bệnh viêm cầu thận tăng sinh màng ở trẻ em tại bệnh viện nhi đồng 1

Cùng với sự tiến bộ gần đây của chuyên ngành giải phẫu bệnh học thận, ở Việt Nam hiện nay với 2 công cụ là kính hiển vi quang học và kính hiển vi miễn dịch huỳnh quang, các nhà thận học

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC TP HỒ CHÍ MINH

-

ĐỖ ĐĂNG TRÍ

BỆNH VIÊM CẦU THẬN TĂNG SINH MÀNG

Ở TRẺ EM TẠI BỆNH VIỆN NHI ĐỒNG 1

LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP BÁC SĨ NỘI TRÚ

Thành phố Hồ Chí Minh – Năm 2017

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC TP HỒ CHÍ MINH

-

ĐỖ ĐĂNG TRÍ

BỆNH VIÊM CẦU THẬN TĂNG SINH MÀNG

Ở TRẺ EM TẠI BỆNH VIỆN NHI ĐỒNG 1

Chuyên ngành: NHI KHOA

Mã số: 62 72 16 55 LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP BÁC SĨ NỘI TRÚ

NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC PGS.TS.BS VŨ HUY TRỤ

Thành phố Hồ Chí Minh – Năm 2017

LỜI CẢM ƠN

Tôi xin được bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc của mình đến:

PGS.TS.BS Vũ Huy Trụ, Bộ môn Nhi – Đại Học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh, đã tận tình động viên, dìu dắt, hướng dẫn tôi những kiến thức chuyên môn và

kỹ năng nghiên cứu khoa học; đã quan tâm, giúp đỡ và gieo nguồn cảm hứng yêu thích chuyên khoa Thận Nhi cho tôi trong suốt quá trình thực hiện nghiên cứu

TS.BS Huỳnh Thoại Loan, Trưởng khoa Thận – Nội Tiết và ThS.BS Nguyễn Đức Quang, Phó Trưởng khoa Thận – Nội Tiết Bệnh viện Nhi Đồng 1, đã nhiệt tình hướng dẫn, hỗ trợ và tạo mọi điều kiện thuận lợi nhất cho tôi trong quá trình học tập

và làm việc tại khoa để thực hiện nghiên cứu

Tập thể các anh chị bác sĩ, điều dưỡng của khoa Thận – Nội Tiết Bệnh viện Nhi Đồng 1 đã giúp đỡ để tôi có thể thu thập số liệu thuận lợi giúp hoàn thành tốt nghiên cứu

Ban Giám Đốc cùng các anh chị nhân viên Phòng Kế Hoạch – Tổng Hợp và Kho lưu trữ hồ sơ đã tạo điều kiện tốt nhất để tôi hoàn thành nghiên cứu này

Gia đình và bạn bè đã luôn là nguồn động lực đi cùng tôi trong suốt quá trình học tập và nghiên cứu

Một lần nữa xin được gửi lời cảm ơn trân trọng đến tất cả !

LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi Các số liệu nêu trong luận văn là trung thực và chưa từng được công bố trong bất kỳ công trình nghiên cứu nào khác

ĐỖ ĐĂNG TRÍ

MỤC LỤC

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

CÂU HỎI NGHIÊN CỨU 3

MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU 4

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 5

1.1 Khái niệm 5

1.2 Cơ chế bệnh sinh 8

1.3 Phân loại 11

1.4 Dịch tễ 21

1.5 Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng 21

1.6 Tiếp cận chẩn đoán 24

1.7 Điều trị 27

1.8 Diễn tiến và dự hậu 33

CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 37

2.1 Thiết kế nghiên cứu 37

2.2 Đối tượng nghiên cứu 37

2.3 Kỹ thuật chọn mẫu 37

2.4 Các bước tiến hành nghiên cứu 38

2.5 Định nghĩa biến số nghiên cứu 40

2.6 Xử lý và phân tích số liệu 42

2.7 Y đức 42

2.8 Tính ứng dụng của đề tài 43

CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 44

3.1 Đặc điểm dịch tễ 44

3.2 Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng lúc chẩn đoán bệnh 44

3.3 Đặc điểm giải phẫu bệnh trên mẫu sinh thiết thận 46

3.4 Diễn tiến bệnh và đáp ứng điều trị 50

CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 56

4.1 Đặc điểm dịch tễ 56

4.2 Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng lúc chẩn đoán bệnh 58

4.3 Đặc điểm giải phẫu bệnh trên sinh thiết thận 62

4.4 Diễn tiến bệnh và đáp ứng điều trị 66

4.5 Hạn chế của đề tài 82

KẾT LUẬN 84

KIẾN NGHỊ 85

TÀI LIỆU THAM KHẢO i

PHỤ LỤC xii

BẢNG ĐỐI CHIẾU THUẬT NGỮ ANH VIỆT

Tiếng Anh Tiếng Việt Viết tắt

Dense-deposit disease Bệnh lắng đọng dày đặc DDD Double contours Viền đôi

Estimated Glomerular Filtration Rate

Độ lọc cầu thận ước đoán eGFR

Fibrillary glomerulonephritis Viêm cầu thận sợi Focal segmental

glomerulosclerosis

Xơ chai cầu thận khu trú từng phần FSGS

Hemolytic uremic syndrome Hội chứng tán huyết ure huyết cao HUS

International Study of Kidney Disease in Children

Tổ chức nghiên cứu quốc tế về bệnh thận trẻ em

ISKDC

Intramembranous Trong màng đáy Light-chain nephropathy Bệnh thận chuỗi nhẹ

Lobular glomerulonephritis Viêm cầu thận phân thùy Malignant hypertension Tăng huyết áp ác tính Membrane attack complex Phức hợp tấn công màng MAC Membrane cofactor protein Protein đồng yếu tố màng MCP Membranoproliferative

glomerulonephritis

Viêm cầu thận tăng sinh màng VCTTSM

Mesangiocapillary glomerulonephritis

Viêm cầu thận trung mô-mao mạch

Monoclonal gammopathy Bệnh kháng thể đơn dòng Paraproteinemias Bệnh paraprotein máu Plasma exchange,

Systemic Lupus International Collaborating Clinics

Tổ chức cộng tác các nhà lâm sàng

về Lupus quốc tế

SLICC

Thrombotic microangiopathy Bệnh vi mạch máu do huyết khối TMA

Transplant glomerulopathy Bệnh cầu thận do ghép

DANH MỤC CÁC BẢNG

Bảng 1 1 Phân loại VCTTSM theo cơ chế bệnh sinh 15

Bảng 1 2 Các nguyên nhân gây VCTTSM qua trung gian phức hợp miễn dịch 16

Bảng 1 3: Biểu hiện lâm sàng và dự hậu của bệnh lắng đọng dày đặc và viêm cầu thận C3 23

Bảng 1 4 Những bệnh lý có sang thương giải phẫu bệnh tương tự với VCTTSM trên kính hiển vi quang học 25

Bảng 3 1 Các biểu hiện lâm sàng, cận lâm sàng lúc khởi phát bệnh 44

Bảng 3 2 Kết quả sinh thiết thận 46

Bảng 3 3 Điều trị và theo dõi đáp ứng 50

Bảng 4 1 So sánh đặc điểm dịch tễ 58

Bảng 4 2 So sánh đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng lúc khởi phát bệnh 61

Bảng 4 3 Tiêu chuẩn phân loại Lupus đỏ hệ thống 63

Bảng 4 4 Chỉ định sinh thiết thận 70

Bảng 4 5 So sánh kết quả điều trị tại thời điểm theo dõi sau cùng 78

DANH MỤC CÁC HÌNH

Hình 1 1 Tiêu bản nhuộm H&E trên kính hiển vi quang học 6

Hình 1 2 Tiêu bản nhuộm PAS trên kính hiển vi quang học 6

Hình 1 3 Tiêu bản nhuộm Trichrome trên kính hiển vi quang học 7

Hình 1 4 Hình ảnh “đường ray xe lửa” (mũi tên) trong VCTTSM type I 7

Hình 1 5 Các con đường hoạt hóa bổ thể 8

Hình 1 6 Cơ chế bệnh sinh của rối loạn điều hòa và hoạt hóa con đường bổ thể trong VCTTSM 10

Hình 1 7 Hình minh họa cho phân loại VCTTSM dựa trên vị trí lắng đọng của phức hợp miễn dịch và/hoặc bổ thể 11

Hình 1 8 VCTTSM type I 12

Hình 1 9 VCTTSM type II 12

Hình 1 10 Hình ảnh trên kính hiển vi điện tử của VCTTSM type I 13

Hình 1 11 Hình ảnh trên kính hiện vi điện tử của VCTTSM type II 13

Hình 1 12 Hình ảnh trên kính hiển vi điện tử của VCTTSM type III 14

Hình 1 13 Hình ảnh trên miễn dịch huỳnh quang của bệnh lắng đọng dày đặc 18

Hình 1 14 Hình ảnh trên kính hiển vi điện tử của bệnh lắng đọng dày đặc 19

Hình 1 15 Hình ảnh trên kính hiển vi điện tử của viêm cầu thận C3 19

Hình 1 16 Sơ đồ mối liên hệ giữa 2 hệ thống phân loại cũ và mới 20

Hình 1 17 Lắng đọng dưới nội mạc và những thể vùi dạng ống lưới trong viêm thận Lupus 26

Hình 1 18 VCTTSM type I có hình ảnh liềm thể trên kính hiển vi quang học 35

Hình 3 1 Tiêu bản nhuộm bạc trên kính hiển vi quang học 48

Hình 3 2 Tiêu bản nhuộm H&E trên kính hiển vi quang học 49

Hình 3 3 Tiêu bản nhuộm PAS trên kính hiển vi quang học 49

Hình 3 4 Kính hiển vi miễn dịch huỳnh quang 50

Hình 3 5 Lược đồ diễn tiến điều trị và đáp ứng của 15 trường hợp nguyên phát 52

Hình 4 1 Hình ảnh tắc nghẽn tiểu động mạch thận do Cyclosporine A trên kính hiển vi quang học 76

Hình 4 2 Hình ảnh tổn thương ống thận do Cyclosporine A trên hính hiển vi quang học 77

Hình 4 3 Hình ảnh xơ hóa thận dạng dải do Cyclosporine A trên kính hiển vi quang học 77

ĐẶT VẤN ĐỀ

Viêm cầu thận tăng sinh màng là một bệnh lý tương đối hiếm gặp, chỉ chiếm khoảng 7-10% tất cả các trường hợp viêm cầu thận được chẩn đoán xác định dựa trên sinh thiết thận [72] Viêm cầu thận tăng sinh màng chủ yếu gặp ở lứa tuổi thanh thiếu niên, chính vì vậy nên thời gian theo dõi của các nhà thận học nhi thường bị giới hạn, không đủ dài như ở người lớn [12] Mặt khác, tiên lượng của bệnh lý này lại không được khả quan, đây là nguyên nhân đứng hàng thứ ba hoặc thứ tư trong số những bệnh lý tổn thương thận nguyên phát gây ra bệnh thận giai đoạn cuối [72] Viêm cầu thận tăng sinh màng trẻ em thường diễn tiến đến bệnh thận giai đoạn cuối vào giai đoạn sớm của tuổi thanh niên [84] Cho đến hiện nay, trên thế giới vẫn chưa có một phác đồ điều trị chuẩn mực hay khuyến cáo điều trị nào đủ mạnh cho bệnh lý này [46] Vai trò của thuốc ức chế miễn dịch trong điều trị bệnh lý này ở trẻ em cũng chưa được biết chính xác [12]

Trong thời gian gần đây, cùng với những hiểu biết ngày càng sâu rộng của thế giới về cơ chế bệnh sinh của bệnh, một hệ thống phân loại mới đã ra đời, tiếp cận dựa trên cơ chế bệnh sinh, đã giúp các nhà lâm sàng cũng như nhà giải phẫu bệnh hiểu rõ hơn về chẩn đoán và điều trị bệnh Hệ thống phân loại mới ra đời kéo theo hàng loạt các nghiên cứu mới về bệnh cảnh lâm sàng, cận lâm sàng cũng như phác đồ điều trị tương ứng Tuy nhiên, cho đến nay, trên thế giới, ngay cả ở những quốc gia phát triển như Nhật Bản hay Đan Mạch, số ca sinh thiết thận hàng năm của họ chỉ khoảng vài chục ca nên khả năng phát hiện ra bệnh lý này rất thấp, vì vậy các nghiên cứu trên thế giới vẫn chỉ dừng lại ở mức độ nhỏ lẻ, không nhóm đối chứng hoặc theo ý kiến chuyên gia

Tại Việt Nam, bệnh lý này vẫn còn chưa được biết đến nhiều Cùng với sự tiến

bộ gần đây của chuyên ngành giải phẫu bệnh học thận, ở Việt Nam hiện nay với 2 công cụ là kính hiển vi quang học và kính hiển vi miễn dịch huỳnh quang, các nhà thận học lâm sàng và nhà giải phẫu bệnh đã phát hiện ra ngày càng nhiều các trường hợp viêm cầu thận tăng sinh màng mới được chẩn đoán Riêng tại bệnh viện Nhi

Đồng 1, với 2 lợi thế lớn là số lượng sinh thiết thận mỗi năm lên tới hàng trăm ca và

sự phát triển của kính hiển vi miễn dịch huỳnh quang, bệnh lý viêm cầu thận tăng sinh màng ngày càng được phát hiện nhiều hơn, sớm hơn

Theo chúng tôi được biết, tại Việt Nam cho tới nay chưa có nghiên cứu lâm sàng nào khảo sát toàn diện và chuyên biệt cho bệnh viêm cầu thận tăng sinh màng ở

cả trẻ em và cả người lớn Ở Việt Nam từ trước tới nay, viêm cầu thận tăng sinh màng thường được phát hiện khá trễ sau khi bệnh nhi mắc bệnh thận đã dùng liệu pháp ức chế miễn dịch (có thể không thực sự phù hợp) trong một thời gian dài (đã phải gánh chịu nhiều tác dụng phụ của liệu pháp này) hoặc thậm chí ban đầu còn bị chẩn đoán lầm với một bệnh thận khác, đặc biệt là Lupus đỏ hệ thống Điều này làm ảnh hưởng không nhỏ đến tiên lượng lâu dài của bệnh cũng như làm tăng thêm gánh nặng về chi phí điều trị, tác dụng phụ của thuốc trên bệnh nhi

Vì những lý do trên, chúng tôi tiến hành nghiên cứu này nhằm đánh giá đặc điểm dịch tễ, lâm sàng, cận lâm sàng, giải phẫu bệnh và chia sẻ những kinh nghiệm điều trị bệnh lý viêm cầu thận tăng sinh màng ở trẻ em tại bệnh viện Nhi Đồng 1,

từ đó có một cái nhìn tổng quan hơn về bệnh lý này ở Việt Nam Qua đó, chúng tôi

hi vọng có thể đề nghị ra những phương thức tiếp cận phù hợp hơn cho bệnh lý viêm cầu thận tăng sinh màng ở trẻ em, giúp phát hiện sớm hơn và điều trị kịp thời, phù hợp hơn trong điều kiện thực tiễn tại Việt Nam

CÂU HỎI NGHIÊN CỨU

Đặc điểm dịch tễ, lâm sàng, cận lâm sàng, giải phẫu bệnh và diễn tiến của bệnh

lý viêm cầu thận tăng sinh màng ở trẻ em tại bệnh viện Nhi Đồng 1 là gì ?

MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU

Mục tiêu tổng quát

Khảo sát đặc điểm dịch tễ, lâm sàng, cận lâm sàng, giải phẫu bệnh và diễn tiến của bệnh lý viêm cầu thận tăng sinh màng ở trẻ em mới được chẩn đoán tại bệnh viện Nhi Đồng 1 từ tháng 01/2008 đến tháng 04/2017

Mục tiêu chuyên biệt

1 Xác định các tỉ lệ và trung bình các đặc điểm dịch tễ tại thời điểm chẩn đoán bệnh

2 Xác định các tỉ lệ và trung bình các đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng tại thời điểm chẩn đoán bệnh

3 Mô tả đặc điểm giải phẫu bệnh trên sinh thiết thận tại thời điểm chẩn đoán bệnh

4 Mô tả diễn tiến bệnh, đáp ứng với điều trị từ lúc chẩn đoán đến thời điểm tái khám sau cùng

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1 Khái niệm

Thuật ngữ “viêm cầu thận tăng sinh màng” (VCTTSM) được giới thiệu lần đầu tiên vào năm 1961, khởi đầu được phân loại dựa trên hình ảnh của kính hiển vi quang học thành các dạng: cổ điển (classical), phân thùy (lobular), liềm thể (crescentic) và cục bộ (focal) [32]

Viêm cầu thận tăng sinh màng là một thuật ngữ của giải phẫu bệnh (chứ không phải là một chẩn đoán lâm sàng), thấy được trên kính hiển vi quang học, mô tả sự dày lên của thành mao mạch cầu thận (membrano-) cùng với sự gia tăng số lượng tế bào

ở búi cầu thận (-proliferative) Vì sự tăng sinh tế bào xảy ra ưu thế nhất ở vùng gian mao mạch, và việc dày lên của thành mao mạch dẫn đến sự hợp nhất và phình ra theo từng phần tạo thành hình ảnh các tiểu thùy (lobule), nên trước kia VCTTSM còn được gọi là “viêm cầu thận phân thùy”, thuật ngữ này ngay nay rất ít dùng Ngoài ra, vì sự tăng số lượng tế bào ở vùng trung mô (còn gọi là vùng gian mao mạch) và sự tăng sinh này lan rộng vào vùng dưới nội mạc của thành mao mạch cầu thận, nên trước đây, VCTTSM còn được gọi là “viêm cầu thận trung mô-mao mạch” [92]

Về mặt lịch sử, thuật ngữ “viêm cầu thận trung mô-mao mạch” được ưa dùng hơn ở các nước Châu Âu, còn thuật ngữ “viêm cầu thận tăng sinh màng” được ưa dùng hơn ở Bắc Mỹ Tuy nhiên, xu hướng hiện nay các tác giả thích dùng thuật ngữ

“viêm cầu thận tăng sinh màng” hơn [14]

Hình ảnh đặc trưng và cũng là tiêu chuẩn chẩn đoán của VCTTSM trên kính hiển vi quang học bao gồm 2 đặc điểm quan trọng [27], [54], [92]:

+ Tăng sinh số lượng tế bào ở vùng gian mao mạch (trung mô) và vùng nội mạc cầu thận, làm cho búi cầu thận có dạng phân thùy (Hình 1.1, 1.2, 1.3)

+ Sự lắng đọng của phức hợp miễn dịch và/hoặc bổ thể ở vùng dưới nội mạc cũng như sự tăng sinh tế bào ở vùng gian mao mạch xen kẽ vào màng đáy cầu thận làm cho màng đáy cầu thận dày lên đồng thời hình thành lớp màng đáy mới ngay bên dưới lớp nội mạc, từ đó tạo ra hình ảnh đặc trưng là màng đáy có “viền đôi” hay còn gọi

là hình ảnh “đường ray xe lửa”, nhìn rõ trên tiêu bản nhuộm JMS (Jones methenamine silver) tức nhuộm Bạc (Hình 1.4)

Hình 1 1 Tiêu bản nhuộm H&E (hematoxylin & eosin) trên kính hiển vi quang học cho thấy hình ảnh tăng sinh tế bào ở cầu thận Sự tăng sinh tế bào ở vùng gian mao mạch và vùng nội mạc làm búi mao mạch cầu thận có hình dạng phân thùy [50]

Hình 1 2 Tiêu bản nhuộm periodic acid-Schiff (PAS) trên kính hiển vi quang học cho thấy hình ảnh phân thùy của búi mao mạch cầu thận và tăng sinh tế bào gian

mao mạch, thành mao mạch cầu thận cũng dày lên [54]

Hình 1 3 Tiêu bản nhuộm Trichrome trên kính hiển vi quang học cho thấy sự tăng sinh ở vùng gian mao mạch Dấu mũi tên cho thấy búi mao mạch cầu thận dạng

phân thùy [54]

Hình 1 4 Hình ảnh “đường ray xe lửa” (mũi tên) trong VCTTSM type I Tiêu bản nhuộm Bạc trên kính hiển vi quang học cho thấy hình ảnh viền đôi của màng đáy

cầu thận [70]

1.2 Cơ chế bệnh sinh

Có 2 cơ chế bệnh sinh chính gây ra sang thương VCTTSM, dựa trên vai trò của hoạt hóa bổ thể

Hình 1 5 Các con đường hoạt hóa bổ thể Cả 3 con đường đều dẫn tới điểm chung

là sự phân cắt C3 thành C3a và C3b, từ đó tiếp tục con đường chung và cuối cùng

và C3b → C3b phối hợp với C3 convertase tạo thành phức hợp C4b2aC3b, còn gọi

là C5 convertase → C5 convertase cắt C5 thành C5a và C5b → C5b phối hợp cùng

với C6, C7, C8, C9 tạo thành phức hợp tấn công màng C5b-9 → phức hợp tấn công màng sẽ tấn công màng tế bào và phá hủy các tế bào nội mô ở mao mạch cầu thận

Ngoài ra, C3a và C5a đều là những độc tố phản vệ, sẽ gây ra 2 hậu quả: (1) Thu hút các tế bào bạch cầu đến và tiết ra các chất oxi hóa, cytokine và các men protease, dẫn đến phá hủy cầu thận (2) Tăng sinh tế bào ở vùng gian mao mạch, dẫn đến những đặc điểm lâm sàng kinh điển của VCTTSM: tiểu máu, tiểu đạm và giảm

tế bào và làm phá hủy các tế bào nội mô ở mao mạch cầu thận Hậu quả sau đó cũng tương tự con đường cổ điển

Bình thường, sự hoạt hóa con đường bổ thể thay thế được kiểm soát bởi những protein điều hòa và ức chế bổ thể ở những chặng khác nhau trên con đường kích hoạt: đặc biệt là ở 2 cột mốc quan trọng C3 convertase và C5 convertase Những protein được biết đến nhiều là yếu tố bổ thể H, yếu tố bổ thể I, yếu tố bổ thể B và protein đồng yếu tố màng (Hình 1.6)

Người ta đã khám phá ra 2 cơ chế chính dẫn đến sự rối loạn hoạt hóa con đường bổ thể thay thế:

+ Phát hiện ra yếu tố viêm thận C3 (C3Nef) trong máu Yếu tố này là một tự kháng thể gắn vào C3 convertase, từ đó ngăn cản không cho C3 convertase thoái hóa như

bình thường → C3 convertase tồn tại lâu dài trong máu và liên tục cắt C3 thành C3a

và C3b → khuếch đại vòng lặp lên → con đường thay thế được kích hoạt liên tục và quá mức → phá hủy các tế bào nội mô ở mao mạch cầu thận Lý do tại sao có C3Nef trong tuần hoàn thì vẫn chưa biết

+ Những đột biến gen (ít gặp hơn cơ chế C3Nef) cũng đóng vai trò quan trọng, những đột biến này làm giảm hoặc không tổng hợp được các yếu tố điều hòa hay ức chế bổ thể đã đề cập ở trên → con đường thay thế được kích hoạt liên tục và quá mức → phá hủy các tế bào nội mô ở mao mạch cầu thận

Hình 1 6 Cơ chế bệnh sinh của rối loạn điều hòa và hoạt hóa con đường bổ thể

trong VCTTSM [54]

1.3 Phân loại

1.3.1 Hệ thống phân loại cũ:

Sau khi đã có hình ảnh trên kính hiển vi quang học giúp xác định là VCTTSM thì trước đây, vào những năm 1970, VCTTSM được phân loại dựa vào hình ảnh giải phẫu bệnh trên kính hiển vi điện tử, hay nói cách khác là dựa vào vị trí lắng đọng các kháng thể/phức hợp miễn dịch và/hoặc bổ thể Từ đó VCTTSM được chia ra thành nguyên phát (vô căn) và thứ phát (có nguyên nhân), trong đó nguyên phát được chia thành type I, II, III [72]

Type I, là loại thường gặp nhất, được đặc trưng bởi sự lắng đọng ở vùng dưới nội mạc Type II, được mô tả lần đầu tiên vào năm 1963 [7], đặc trưng bởi sự lắng đọng dày đặc ở trong màng đáy cầu thận nên còn được gọi là bệnh lắng đọng dày đặc [31] Type III, được đặc trưng bởi sự lắng đọng ở cả vùng dưới nội mạc và vùng dưới biểu mô [72] Trong type III còn phân ra thành 2 biến thể là Burkholder (lắng đọng ở vùng dưới nội mạc và vùng dưới biểu mô) và Strife & Anders (lắng đọng ở vùng trong màng đáy, dưới nội mạc và dưới biểu mô) [16] (Hình 1.7, 1.8, 1.9, 1.10, 1.11, 1.12)

Hình 1 7 Hình minh họa cho phân loại VCTTSM dựa trên vị trí lắng đọng của phức hợp miễn dịch và/hoặc bổ thể VCTTSM type I khi lắng đọng ở vùng dưới nội mạc VCTTSM type II (hay còn gọi là bệnh lắng đọng dày đặc – DDD) khi lắng đọng dày đạc trong màng đáy tạo ra hình dạng giống xúc xích VCTTSM type III khi lắng đọng ở vùng dưới nội mạc, trong màng đáy và cả vùng dưới biểu mô [54]

Hình 1 8 VCTTSM type I Cầu thận có dạng phân thùy do sự tăng sinh rộng khắp

ở vùng nội mô mao mạch cầu thận Màng đáy cầu thận nhìn như thể bị tách ra do

sự tăng sinh các tế bào gian mao mạch xen kẽ và sự lắng đọng dưới nội mạc [1]

Hình 1 9 VCTTSM type II Thành mao mạch cầu thận dày lên do sự lắng đọng dày đặc dạng ruy băng trong màng đáy, và ở vùng gian mao mạch cũng thấy hiện tượng

lắng đọng dày đặc [1]

Hình 1 10 Hình ảnh trên kính hiển vi điện tử của VCTTSM type I Dấu mũi tên ám

Hình 1 12 Hình ảnh trên kính hiển vi điện tử của VCTTSM type III Dấu mũi tên

ám chỉ sự lắng đọng ở vùng dưới nội mạc (Send: subendothelial), vùng dưới biểu

mô (SEpth: subepithelial) và vùng trong màng đáy [54]

Hạn chế của cách phân loại dựa vào vị trí lắng đọng các kháng thể/phức hợp miễn dịch và/hoặc bổ thể thấy được trên kính hiển vi điện tử là không phản ánh được

cơ chế bệnh sinh của VCTTSM, hay nói cách khác chính là vai trò của hoạt hóa con đường bổ thể

Hai thập niên tiếp sau đó, thế giới bắt đầu tập trung chú ý nhiều hơn vào thành phần lắng đọng nhờ sự phát hiện của KHV miễn dịch huỳnh quang Theo đó, type I

có thể lắng đọng kháng thể cũng như bổ thể Type II chỉ lắng đọng C3 Type III biến thể Burkholder lắng đọng cả kháng thể và bổ thể, type III biến thể Strife & Anders có thể chỉ lắng đọng C3 hoặc cả C3 và kháng thể Tại thời điểm đó, với sự hiểu biết còn hạn chế về cơ chế bệnh sinh của các thể bệnh, hệ thống phân loại này đã bộc lộ yếu điểm là sự trùng lắp giữa các thể bệnh, từ đó gây lúng túng cho các nhà lâm sàng cũng như nhà giải phẫu bệnh [16]

1.3.2 Hệ thống phân loại mới:

Một hệ thống phân loại giải phẫu bệnh tốt phải đạt được những tiêu chuẩn sau: (1) định nghĩa từng thể bệnh rõ ràng, không trùng lắp, (2) giúp ích cho lâm sàng và điều trị, (3) dựa trên cơ chế bệnh sinh (trong giới hạn hiểu biết hiện tại), (4) tương đối

dễ áp dụng

Dựa trên những tiến bộ trong hiểu biết về cơ chế bệnh sinh của VCTTSM, thế giới bắt đầu nhận thức được vai trò quan trọng của con đường hoạt hóa bổ thể trong bệnh lý này Từ đó, một hệ thống phân loại mới cho VCTTSM dựa trên kính hiển vi miễn dịch huỳnh quang đã ra đời, giúp những nhà lâm sàng đánh giá và đưa ra những điều trị đặc hiệu phù hợp [74], [92]

Theo đó, viêm cầu thận tăng sinh màng sẽ được chia làm 2 thể [14], [72], [92]:

Bảng 1 1 Phân loại VCTTSM theo cơ chế bệnh sinh [15], [72], [92]

Viêm cầu thận tăng sinh màng qua trung gian phức hợp miễn dịch

Viêm cầu thận tăng sinh màng qua trung gian bổ thể

Cơ chế bệnh sinh Hoạt hóa hệ thống bổ thể

theo con đường cổ điển

Hoạt hóa hệ thống bổ thể theo con đường thay thế

Hình ảnh trên kính hiển vi miễn dịch huỳnh quang

màng qua trung gian phức hợp miễn dịch

Bệnh cầu thận C3

1.3.2.1 Viêm cầu thận tăng sinh màng qua trung gian phức hợp miễn dịch:

Phần lớn là thứ phát, có nguyên nhân, chia làm 3 nhóm: bệnh nhiễm trùng, bệnh tự miễn và bệnh kháng thể đơn dòng Trong đó, thường là do nhiễm trùng mạn tính và bệnh lý tự miễn [14]

Khi không tìm được nguyên nhân nền thì được gọi là VCTTSM vô căn Một bài tổng quan năm 2012 tranh cãi rằng thuật ngữ VCTTSM vô căn hiện nay đã trở thành một chẩn đoán rất hiếm gặp nhờ vào sự hiểu biết về bệnh thận C3 cũng như những nguyên nhân của VCTTSM qua trung gian phức hợp miễn dịch Vì vậy, đứng trước một trường hợp VCTTSM vô căn, điều quan trọng là phải xét xem đó có phải

là một trường hợp bệnh thận C3 mà có lắng đọng một vài kháng thể đi kèm hay không, trước khi khẳng định là vô căn [28]

Bảng 1 2 Các nguyên nhân gây VCTTSM qua trung gian phức hợp miễn dịch [72]

Nhóm bệnh Bệnh lý

Nhiễm trùng Siêu vi: viêm gan siêu vi B và C, HIV

Vi trùng: viêm nội tâm mạc, viêm thận do shunt, áp xe

Ký sinh trùng: sốt rét, schistosoma Khác: mycoplasma, mycobacterium

Xơ cứng bì Hội chứng Sjogren Bệnh Cryoglobulin máu hỗn hợp Kháng thể đơn dòng Leucemia, Lymphoma

U tủy (Myeloma) Linh tinh khác Bệnh gan: viêm gan, xơ gan

Carcinoma Sarcoidosis Thuốc

“Vô căn”

v Bệnh lý nhiễm trùng:

Viêm gan siêu vi C, vào những năm 1990s đã được nhìn nhận là một nguyên nhân thường gặp của viêm cầu thận tăng sinh màng qua trung gian phức hợp miễn dịch, thì hiện nay được xem là loại nhiễm siêu vi chính gây ra VCTTSM [72]

Viêm gan siêu vi B, C là tác nhân thường gặp nhất trong VCTTSM thứ phát sau nhiễm trùng [50]

Khác với người lớn, VCTTSM liên quan nhiễm siêu vi chỉ chiếm một phần nhỏ trong VCTTSM trẻ em Siêu vi thường gặp nhất gây ra VCTTSM ở trẻ em là HBV [85]

Ngoài nhiễm siêu vi thì những nhiễm vi trùng, mạn tính (ví dụ: viêm nội tâm mạc, áp xe…), nhiễm nẫm, kí sinh trùng cũng có liên quan đến VCTTSM, đặc biệt là

ở những nước đang phát triển [72]

Những vi trùng liên quan đến VCTTSM bao gồm: staphylococcus, Mycobacterium tuberculosis, streptococci, Propionibacterium acnes, Mycoplasma pneumoniae, brucella, Coxiella burnetii, norcardia, và meningococcus [72]

Những bệnh lý nhiễm trùng này được xem là nguyên nhân chính lí giải tại sao chẩn đoán viêm cầu thận tăng sinh màng qua trung gian phức hợp miễn dịch ít gặp hơn ở các nước đã phát triển nhưng lại thường gặp hơn ở các nước đang phát triển [37], mặc dù cũng có những tranh cãi rằng hiện tượng này không phải là do những nhiễm trùng đặc hiệu mà là do tình trạng vệ sinh kém lúc còn tuổi nhỏ ở các nước đang phát triển [35]

cầu thận) có liên quan đến VCTTSM Bệnh kháng thể đơn dòng được đặc trưng bởi

sự tăng sinh của một dòng tế bào lympho hoặc tương bào sản xuất ra kháng thể đơn dòng, dẫn đến sự lưu hành của kháng thể đơn dòng trong tuần hoàn [72]

Trong một nghiên cứu đơn trung tâm, 41% bệnh nhân viêm cầu thận tăng sinh màng mà không có bằng chứng bệnh tự miễn hay bệnh lý nhiễm trùng mạn tính thì lại có bằng chứng của bệnh kháng thể đơn dòng, được đánh giá thông qua điện di huyết tương hoặc nước tiểu hoặc cả hai [75]

1.3.2.2 Viêm cầu thận tăng sinh màng qua trung gian bổ thể:

Bệnh cầu thận C3 là 1 thực thể mới được nhận ra gần đây, đặc điểm quan trọng

là sự lắng đọng của chỉ một mình C3 ở cầu thận mà không hề có lắng đọng nào của kháng thể (Ig) trên kính hiển vi miễn dịch huỳnh quang [39]

Bệnh cầu thận C3 còn được chia làm 2 thể nhỏ: bệnh lắng đọng dày đặc (chính

là viêm cầu thận tăng sinh màng type II theo phân loại cũ) và viêm cầu thận C3 Để phân biệt 2 thể này, ta cần có kính hiển vi điện tử Trong viêm cầu thận C3, thành phần C3 lắng đọng ở vùng trung mô và dọc thành mao mạch Trong bệnh lắng đọng dày đặc, thành phần C3 trải rộng hơn, lắng đọng ở vùng trung mô và trong cả màng đáy cầu thận tạo thành hình ảnh “dải ruy băng” rất đặc trưng [65]

Hình 1 13 Hình ảnh trên kính hiển vi miễn dịch huỳnh quang của bệnh lắng đọng dày đặc Chúng ta thấy sự lắng đọng bổ thể C3 dày đặc ở thành mao mạch cũng

như vùng gian mao mạch [54]

Hình 1 14 Hình ảnh trên kính hiển vi điện tử của bệnh lắng đọng dày đặc cho thấy

sự lắng đọng ở vùng trong màng đáy và dưới nội mạc tạo ra hình ảnh dày đặc giống như dải ruy băng (mũi tên đơn), và sự tăng sinh tế bào gây ra hẹp lòng mao

mạch [26]

Hình 1 15 Hình ảnh trên kính hiển vi điện tử của viêm cầu thận C3 cho thấy sự lắng đọng ở vùng trung mô và thành mao mạch (mũi tên trắng), lắng đọng ở vùng trong màng đáy (mũi tên vàng) và vùng dưới biểu mô (mũi tên đỏ) [26]

Năm 1965, mối liên hệ giữa nồng độ C3 giảm và viêm cầu thận tăng sinh màng

đã được báo cáo lần đầu tiên, với giả thuyết là có một yếu tố trong huyết thanh của những bệnh nhân viêm cầu thận làm tăng sự phân cắt C3, từ đó làm giảm nồng độ C3 trong máu [77] Về sau này, người ta phát hiện ra một kháng thể có chức năng gắn kết và làm ổn định men C3bBb (đây là 1 loại men chuyển C3 – tên là C3 convertase của con đường cải biên, có chức năng kích hoạt C3 thành C3b hoạt tính) và đặt tên là yếu tố viêm thận C3 [8] C3NeF được phát hiện ở 86% bệnh nhân bệnh lắng đọng dày đặc và 46% bệnh nhân viêm cầu thận C3, và có liên quan với nồng độ C3 giảm [71] Nồng độ C3NeF có thể dao động trong suốt diễn tiến lâm sàng của bệnh nhân

và không nhất thiết phản ánh được hoạt tính bệnh [58]

Cho đến nay, vẫn còn ít những báo cáo về viêm cầu thận C3 trẻ em dựa trên phân loại mới Chính vì vậy nên những đặc điểm, dịch tễ, lâm sàng, xét nghiệm lúc khởi phát bệnh cũng như đáp ứng điều trị, đặc điểm giải phẫu bệnh và tiên lượng của viêm cầu thận C3 vẫn còn mơ hồ [39]

Hình 1 16 Sơ đồ mối liên hệ giữa 2 hệ thống phân loại cũ và mới [16]

Ở Bắc Mỹ và Châu Âu, VCTTSM chiếm < 5% trong số những bệnh lý cầu thận nguyên phát [70]

Tỉ lệ nam nữ như nhau [1], [62], [70]

Ở Mỹ, VCTTSM tương đối thường gặp ở người da trắng hơn là người Mỹ gốc Phi [70]

Trong các bệnh lý cầu thận nguyên phát gây ra hội chứng thận hư ở trẻ em và người lớn, VCTTSM chiếm tỉ lệ lần lượt là 4% và 7% [60]

Tần suất của VCTTSM thay đổi tùy theo những vùng khác nhau trên thế giới [1] Tỉ lệ mới mắc nói chung có xu hướng giảm theo thời gian, từ khoảng 7 ca trên mỗi 1 triệu dân mỗi năm trong những năm 1970 xuống còn khoảng 2 ca trên mỗi 1 triệu dân mỗi năm trong những năm 1990 [47] Tỉ lệ hiện mắc và mới mắc của VCTTSM từ các mẫu sinh thiết thận đang có xu hướng giảm trong vòng 40 năm qua

ở các nước đã phát triển, tuy nhiên VCTTSM vẫn thấy thường gặp ở các nước đang phát triển, nơi mà tần suất bệnh lý nhiễm trùng cao, đặc biệt là ở Châu Phi và Nam

Mỹ (ví dụ như Peru) [70] Điều thú vị là ở Thổ Nhĩ Kỳ và Nigeria, VCTTSM được báo cáo là sang thương giải phẫu bệnh thường gặp nhất ở trẻ em bị hội chứng thận hư được sinh thiết thận [1]

1.5 Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng

VCTTSM chủ yếu gặp ở lứa tuổi thanh thiếu niên, nhưng cũng có thể xảy ra

ở bất kỳ lứa tuổi nào [28], [72] VCTTSM trẻ em chủ yếu ở gặp ở lứa tuổi 8-14 tuổi [70] Thật vậy, lứa tuổi 8-16 tuổi chiếm tới 90% VCTTSM type I và 70% bệnh lắng

đọng dày đặc [62] Bệnh lắng đọng dày đặc chiếm 25% VCTTSM ở trẻ em, ở người lớn thì ít hơn [62]

VCTTSM ở trẻ em thường là nguyên phát, trong khi đó VCTTSM ở người lớn lại thường liên quan với Cryoglobulin máu và nhiễm HCV [1], [70] Vì những trường hợp viêm cầu thận C3 trước đây được xếp vào VCTTSM nguyên phát nên có lẽ viêm cầu thận C3 sẽ thường gặp ở trẻ em hơn là người lớn [59]

Tỉ lệ của VCTTSM nguyên phát qua trung gian phức hợp miễn dịch vẫn chưa được biết rõ Dữ liệu tốt nhất là từ 1 báo cáo của 126 trường hợp VCTTSM qua trung gian phức hợp miễn dịch, trong đó 93 bệnh nhân được làm xét nghiệm đánh giá tình trạng nhiễm HBV, HCV và bệnh kháng thể đơn dòng Kết quả cho thấy, 40/93 bệnh nhân (43%) là không nhiễm HBV, HCV hay bệnh kháng thể đơn dòng Đây có lẽ cũng là tỉ lệ VCTTSM nguyên phát trong nhóm VCTTSM qua trung gian phức hợp miễn dịch [75]

Ở Nhật, chương trình tầm soát nước tiểu học đường đã giúp chẩn đoán sớm VCTTSM ở những trẻ không triệu chứng, những trẻ này có mức huyết áp, mức tiểu đạm và nồng độ Creatinine máu thấp hơn so với những trẻ được chẩn đoán khi đã có triệu chứng, từ đó có thể can thiệp điều trị sớm hơn và vì vậy cải thiện tiên lượng bệnh [38]

VCTTSM có biểu hiện lâm sàng đa dạng: tiểu máu vi thể và tiểu đạm dưới ngưỡng thận hư (35%), hội chứng thận hư kèm giảm nhẹ chức năng thận (35%), viêm cầu thận mạn (20%), viêm thận tiến triển nhanh (10%) [70]

10-20% trường hợp có hội chứng viêm thận cấp với phù, tiểu ít, tiểu máu, tăng huyết áp và suy thận [92]

Tiểu đạm xảy ra ở hầu hết bệnh nhân: hội chứng thận hư ghi nhận ở 1/2 tới 2/3 trường hợp, tiểu đạm nhiều cũng thường gặp, thường kèm theo tiểu máu vi thể [92]

Tăng huyết áp xảy ra ở 50-80% trường hợp, đôi khi có thể nặng đến mức gây nhầm lẫn với tăng huyết áp ác tính [70]

Một nửa số bệnh nhân có ghi nhận tiền sử nhiễm trùng hô hấp trước khi khởi phát bệnh trên lâm sàng [92]

VCTTSM có biểu hiện lâm sàng và diễn tiến rất đa dạng: từ lành tính, diễn tiến chậm cho đến tiến triển nhanh Mức độ nặng nhẹ thay đổi là do khác nhau trong

cơ chế sinh bệnh học (dẫn đến tổn thương giải phẫu bệnh khác nhau) cũng như thời điểm được sinh thiết thận chẩn đoán kể từ khi khởi phát bệnh [72]

Biểu hiện lâm sàng nếu xét riêng từng thể bệnh của VCTTSM [46]:

+ Hội chứng thận hư: gặp trong 40-65% VCTTSM type I/III, 30-40% bệnh lắng đọng dày đặc và 25-40% viêm cầu thận C3

+ Tiểu máu vi thể: 40-75% các trường hợp VCTTSM nói chung

+ Tiểu máu đại thể: 10-20% các trường hợp VCTTSM nói chung

+ Tiểu đạm dưới ngưỡng thận hư: 30-40% các trường hợp VCTTSM nói chung + Hội chứng viêm cầu thận cấp: thường gặp trong VCTTSM nói chung, với tỉ lệ tăng huyết áp là 30-60% và tỉ lệ suy thận là 20-50%

+ Hội chứng viêm cầu thận tiến triển nhanh: hiếm gặp nhưng vẫn có ghi nhận các trường hợp được báo cáo trong tất cả các thể của VCTTSM

Bảng 1 3: Biểu hiện lâm sàng và dự hậu của bệnh lắng đọng dày đặc và viêm cầu

Trước đây, giảm nồng độ bổ thể trong máu được xem là một tính chất giúp phân biệt VCTTSM type I (C3, C4 đều giảm) với những type khác (C3 giảm, C4 bình thường) Theo hệ thống phân loại mới hiện nay, VCTTSM được dùng để ám chỉ là bệnh do phức hợp miễn dịch, và nồng độ C4 giảm thường được dùng để phân biệt: bệnh cầu thận C3 do rối loạn điều hòa con đường hoạt hóa bổ thể thay thế nên nồng

độ C4 mặc nhiên sẽ bình thường, còn VCTTSM qua trung gian phức hợp miễn dịch thì lại hoạt hóa con đường bổ thể cổ điển nên nồng độ C4 mặc nhiên sẽ giảm [46]

Nhưng theo tổng kết của KDIGO 2012, giảm nồng độ C3 và/hoặc C4 máu là thường gặp nhưng không nhất thiết phải có [40] Và nồng độ bổ thể bình thường cũng không loại trừ được chẩn đoán VCTTSM qua trung gian phức hơp miễn dịch, bệnh lắng đọng dày đặc hay viêm cầu thận C3 [27]

Yếu tố viêm thận C3 (C3Nef: C3 nephritic factor) hiện diện ở 50% VCTTSM type I, 85% bệnh lắng đọng dày đặc và 45% viêm cầu thận C3 [54]

Một nghiên cứu đoàn hệ lớn đã cho thấy tỉ lệ đột biến gen tổng hợp yếu tố H, yếu tố I hay MCP gặp trong 16,8% VCTTSM type I, 17,2% bệnh lắng đọng đặc và 19,6% viêm cầu thận C3 [54]

1.6 Tiếp cận chẩn đoán

Trên kính hiển vi quang học, một số bệnh lý khác cũng có sang thương giải phẫu bệnh giống tương tự như VCTTSM mà chúng ta cần phân biệt, bao gồm viêm thận Lupus lan tỏa, viêm cầu thận hậu nhiễm liên cầu trùng, bệnh vi mạch máu do huyết khối, bệnh paraprotein máu (Bảng 1.4) Khi đó kính hiển vi miễn dịch huỳnh quang và kính hiển vi điện tử sẽ giúp phân biệt những bệnh lý này Lupus có thể phân biệt nhờ vào những xét nghiệm huyết thanh học [70]

Bảng 1 4 Những bệnh lý có sang thương giải phẫu bệnh tương tự với VCTTSM

trên kính hiển vi quang học [70]

- Bệnh paraprotein máu: đặc biệt là viêm cầu thận sợi, bệnh thận chuỗi nhẹ

- Bệnh vi mạch máu do huyết khối: hội chứng tán huyết ure huyết cao, xơ cứng

bì, bệnh thận do xạ, tăng huyết áp ác tính

- Xơ hóa cầu thận trong bệnh lý gan

- Viêm cầu thận hậu nhiễm trùng

Dựa vào kính hiển vi quang học và miễn dịch huỳnh quang, ta phân loại ra thành 2 nhóm: qua trung gian phức hợp miễn dịch (lắng đọng cả kháng thể và bổ thể)

và qua trung gian bổ thể (chỉ lắng đọng bổ thể C3)

v Nếu là nhóm qua trung gian phức hợp miễn dịch:

Do phần lớn là thứ phát, có nguyên nhân nên đầu tiên ta tìm nguyên nhân (dựa vào lâm sàng, xét nghiệm và hình ảnh sinh thiết thận gợi ý) Khi VCTTSM đã được chẩn đoán thì bước quan trọng tiếp theo là đánh giá cẩn thận để tìm ra nguyên nhân thứ phát [70] Sau khi loại trừ các nguyên nhân, ta có VCTTSM vô căn Như vậy, VCTTSM vô căn (hay nguyên phát) là một chẩn đoán loại trừ [26] Khi đó KHV điện

tử sẽ giúp phân VCTTSM ra thành type I hay type III

Bệnh lý nhiễm trùng: xét nghiệm huyết thanh (để loại trừ HBV, HCV), cấy máu (để loại trừ nhiễm vi trùng mạn tính), không cần xét nghiệm nấm nếu không có bệnh sử gợi ý (ví dụ sốt kéo dài không rõ nguyên nhân, thâm nhiễm phổi không giải thích được), không cần xét nghiệm ký sinh trùng (ví dụ sốt rét, sán máng schistosoma, leishmania) nếu bệnh nhân không sinh sống hoặc du lịch ở vùng dịch tễ [26]

Bệnh lý tự miễn (Lupus): ANA, Anti-dsDNA, Anti-ENA

Bệnh kháng thể đơn dòng: điện di đạm huyết thanh, điện di nước tiểu, sinh thiết tủy xương

Ngoài ra, kính hiển vi miễn dịch huỳnh quang cũng giúp gợi ý nguyên nhân thứ phát của VCTTSM:

+ VCTTSM do nhiễm HCV có hình ảnh điển hình là lắng đọng dạng hạt của IgM, C3

và cả chuỗi nhẹ kappa và lambda IgG có thể có hoặc không, C1q thường âm tính Hình ảnh này cũng gặp trong VCTTSM do nhiễm những siêu vi khác [48]

+ VCTTSM do bệnh kháng thể đơn dòng đặc trưng bởi sự lắng đọng đơn độc của chuỗi nhẹ kappa hoặc lambda (không được lắng đọng cả hai) [75]

+ VCTTSM do bệnh tự miễn có hình ảnh điển hình là lắng đọng toàn bộ các kháng thể IgG, IgM, IgA, C1q, C3 và các chuỗi nhẹ kappa và lambda [83]

Không những vậy, kính hiển vi điện tử cũng giúp gợi ý nguyên nhân thứ phát của VCTTSM: ví dụ như những cấu trúc dạng ống lưới trong tế bào nội mạc gợi ý viêm thận Lupus [27] (Hình 1.15)

Hình 1 17 Lắng đọng dưới nội mạc và những thể vùi dạng ống lưới trong viêm thận Lupus Hình ảnh trên kính hiển vi điện tử của viêm thận Lupus tăng sinh lan tỏa cho thấy lắng đọng dưới nội mạc rất nhiều (D) và những cấu trúc dạng ống lưới đặc trưng (mũi tên) trong những tế bào nội mạc (En) Sự lắng đọng dưới nội mạc làm cho thành mao mạch cầu thận dày lên rõ ràng, tạo ra hình ảnh “wire loop” trên kính hiển vi quang học Ep: tế bào biểu mô (tế bào chân giả) [27]

v Nếu là nhóm qua trung gian bổ thể (bệnh cầu thận C3):

Dựa trên kính hiển vi điện tử sẽ giúp ta phân thành 2 bệnh là bệnh lắng đọng dày đặc và viêm cầu thận C3

Sau đó tiến hành các xét nghiệm đánh giá hoạt động của con đường bổ thể: đo nồng độ C3, C4, CH50 (con đường bổ thể cổ điển), và AH50 (con đường bổ thể thay thế) Nồng độ bổ thể thấp thì sẽ tiến hành phân tích các đột biến gen của các yếu tố

bổ thể cũng như xét nghiệm tìm tự kháng thể chống lại các protein điều hòa bổ thể (ví dụ yếu tố bổ thể H và I), bao gồm cả yếu tố viêm thận C3 (C3Nef), nếu có thể thì

đo luôn cả nồng độ của phức hợp tấn công màng

Lưu đồ tiếp cận chẩn đoán theo Sethi S [72]:

1.7 Điều trị

Cho đến hiện nay, chưa có một phác đồ điều trị chuẩn mực hay khuyến cáo điều trị nào đủ mạnh cho bệnh lý VCTTSM vì những khuyến cáo điều trị hiện tại chủ yếu chỉ dựa trên những nghiên cứu đơn trung tâm với cỡ mẫu nhỏ và ý kiến của các chuyên gia [46]

Điều trị bao gồm điều trị hỗ trợ, thuốc ức chế miễn dịch, điều trị nguyên nhân nền (VCTTSM thứ phát) và thuốc nhắm vào bổ thể (bệnh cầu thận C3) [46]

Viêm cầu thận tăng sinh màng

Viêm cầu thận tăng sinh màng qua trung gian phức

hợp miễn dịchThứ phát

Nhiễm trùng

Tự miễn Kháng thể đơn dòng

vô căn

Viêm cầu thận tăng sinh màng qua trung gian bổ thể (bệnh cầu thận C3)Bệnh lắng

đọng dày đặc

Đột biến hoặc tự kháng thể chống yếu tố bổ thể hoặc protein điều hòa bổ thể

Viêm cầu thận C3

v Thuốc chống kết tập tiểu cầu:

Cơ sở của việc dùng thuốc chống kết tập tiểu cầu là vì trong VCTTSM có hiện tượng tăng tiêu thụ tiểu cầu, gợi ý vai trò của tiểu cầu trong tổn thương cầu thận [1]

Hiệu quả của phối hợp Aspirin và Dipyridamole trong điều trị VCTTSM được chứng minh qua 2 nghiên cứu sau:

Donadio và cộng sự đã tiến hành nghiên cứu tiến cứu, lâm sàng ngẫu nhiên có nhóm chứng, mù đôi trên 40 bệnh nhân VCTTSM type I nguyên phát (gồm cả trẻ em

và người lớn), được điều trị với Aspirin (975 mg/ngày) phối hợp với Dipyridamole (225 mg/ngày) trong 1 năm Kết quả là tốc độ giảm eGFR (được tính bằng độ thanh lọc iothalamate) ở nhóm được điều trị thấp hơn hẳn so với nhóm chứng (1,3 so với 19,6 ml/phút/1,73m2), ngoài ra tỉ lệ bệnh nhân tiến đến bệnh thận giai đoạn cuối sau 3-5 năm ở nhóm điều trị cũng thấp hơn nhóm chứng (3/21 trường hợp sau 62 tháng

so với 9/19 trường hợp sau 33 tháng) Từ đó tác giả kết luận: phối hợp Aspirin và Dipyridamole có thể làm chậm lại tốc độ tổn thương thận cũng như diễn tiến tới bệnh thận giai đoạn cuối [22] Thế nhưng những lợi ích này lại không song hành với tiểu đạm, tiểu máu và mức bổ thể máu Biến chứng xuất huyết dẫn đến phải ngưng thuốc

ở 15% trường hợp Tái đánh giá nghiên cứu này thì cho thấy không có sự khác biệt giữa 2 nhóm về tiên lượng sau 10 năm, điều này gợi ý rằng cần thiết phải dùng thuốc kháng kết tập tiểu cầu lâu dài để duy trì hiệu quả điều trị [21]

Sau đó, một nghiên cứu tiến cứu, lâm sàng ngẫu nhiên có nhóm chứng thực hiện trên 18 bệnh nhân VCTTSM (15 trường hợp type I, 3 trường hợp type II) biểu hiện hội chứng thận hư, được điều trị với thuốc hạ áp, chế độ ăn hạn chế đạm, Aspirin (500 mg/ngày) và Dipyridamole (75 mg/ngày) so với nhóm chứng (chỉ dùng thuốc

hạ áp và chế độ ăn hạn chế đạm), Creatinine máu (khoảng 1,8 mg/dL hay 159 µmol/L)

và đạm niệu (khoảng 7-8 g/ngày) ban đầu là như nhau ở cả 2 nhóm Sau 3 năm điều trị, đạm niệu ở nhóm điều trị giảm nhiều hơn rõ rệt so với nhóm chứng (p < 0,02), tuy nhiên nồng độ Creatinine máu lại không thay đổi ở cả 2 nhóm Từ đó, tác giả kết luận rằng phối hợp Aspirin và Dipyridamole có thể có hiệu quả rõ rệt trong cải thiện đạm niệu nhưng lại khá khiêm tốn trong cải thiện chức năng thận ở bệnh nhân VCTTTSM [91]

Hiện nay, thuốc chống kết tập tiểu cầu không được khuyến cáo sử dụng ở bệnh nhân VCTTSM, một phần vì những nghiên cứu ở trên đều được thực hiện trước khi chúng ta có những hiểu biết rộng hơn về những căn nguyên gây bệnh, một phần vì hiệu quả không đồng nhất và lợi ích lâu dài cũng chưa được biết [26], [54]

v Thuốc kháng đông:

Hiệu quả của phối hợp thuốc kháng đông (heparin hoặc warfarin) với glucocorticoid và những thuốc độc tế bào đã bị phủ nhận và thậm chí có thể gây nguy hại trong 1 nghiên cứu tiến cứu [13] Ngoài ra, việc phối hợp warfarin với thuốc chống kết tập tiểu cầu cũng được chứng minh là hiệu quả không đồng nhất và tỉ lệ biến chứng xuất huyết cao (lên đến 40%) [34], [93]

Vì vậy, hiện nay các tác giả Fervenza, SethiS không khuyến cáo dùng warfarin phối hợp aspirin trong điều trị VCTTSM [26]

v Thay huyết tương:

Cơ sở của điều trị này là thay huyết tương sẽ giúp loại bỏ những protein bất thường gây bệnh (ví dụ C3Nef) hoặc giúp thay thế những protein bị thiếu (ví dụ đột biến gen gây giảm tổng hợp yếu tố bổ thể H) Tuy nhiên có một số luận điểm dẫn đến không ủng hộ liệu pháp này: (1) sự thật là phần lớn VCTTSM không có đột biến gen gây thiếu hụt các yếu tố điều hòa bổ thể, (2) thiếu các bằng chứng khoa học về việc giảm nồng độ C3Nef sẽ có tác dụng bảo vệ thận, (3) nguy cơ phải đặt catheter, đặc biệt là thiếu bằng chứng về hiệu quả [54]

Cho đến nay, thay huyết tương trong VCTTSM vẫn chưa có những nghiên cứu lâm sàng có nhóm chứng Một số báo cáo cho thấy hiệu quả ở những bệnh nhân VCTTSM tái phát sau ghép thận [3], [63], tuy nhiên vẫn chưa có dữ liệu lâu dài về

sống còn của thận ghép [1] Dữ liệu về thay huyết tương trong VCTTSM type I vẫn còn rất ít Thay huyết tương trong viêm cầu thận C3 được ủng hộ bằng những dữ liệu

từ những nghiên cứu thực nghiệm trên mô hình động vật [54]

Tóm lại, hiện nay, thay huyết tương chỉ là lựa chọn điều trị đứng hàng thứ tư hoặc thứ năm trong VCTTSM [54]

1.7.2 Điều trị bệnh nền:

Nếu là VCTTSM thứ phát thì điều trị theo nguyên nhân tương ứng [40] Khi điều trị thành công bệnh nền thì cũng sẽ giúp hồi phục tình trạng VCTTSM, ví dụ như điều trị thuốc kháng siêu vi trong VCTTSM do VGSV B hoặc

C Trong những trường hợp này, thuốc ức chế miễn dịch là không cần thiết và còn có thể làm nặng hơn tình trạng viêm gan [23]

1.7.3 Thuốc ức chế miễn dịch:

1.7.3.1 Steroids:

Prednione liều thấp kéo dài đã cho thấy có lợi ích trong giảm đạm niệu và cải thiện chức năng thận dài hạn Tuy nhiên, chỉ có một nhóm nhỏ những bệnh nhân VCTTSM type I (theo phân loại cũ) là có đáp ứng, và cũng chỉ là đáp ứng một phần [10], [52]

Prednisone được xem là lựa chọn đầu tay cho những bệnh nhân viêm cầu thận qua trung gian kháng thể/phức hợp miễn dịch có tiểu đạm ngưỡng thận hư, bất kể chức năng thận [46]

Chế độ liều gồm 2 giai đoạn [73]:

+ Tấn công: 60 mg/m2 da/ngày (tối đa 60 mg/ngày) trong 4 tuần

+ Duy trì: 40 mg/m2 da/cách ngày trong 6-12 (-24) tháng

VCTTSM ở trẻ em, nếu tiểu đạm dưới ngưỡng thận hư và huyết áp bình thường thì cho thấy tiên lượng rất tốt dù có được điều trị với Prednisone hay không [76]

Prednisone không cho thấy hiệu quả ở bệnh lắng đọng dày đặc [46]

Methylprednisolone truyền tĩnh mạch liều xung [26]: (1) Hầu như luôn được dùng là liệu pháp đầu tiên khi bệnh nhân có biểu hiện suy thận tiến triển nhanh (viêm