2.12 Khoảng cách từ vòi phun đến dĩa thu hồi 75

CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 79

3.1 Kết Quả Khảo Sát Các Thông Số Của Nguyên Liệu 79

3.1.1 Phân tích Kích Thước Của Acid Salicylic (nguyên liệu ) 79

3.1.2 Kích thước của acid salicylic sau khi tạo hạt 80

3.1.3 Phân tích và so sánh tính chất hạt trước và sau quá trình RESS 83

3.1.4 Phân tích ảnh hưởng của các yếu tố lên sự tạo thành kích thước hạt 84

3.1.1.1 Ảnh hưởng của áp suất trích ly 84

3.1.1.2 Ảnh hưởng của nhiệt độ trích ly 84

3.1.1.3 Ảnh hưởng của nhiệt độ vòi phun 85

3.2 Giải bài toán tối ưu cho đường kính hạt tạo thành 86

CHƯƠNG 4: KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 94

4.1 Kết luận 94

4.2 Kiến nghị 94

TÀI LIỆU THAM KHẢO 96

DANH SÁCH BẢNG

Bảng 1.1: Điểm tới hạn của một số chất thông dụng 14

Bảng: 1.2: Tính chất vật lí tiêu biểu của dung môi siêu tới hạn 20

Bảng 1.3: Một số đặc điểm của CO2 21

Bảng 1.4: Khối lượng riêng CO2 ở các giá trị nhiệt độ và áp suất khác nhau (kg/m3) 22

Bảng 1.5: Ứng dụng của SCF 23

Bảng 1.6: So sánh thuốc dạng nano và thuốc dạng keo 26

Bảng 1.7: phương pháp tạo hạt sử dụng SCF

Bảng 1.8: Kế hoạch thị trường của Nhật Bản năm 2010 về 5 ngành công nghiệp chủ yếu 37

Bảng 1.9: Các trung tâm tiện ích chính cho thực hiện R&D công nghệ nano tại châu Âu 39

Bảng 1.11: Tóm tắt các tiện ích R&D chủ yếu về công nghệ nano của Mỹ 42

Bảng 1.12 Sự bám dính của hạt polystyrene 55

Bảng 2.1: Các mức của yếu tố ảnh hưởng 65

Bảng 2.2 Các biến của ma trận quy hoạch cấu 65

Bảng 3.1 Bảng kết quả thí nghiệm .84

Bảng 3.2: Số liệu thí nghiệm ở Ptl=150 bar 84

Bảng 3.3: Bảng số liệu thí nghiệm theo nhiệt độ vòi phun ở 75 và 1000C 85

Bảng 3.4: Kết quả Thí nghiệm 85

Bảng 3.5: Các yếu tố quy hoạch thực nghiệm 86

Bang 3.6: Các hệ số thực và hệ số mã hóa quy hoạch thực nghiệm 87

DANH SÁCH HÌNH

Hình 1.1: Công thức cấu tạo 2D và 3D của axit salicylic 5

Hình 1.2: Đồ thị so sánh sự hòa tan của salicylic acid qua nghiên cứu của các tác giả .6

Hình 1.3: Đồ thị so sánh sự hòa tan của salicylic acid tại 308,15 K v 318,15 K .6

Hình 1.4: Cây liễu trắng 7

Hình 1.5: Điều chế axit salicylic từ phenol 8

Hình 1.6: Đồ thị biểu diễn trạng thái vùng siêu tới hạn của một chất 12

Hình 1.7: Biểu đồ PVT của một chất tinh khiếtcủa Ke et al v Gurdial – Foster .13

Hình 1.8: Giản đồ (P, T, ρ) của CO) của CO2 16

Hình 1.9: Giản đồ Enthalpy – Entropy của hơi 19

Hình 1.10: Giản đồ Entropy – Nhiệt độ nước 19

Hình 1.11: Giản đồ pha của CO2 22

Hình 1.12: Mô phỏng phương pháp top-down và bottom-up 24

Hình 1.13: Máy tạo hạt SCF 29

Hình 1.14: Sơ đồ quy trình của phương pháp RESS 31

Hình 1.15: Một số mẫu vật và kích thước của chúng theo thang nanomet 49

Hình 1.16: Sự gia tăng đáng kể diện tích bề mặt khi giảm kích thước hạt 54

Hình 1.17: Độ tan bảo hòa tăng khi kích thước giảm xuống scale nano 56

Hình 1.18: Sự giảm khoảng cách khuyết tán và sự gia tăng gradient nồng độ (cs-cx)/h 57 Hình 1.19: Bước song ánh sang bị hấp thu thay đổi khi kích thước hạt giảm

xuống scale nano do cộng hưởng plasma 58

Hình 1.20: Sự thay đổi màu sắc của nano vàng khi kích 58

Hình 2.1: Hệ thống tạo hạt RESS – Thar SFC 62

Hình 2.2: Sơ đồ hệ thống tạo hạt dung môi siêu tới hạn RESS 63

Hình 2.3: Đồ thị biểu diễn ảnh hưởng của tỉ số L/D đến đường kính trung bình của hạt lidocaine tại 50 oC v 250 bar 68

Hình 2.4: Đồ thị biểu diễn ảnh hưởng của chiều di ống mao dẫn đến kích thước hạt ibuprofen tại Pext = 150 bar, [2] 79

Hình 2.5: Đồ thị biểu diễn ảnh hưởng của nhiệt độ trích ly đến kích thước trung bình của hạt aspirin, [16] 70

Hình 2.6: Đồ thị biểu diễn ảnh hưởng của áp suất trích ly đến kích thước trung bình của hạt aspirin, [16] 71

Hình 2.7: Đồ thị biểu diễn ảnh hưởng của áp suất trích ly đến kích thước trung bình của hạt lidocaine tại 50oC, [14] 72

Hình 2.8: Đồ thị biểu diễn ảnh hưởng của nhiệt độ trước quá trình giản nở lên kích thước của hạt salicylic acid được tạo thành từ qu trình RESS, [15] 73

Hình 2.9: Đồ thị biểu diễn kích thước của hạt benzoic acid tại các điều kiện nhiệt độ và áp suất trước quá trình giản nở khác nhau, [19] 74

Hình 2.10: Đồ thị biểu diễn sự phân bố kích thước hạt salicylic acid được tạo ra từ quy trình RESS ứng với các nhiệt độ khác nhau của buồng giản nở, [15] 75

Hình 2.11: Đồ thị biểu diễn ảnh hưởng của khoảng cách phun đến kích thước trung bình của hạt ibuprofen, [2] 76

Hình 2.12: Đồ thị biểu diễn sự phân phối kích thước hạt raloxifene ứng với các khoảng cách phun khác nhau, [17] 78

Hình 3.1: Phân bố kích thước acid salicylic nguyên liệu 79

Hình 3.2: Phân bố kích thước nguyên liệu acid salicylic sau khi loại bỏ sai số thô 79Hình 3.3: Phân bố kích thước nguyên liệu acid salicylic sau khi loại bỏ sai số thô và tính lại % 80Hình 3.4: Phân bố kích thước hạt của mẫu đo số 1 ở điều kiện Phòa tan=150

bar, Thòa tan=45 0C, Tvòi phun=75 0C 80Hình 3.5: Phân bố kích thước hạt của mẫu đo số 1 sau khi loại bỏ sai số thô 81

Hình 3.6: Phân bố kích thước hạt của mẫu đo số 2 ở điều kiện

Phòa tan=300 bar, Thòa tan=45 0C, Tvòi phun=75 0C 81

Hình 3.7: Phân bố kích thước hạt của mẫu đo số 1 sau khi loại bỏ sai số thô 82

Hình 3.8: Kết quả LC-MS của acid salicylic (a), (c) nguyên liệu; (b), (d) hạt

sau quá trình RESS 83

CHƯƠNG 1: GIỚI THIỆU 1.1 ĐẶT VẤN ĐỀ

 Trong công nghiệp dược phẩm, có rất nhiều loại thuốc không tan hoặc tan ít trongnước Sự hòa tan và khả năng thấm ướt kém trong nước làm việc thiết kế các côngthức thuốc trở nên khó khăn cũng như làm thay đổi các lợi ích sinh học của thuốckhi dùng để uống trực tiếp Theo các số liệu được thống kê về ba loại thuốc đã liệt

kê trong The United States Pharmacopeia là các chất hòa tan ít hoặc không hòa tan

và hơn 40% các loại thuốc mới phát triển đã thất bại do có các đặc tính y sinh kémcõi Trong những năm gần đây, nhiều cố gắng quan trọng được giành để phát triểncác công thức thuốc và làm tăng khả năng hấp thụ của thuốc Tuy nhiên, đa sốnhững thách thức về lý hóa và y sinh khi sử dụng các phương pháp truyền thống làkhả năng hòa tan kém của các loại thuốc trong nước và tính không ổn định của cáccông thức thuốc Do đó, sự hòa tan là một giới hạn quan trọng trong sự phát triểnthuốc và các yêu cầu liên quan về lợi ích sinh học của chúng Lợi ích sinh học (làphần trăm của thuốc được hấp phụ vào cơ thể khi so sánh với liều lượng dùng banđầu) được giới hạn bởi sự không hòa tan này Đầu tiên, thuốc phải được hòa tantrước khi được hấp phụ vào cơ thể Tốc độ hòa tan phụ thuộc vào diện tích vùng bềmặt của các hạt và khả năng tan được của chúng, ngoài ra nó cũng phụ thuộc trựctiếp vào tổng diện tích bề mặt của pha phân tán Mặt khác, diện tích bề mặt của cáchạt có thể được xác định thông qua việc điều chỉnh kích thước của hạt theo côngthức Sv = 6/d, trong đó Sv là diện tích bề mặt riêng và d là đường kính trung bìnhcủa hạt Do đó, lợi ích sinh học của các loại thuốc không tan trong nước có thể đượctăng lên bằng cách làm giảm kích thước của các hạt (tức là làm tăng diện tích bềmặt của chúng)

 Mặt khác, trong các loại thuốc dạng rắn thì thuốc viên nén là loại được sử dụngrộng rãi và phổ biến nhất Một số các tá dược khác nhau như các chất độn, chất kếtdính, chất bôi trơn cũng như một vài thành phần khác được thêm vào để tạo nênnhững viên thuốc nén Trong sản xuất thuốc viên bằng cách ép trực tiếp, yêu cầu đặt

ra là phải có sự trộn lẫn đồng đều giữa các loại tá dược và thuốc (có thành phần

không đồng đều) Do đó, các hạt thuốc có kích thước càng nhỏ sẽ càng thuận lợicho việc sản xuất Còn trong cơ thể người, thuốc viên phân rã thành các loại tá dược

và thuốc, do đó kích thước của các hạt thuốc giữ một vai trò quan trọng ảnh hưởngđến lợi ích sinh học của viên thuốc Ngoài ra, kích thước của các hạt cũng có vai tròquan trọng trong việc tạo ra các loại thuốc không tan trong nước dùng để tiêm vàotĩnh mạch hay để uống trực tiếp Bên cạnh sự ảnh hưởng của kích thước hạt đến tốc

độ hòa tan, thì ảnh hưởng của chúng đến khả năng chuyển hóa qua phổi cũng quantrọng không kém, chỉ những hạt có đường kính khoảng 5 μm mới có thể đạt tớim mới có thể đạt tớivùng túi phổi, nơi tập trung phần lớn các mạch máu và là nơi thuốc có thể đượcchuyển hóa và hấp thụ dễ dàng

 Với mục đích làm giảm kích thước hạt và tăng khả năng hòa tan của các chất, nhiều

kỹ thuật khác nhau đã được phát triển bao gồm các kỹ thuật như tạo hạt micro, phântán các chất làm tăng hoạt động bề mặt, sử dụng các dung môi hữu cơ, các chất nhũhóa, kỹ thuật phân tán chất rắn và các chất mang dựa trên nền polymers vàlyposomes, v.v… Mặc dù vậy, phần lớn các kỹ thuật này thường gặp những vấn đềkhác nhau cũng như có giới hạn nhất định như là sự phân tán rộng về mặt kíchthước của các hạt thuốc, sử dụng dung môi quá mức, sự biến tính vì nhiệt và hóahọc của các loại thuốc và sự tạo thành của các hợp chất dư không mong muốn

 Việc tạo ra các hạt thuốc với kích thước micro, nano được xác định như mộtphương pháp có hiệu quả cao và có ứng dụng rộng rãi cùng với việc làm tăng khảnăng hòa tan trong nước Bởi vì đường kính hạt càng nhỏ sẽ tương ứng với tốc độhòa tan sẽ càng nhanh, do đó nó sẽ hoạt động có hiệu quả hơn và được hấp phụ dễdàng hơn Bất lợi lớn nhất của chúng là quá trình sản xuất rất khó khăn Mặt khác,các hạt này còn không bền về mặt vật lý khi trải qua sự kết hạt, và đây cũng là mộtvấn đề cần lưu ý trong quá trình tồn trữ và quản lý thuốc

1.2 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU

Để đáp ứng yêu cầu của đề tài, đối tượng nghiên cứu của đề tài này bao gồm:

- Vật liệu nghiên cứu: Acid Salicylic dạng rắn, sản xuất ở Trung Quốc

- Hệ thống RESS – Thar technologies

- Quá trình tạo hạt bằng CO2 siêu tới hạn

- Các thông số ảnh hưởng lên quá trình, từ đó tìm ra phương pháp tối ưu hóa.

- Tiến hành một vài thí nghiệm kiểm chứng

1.3 MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU

Dựa vào đối tượng của đề tài, mục tiêu nghiên cứu bao gồm:

- Xây dựng quy trình tạo hạt acid salicylic kích thước submicro và bằng kỹ thuậtgiãn nở áp suất nhanh trong dung môi siêu tới hạn (RESS)

- Nghiên cứu ảnh hưởng của các yếu tố trong quá trình tạo hạt đến kích thước hạtsản phẩm

- Tối ưu hóa quá trình tạo hạt acid salicylic

1.4 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

Dựa vào mục tiêu nghiên cứu, phương pháp nghiên cứu của đề tài bao gồm:

- Thực hành tạo hạt bằng thiết bị RESS (Hệ thống RESS – Thar technologies)

- Tìm hiểu các điều kiện ảnh hưởng đến quá trình tạo hạt

- Tối ưu hóa quá trình trên lý thuyết

- Tiến hành thực nghiệm kiểm chứng

- Phân tích kích thước của các hạt tạo được từ thực nghiệm

1.5 Ý NGHĨA KHOA HỌC

- Xây dựng quy trình tạo hạt acid salicylic kích thước nano hoặc submicro và bằng kỹthuật giãn nở áp suất nhanh trong dung môi siêu tới hạn (RESS) là công trìnhnghiên cứu đầu tiên tạo hạt nano dược sử dụng chất lỏng siêu tới hạn, nâng tầm hoạtđộng nghiên cứu trong nước ở lĩnh vực này Ngoài ra, đề tài sẽ mang tính tiênphong, mở đường cho các nghiên cứu tiếp theo trong lĩnh vực ứng dụng chất lỏngsiêu tới hạn trong sản xuất dược phẩm

- Xây dựng và phát triển nhóm nghiên cứu mạnh về kỹ thuật hóa dược ứng dụngcông nghệ tiên tiến ở nước ta

- Áp dụng phương pháp luận tiếp cận hệ thống nghiên cứu dựa trên bản chất của quátrình, mô hình hóa và mô phỏng, kết hợp với các nhóm nghiên cứu hàng đầu trênthế giới trong lĩnh vực này làm cơ sở cho việc hình thành các kết quả nghiên cứu có

thể công bố thông qua các bài báo đăng trên các tạp chí khoa học chuyên ngành uytín trên thế giới.

- Xây dựng và mở rộng hợp tác với doanh nghiệp và quốc tế nhằm tạo mối liên kếtvững chắc giữa nhu cầu thị trường – doanh nghiệp – trường đại học và các nhómnghiên cứu lớn trên thế giới như mô hình được áp dụng tại các nước tiên tiến;trường Đại học sẽ là nơi tiên phong trong việc nghiên cứu ứng dụng các công nghệmới vào sản xuất

1.7 Ý NGHĨA THỰC TIỄN

Đề tài giải quyết được những vấn đề cấp thiết trong ngành công nghiệp dược phẩm

và nguồn nguyên liệu dược phẩm ở nước ta:

- Nhập khẩu nguồn nguyên liệu tinh với chất lượng đã đạt tiêu chuẩn và gia công,phối trộn và đóng gói Theo Bộ Y tế, mặc dù hiện nay, thuốc sản xuất trongnước chiếm trên 50% thị trường, nhưng có tới 90% nguyên liệu nhập khẩu

- Quy mô sản xuất trong nước còn nhỏ, đơn giản về chủng loại sản phẩm, giá trịthấp, công nghệ và kỹ thuật lạc hậu

- Mặc dù Việt Nam được đánh giá là quốc gia giàu tiềm năng về nguồn dược liệunhưng sự kết hợp giữa quy hoạch vùng trồng, khai thác dược liệu với sản xuấtthuốc từ dược liệu còn hạn chế dẫn đến phần lớn nguyên liệu phục vụ côngnghiệp dược phải nhập khẩu

Kết quả nghiên cứu nhằm cải tiến quy trình, nâng cao chất lượng sản phẩm cũngnhư giảm thiểu các tác động đến môi trường và con người Trên cơ sở đó giảm giáthành nhập nguyên liệu tinh

Kết quả nghiên cứu thúc đẩy sự phát triển ngành dược phẩm ở nước ta theo hướnghiện đại, ứng dụng công nghệ kỹ thuật cao cho quy trình sản xuất dược phẩm, đápứng được các chuẩn mực về quy trình sản xuất dược phẩm sạch và an toàn trên thếgiới

Nâng cao giá trị, hiệu quả và giảm thiểu tác động của quá trình sản xuất, tạo tiền đềứng dụng các phương pháp hiện đại vào sản xuất dược liệu và tá dược Tạo tiền đềcho các nghiên cứu tương tự được thực hiện trên nguyên liệu khác nhau như:sabultamol, ibuprofen, …

CHƯƠNG 2: TỔNG QUAN 2.1 SALICYLIC

Axit salicylic (có trong cây liễu) là một acid monohydroxybenzoic, một loại axitphenolic và beta hydroxy axit.Axit salicylic có tinh thể hình kim, không màu, nhẹ,óng ánh, không mùi, vị chua hơi ngọt, khó tan trong nước, được sử dụng rộng rãitrong tổng hợp hữu cơ và các chức năng như là mộthormone thực vật Nó có nguồngốc từ sự trao đổi chất của salicin Được biết đến như một loại thuốc điều trị haychống mụn trứng cá Muối và este của axit salicylic được gọi là salicylate

2.1.1 Tính chất hóa học của axit salicylic

Axit salicylic có công thức hóa học :C6H4(OH)COOH và có công thức cấu tạo nhưhình 1-1

Tên IUPAC: 2-hydroxybenzoic acid

Axit salicylic tan kém trong nước (0,2g/100ml H2O ở 20°C)

2.1.2 Điều chế axit salicylic

- Cây liễu trắng (Salix alba) là một nguồn tự nhiên của axit salicylic

Hình 1.1: công thức cấu tạo 2D và 3D của axit salicylic

- Các thầy thuốc Hy Lạp Hippocrates đã viết trong thế kỷ thứ 5 trước Công nguyên

về một loại bột đắng chiết xuất từ vỏ cây liễu có thể giảm bớt đau nhức, đau vàgiảm sốt Phương pháp trị bệnh này cũng được nhắc đến trong các tư liệu từ Sumer

cổ đại, Lebanon, và Assyria.Người Cherokee và người Mỹ cũng sử dụng vỏ cây nàyvào mục đích y học trong nhiều thế kỷ.Phần vỏ bên trong được sử dụng như mộtloại thuốc giảm đau cho các bệnh khác nhau Mục sư Edward Stone, một người cótên tuổi đến từ Chipping Norton, Oxfordshire, Anh, năm 1763 ghi nhận rằng các vỏcủa cây liễu có hiệu quả trong việc giảm sốt

- Chiết xuất từ vỏ cây liễu trắng (Salix alba) được gọi là salicin, đặt tên bởi nhà hóahọc người Đức Johann Andreas Buchner vào năm 1826 Một số lượng lớn các chất

đã được chiết tách vào năm 1828 bởi Henri Leroux, một dược sĩ người Pháp.Raffaele Piria, một nhà hóa học người Ý đã tìm ra một thành phần khác trong vỏcây liễu, axit salicylic

- Axit salicylic cũng được chiết tách từ cây râu dê bởi các nhà nghiên cứu Đức vàonăm 1839 Mặc dù chiết xuất của họ đã phần nào hiệu quả, nhưng nó cũng gây ravấn đề về tiêu hóa như kích ứng dạ dày , chảy máu , tiêu chảy , và thậm chí tử vongkhi tiêu thụ với liều lượng cao

- Axit Salicylic được tổng hợp từ các axit amin phenylalanine Trong cây Arabidopsisthaliana, nó cũng có thể được tổng hợp thông qua một con đường phenylalanine độclập

- Sodium salicylate trong công nghiệp được tạo ra bằng cách lấy phenolate natri tácdụng với khí CO2 ở áp suất cao (100 atm) và nhiệt độ cao (390K)-một phương phápđược gọi là phản ứng Kolbe-Schmitt Sản phẩm được tạo ra bằng phản ứng axit hóavới axit sulfuric:

- Axit salicylic cũng có thể được tạo thành bằng cách thủy phân của aspirin(acetylsalicylic acid) hoặc methyl salicylate (dầu mỏ của Wintergreen) với một axitmạnh hoặc trung bình.

2.1.3 Ứng dụng axit salicylic

 Axit salicylic là một phytohormone phenolic được tìm thấy ở thực vật, có vai tròtrong tăng trưởng thực vật và phát triển, sự hấp thu ion và vận chuyển Axitsalicylic cũng gây ra những thay đổi cụ thể trong ngành giải phẫu lá và cấu trúc lụclạp Axit salicylic được tham gia vào nội sinh tín hiệu, trung gian trong việc bảo vệthực vật chống lại tác nhân gây bệnh Nó đóng một vai trò trong sức đề kháng vớimầm bệnh bằng cách sản xuất protein chống lại mầm bệnh

 Axit salicylic được biết đến như một loại thuốc làm giảm bớt đau nhức và giảm sốt.Ngoài ra nó còn được sử dụng như một loại thuốc chống viêm Một số nhà nghiêncứu cho rằng salicylate là một vi chất dinh dưỡng thiết yếu trong chế độ ăn uốngcủa con người, giống như vitamin, được gọi là Vitamin S

 Trong y học hiện đại, axit salicylic và các dẫn xuất của nó được sử dụng như thànhphần của một số sản phẩm gây xung huyết da Ví dụ: methyl salicylate được sửdụng như dầu xoa bóp để làm dịu các cơn đau khớp và cơ bắp, và salicylate cholineđược sử để làm giảm các cơn đau loét

 Miếng bông ngâm trong axit salicylic có thể được sử dụng để tẩy tế bào chết cho damặt

 Giống như các beta hydroxy axit, axit salicylic là một thành phần quan trọng trongnhiều sản phẩm chăm sóc da cho điều trị mụn trứng cá, bệnh vẩy nến, vùng da bịchai cứng và mụn cóc Việc điều trị tiêu chuẩn cho chai là một viên aspirin 6%trong vaseline, thoa lên các mô sẹo trong một giờ và sau đó rửa sạch Axit salicylictẩy tế bào chết trên da, giải phóng lỗ chân lông khỏi các vi khuẩn bên trong, ngăn

Hình 1.5: Điều chế axit salicylic từ phenol của Ke et al v Gurdial – Foster.

chặn sự tác nghẽn lỗ chân lông, chống viêm lỗ chân lông, thúc đẩy tế bào mới pháttriển Làn da sẽ mịn màng, mềm mại hơn sau khi sử dụng.

 Axit salicylic còn được sử dụng trong một số dầu gội đầu để điều trị gàu

 Bismuth subsalicylate , muối bismuth và axit salicylic, là thành phần trong thuốcđiều trị đau dạ dày như Pepto-Bismol Bismuth subsalicylate giúp kiểm soát buồnnôn, ợ nóng, khó tiêu, đau bụng và tiêu chảy Nó cũng là một kháng sinh rất nhẹ

 Ngoài ra, axit salicylic còn được sử dụng như thuốc dùng điều trị mắt, tai, mũi,họng

- Tên biệt dược: Salicylic, Salicylic 5%, Sophtal

- Dạng bào chế: dung dịch nhỏ mắt, thuốc mỡ

- Tác dụng:

 Axit salicylic có tác dụng làm tróc mạnh lớp sừng da và sát khuẩn nhẹ khi bôi trên

da Ở nồng độ thấp, thuốc có tác dụng tạo hình lớp sừng (điều chỉnh những bấtthường của quá trình sừng hóa), ở nồng độ cao (>1%), thuốc có tác dụng làm tróclớp sừng

 Axit salicylic làm mềm và phá hủy lớp sừng bằng cách hydrat hóa nội sinh, có thể

do làm giảm pH, làm cho lớp biểu bì mô bị sừng hóa phồng lên, sau đó bong tróc ra.Khi bôi quá nhiều thuốc có thể gây hoại tử da bình thường

 Ở nồng độ cao, axit salicylic có tác dụng ăn mòn da Môi trường ẩm là cần thiết đểaxit salicylic có tác dụng làm lợt và làm bong tróc mô biểu bì

 Thuốc có tác dụng chống nấm yếu nhờ có tác dụng làm bong lớp biểu bì ngăn chặnnấm phát triển và giúp cho các thuốc chống nấm thấm vào da Khi phối hợp axitsalicylic và lưu huỳnh có tác dụng làm tróc lớp sừng

 Không dùng axit salicylic đường toàn thân vì tác dụng kích ứng rất mạnh trên niêmmạc tiêu hóa và các mô khác

2.1.4 An toàn khi sử dụng axit salicylic

 Giống như một axit beta-hydroxy, salicylic acid có khả năng thâm nhập và phá vỡ

mỡ và chất béo, gây ra bỏng hóa học trung bình trên da nếu ở nồng độ rất cao Nócòn có khả năng gây tổn hại niêm mạc của lỗ chân lông nếu dung môi là rượu,acetone, hoặc dầu Nên dùng ở mức 2% cho thuốc thoa trên mặt và 3% cho sữa rửamặt, chất tẩy tế bào chết hoặc dầu gội.Cần thận trọng khi tiếp xúc với lượng lớn axitsalicylic, nên dùng găng tay bảo vệ nếu tiếp xúc thường xuyên 17% salicylic acidthường được bán để loại bỏ mụn cóc, không nên được áp dụng cho mặt và khôngnên được sử dụng để điều trị mụn trứng cá Ngay cả đối với loại bỏ mụn cóc, mộtgiải pháp như vậy chỉ nên được áp dụng 2lần/ngày, sử dụng thường xuyên hơn cóthể dẫn đến các tác dụng phụ mà không đem lại hiệu quả tốt hơn

 Không dùng axit salicylic trên diện da rộng, da bị nứt nẻ, dễ nhạy cảm hoặc trênniêm mạc

 Không nên sử dụng cho người quá mẫn cảm với axit salicylic

 Tránh bôi vào miệng, mắt, niêm mạc.Bảo vệ vùng da xung quanh tránh vùng danứt nẻ, không nên bôi thuốc lên mặt, vùng hậu môn sinh dục, hoặc trên diệnrộng.Có thể gây tác dụng toàn thân khi dùng quá nhiều

 Mặc dù salicylate dùng tại chỗ ít bị hấp thu hơn nhiều so với uống nhưng vẫn cóthể xảy ra phản ứng phụ Để hạn chế sự hấp thu axit salicylic không nên dùng thờigian dài, nồng độ cao, bôi trên diện rộng hay bôi trên vùng da bị viêm hoặc nứt nẻ

 Cũng cần thận trọng khi bôi trên các đầu chi người bệnh suy giảm tuần hoàn ngoại

vi và người đái tháo đường

 Dùng dài ngày axit salicylic trên diện rộng có thể bị ngộ độc salicylate (với cáctriệu chứng: lú lẩn, chóng mặt, đau đầu nặng hoặc liên tục, thở nhanh, tiếng runghoặc có tiếng vo vo trong tai liên tục)

 Điều trị các mụn cơm với thuốc nồng độ cao có thể gây ăn da, và do đó làm cácmụn cơm dễ lan rộng

 Thường gặp: kích ứng da nhẹ, cảm giác bị châm đốt

 Ít gặp: kích ứng da trung bình đến nặng Loét hoặc ăn mòn da đặc biệt khi dùngchế phẩm có axit salicylic nồng độ cao

 Khi uống phải axit salicylic, triệu chứng ngộ độc thường biểu hiện khác nhau tùytừng người như: thở sâu, nhanh, ù tai, điếc, giãn mạch, ra mồ hôi Phải rửa dạ dày

và theo dõi pH huyết tương, nồng độ salicylate trong huyết tương và các chất điệngiải Có thể kềm tháo nước tiểu bắt buộc để tăng bài niệu, nếu nồng độ salicylatetrong huyết tương trên 500mg/lít ở người lớn hoặc 300mg/lít ở trẻ em

 Chưa có nghiên cứu cho thấy axit salicylic gây hại cho người mang thai khi sửdụng Nhưng sử dụng ở cuối thai kì sẽ dẫn đến chảy máu thai hoặc chảy máu hộp sọcủa thai

 Nên bảo quản thuốc ở nơi dưới 25oC và tránh ánh nắng trực tiếp

2.2 Phương pháp tạo hạt dùng dung môi siêu tới hạn

2.2.1 Chất lỏng ở trạng thái siêu tới hạn (SCF)

- Trong những thập niên qua, công nghệ SCF đã phát triển mạnh mẽ nhờ vào sự giatăng đáng kể của các công trình nghiên cứu theo xu hướng mới, hiện đại trong cáclĩnh vực: thực phẩm, mỹ phẩm, dược phẩm và hóa học Trong ngành công nghiệpthực phẩm, việc trích chiết các hợp chất là rất quan trọng nhưng một yêu cầu đặt ra

là phải loại bỏ hoàn toàn lượng dung môi sử dụng

- Đối với mỗi một chất đang ở trạng thái khí, khi bị nén đẳng nhiệt với một áp suấtđủcao, chất khí sẽ hóa lỏng và ngược lại.Tuy nhiên, có một giá trị áp suất mà tại đó,nếu tăng nhiệt độ lên thì chất lỏng cũng không hóa hơi trở lại mà trở thành một dạngđặc biệt gọi là trạng thái siêu tới hạn.Vật chất ở dạng này có tính chất trung gian,mang nhiều đặc tính của chất khí và chất lỏng

- Chất lỏng ở trạng thái siêu tới hạn có tỷ trọng tương đương như tỷ trọng củaphalỏng nhưng sự linh động của các phần tử lại rất lớn, sức căng bề mặt nhỏ, hệ sốkhuếch tán cao giống như đang ở trạng thái khí Hình 2.1 biểu thị vùng trạng thái

 1 – điểm ba (PT, TT )

 2 – điểm tới hạn ( PC, TC)

- Giá trị PC phụ thuộc nhiều vào phân tử lượng của các chất, ví dụ như chất cóphântử lượng nhỏ như các hydrocacbon có số cacbon từ 1 đến 3 thì giá trị PC củachúngkhông cao, mà chỉ xấp xỉ khoảng 45 bar Giá trị TC chỉ tăng ít theo phân tửlượng, nhưngTC lại phụ thuộc nhiều vào độ phân cực của một chất Độ phân cựccàng lớn thì giá trị TTcàng lớn Điều giải thích là do ở các chất phân cực, tồn tạimột lực cảm ứng giữa cácchất phân tử, do đó năng lượng để phá vỡ trật tự giữacác phân tử sẽ lớn hơn nhiều sovới các chất không phân cực

- Các trạng thái vật lý của một chất tinh khiết được miêu tả trong giản đồ ba chiều

áp suất-thể tích-nhiệt độ (PVT), thể hiện như hình sau:

Hình 1.6: Đồ thị biểu diễn trạng thái vùng siêu tới hạn của một chất

Hình 1.7: Biểu đồ PVT của một chất tinh khiếtcủa Ke et al v Gurdial – Foster

- Các bề mặt đại diện các trạng thái rắn, lỏng và khí tương úng với các giá trị khácnhau của nhiệt độ và áp suất.Theo quy tắc pha, cân bằng hai pha (rắn-lỏng, rắn-hơi,lỏng-hơi) của một chất tinh khiết chỉ thể hiện trong phạm vi nhất định Vì vậy, ápsuất cân bằng trong mỗi trường hợp là một hàm theo nhiệt độ Hình chiếu đườngcân bằng rắn-lỏng, rắn-hơi, lỏng-hơi được thể hiện bên trái hình.

- Đặc biệt, điểm cuối của đường cân bằng lỏng-hơi bắt đầu là điểm ba (TP) của hệrắn-lỏng-hơi là điểm tới hạn (CP) Bản chất của điểm tới hạn có thể hiểu là nhữngthay đổi tính chất dòng lỏng dọc theo đường cong áp suất hơi Khi gia tăng nhiệt độ,khối lượng riêng pha lỏng giảm vàkhối lượng riêng pha hơi tăng khi áp suất hơităng cao Cuối cùng, hội tụ dần đến điểm CP và không còn phân biệt được trạngthái lỏng hoặc hơi ở nhiệt đọ tới hạn.Khi cả nhiệt độ và áp suất có giá trị cao hơngiá trị tới hạn, hệ thống lúc đó gọi là trạng thái siêu tới hạn

- Đặc điểm của một số lỏng được sử dụng làm dung môi siêu tới hạn thể hiện ở bảngsau (Martinez et al, 2008)

Bảng 1.1: Điểm tới hạn của một số chất thông dụng

- Những chất lỏng này được chia thành 2 loại:

 Có nhiệt độ tới hạn thấp: CO2, ethane, propane

 Có nhiệt độ tới hạn cao: các alkane mạch cao, methanol, nước

- CO2 và một số dung môi khác ở trạng thái siêu tới hạn có tính chất hóa lý đặc biệtnhư:

và không duy trì sự cháy

 CO2 không độc với con người và không duy trì sự cháy

 Điểm tới hạn của CO2 ( PC= 73atm; TC = 30,90C) là một điểm có giá trịnhiệt độ và áp suất không cao lắm so với các chất khác nên sẽ tốn ít nănglượng hơn để đưa CO2 tới vùng tới hạn

 Có khả năng hòa tan các chất hữu cơ ở thể rắn cũng như thể lỏng,đồngthời cũng hòa tan được cả các chất thơm dễ bay hơi, không hòa tancác kim loại năng và có thể điều chỉnh các thông số trạng thái như áp suất,nhiệt độ để thay đổi chọn lọc của dung môi

 Khi sử dụng CO2 thương phẩm để chiết tách không có dư lượng chấtđộchại trong chế phẩm chiết

- Các chất có khả năng tan tốt trong CO2 siêu tới hạn:

 Các aldehyde, ketone, ester, alcohol, và các halogen-cacbon có phân tửlượng nhỏ và trung bình

 Các hydrocacbon mạch thẳng, không phân cực, phân tử lượng thấp và cómạch cacbon dưới 20, các hydrocacbon thơm có phân tử lượng nhỏ

 Các kết quả nghiên cứu với SC-CO2 cho thấy:

 Hydrocacbon và các hợp chất hữu cơ có khối lượng phân tử nhỏ và phâncực sẽ dễ chiết tách.

 Các nhóm chức phân cực, hydroxyl và carboxyl gây khó khăn cho việctrích chiết

 Đường và các amino acid không thể trích chiết

- Tác dụng tách phân đoạn có thể được tiến hành nếu có sự khác biệt lớn về khốilượng, áp suất hơi hoặc độ phân cực của các thành phần trong hỗn hợp (Stahl andQuirin, 1983)

2.2.2 Tính chất nhiệt động

Tại điểm tới hạn, hệ số nén của lưu chất trở nên vô hạn

nhẹ ở điều kiện đẳng nhiệt cũng làm cho thể tích thay đổi rất lớn (khối lượng riêngthay đổi) Cũng như thế, lưu chất siêu tới hạn cũng có sự thay đổi rất lớn về khốilượng riêng và một số tính chất lý hóa khác khi thay đổi áp suất hay nhiệt độ, như

Hầu hết các hợp chất đạt đến áp suất tới hạn trong khoảng từ 35 đến 60 bar, ngoạitrừ nước (221 bar) và amoniac (113,5 bar) Nhiệt độ tới hạn tăng đồng biến với độphức tạp của phân tử và có một số ít hợp chất có nhiệt độ tới hạn trong khoảng 0đến 500 C (etan, etylen, CO2, N2O).

2.2.2.1 Tính phân cực

Dung môi được chia thành hai loại, dung môi phân cực và dung môi không phâncực Hầu hết lưu chất siêu tới hạn đều được xem như dung môi không phân cực dựatrên ái lực lớn của chúng với chất béo và các hydrocacbon, nhưng lại có ái lực yếuvới các phân tử chứa oxy và hydro, khả năng hòa tan của chất lỏng siêu tới hạn cóthể so sánh như dung môi hydrocacbon nhẹ; để có thể tăng tính phân cực của chúng,người ta thêm vào lưu chất siêu tới hạn một loại dung môi có tính phân cực (đồngdung môi) như etanol hay rượu nhẹ, ester hay xeton

2.2.2.2 Khả năng hòa tan

 Dựa theo kinh nghiệm, Chrastil đã xây dựng phương trình thể hiện mối liên hệ giữanồng độ dung dịch, tỉ trọng và nhiệt độ như sau:

C = ρ) của COk.exp(a/T + b)

 Trong đó C là nồng độ dung dịch; a, b và k là các hằng số thực nghiệm

 Phương trình trên cho thấy rằng:

 Khả năng hòa tan đồng biến với tỉ trọng (hay áp suất) ở điều kiện đẳng nhiệt

Hình 1.8: Giản đồ (P, T, ρ) của CO) của CO2

 Khả năng hòa tan có thể tăng hay giảm khi nhiệt độ tăng lên ở điều kiện đẳng áp.

 Trong mọi trường hợp, khả năng hòa tan giảm đột ngột khi lưu chất bị hạ áp suất

ở điều kiện đẳng nhiệt dưới áp suất tới hạn của nó Đây là điều cơ bản của hầuhết các qui trình sử dụng SCF: SCF được sử dụng như những dung môi trongvùng siêu tới hạn để có thể chiết một cách có chọn lọc một số hợp chất trước khi

bị hạ áp để thu được hợp chất tinh khiết cần chiết

 Cần lưu ý rằng, nước hầu như hòa tan rất ít trong SCF, ví dụ như trong SCF CO2,nước chỉ có thể hòa tan được 1 – 2 g/kg, nhưng nó đóng vai trò quan trọng nhưmột đồng dung môi cho rất nhiều các chất tan là các phân tử phân cực Hiện naynước được sử dụng rộng rãi trong hầu hết các ứng dụng, đặc biệt trong quá trìnhsản xuất các sản phẩm tự nhiên

 Tóm lại, bởi vì đặc điểm không có tính phân cực, SCF được sử dụng như mộtloại dung môi chống lại các dung môi hữu cơ phân cực (có chứa chất tan), dẫnđến sự suy giảm tính phân cực của chúng, và là nguyên nhân dẫn đến sự lắng củacác hợp chất mà trước đó đã được hòa tan trong các dung môi này

 Mặt khác, những SCF có tỉ trọng lớn (0,2 – 0,5g/cm3), tương đối đậm đặc, cókhả năng hòa tan các phân tử không bay hơi có kích thước lớn không phân cực,

ví dụ như CO2 siêu tới hạn dễ dàng hòa tan n-ankan từ C5 đến C30, di-n-ankylphthalates với nhóm ankyl từ C4 đến C16 và một số các hợp chất đa vòng khác.Cường độ solvat hóa của SCF có liên quan trực tiếp đến tỉ trọng của lưu chất Vìthế khả năng hòa tan của chất rắn có thể được điều chỉnh bằng cách thay đổinhiệt độ và áp suất

2.2.2.3 Chu trình nhiệt động

 Giản đồ cơ bản trong quá trình thiết kế và vận hành một hệ thống sản xuất SCF làgiản đồ áp suất – enthalpy (P – H), còn được gọi là giản đồ Mollier, cũng có thể sửdụng giản đồ nhiệt độ - entropy (T – E) Trên những giản đồ này, rất dễ nhận thấycác chuyển biến của lưu chất, trong hầu hết các trường hợp, chúng có thể được xemnhư lưu chất tinh khiết, ngoại trừ trường hợp khi một đồng dung môi được thêmvào lưu chất tinh khiết

 Có thể dễ dàng đọc được các trạng thái pha (lỏng, khí, lỏng siêu tới hạn), giá trịenthlpy được cung cấp cho quá trình nhận nhiệt hay sinh nhiệt từ ngưng tụ…

Hình 1.9: Giản đồ Enthalpy – Entropy của hơi nước

Hình 1.10: Giản đồ Entropy – Nhiệt độ nước

 Trên thực tế, không cần thiết phải có đầy đủ chi tiết các thông số nhiệt động tronghỗn hợp được pha trộn để thiết kế quá trình SCF, đặc biệt, đối với một hỗn hợpphức tạp.

hợp trích ly các thành phần không phân cực như hydrocacbon, trong khi momentlưỡng cực của nó có thể hòa tan một số thành phần phân cực trung bình như rượu,ester, aldehyde và ketone.

Bảng 1.3: Một số đặc điểm của CO 2

Thể tích ở điều kiện chuẩn Vmn = 22,263 m3/kmol

Khối lượng riêng tới hạn ρ) của COc = 466 kg/m3

Bảng 1.4: Khối lượng riêng CO2 ở các giá trị nhiệt độ và áp suất khác nhau (kg/

như dung môi

RESS (Rapid expansion ofsupercritical solution) V Krukonis, 1984RESOLV (Rapid Expansion of a

Supercritical Solution into a LiquidSolvent)

SAS (Supercritical Anti-solvent),ASES (Aerosol Solvent ExtractionSystem)

SEDS (Solution EnhancedDispersion by Supercritical Fluids)(PGSS) Particles from gas saturatedsolutions process

CO2-hỗ trợ

phun – sấy

CAN-BD (Carbon dioxide AssistedNebulization with a Bubble Dryer)SAA (Supercritical Fluid-AssistedAtomization)

Đối với việc tạo hạt nano ứng dụng trong dược phẩm, quá trình này thường đượcthực hiện theo nguyên tắc từ dưới lên bằng phương pháp hóa học từ pha lỏng.

Trong đó, phương pháp “top down” bao gồm các kỹ thuật như xay, nghiền ướt,micro hóa v.v…, còn phương pháp “bottom-up” thì được chia thành 2 dạng làphương pháp chỉ có một quá trình (như là quá trình sấy phun, kỹ thuật sử dụng chấtlỏng siêu tới hạn) và phương pháp thông qua nhiều quá trình (như kỹ thuật kiểmsoát sự kết tinh, đồng hóa ở áp suất cao) Trên thực tế, những hạt được tạo ra bằngphương pháp “top-down” thường có kích thước không đồng đều, chúng dễ dàng bị

cố kết với nhau Bên cạnh đó, thành phần trạng thái cấu trúc của hạt cũng bị biếnđổi thành dạng vô đình hình làm tăng khả năng hút ẩm của hạt Trong khi đó, quátrình tạo hạt sử dụng phương pháp “bottom-up” lại đem đến các đặc tính mongmuốn như hạt tạo thành sẽ ở trạng thái khô (sử dụng phương pháp một quá trình),năng suất cao, có thể nhân rộng quy mô thiết bị, dễ dàng điều khiển quá trình để đạtđược kích thước hạt và sự phân tán hạt mong muốn

Bên cạnh đó, khi sử dụng phương pháp “bottom-up” ta còn giảm thiểu được đáng

kể các giai đoạn phức tạp của quá trình tạo hạt, đây là yếu tố rất quan trọng ảnhhưởng đến năng suất và tính hiệu quả của quá trình Ví dụ, khi sử dụng phươngpháp kết tinh và nghiền, từ thuốc và dung môi ta phải qua các quá trình như kết tinh,thu hoạch mầm, sấy khô, nghiền nhỏ và sàng rây để đạt được hạt mong muốn; trongkhi đó, nếu sử dụng phương pháp “bottom-up” ta chỉ cần hòa tan thuốc vào dungmôi siêu tới hạn rồi làm bay hơi dung môi là thu được hạt Do đó, trong côngnghiệp, người ta thường sử dụng phương pháp “bottom-up”, chủ yếu là loại một quátrình để tạo ra các hạt có kích thước mong muốn

Kỹ thuật sử dụng chất lỏng siêu tới hạn được xem như là một phương thức mới đểtạo ra các hạt có kích thước micro và nano.Chất lỏng siêu tới hạn có đồng thời sựkhuếch tán tốt của chất khí và sự hòa tan tốt của chất lỏng Với những đặc tính này,việc sử dụng các dung môi siêu tới hạn được xem như là một sự lựa chọn thôngminh; và là một bước tiến đầy triển vọng để đồng thời vừa làm giảm việc giải phóngcác chất gây ô nhiễm vừa làm tăng chất lượng của sản phẩm cuối cùng thông quanhững phát triển khác nhau trong các lĩnh vực như thực phẩm, dược phẩm, mỹphẩm, những hệ thống y sinh và vật liệu mới Nhiều quá trình khác nhau được dùng

để trích ly hay làm tinh sạch những sản phẩm tự nhiên và tổng hợp, hình thành

Hình 1.12: Mô phỏng phương pháp top-down và bottom-up

những công thức thuốc và tạo ra các loại vật liệu mới Ngoài ra, việc sử dụng kỹ

thuật này sẽ cho phép các công ty dược phẩm phát triển các thành phần thuốc có độ

chuẩn hóa cao và các loại thuốc có nồng độ cao hơn

Bảng 1.6: So sánh thuốc dạng nano và thuốc dạng keo

Liposomes Micro emulsions Polymeric nanoparticles Drug nanoparticles

Commercialization Possible Easilypossible Impossible Easily possibleDrug loading

Site-specific delivery Possible Notpossible Possible Potential has been realized

cheaperCarrier-associated

Delivery of poorly

water and

lipid-soluble drugs

Ngày nay, theo sự phát triển của công nghệ, người ta nghiên cứu ra rất nhiều

phương pháp tạo hạt sử dụng SCF Chúng được phân biệt ở bảng sau:

SCF/

compressed gas

ASES Drug or drug

mixture Liquid organic solvent

SAS-EM Drug or drug

mixture Liquid organic solvent SCF

Metho

d

Mechanism of particle

precipitation

Factors affecting particle morphology

RESS Solution of x1+x2rapidly expanded Loss of SCF solvent power

after rapid evaporation

T, Pofextraction, pre-expansion,collection; geometry of spray device

and collection vessel

T, P of Rxn, pre-expansion,collection; geometry of spray device

and collection vesset

solvent by gas

Choice of x2; rate and extent of as

addition; T, P, geometry of Rxnvessel

x2 evaporation into AS

Choice of x2; relative rates ofaddition of x1 + x2 and AS; T, P,

AS+ extraction of x2

by AS+x2 evaporation into

AS

Choice of x2; relative flow rates

of x1+x2 and AS; geometry of co-axial

vibrating surface +extraction of x2 by AS+

x2 evaporation into AS

Choice of x2; Amplitude of vibrating

surface; T, P of Rxn vessel

Hình 1.13: Máy tạo hạt SCF

 Người ta chia các phương pháp thành 2 phương pháp chính Nguyên tắc của haiphương pháp có thể được giải thích như sau:

 Ở nhóm kỹ thuật thứ nhất: Dòng dung môi siêu tới hạn bão hòa chất tan đượcgiảm áp suất đột ngột với tốc độ cao thông qua một vòi phun được gia nhiệt.Quátrình giảm áp suất đột ngột diễn ra nhờ sự thay đổi áp suất từ áp suất ở trạng tháisiêu tới hạn đến áp suất khí quyển.Việc này dẫn đến kết quả lượng dung môi bịgiảm đột ngột Kết quả là phân tử các chất tan liên kết với nhau tạo thành các hạtnhỏ có kích thước đồng nhất.Những hạt thu được sau quá trình này sẽ khô hoàntoàn, không chứa dung môi do đó không cần bất kỳ quá trình xử lý nào khác

 Nhóm kỹ thuật thứ hai được sử dụng khi chất tan có độ tan kém trong dung môisiêu tới hạn.Khi đó,các chất sẽ được hòa tan vào trong một dung môi và cho tiếpxúc với dòng chất lỏng siêu tới hạn.CO2 sẽ khuếch tán vào trong dung môi làmcho dung môi bay hơi vào pha khí.Sự gia tăng thể tích sẽ làm giảm khối lượngriêng dung môi, dẫn đến các hạt được kết tủa

 Ưu điểm của hai kỹ thuật như sau:

 Ở nhóm kỹ thuật thứ nhất mà đặc trưng là kỹ thuật RESS,ưu điểm của phươngpháp này là quy trình đơn giản,các thông số quá trình có thể được điều chỉnh linhhoạt và hoàn toàn không sử dụng dung môi.Tuy hạn chế của phương pháp là chỉ

sử dụng được với các chất có độ tan lớn trong CO2 siêu tới hạn nhưng điều này

có thể khắc phục được nếu như sử dụng thêm một lượng nhỏ dung môi hỗ trợnhằm thay đổi độ phân cực của dung môi

 Ưu điểm của nhóm kỹ thuật thứ hai là phạm vi sử dụng rộng rãi,áp dụng đượccho hầu hết tất cả các chất tan khác nhau.Tuy nhiên,sản phẩm sau khi được tạohạt ở kích thước mong muốn cần phải thực hiện một bước loại bỏ dung môi vớichất lỏng siêu tới hạn khá phức tạp



2.3 Tạo hạt bằng phương pháp giãn nở áp suất nhanh trong dung dịch siêu tới hạn (RESS)

 Quá trình này chủ yếu là sự hòa tan của sản phẩm vào chất lỏng và sự giảm ápnhanh của dung dịch này thông qua một vòi phun thích hợp, nguyên nhân là do sựhình thành hạt nhân cực kỳ nhanh của sản phẩm, tạo thành một vật liệu có độ phântán cao Trong phương pháp này, sự giãn nở đột ngột của dung dịch lỏng siêu tớihạn thông qua một vòi phun và sự thay đổi pha nhanh tại điểm kết thúc của vòiphun là nguyên nhân dẫn đến sự quá bão hòa cao của dung dịch, tương đương 109.Được biết đến trong một thời gian dài, phương pháp này rất thu hút do hạn chế việc

sử dụng dung môi hữu cơ, tuy nhiên ứng dụng của phương pháp bị hạn chế do sảnphẩm phải phù hợp với sự hòa tan trong dung môi siêu tới hạn CO2 (hợp chất phâncực yếu)

 Chất tan được hòa tan trong dung môi siêu tới hạn tại áp suất cao trong nồi hấp, sau

đó dung dịch được giảm áp thông qua một vòi phun Yếu tố quan trọng của sơ đồquy trình là cấu tạo của vòi phun, có hai dạng: loại ống mao dẫn có đường kính phùhợp (<100 µm) hay vòi phun khoan laser có đường kính 20 – 60 µm

Hình 1.14: Sơ đồ quy trình của phương pháp RESS

 Ưu điểm của phương pháp này là quá trình RESS tạo ra được các hạt tinh khiết vớikích thước nano và submicro; theo một số nghiên cứu, những hạt có đường kínhkhoảng 500 nm hay nhỏ hơn có thể được tạo thành từ phương pháp này, dễ dàngđiều chỉnh kích thước hạt và không sử dụng dung môi hữu cơ.

2.3.1 Tình hình nghiên cứu trên thế giới về kỷ thuật RESS

2.3.1.1 Chiều dài ống mao dẫn của vòi phun

Về vấn đề này, J.-T Kim et al [14] đã nghiên cứu ảnh hưởng của tỷ số chiềudài:đường kính (L/D) của ống mao dẫn đến kích thước của hạt lidocaine tại 50 oC

và 250 bar

Đồ thị chỉ ra rằng đường kính trung bình của hạt sẽ tăng với tỉ số L/D Kết quả này

có thể được giải thích là do sự chênh lệch nồng độ của các chất tan trong ống maodẫn Khi tăng tỉ số L/D sẽ gây ra sự chênh lệch nồng độ vừa phải và sự kết lắng hạtsớm trong ống mao dẫn, giúp tạo ra các hạt có kích thước lớn hơn do giai đoạn kếthạt được ko di hơn Bên cạnh đó, J.-T Kim et al [14] cũng báo cáo rằng đường

Hình 2.3: Đồ thị biểu diễn ảnh hưởng của tỉ số L/D đến đường kính trung bình của hạt lidocaine tại 50 o C v 250 bar