đặc điểm hội chứng thực bào máu không do nhiễm epstein barr virus tại bệnh viện nhi đồng i

40 3.1 Tỉ lệ bệnh nhân hội chứng thực bào máu không nhiễm EBV và tỉ lệ các nguyên nhân trong nhóm hội chứng thực bào máu không nhiễm EBV .... 57 4.1 Tỉ lệ bệnh nhân hội chứng thực bào

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

-

NGUYỄN HOÀNG PHÙNG HÀ

ĐẶC ĐIỂM HỘI CHỨNG THỰC BÀO MÁU KHÔNG

DO NHIỄM EPSTEIN-BARR VIRUS TẠI BỆNH VIỆN

NHI ĐỒNG I

LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP BÁC SĨ NỘI TRÚ

Thành phố Hồ Chí Minh – Năm 2017

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

-NGUYỄN HOÀNG PHÙNG HÀ

ĐẶC ĐIỂM HỘI CHỨNG THỰC BÀO MÁU KHÔNG DO NHIỄM EPSTEIN-BARR VIRUS

TẠI BỆNH VIỆN NHI ĐỒNG I

Chuyên ngành: NHI KHOA

Mã số: 62 72 16 55

LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP BÁC SĨ NỘI TRÚ

Người hướng dẫn: PGS.TS.BS LÂM THỊ MỸ

Thành phố Hồ Chí Minh – Năm 2017

LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi Các số liệu nêu trong luận văn là trung thực và chưa từng được ai công bố trong bất cứ nghiên cứu nào khác

BS Nguyễn Hoàng Phùng Hà

MỤC LỤC

Lời cam đoan Mục lục Danh mục các bảng Danh mục các hình Danh mục chữ viết tắt ĐẶT VẤN ĐỀ ……….……… 1

MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU……… … ……… 3

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 4

1.1 Định nghĩa 4

1.2 Phân loại 4

1.3 Sinh bệnh học 7

1.4 Tiêu chuẩn chẩn đoán hội chứng thực bào máu 11

1.5 Đặc điểm dịch tễ lâm sàng cận lâm sàng của hội chứng thực bào máu 12

1.6 Điều trị hội chứng thực bào máu 16

1.7 Tình hình nghiên cứu trong và ngoài nước 23

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 26

2.1 Thiết kế nghiên cứu 26

2.2 Đối tượng nghiên cứu 26

2.3 Cỡ mẫu 27

2.4 Phương pháp tiến hành 27

2.5 Kiểm soát sai lệch thông tin 27

2.6 Sơ đồ nghiên cứu 28

2.7 Định nghĩa biến số 29

2.8 Phương pháp xử lý số liệu 39

2.9 Y đức 39

CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ 40

3.1 Tỉ lệ bệnh nhân hội chứng thực bào máu không nhiễm EBV và tỉ lệ các nguyên nhân trong nhóm hội chứng thực bào máu không nhiễm EBV 40

3.2 Đặc điểm dịch tễ, lâm sàng, cận lâm sàng của bệnh nhân hội chứng thực bào không nhiễm EBV thời điểm chẩn đoán 44

3.3 Tỉ lệ điều trị hội chứng thực bào máu 53

3.4 Kết quả điều trị 55

CHƯƠNG 4 BÀN LUẬN 57

4.1 Tỉ lệ bệnh nhân hội chứng thực bào máu không nhiễm EBV và tỉ lệ các nguyên nhân trong nhóm hội chứng thực bào máu không nhiễm EBV 57

4.2 Đặc điểm dịch tễ, lâm sàng, cận lâm sàng của bệnh nhân hội chứng thực bào không nhiễm EBV thời điểm chẩn đoán 61

4.3 Tỉ lệ điều trị hội chứng thực bào máu 72

4.4 Kết quả điều trị hội chứng thực bào máu không nhiễm EBV sau 8 tuần ………75

KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 77,78 TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

DANH MỤC CÁC BẢNG

Trang

BẢNG 1.1 Các đột biến gen và bệnh suy giảm miễn dịch bẩm sinh liên quan đến hội

chứng thực bào máu nguyên phát 5

BẢNG 1.2 Nguyên tắc điều trị hội chứng thực bào máu nguy kịch 17

BẢNG 1.3 Các bệnh cảnh nguy kịch trong điều trị hội chứng thực bào máu 18

BẢNG 1.4 Phác đồ điều trị hội chứng thực bào máu 19

BẢNG 2.1 Tiêu chuẩn chẩn đoán Lupus 2012 31

BẢNG 2.2 Phân loại các biến 36

BẢNG 3.1: Tỉ lệ hội chứng thực bào máu không nhiễm EBV 40

BẢNG 3.2 Tỉ lệ các nguyên nhân hội chứng thực bào máu không nhiễm EBV 41

BẢNG 3.3 Tỉ lệ nhiễm trùng cơ quan trong nhóm hội chứng thực bào máu phối hợp nhiễm trùng 41

BẢNG 3.4 Tỉ lệ các tác nhân nhiễm trùng trong nhóm hội chứng thực bào máu phối hợp nhiễm trùng 42

BẢNG 3.5 Tỉ lệ các nguyên nhân trong hội chứng thực bào máu phối hợp tự miễn 43

BẢNG 3.6 Tỉ lệ các nguyên nhân trong nhóm hội chứng thực bào máu phối hợp bệnh ác tính 43

BẢNG 3.7 Đặc điểm dịch tễ của bệnh nhân hội chứng thực bào máu 44

BẢNG 3.8 Đặc điểm tiền căn của bệnh nhân hội chứng thực bào máu không nhiễm EBV 45

BẢNG 3.9 Đặc điểm triệu chứng lâm sàng của bệnh nhân hội chứng thực bào máu không nhiễm EBV tại thời điểm chẩn đoán 45BẢNG 3.10 Đặc điểm xét nghiệm chẩn đoán hội chứng thực bào máu của bệnh nhân hội chứng thực bào máu không nhiễm EBV thời điểm chẩn đoán 47BẢNG 3.11 Đặc điểm xét nghiệm chẩn đoán thời điểm chẩn đoán của các nhóm hội chứng thực bào máu không nhiễm EBV 48BẢNG 3.12 Đặc điểm xét nghiệm khác của bệnh nhân hội chứng thực bào máu không nhiễm EBV thời điểm chẩn đoán 50BẢNG 3.13 Đặc điểm xét nghiệm khác của từng nhóm hội chứng thực bào máu không nhiễm EBV 51BẢNG 3.14 Tỉ lệ điều trị hội chứng thực bào máu theo phác đồ HLH 2004 và chỉ điều trị bệnh nền theo từng nhóm nguyên nhân 53BẢNG 3.15 Đặc điểm các thuốc điều trị hội chứng thực bào máu trong nhóm bệnh nhân hội chứng thực bào máu điều trị theo phác đồ HLH2004 54BẢNG 3.16 Kết quả điều trị sau 8 tuần theo dõi nhóm bệnh nhân hội chứng thực bào máu không nhiễm EBV điều trị theo phác đồ HLH 2004 55BẢNG 3.17 Đặc điểm hội chứng thực bào máu không nhiễm EBV tử vong 56

DANH MỤC CÁC HÌNH

Trang

HÌNH 1-1 Đáp ứng miễn dịch của người bình thường và người khỏe mạnh 10

HÌNH 1-2 Cơ chế bệnh sinh hội chứng thực bào máu 11

HÌNH 1-3 Hình ảnh thực bào tại tủy xương 15

HÌNH 1-4 Lưu đồ điều trị hội chứng thực bào thứ phát 22

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT

DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT TIẾNG VIỆT

DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT TIẾNG ANH

ALT Aspartate alanine aminotransferase

AST Aspartate aminotransferase

CRP C- Reactive protein

HLH Hemophagocytic lymphohistiocytosis Hội chứng thực bào máu

IAHS Infection - associated hemophagocytic

VAHS Viral associated hemophagocytic

syndrome

Hội chứng thực bào máu phối hợp với vi rút

ĐẶT VẤN ĐỀ

Hội chứng thực bào máu (HCTBM) là một bệnh có biểu hiện lâm sàng đa dạng, phức tạp HCTBM là hậu quả của sự rối loạn điều hòa hoạt động của đại thực bào và

tế bào lympho T, tạo ra cơn bão cytokin làm hoạt hóa đại thực bào trong tủy xương và

hệ võng nội mô, dẫn đến hiện tượng thực bào và tổn thương đa cơ quan Tiêu chuẩn chẩn đoán HCTBM được Hội Mô bào Thế giới (HMBTG) xây dựng vào năm 1994 và được cập nhật vào năm 2004 bao gồm: sốt cao ≥ 38,5o

C, lách to, giảm 2 trong 3 dòng

tế bào máu ở ngoại biên, triglycerid tăng và/hoặc fibrinogen giảm, tăng ferritin, chứng

cứ thực bào máu ở tủy, lách hay hạch, tăng CD25 và giảm tế bào NK [32] Tỉ lệ tử vong của HCTBM còn cao, kết quả tử vong trong 8 tuần đầu được báo cáo tại Pháp là 27,7%, tại Ấn Độ là 33,3%; theo nghiên cứu tại bệnh viện Nhi đồng 1, tỉ lệ tử vong của HCTBM là 25,8%-35,7% tùy thời điểm nghiên cứu [55],[4],[21],[5]

HCTBM là một bệnh lý huyết học xảy ra do đột biến gen (HCTBM nguyên phát) hoặc xảy ra không do đột biến gen gây HCTBM và có tác nhân kích hoạt như nhiễm trùng, ác tính, tự miễn (HCTBM thứ phát) Ngoài ra các tác nhân trên cũng có thể gây kích hoạt HCTBM nguyên phát Nghiên cứu của tác giả Xiao Jun Xu cho thấy tỉ lệ HCTBM phối hợp với nhiễm trùng chiếm tỉ lệ cao nhất là 74,9%, bệnh ác tính 1,9%, bệnh thấp khớp 1,9%, liệu pháp hóa trị 0,6%, không rõ nguyên nhân là 21,1%[88] Nghiên cứu của tác giả Hsin Hsu Chen cho thấy tỉ lệ HCTBM phối hợp với nhiễm trùng (IAHS) là 52,9%, HCTBM phối hợp bệnh tự miễn (AAHS) là 29,4%, không rõ nguyên nhân là 17,6% và không ghi nhận bênh nhân HCTBM phối hợp với bệnh ác tính (M-HLH) trong nghiên cứu [18] IAHS gồm vi rút, vi trùng, vi nấm và kí sinh trùng; trong đó EBV là tác nhân phổ biến nhất của IAHS [55],[88] AAHS gồm Lupus, Still, viêm da cơ, thấp khớp, hội chứng Evan, sarcoidosis, xơ cứng bì toàn thể, bệnh

mô liên kết hỗn hợp [60] M-HLH thường gặp nhất là: u lympho tế bào T, B, NK, u lympho Hogkin, bạch cầu cấp dòng tủy, bạch cầu cấp dòng tân bào, đa u tủy, các ung thư tạng đặc ví dụ ung thư tuyến giáp, ung thư da, ung thư biểu mô gan, ung thư tế bào mầm [53]

Nguyên tắc điều trị HCTBM được hướng dẫn bởi HMBTG qua phác đồ HLH

1994 chia làm 2 tình huống: Bệnh nhân HCTBM nguy kịch và không nguy kịch Bệnh nhân HCTBM nguy kịch được điều trị với dexamethason, etoposid để tấn công cơn bão cytokin và ghép tủy khi bệnh nhân đáp ứng không hoàn toàn sau 8 tuần tấn công hoặc HCTBM nguyên phát Năm 2004 HMBTG thêm cyclosporin (CSA) vào giai đoạn tấn công Tuy nhiên từ năm 2013, HMBTG đã đề nghị chỉnh sửa lại phác đồ HLH 2004 không sử dụng CSA sớm từ giai đoạn tấn công Bệnh nhân HCTBM không nguy kịch được theo dõi diễn tiến, tầm soát bệnh nền, điều trị bệnh nền, không điều trị HCTBM

HCTBM có triệu chứng lâm sàng đa dạng, khó chẩn đoán, tỉ lệ tử vong cao nên việc nhận biết sớm các đặc điểm của HCTBM là điều cần thiết Tỉ lệ nhiễm EBV trên bệnh nhân HCTBM rất cao ở các nước Châu Á theo nghiên cứu tại bệnh viện Nhi đồng 1 là 57,6%[55], theo nghiên cứu tác giả Xiao Jun Xu tại Trung Quốc tỉ lệ này là 74,4%[88] Việc nghiên cứu HCTBM nhiễm EBV rất quan trọng vì điều trị sớm là cần thiết để giảm kích thích phản ứng viêm và giảm hoạt động của tế bào miễn dịch Nhiều công trình nghiên cứu ở Việt Nam và thế giới đã mô tả nhóm bệnh nhân HCTBM nhiễm EBV HCTBM không nhiễm EBV gồm IAHS không EBV, AAHS và M-HLH HCTBM không nhiễm EBV xuất hiện ở khắp nơi trên thế giới cả Châu Á và Châu Âu Khó khăn trong chẩn đoán HCTBM đặc biệt nhóm AAHS và M-HLH Nhóm bệnh nhân HCTBM không nhiễm EBV được mô tả rải rác trên thế giới, tại bệnh viện Nhi Đồng 1 chưa có công trình nghiên cứu về nhóm bệnh nhân này Do đó câu hỏi nghiên cứu của chúng tôi là “đặc điểm hội chứng thực bào máu không do nhiễm EBV tại bệnh viện Nhi Đồng 1 là như thế nào?” để bổ sung cách tiếp cận lâm sàng, cận lâm sàng, điều trị bệnh nhân HCTBM không do nhiễm EBV

MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU

MỤC TIÊU TỔNG QUÁT

Mô tả đặc điểm của hội chứng thực bào máu không kèm nhiễm EBV tại bệnh viện Nhi đồng 1 từ tháng 01/2012 đến tháng 04/2017

MỤC TIÊU CHUYÊN BIỆT

Nghiên cứu được thực hiện tại bệnh viện Nhi đồng 1 từ tháng 01/2012 đến tháng 04/2017 với các mục tiêu chuyên biệt như sau:

1 Xác định tỉ lệ bệnh nhân hội chứng thực bào máu không nhiễm EBV và xác định tỉ lệ của các nguyên nhân hội chứng thực bào máu không nhiễm EBV tại bệnh viện Nhi đồng 1

2 Mô tả đặc điểm dịch tễ, cơ địa, lâm sàng và cận lâm sàng trước điều trị của bệnh nhân hội chứng thực bào máu không nhiễm EBV tại bệnh viện Nhi đồng 1

3 Xác định tỉ lệ điều trị hội chứng thực bào máu không nhiễm EBV theo phác đồ HLH 2004 có chỉnh sửa và xác định tỉ lệ hội chứng thực bào máu không nhiễm EBV không điều trị theo phác đồ HLH 2004

4 Xác định tỉ lệ kết quả điều trị HCTBM ở những bệnh nhân hội chứng thực bào máu không nhiễm EBV điều trị theo phác đồ HLH 2004 có chỉnh sửa trong 8 tuần đầu

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1 ĐỊNH NGHĨA

HCTBM có đặc trưng là sự tăng sinh các cytokin tuần hoàn gây ra do sự kích hoạt quá mức nhưng không hiệu quả của tiến trình miễn dịch, và có biểu hiện giống nhau là sự tăng sinh bất thường kèm theo sự thực bào các tế bào máu của các mô bào khắp hệ lưới [92]

di truyền như: hội chứng Griscelli, hội chứng Chediak-Higashi, hội chứng Hermansky Pudlak, bệnh tăng lympho bào có liên quan với NST X

BẢNG 1.1 Các đột biến gen và bệnh suy giảm miễn dịch bẩm sinh liên quan đến

HPLH1 PRF1 UNC13D STX11 STXBP2

ND Perforin Munc13-4 Suntaxin-11 Munc18-2

Tạo mầm hạt Tạo hạt chứa Kết dính hạt Kết dính hạt

Độc tế bào Độc tế bào Độc tế bào/colitis Độc tb+

- Puldak

RAB27A LYST

AP3B1

Rab27A LYST

AP-3beta-1*

Gắn kết hạt Vận chuyển hạt

Vận chuyển hạt

Bạch tạng Bạch tạng

ITK deficiency

CD27 CD27 Truyền tín

hiệu

EBV associated****

XMEN sd MAGT1 MAGT1 Vận chuyển

Mg

EBV Tdeficiency****

*AP-3 complex subunit beta-1

** X-Linked lymphoproliferative sd

*** IL-2 signaling in T cells

**** EBV- associated lympholiferative, colitis

***** EBV associated lympholiferative, nguy cơ bị u lympho

1.2.2 Hội chứng thực bào máu thứ phát [48]

HCTBM thứ phát được gây ra không liên quan đến vấn đề di truyền, do những nguyên nhân bên ngoài làm rối loạn điều hòa hệ thống miễn dịch Điều này dẫn tới sự

đáp ứng không đồng bộ chống lại tác nhân gây bệnh Hậu quả là rối loạn hoạt động

của hiện tượng chết theo chương trình của tế bào, các đại thực bào không thể tiêu diệt

được tế bào đích – những tế bào nhiễm bệnh, trong khi đó, tế bào lympho TCD4 lại

tiếp tục sản xuất ra các cytokin nhằm hoạt hóa đại thực bào Hậu quả là gây ra cơn bão

cytokin Định nghĩa này chỉ dành cho các bệnh nhân có đủ tiêu chuẩn theo bảng chẩn

đoán và có bệnh lý xác định xuất hiện kèm theo Các biểu hiện lâm sàng cũng giống

FHL nhưng tuổi khởi phát bệnh khác nhau, có thể trễ hơn

Có thể thứ phát sau nhiễm trùng, ung thư, rối loạn chuyển hóa và tự miễn:

Nhiễm trùng

- Vi rút: VAHS được Risdall phát hiện đầu tiên vào năm 1979 trong một nghiên cứu một nhóm gồm 19 bệnh nhân [70] EBV là tác nhân phổ biến của IAHS, thường

được báo cáo ở trẻ em và thanh thiếu niên gặp nhiều nhất ở Đông Á Theo nghiên cứu

tại bệnh viện Nhi đồng 1, tỉ lệ nhiễm vi rút cao (63,6%), trong đó EBV (57,5%), CMV

(6,06%), vi rút Dengue (6,06%)[55] Ngoài EBV, CMV, vi rút liên quan HCTBM

gồm: Vi rút Herpes, HIV, các vi rút gây viêm gan, vi rút dengue, H1N1…

- Vi Trùng: Babesia microti, Bruscella abortus, Enteric Gram, Mycoplasma

pneumoniae, Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Mycobacterium tuberculosis, Rickettsia

- Vi nấm: Candida albican, Crytococcus neoformant, Histoplasma capsultum

- Ký sinh trùng: Leishmania donovani

Bệnh tự miễn: Lupus, Still, viêm da cơ, thấp khớp, hội chứng Evan, sarcoidosis, xơ

cứng bì toàn thể, bệnh mô liên kết hỗn hợp, hội chứng viêm mạch, hội chứng Sjogren, viêm cột sống dính khớp Theo nghiên cứu của Ling Zhang, HCTBM phối hợp với JRA chiếm tỉ lệ cao nhất trong AAHS (50,2%)[92]

Bệnh ác tính: M-HLH thường ít phổ biến ở trẻ em so với người lớn Nó có thể xảy ra

trước và trong quá trình điều trị bệnh bạch cầu cấp và u lympho M-HLH gồm: u lympho tế bào T, B, NK, u lympho Hogkin, bạch cầu cấp dòng tủy, bạch cầu cấp dòng tân bào, đa u tủy, các ung thư tạng đặc ví dụ ung thư tuyến giáp, ung thư da, ung thư biểu mô gan, ung thư tế bào mầm

1.3 SINH BỆNH HỌC[25],[37],[41],[61]

Trong quá trình miễn dịch bình thường, kháng nguyên của virus được trình diện bởi các tế bào trình diện kháng nguyên đến T CD4+ và T CD8+ Tế bào T được hoạt hóa, sinh sôi sẽ sản xuất 1 loạt các cytokin, kích hoạt các tế bào trình diện kháng nguyên thúc đẩy hơn nữa quá trình trình diện kháng nguyên Quá trình kích thích này bình thường được kiểm soát bởi cơ chế điều hòa ngược, khi các tế bào giết tự nhiên và

tế bào T CD8+ tiêu diệt các tế bào bị nhiễm bao gồm cả đại thực bào và các tế bào trình diện kháng nguyên khác

Bệnh nhân HCTBM bị mất chức năng độc tế bào của tế bào T CD8+ và tế bào

NK Mất cơ chế điều hòa ngược dẫn đến đại thực bào hoạt động quá mức tiết nhiều cytokin và TCD8 tiết nhiều interferon gamma, gây tổn thương mô và đa cơ quan Các nghiên cứu về hệ thống miễn dịch trên bệnh nhân HLH đã chỉ ra rằng mức

độ globulin miễn dịch là bình thường

1.3.1 Cytokin

Bất thường chủ yếu của HCTBM là bất thường hoạt động miễn dịch (cơn bão cytokin), hậu quả của sự hoạt động quá mức của đại thực bào, NK và tế bào TCD8 Các Cytokin thường gặp có nồng độ cao trong huyết tương là interferon gamma, tumor necrosis factor alpha (TNF-alpha), IL-6, IL-10, IL-12 và soluble IL-2 receptor (CD25) IFN-γ, IL-10, và IL-6 hữu ích trong việc chẩn đoán HCTBM từ nhiễm trùng huyết và nhiễm vi rút Trong nghiên cứu của Xu XJ, Tang YM, Song H và cộng sự cho thấy:

- Mức độ IFN-γ tương ứng ở bệnh nhân nhiễm trùng và HCTBM là 5,2; 6,4 và

1.3.2 Tế bào giết tự nhiên và tế bào T gây độc tế bào

Tế bào giết tự nhiên (NK) là tế bào có chức năng tiêu hủy các tế bào tổn thương

mà không dẫn đến đại thực bào trình diện kháng nguyên qua mô hình MCH Tế bào TCD8 khi được các đại thực bào trình diện kháng nguyên MCH-1 và trở thành tế bào trực tiếp tiêu hủy đại thực bào Trong HCTBM, NK và TCD8 bị mất chức năng không loại bỏ được các tế bào trình diện kháng nguyên làm cho hoạt động quá mức của đại thực bào làm tăng tiết interferon gamma cùng với cytokin NK và TCD8 tiêu diệt các đại thực bào bằng tiến trình tạo và phóng các hạt tiêu bào diếu tố granzym B qua màng

tế bào đích và làm chết tế bào đích Ngoài ra, Toll- like receptor trên màng NK bị kích

hoạt bởi các tác nhân vi trùng, vi nấm, vi rút, Mycoplasma cũng có thể gây HCTBM

Tầm quan trọng của tác dụng của perforin và chức năng gây độc tế bào của tế bào giết tự nhiên và tế bào T trong HCTBM đã được ghi nhận Kĩ thuật in 4 màu được chứng minh là một kĩ thuật nhanh chóng, chất lượng xác định nồng độ perforin ở các

tế bào khác nhau

Bất thường khác: Ngoài perforin các bất thường protein khác trên con đường tiêu hủy tế bào cũng có liên quan đến HCTBM, ví dụ: protein MUNC13-4, protein rab27a Một khiếm khuyết trong quá trình chết tự nhiên của tế bào cũng được tìm thấy trong các tế bào lympho hoạt hóa như enzyme giống caspase-3, dẫn đến tích tụ một lượng lớn tế bào lympho hạch bạch huyết, lách, gan, tủy xương người HCTBM

1.3.3 Di truyền

Các gen nằm trên nhiễm sắc thể 6,9,10,17 có liên quan đến HCTBM

Khiếm khuyết 1 số gen có liên quan đến HCTBM nguyên phát Những đột biến này ảnh hưởng đến khả năng tiêu diệt tế bào do ảnh hưởng đến tế bào giết tự nhiên và lympho T gây độc tế bào Các khiếm khuyết gen bao gồm:

- FHL1: gen đột biến nằm ở NST 9q21.3-32

- FHL2: đột biến gen tạo Perforin PRF1 (10q21-22)

- FHL3: đột biến gen tạo Munc 13- D (UNC13 – D) (17q25), gen tạo hạt tiêu bào

- FHL4: đột biến gen tạo Syntaxin 11(6q24)

- FHL5: đột biến gen STXBP2/Munc18-2(19p13)

- XLP1: đột biến gen SAP hay SH2 – D1A (Xq25) là gen tạo protein liên quan tới hoạt động của tế bào lympho T và tế bào diệt tự nhiên

HÌNH 1-1: Đáp ứng miễn dịch của người bình thường và người khỏe mạnh (đáp

ứng miễn dịch bình thường ở người khỏe mạnh và đáp ứng miễn dịch không hiệu quả

và không được kiểm soát ở bệnh nhân HCTBM nguyên phát, perforin và granzym

được tiết ra từ các hạt gây độc tế bào dẫn đến quá trình chết tự nhiên của tế bào đích,

tiết ra các hạt gây độc tế bào phải trải qua nhiều bước, gen đột biến ở FHL-3, FHL-4,

FHL-5 và các hội chứng suy giảm miễn dịch bẩm sinh mã hóa các protein rất quan

trọng cho quá trình này).[41]

Đáp ứng miễn dịch bình thường

Đáp ứng miễn dịch không hiệu quả

và không được kiểm soát ở bệnh nhân HCTBM tiên phát

Tổn thương tế bào giết tự nhiên và tổn thương đáp ứng của hệ miễn dich

Phóng thích không kiểm soát cytokine

HÌNH 1-2 Cơ chế bệnh sinh hội chứng thực bào máu[20]

1.4 TIÊU CHUẨN CHẨN ĐOÁN HCTBM [41]

Dựa theo HLH 2004, chẩn đoán HCTBM khi:

1 Chẩn đoán phân tử phù hợp với HCTBM: đột biến các gen liên quan đến HCTBM hoặc:

2 Bệnh nhân có đủ 5/8 tiêu chuẩn sau đây:

Tiêu chuẩn lâm sàng:

- Sốt

- Lách to Tiêu chuẩn cận lâm sàng:

- Giảm 2 trong 3 dòng tế bào máu: Hb <9g/dL, bạch cầu hạt <1.0 x 109/L, tiểu cầu

<100 x 109/L

- Tăng triglycerid (> 265mg/dl hoặc > 3mmol/L) hoặc giảm fibrinogen (< 1,5g/L)

Tiêu chuẩn mô học:

- Hiện tượng thực bào trong tủy, hạch, lách, gan Không có dấu hiệu tủy tăng sinh hay u ác xâm lấn tủy

Tiêu chuẩn bổ sung:

- Natural killer giảm hoặc mất hoạt lực

- Ferritin > 500µg/L

- CD25 hòa tan > 2.400U/ml

Hiện nay, tại Việt Nam chưa thể thực hiện được xét nghiệm đánh giá hoạt lực của tế bào diệt tự nhiên, định lượng CD25 hòa tan Vì vậy, nghiên cứu chủ yếu dựa trên 6 tiêu chuẩn còn lại

1.5 ĐẶC ĐIỂM DỊCH TỄ, LÂM SÀNG VÀ CẬN LÂM SÀNG CỦA HCTBM [17],[37],[41],[51],[61],[84]

1.5.1 Đặc điểm dịch tễ

Bệnh thường xảy ra ở trẻ em tuy nhiên bệnh được chẩn đoán ở mọi lứa tuổi, kể

cả người >70 tuổi Tỉ lệ nam: nữ là 1:1 25% là HCTBM nguyên phát

Theo nghiên cứu ở Mỹ 2011 của Jordan MB và cộng sự, tỉ lệ mắc HCTBM là 1:3000 trẻ nhập viện Theo những nghiên cứu trước đó về tỉ lệ HCTBM là thấp hơn nhiều Ở Thụy Điển, tỉ lệ bệnh nhân HCTBM khoảng 1.2/1.000.000 trẻ em trong 1 năm Nghiên cứu tại Texas nước Mỹ, tỉ lệ này là 1/100.000 trẻ em Tại Việt Nam, chưa

có thống kê nào về HCTBM trong dân số

1.5.2 Dấu hiệu lâm sàng

Triệu chứng HCTBM thường gặp là sốt cao liên tục và kéo dài không đáp ứng với điều trị kháng sinh, gan lách to, ban da và tế bào thực bào trong hạch bạch huyết, gan, lách, tủy xương Các triệu chứng ít gặp hơn như bất thường chức năng gan, rối loạn đông máu, tràn dịch màng phổi, tụt huyết áp, suy thận cấp, cổ trướng Theo nghiên cứu của Janka và cộng sự năm 2005, tại thời điểm chẩn đoán tỉ lệ bệnh nhân có sốt là 100%, gan lách to là 98%[40] Tương tự theo nghiên cứu ở Trung Quốc năm

2014 trên 217 bệnh nhi cho thấy các biểu hiện lâm sàng nổi bật của HCTBM bao gồm sốt kéo dài (100%), gan to (92,6%), lách to (88,4%) Triệu chứng thần kinh trung ương

có thể xảy ra gồm nhiều mức độ lơ mơ, kém tiếp xúc, tăng kích thích, co giật, hôn mê

Tỉ lệ bệnh nhân có dấu hiệu thần kinh thay đổi từ 9%-37% tùy theo nghiên cứu[86] Kết quả tương tự theo nghiên cứu tại bệnh viện Nhi đồng 1 từ tháng 3/2007 đến 12/2008 tỉ lệ bệnh nhân có sốt là 100%, gan to 93%, lách to 72%, triệu chứng hệ thần kinh trung ương 12%, tổn thương da 39%[55]

Theo nghiên cứu của tác giả Kumakura và cộng sự trên bệnh nhân AAHS: sốt (86,8%), gan to (41,8%), lách to (45,5%), hạch (41%) Theo tác giả Cheng-I ling triệu chứng lâm sàng của AAHS là sốt (100%), gan lách to (77%), hạch to (38%), ban da (62%), triệu chứng thần kinh (31%)[56] Chẩn đoán AAHS gặp nhiều khó khăn do: triệu chứng lâm sàng của AAHS không hoàn toàn giống HCTBM do những nguyên nhân khác và một số triệu chứng của HCTBM như sốt, thiếu máu, lách to cũng là triệu chứng của chính bệnh tự miễn [51]

Theo nghiên cứu tại Thổ Nhĩ Kỳ 2000-2006 ở trẻ M-HLH Bệnh nhân được chia làm 3 nhóm: Nhóm 1a là bệnh nhân bạch cầu cấp có HCTBM tại thời điểm chẩn đoán, nhóm 1b là bệnh nhân bạch cầu cấp được chẩn đoán HCTBM trong lúc điều trị, nhóm

2 là bệnh nhân HCTBM sau ung thư mô liên kết, u nguyên bào thần kinh,u lympho Hodgkin, non-Hodgkin, hội chứng mô bào Sốt, thiếu máu, tăng triglycerid xuất hiện trong tất cả trường hợp ở cả 3 nhóm đây là 3 biểu hiện lâm sàng có giá trị chẩn đoán HCTBM trên bệnh nhân bệnh ác tính Gan to xuất hiện trong 60%, 73,3%, 88,8% ở nhóm 1a,1b,2 Lách to thường xuất hiện ở những bệnh nhân nhóm 1a (60,0%) và nhóm 2(88,8%) hơn bệnh nhân thuộc nhóm 1b (13%) Điều này có thể liên quan đến tác dụng độc gan của liệu pháp hóa trị liệu, đồng thời có một bệnh nhiễm trùng chưa được phát hiện gây gan to hơn lách to Mặc dù lách to là 1 tiêu chuẩn chẩn đoán HCTBM, nhưng theo nghiên cứu trên gan to là 1 biểu hiện lâm sàng quan trọng gợi ý HCTBM ở trẻ bệnh ác tính đang điều trị[17]

Bệnh nhân có thể có các triệu chứng lâm sàng khởi phát liên quan tới HCTBM nguyên phát ví dụ thể FHL5 bị thiếu kháng thể miễn dịch nên bệnh nhân có dấu hiệu tiêu chảy nặng, xuất huyết nặng mãn tính, dễ bị nhiễm trùng gram âm

1.5.3 Cận lâm sàng

Một số xét nghiệm cần thiết thực hiện như: huyết đồ (bạch cau hạt, hemoglobin,

số lượng tiểu cầu) thường có sự giảm bạch cầu hạt, đặc biệt là bạch cầu đa nhân trung tính Sự giảm 3 dòng có thể xuất hiện sớm với tỉ lệ cao 80%, đôi khi xuất hiện muộn như trong bệnh cảnh hội chứng tăng hoạt đại thực bào của bệnh tự miễn Phết máu ngoại biên xuất hiện bạch cầu không điển hình, hay đơn nhân bất thường Giảm tiểu cầu: thường <100 x 109/L, giảm Hb: thường < 9g/dl)

Đông máu toàn bộ gồm PT, aPTT, fibrinogen và d-dimer HCTBM có đông máu bất thường kèm d-dimer(+) do rối loạn chức năng gan và DIC

Ferritin máu : Nghi ngờ HCTBM khi ≥ 500 mcg/l (≥ 500ng/dl), ferritin tăng cao

≥ 3000ng/dl có giá tri chuyên biệt trong HCTBM ở trẻ em Tăng ferritin có liên quan tới hoạt động đại thực bào và protein điều hòa sắt của cơ thể

Chức năng gan gồm AST, ALT, GGT, bilirubin toàn phần, LDH và albumin Trong HCTBM do tăng hoạt động tế bào T và đại thực bào tại gan gây hậu quả: men gan tăng gấp 3 lần: AST, ALT, bilirubin, GGT, LDH và albumin tăng cao GGT tăng

có giá trị đặc hiệu, chứng tỏ thâm nhiễm ống mật do tăng sinh đại thực bào và tế bào

- Các hạch bạch huyết, gan, lách: hoại tử không mưng mủ ở hạch bạch huyết Xâm nhập của tế bào đơn nhân quanh khoảng cửa giống viêm gan mạn tính hoạt động

HÌNH 1-3: Hình ảnh thực bào tại tủy xương [7]

Dịch não tủy: Thường có số lượng tế bào tăng nhẹ hoặc tăng đạm (với BC/DNT

>5/ml, protein/DNT ≥ 0,5 g/l) Dịch não tủy có thể thay đổi thường gặp ở bệnh nhân

có triệu chứng thần kinh và cũng có thể gặp ở bệnh nhân không có triệu chứng thần kinh (40%) Do đó chỉ định chọc dò tủy sống nên được thực hiện khi bước vào phác đồ điều trị thực bào máu

Chẩn đoán hình ảnh:

- Xquang phổi: có những thay đổi thường gặp như viêm phổi mô kẽ, phù phổi, tràn dịch màng phổi nếu kèm nhiễm trùng hoặc do hiện tượng tăng phản ứng viêm trong HCTBM

- MRI não: chỉ định trong những trường hợp bệnh nhân có triệu chứng thần kinh hoặc thay đổi dịch não tủy mà không trở về bình thường sau 2 tuần điều trị MRI thường phát hiện teo não, dấu hiệu khuyết tán bất thường chất trắng, tổn thương cục bộ chất trắng và chất xám, chậm myelin hóa, vôi hóa nhu mô não

Nghiên cứu tại bệnh viện Nhi đồng 1 năm 2010: tại thời điểm chẩn đoán, tăng triglycerid (86,2%), giảm tiểu cầu (78,8%), tăng ferritin máu (78,1%) và giảm bạch cầu 66,7% Hiện tượng thực bào máu trong tủy xương phát hiện ở tất cả các bệnh nhân Các xét nghiệm khác như CRP (72,7%), tăng AST (53,6%), tăng ALT (53,6%), tăng bilirubin toàn phần (48,3%), tràn dịch màng phổi (21,2%) và thâm nhiễm phổi lan tỏa (30,3%) được phát hiện bằng XQ ngực, tràn dịch màng bụng phát hiện bằng siêu

âm (30,3%)[55]

Nghiên cứu của Kumakura và cộng sự năm 2014 trên bệnh nhân AAHS giảm bạch cầu (78,3%), thiếu máu (88,3%), giảm tiểu cầu (65,2%), rối loạn đông máu (50,6%), giá trị trung bình của CRP 7,7 ± 10,2 mg/dl, giá trị trung bình của ferritin 2.949 mcg/l (22% bệnh nhân có trị số ferritin bình thường hoặc giảm)[51]

Nghiên cứu tại Thổ Nhĩ Kỳ trên bệnh nhân M- HLH năm 2000-2006, nghiên cứu chia bệnh nhân thành 3 nhóm như phần trên Giảm fibrinogen máu phát hiện trong tất

cả bệnh nhân nhóm 1a, 2 và 91,6% bệnh nhân nhóm 1b 100% bệnh nhân nhóm 1b có giảm bạch cầu và tiểu cầu Giảm bạch cầu thấy trong 60,0% và 55,5% bệnh nhân nhóm 1a và nhóm 2 Giảm tiểu cầu trong 80% và 77,7% bệnh nhân nhóm 1a và nhóm 2[17]

1.6 ĐIỀU TRỊ HCTBM[3],[32],[37],[41],[62]

1.6.1 Bệnh nhân không nguy kịch

Đặc điểm bệnh nhân có tình trạng lâm sàng ổn định, ferritin <10000ng/dL, hay tăng từ 1000-3000 ng/dL, D- dimer và men gan tăng nhẹ

Xử trí: theo dõi diễn tiến, tầm soát bệnh nền, xét nghiệm di truyền, điều trị triệu chứng, không điều trị phác đồ HCTBM

- Điều trị IAHS: cần xác định nhanh chóng tác nhân nhiễm trùng, điều trị kháng sinh phối hợp mạnh Theo dõi điều trị nhiễm trùng sau 72 giờ, lâm sàng ổn thì

có thể tránh được dùng phác đồ HCTBM

- Điều trị AAHS: Bệnh nhân có bệnh miễn dịch thường đa số đáp ứng với điều trị miễn dịch, không cần điều trị HCTBM

1.6.2 Bệnh nhân nguy kịch hay diễn tiến lâm sàng trầm trọng hơn

1.6.2.1 Nguyên tắc chung đối với bệnh nhân HCTBM nguy kịch

Có lâm sàng nguy kịch và ferritin, d-dimer hay men gan tăng nhiều thì cần điều trị ngay phác đồ HCTBM, không chờ kết quả di truyền hay miễn dịch Khi bệnh nhân xác định có nhiễm trùng hay bệnh lý khớp thì điều trị đồng thời tác nhân nhiễm trùng hay bệnh khớp cùng lúc với HCTBM Khi xác định bệnh huyết học ác tính thì điều trị

HCTBM, sau đó chuyển hóa trị liệu bệnh ác tính

BẢNG 1.2: Nguyên tắc điều trị HCTBM nguy kịch[41]

Ức chế sự tăng phản ứng viêm (ức chế

miễn dịch, điều hòa miễn dịch)

Corticosteroid, immunoglobulin truyền tĩnh mạch, CSA, anticytokine agents

Ức chế hoạt động của tế bào miễn dịch, tế

bào trình diện kháng nguyên

Corticosteroid, etoposid, kháng thể tế bào

T, (antithymocyte globulin, alemtuzumab), rituximab Kiểm soát yếu tố thúc đẩy Điều trị nhiễm trùng

Điều trị nâng đỡ (giảm bạch cầu, rối loạn

đông máu)

Kháng nấm, kháng sinh, huyết tương

Thay thế hệ thống miễn dịch bị lỗi Ghép tủy

1.6.2.2 Các tình huống lâm sàng có chỉ định điều trị phác đồ thực bào máu

Khi bệnh nhân có biểu hiện nguy kịch cấp tính hoặc diễn tiến ngày càng trầm trọng: tiêu chuẩn nguy kịch cấp: Bệnh nhân HCTBM có tổn thương chức năng (tim, phổi, thận, gan hay thần kinh) Thì cần điều trị HCTBM ngay mà không cần chờ kết quả di truyền hay miễn dịch

BẢNG 1.3 Các bệnh cảnh nguy kịch trong điều tri HCTBM[62]

1.6.2.3 Phác đồ điều trị HCTBM 2004

Nguyên tắc điều trị HCTBM được hướng dẫn bởi HMBTG qua phác đồ HLH 1994 chia làm 2 tình huống: Bệnh nhân HCTBM nguy kich và không nguy kịch Bệnh nhân HCTBM nguy kịch được điều trị với Dexamethason, Etoposid để tấn công cơn bão cytokine và ghép tủy khi bệnh nhân đáp ứng không hoàn toàn sau 8 tuần tấn công hoặc FHL Năm 2004 HMBTG thêm CSA vào giai đoạn tấn công Tuy nhiên từ năm 2013, HMBTG đã đề nghị chỉnh sửa lại phác đồ HLH 2004 không sử dụng CSA sớm từ giai đoạn tấn công

BẢNG 1.4: Phác đồ điều trị HCTBM

Điều trị miễn dịch Etoposid:150mg/m2 /IV ˟ 2/2 tuần ( trẻ

<10 kg: 5 mg/kg) Dexamethason: 10 mg/m2/ngày: giảm liều mỗi 2 tuần

CSA : hiện không dùng trong giai đoạn tấn công

Etoposid, Dexamethason giảm liều

Alemtuzumab là kháng thể đơn clon chống tế bào CD52 trên tế bào T và NK

Điều tri tăng

Truyền hồng cầu lắng, kết tủa lạnh, huyết tương tươi

Truyền tiều cầu: duy trì tiểu cầu

>50000/mm3

Corticosteroid là thuốc kháng viêm quan trọng nhất trong điều trị HCTBM Dexamethason tốt nhất vì thấm tốt vào hệ thần kinh trung ương Điều trị ức chế hoạt động của tế bào miễn dịch và tế bào trình diện kháng nguyên là một mục tiêu điều trị khác của bệnh Tác dụng phụ: tăng đường huyết, giữ muối nước, tăng huyết áp, tăng cân, ảnh hưởng niêm mạc dạ dày Vì vậy, cần kết hợp sử dụng thuốc ức chế bơm proton hoặc thuốc kháng thụ thể H2 để bảo vệ niêm mạc dạ dày

Etoposid tác dụng gây khởi phát hiện tượng tế bào chết theo chương trình, do đó

sử dụng etoposid với mục đích giúp thúc đẩy hiện tượng tế bào chết theo chương trình

Tác dụng phụ: ức chế tủy gây giảm 3 dòng tế bào máu, bạch cầu cấp thứ phát hoặc suy tủy Khi số lượng tế bào bạch cầu hạt < 500/ mm3 hoặc tủy đồ với kết quả mật độ tế bào nghèo, có thể ngưng sử dụng etoposid Chức năng thận: giảm ¼ liều thuốc khi GFR 10-50 ml/phút/m2da, GFR <10 ml/phút/m2 da giảm ½ liều thuốc, GFR < 10 ml/phút/m2 và bilirubine toàn phần tăng trên 3mg/dL giảm ¾ liều thuốc Không giảm liều etoposid trong trường hợp tăng bilirubin đơn độc trừ trường hợp tăng bilirubin nghiêm trọng (>20 mg/dl) có thể giảm liều etoposid và tăng lại khi chức năng gan cải thiện Về tác dụng phụ của etoposid, nghiên cứu của tác giả Ramchadran cho thấy có 2 trường hợp sau khi ngưng điều trị HCTBM trong 2 năm, bệnh nhân nhập viện phát hiện bạch cầu cấp dòng tủy[69]

CSA: Làm giảm hoạt động của tế bào lympho T Tác dụng phụ: đau đầu dữ dội, tăng huyết áp, co giật, suy thận Khi bệnh nhân có biểu hiện thần kinh hoặc suy thận, cần ngưng thuốc điều trị Hiện không còn khuyến cáo dùng trong giai đoạn tấn công

do lợi ích không dược chứng minh và nguy cơ bệnh não sau hồi phục Tuy nhiên trong trường hợp bệnh nhân quá nặng có thể xem xét điều trị tuy nhiên cần kiểm tra huyết áp

và bệnh lý não sau hồi phục

Phác đồ điều trị HCTBM gồm hóa trị liệu, miễn dịch và ghép tủy (là biện pháp điều trị tận gốc) thường áp dụng cho HCTBM tiên phát HCTBM thứ phát giai đoạn đầu nếu nặng và không tìm thấy chứng cứ bệnh phối hợp hoặc đã xác định bệnh phối hợp và điều trị bệnh phối hợp nhưng tình trạng HCTBM nặng sẽ áp dụng phác đồ Điều trị ban đầu (tuần1-tuần8) được dựa trên etoposid (là dẫn chất của podophyllotoxin bán tổng hợp), dexamethason Ở những trẻ không xác định thể gia đình sau 8 tuần điều trị đạt lui bệnh hoàn toàn nên ngưng điều trị Tất cả bệnh hội chứng FHL hay các trường hợp HCTBM nặng, kéo dài, tái phát được khuyến cáo tiếp tục điều trị với etoposid, dexamethason Thời gian này nên chuẩn bị tìm biện pháp ghép tủy cho bệnh nhân

Ở những bệnh nhân HCTBM liên quan nhiễm EBV, rituximab được chứng minh hữu ích trong kiểm soát nhiễm EBV Alemtuzumab, một kháng thể chống CD52 có mặt trên cả tế bào T và B, đã được chứng minh là có kết quả tốt trên bệnh nhân

HCTBM kém đáp ứng điều trị Bệnh nhân có tổn thương hệ thần kinh trung ương có chỉ định điều trị methotrexat và hydrocortison dùng đường tiêm kênh tủy Thay huyết tương vẫn có thể sử dụng ở những bệnh nhân không đáp ứng điều trị Chỉ định ghép tủy trong FHL hoặc HCTBM thứ phát nhưng bệnh kéo dài hoặc tái hoạt động Chọn ghép tủy cùng huyết thống nếu không có, ưu tiên chọn ghép tủy không cùng huyết thống hoặc ghép máu cuống rốn

Ở bệnh nhân AAHS, corticosteroid là phương pháp điều trị ban đầu (95,7%), có thể sử dụng một mình hoặc kết hợp với các ức chế miễn dịch khác Bệnh nhân không đáp ứng điều trị ban đầu với corticosteroid: IVIG, CSA, và cyclophosphamid tiêm mạch (IV CYC) là những phương pháp phổ biến nhất Một số ít bệnh nhân được điều trị với liệu pháp sinh học như nhóm ức chế TNFα (infliximab, etanercept, adalimumab, golimumab), nhóm ức chế IL6 (tocilizumab), ức chế tế bào B (rituximab)[51]

Bệnh nhân M- HLH chẩn đoán sớm cải thiện tiên lượng tử vong với việc bổ sung Etoposid vào phác đồ điều trị và điều trị hỗ trợ bằng IVIG [17] Bệnh nhân HCTBM được chẩn đoán trước điều trị bệnh ác tính điều trị theo phác đồ HCTBM (etoposid, dexamethason, CSA), tỉ lệ ghép tủy cao Bệnh nhân HCTBM được chẩn đoán trong khi điều trị bệnh ác tính, phương pháp điều trị tốt nhất chưa rõ, điều trị bằng steroid có thể có ích nhưng chưa có bằng chứng rõ ràng [53] M-HLH thường phải được điều trị bằng ghép tủy

HÌNH 1-4: Lưu đồ điều trị HCTBM thứ phát (yếu tố nguy cơ cao bao gồm: đột

biến gen HCTBM, bệnh hệ thần kinh trung ương, bệnh máu ác tính)[62]

Bệnh nhân chẩn đoán HCTBM

Tìm và điều trị bệnh nền / yếu tố thúc đẩy

Điều trị theo phác đồ HLH, liệu pháp tiêm kênh tủy nếu có triệu chứng hệ thần kinh trung ương

Có đáp ứng,

không yếu tố nguy

cơ cao

Đáp ứng không hoàn toàn, không đáp ứng, có yếu tố nguy cơ cao

Đáp ứng, không yếu tố nguy cơ cao

Theo dõi

Đáp ứng không hoàn toàn, không đáp ứng, yếu

tố nguy cơ cao

1.6.3 Đánh giá kết quả điều trị

- Đáp ứng hoàn toàn với HLH 2004: sau 8 tuần , khi bệnh nhân hoàn toàn không còn dấu hiệu chẩn đoán HCTBM (sốt, gan lách to, giảm ba dòng, ferritin, triglycerid và chức năng gan bình thường)

- Đáp ứng không hoàn toàn với HLH 2004: không đạt tiêu chuẩn của đáp ứng hoàn toàn sau 8 tuần, hay xuất hiện triệu chứng trong khi giảm liều

- Bệnh tái phát: xuất hiện dấu hiệu HCTBM sau khi đạt lui bệnh hoàn toàn và đã ngưng thuốc

Tỉ lệ tử vong của HCTBM còn cao, kết quả tử vong trong 8 tuần đầu được báo cáo tại Pháp là 27,7%, tại Ấn Độ là 33,3% Theo nghiên cứu tại bệnh viện Nhi đồng 1,

tỉ lệ tử vong của HCTBM là 25,8%[4]

Các nghiên cứu cho thấy tiên lượng của AAHS tốt hơn các nhóm HCTBM khác với tỉ lệ tử vong từ 8-20%[72],[76],[78] M- HLH có tiên lượng xấu với tỉ lệ tử vong cao [17]

1.7 TÌNH HÌNH NGHIÊN CỨU TRONG VÀ NGOÀI NƯỚC

Tại Châu Á, nghiên cứu của tác giả Xiao Jun Xu trên trẻ em Trung Quốc cho thấy tỉ lệ IAHS chiếm tỉ lệ cao nhất là 74,9%, bệnh ác tính 1,9%, bệnh khớp 1,9%, liệu pháp hóa trị 0.6%, không rõ nguyên nhân là 21,1%[88] Nguyên nhân phổ biến nhất của HCTBM là nhiễm trùng đặc biệt là HCTBM nhiễm EBV[50],[86],[88] Theo tác giả Xiao L các biểu hiện lâm sàng nổi bật của HCTBM bao gồm sốt kéo dài (100%), gan to (92,6%), lách to (88,4%), các triệu chứng khác gồm hồng ban, hạch cổ, xuất huyết, vàng da và triệu chứng thần kinh Xét nghiệm cận lâm sàng thường gặp gồm tăng ferritin (98%), tủy đồ với hiện tượng thực bào (90,7%), rối loạn đông máu (76,5%).[86]

IAHS khác EBV gồm vi rút (trừ EBV), vi trùng, vi nấm, kí sinh trùng CMV và

vi rút Human herpes type 8 là vi rút thường gây HCTBM nhất sau EBV Tất cả các virus Herpes khác ngoại trừ Human herpes type 7 cũng được chứng minh gây HCTBM[59] HIV cũng gây HCTBM [13] Các loại vi rút khác cũng được báo cáo có liên quan đến HCTBM: vi rút Influenza, vi rút Parvo B19, vi rút Entero, sởi và quai bị,

vi rút Rubella , vi rút Adeno, vi rút cận cúm gây bệnh ở người, vi rút dengue,vi rút Hanta Ít gặp hơn, HCTBM cũng có thể xảy ra sau nhiễm vi trùng (Brucella, vi khuẩn Gram âm, lao), ký sinh trùng (Leishmaniasis, sốt rét), nấm

Theo tác giả Kumakura và cộng sự thì trong 116 bệnh nhân AAHS Sốt, nổi hạch, gan to, lách to được tìm thấy trong 86,8%, 41,0%, 41,8% và 45,5% bệnh nhân Giảm 2 trong 3 dòng tế bào máu, rối loạn chức năng gan, tăng ferritin, rối loạn đông máu là những biểu hiện cận lâm sàng thường gặp Corticosteroid là phương pháp điều trị ban đầu trong 95,7%, 57,7% đáp ứng Bệnh nhân không đáp ứng với corticosteroid, IVIG, CSA, và cyclophosphamid tiêm mạch là những phương pháp phổ biến nhất được sử dụng Một số ít bệnh nhân được điều trị với liệu pháp sinh học Tỉ lệ tử vong

là 12,9% bệnh nhân[51]

Nghiên cứu tại Nhật Bản cho thấy trong nhóm bệnh nhân M-HLH thì 15,9% sau

u lympho, 6,8% sau bạch cầu cấp dòng tủy, tỉ lệ sau bạch cầu cấp dòng lympho, bệnh

mô bào, u gan đều chiếm tỉ lệ 2,2% Tỉ lệ sống là 11.3%.[38]

Tại Châu Âu, nguyên cứu của tác giả Hsin Hsu Chen cho thấy tỉ lệ IAHS là 52,9%, AAHS là 29,4%, không rõ nguyên nhân là 17,6% và không ghi nhân bênh nhân M-HLH trong nghiên cứu [38] Theo tác giả Aytemiz Gurgey và cộng sự cho thấy HCTBM đa số là IAHS (44,5%) với các triệu chứng thường gặp là sốt, gan lách

to, hạch to với tỉ lệ lần lượt là 78%, 78% và 21%, tăng ferritin trong 75% bệnh nhân và giảm bạch cầu hạt, hồng cầu, tiểu cầu lần lượt là 61%, 88% và 92% [30] Theo nghiên cứu tại Thổ Nhĩ Kỳ từ năm 2000-2006, đánh giá lâm sàng và cận lâm sàng của trẻ M-HLH 68,9% trường hợp HCTBM liên quan với bệnh bạch cầu cấp (90% bệnh nhân liên quan đến bệnh bạch cầu cấp dòng lympho, 10% liên quan đến bạch cầu cấp dòng tủy) Ung thư mô liên kết (6,9%), u nguyên bào thần kinh (6,9%), u lympho Hodgkin (6,9%), non-Hodgkin (6,9%), hội chứng mô bào (3,4%) Sốt, thiếu máu, tăng trigycerid máu hiện diện trong tất cả trường hợp Tỉ lệ tử vong 34,4% Phát hiện sớm HCTBM có thể cải thiện tiên lượng tử vong vì vậy bệnh nhân ung thư có sốt cao cần xét nghiệm ferritin, triglycerid, fibrinogen, tủy đồ để tầm soát HCTBM[17] Nghiên cứu M-HLH 2015 ở trẻ em và thanh niên cho thấy tỉ lệ tử vong cao, thời gian sống

trung bình của HCTBM chẩn đoán trước điều trị bệnh ác tính là 1-2 năm, sống qua 6 tháng chiếm 67%, HCTBM chuẩn đoán trong khi điều trị bệnh ác tính tỉ lệ sống qua 6 tháng là 63%[53]

Tại Việt Nam, theo nghiên cứu tại bệnh viện Nhi Đồng 1, tỉ lệ nhiễm vi rút cao (63,6%), trong đó EBV (57,5%), CMV (6,06%), vi rút Dengue (6,06%) Bệnh nhi mắc bệnh máu ác tính u lympho (15,1%), bệnh tự miễn ( 6,06%), với các triệu chứng thường gặp là sốt (100%), gan lách to (72,7%), ban da (39,4%) Tỉ lệ giảm bạch cầu hạt, tiểu cầu, tăng triglycerid và tăng ferritin lần lượt là 66,7%, 78,8%, 86,2% và 76,1% Kết quả điều trị còn xấu với tỉ lệ tái phát (64,3%), tử vong cao (35,7%)[21] Nguyên nhân gây HCTBM thường gặp nhất là nguyên nhân nhiễm trùng Hiện nay, tại Việt Nam chưa có công trình nghiên cứu về AAHS và M-HLH, cũng như chưa có nghiên cứu nào mô tả đặc điểm nhóm bệnh nhân HCTBM không nhiễm EBV

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP

NGHIÊN CỨU

2.1 THIẾT KẾ NGHIÊN CỨU

Phương pháp mô tả hàng loạt ca

2.2 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU

2.2.1 Dân số mục tiêu

Bệnh nhân được chẩn đoán HCTBM tại bệnh viện Nhi Đồng 1 TP.HCM

2.2.2 Dân số nghiên cứu

Tất cả những bệnh nhân chẩn đoán HCTBM không kèm nhiễm EBV tại bệnh viện Nhi đồng 1 từ tháng 01/2012 đến tháng 04/2017

- Tủy đồ có hiện tượng thực bào

Và có xét nghiệm EBV: DNA EBV âm tính thời điểm chẩn đoán

2.2.3.2 Tiêu chí loại ra

Gia đình bệnh nhân không đồng ý tham gia nghiên cứu

Bệnh nhân không tái khám theo hẹn

Hồ sơ nghiên cứu có ít hơn 80% dữ liệu cần thu thập

2.3 CỠ MẪU lấy trọn mẫu trong thời gian nghiên cứu

2.4 PHƯƠNG PHÁP TIẾN HÀNH

2.4.1 Các bước tiến hành

- Bước 1: Những bệnh nhân đủ tiêu chuẩn chọn mẫu sẽ được đưa vào lô nghiên cứu

- Bước 2: Bệnh nhân được chia làm 2 nhóm HCTBM nhiễm EBV và không nhiễm

EBV Xác định tỉ lệ HCTBM không nhiễm EBV trong tổng số bệnh nhân nghiên cứu Xác định tỉ lệ từng nguyên nhân trong nhóm HCTBM không nhiễm EBV

- Bước 3: Thu thập thông tin về dịch tễ (tuổi, giới, nơi cư trú), lâm sàng (sốt, gan to,

lách to, vàng da, phù, xuất huyết tiêu hóa, triệu chứng thần kinh), cận lâm sàng ( cận lâm sàng chẩn đoán HCTBM và cận lâm sàng theo dõi và tiên lượng) trên bệnh nhân HCTBM không nhiễm EBV ở thời điểm mới chẩn đoán, trước khi điều trị

- Bước 4: Xác định tỉ lệ điều trị HCTBM không nhiễm EBV theo phác đồ HLH 2004

và tỉ lệ HCTBM không nhiễm EBV không điều trị theo phác đồ HLH 2004 có chỉnh sửa ở nhóm IAHS, AAHS và không rõ nguyên nhân

- Bước 5: Xác định tỉ lệ đáp ứng điều trị ở nhóm bệnh nhân HCTBM không nhiễm EBV điều trị theo phác đồ HLH 2004 có chỉnh sửa, ở nhóm bệnh nhân IAHS, AAHS

và không rõ nguyên nhân

2.4.2 Cách thức thu thập dữ liệu

- Tra cứu hồ sơ bệnh án, tra cứu hồ sơ theo dõi tái khám

- Liên lạc với thân nhân bệnh nhi và tiếp cận bệnh nhi khi tái khám định kỳ

-Công cụ: Bảng thu thập số liệu soạn sẵn dựa vào bệnh sử, khám lâm sàng và xét nghiệm cận lâm sàng (phụ lục 1)

2.5 KIỂM SOÁT SAI LỆCH THÔNG TIN

Hạn chế sai lệch trong khi thu thập mẫu như: tiêu chuẩn chẩn đoán và điều trị HCTBM dựa trên HMBTG năm 2004, và chẩn đoán được thông qua các bác sĩ có kinh nghiệm lâm sàng và đã được huấn luyện tại khoa sốt xuất huyết bệnh viện Nhi đồng 1

2.6 SƠ ĐỒ NGHIÊN CỨU

tiêu chuẩn)

PCR EBV(âmtính)

HCTBM không nhiễm EBV

(nhiễm trùng, tự miễn, ác tính, không

rõ nguyên nhân)

Mục tiêu 2: Mô tả đặc điểm dịch tễ, cơ địa, lâm sàng và cận lâm sàng

Đáp ứng

hoàn toàn

Đáp ứng không hoàn toàn

Mục tiêu 3: Tỉ lệ điều trị HCTBM ở nhóm bệnh nhân HCTBM do nhiễm trùng, tự miễn, không rõ nguyên nhân

HCTBM điều trị

phác đồ HLH-2004

HCTBM chỉ điều trị bệnh nền / Chuyển viện, chuyển khoa

Mục tiêu 4: Tỉ lệ kết quả điều trị HCTBM nhóm HCTBM điều tri theo phác đồ HLH2004 sau 8 tuần

Mục tiêu 1: Tỉ lệ HCTBM không nhiễm EBV; tỉ lệ từng nhóm nguyên nhân HCTBM

HCTBM không nguy kịch

HCTBM nguy kịch

Tử vong Theo dõi 8 tuần

2.7 ĐỊNH NGHĨA BIẾN SỐ

2.7.1 Biến số nhiễm trùng

2.7.1.1 Biến số nhiễm EBV

Biến số định tính gồm có 2 giá trị có /không Xét nghiệm EBV được thực hiện tại Trung tâm Y khoa Medic bằng phương pháp định lượng PCR Realtime Xét nghiệm này được thực hiện trên máy JMP 150 của công y Việt Á, dựa trên BmH1w của DNA EBV Bệnh nhân có nhiễm EBV khi EBV DNA – Realtime có kết quả ≥ 500 copies/ml

2.7.1.2 Biến số nhiễm các vi rút khác

- Sốt xuất huyết : xét nghiệm NS1Ag hoặc anti-dengue IgM và IgG dương tính Xét nghiệm sử dụng SD BIOLINE Dengue Duo là thử nghiệm sắc kí miễn dịch 1 bước, dùng để phát hiện kháng nguyên vi rút dengue NS1, kháng thể IgM và IgG kháng virus dengue trong huyết thanh, huyết tương và máu toàn phần người

- Vi rút viêm gan:

Vi rút viêm gan A: Xét nghiệm Elisa máu: IgM anti-HAV (+)

Vi rút viêm gan B: HBsAg (+), hoặc HBV DNA (+)

Vi rút viêm gan C: Xét nghiệm máu PCR về HCV (+) hoặc IgM anti-HCV (+)

- CMV: Được thực hiện tại Trung tâm Y khoa Medic bằng phương pháp định lượng PCR Realtime Bệnh nhân có nhiễm CMV khi CMV DNA Realtime có kết quả ≥ 500 copies/ml

- HIV: được chẩn đoán dựa trên cơ sở xét nghiệm kháng thể HIV Bệnh nhân được xác định nhiễm HIV khi có mẫu huyết thanh dương tính cả 3 lần xét nghiệm HIV bằng

3 loại sinh phẩm khác nhau theo nguyên lý phản ứng và nguyên tắc chuẩn bị kháng nguyên khác nhau (theo quy định của Bộ Y tế)

2.7.1.3 Biến số nhiễm vi trùng

Bệnh nhân bị nhiễm trùng do vi khuẩn được định nghĩa là những người lâm sàng

có dấu hiệu nhiễm trùng và có kết quả cấy máu, dịch não tủy, cấy NTA… hoặc xét nghiệm huyết thanh học dương tính

- Thương hàn: Chẩn đoán xác định khi sốt, thay đổi tính chất phân, bụng chướng,

gan to và cấy máu hay cấy phân dương tính với Salmonella typhi

- Lao: Sốt kéo dài, ho, tổng trạng gầy ốm, tiền căn tiếp xúc lao, nghe phổi có thể có rale bệnh lý Xác định được sự có mặt của vi khuẩn lao trong đờm, dịch phế quản, dịch dạ dày

- Chẩn đoán nhiễm trùng huyết [6]: Có vị trí nhiễm khuẫn (có thể nghi ngờ ) và có

các tiêu chẩn sau:

Có tình trạng viêm: một trong các tiêu chẩn sau bằng chứng của tình trạng viêm: CRP ≥ 10 mg/dl hay procalcitonin ≥0.5 ng/ml hay tăng bạch cầu theo tuổi hay giảm bạch càu theo tuổi hay bạch cầu non ≥ 10%

Thân nhiệt (đo hậu môn) ≥38,50C hay ≤35OC

Nhịp tim nhanh theo tuổi (có thể không nhanh khi không sốt)

Và ít nhất một trong các biểu hiện sau: rối loạn tri giác, mạch dội, giảm oxy máu, tăng lactate máu

- Viêm phổi: Khi có hình ảnh thâm nhiễm phổi trên X quang hoặc trên CT scan ngực và/hoặc kết quả cấy dịch phế quản dương tính với vi trùng hoặc nấm

- Viêm ruột: Khi bệnh nhân có tiêu chảy hoặc tiêu đàm máu, kém hình ảnh dày thành ruột trên siêu âm và/hoặc có kết quả cấy phân dương tính với vi trùng hoặc nấm

- Viêm màng não: Khi bệnh nhân sốt kèm dấu màng não và xét nghiệm dịch não tủy:

Mờ hay đục như nước vo gạo

Đạm tăng >0,4 g/l ( sơ sinh >1,7 g/l), đường giảm (<1/2 đường máu, thử cùng lúc), lactate > 3 mmol/l, tế bào tăng, đa số bạch cầu đa nhân (50%)

- Nhiễm trùng tiểu: chẩn đoán xác định khi cấy nước tiểu: Lấy nước tiểu giữa dòng

>100.000 khóm/ml hoặc đặt catheter vô trùng > 10.000 khóm/ml hoặc chọc hút trên xương mu > 1.000 khóm/ml với một loại vi khuẩn duy nhất