xây dựng quy trình khuếch đại gen met trong ung thư đường tiêu hóa ở việt nam

Các yếu tố rủi ro Bệnh gan mãn tính và xơ gan vẫn là yếu tố nguy cơ quan trọng nhất cho sự phát triển của HCC, trong đó bệnh viêm gan siêu vi và uống rượu quá mức là những yếu tố nguy c

BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC TP HỒ CHÍ MINH

BÁO CÁO TỔNG KẾT (TOÀN VĂN)

ĐỀ TÀI KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ CẤP TRƯỜNG

XÂY DỰNG QUY TRÌNH KHUẾCH ĐẠI GEN MET TRONG UNG THƯ ĐƯỜNG TIÊU HÓA Ở VIỆT NAM

BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC TP HỒ CHÍ MINH

BÁO CÁO TỔNG KẾT (TÓM TẮT)

ĐỀ TÀI KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ CẤP TRƯỜNG

XÂY DỰNG QUY TRÌNH KHUẾCH ĐẠI GEN MET TRONG

UNG THƯ ĐƯỜNG TIÊU HÓA Ở VIỆT NAM

DANH SÁCH NHỮNG THÀNH VIÊN THAM GIA NGHIÊN CỨU ĐỀ TÀI VÀ ĐƠN VỊ PHỐI HỢP CHÍNH

Danh sách những thành viên tham gia nghiên cứu:

STT Họ và tên Chuyên ngành Cơ quan công tác

1 Võ Văn Thành Niệm Đại Học Y Dược TPHCM

3 Nguyễn Nhật Quỳnh Như Đại Học Y Dược TPHCM

4 Trương Đinh Kiều Diễm Đại Học Y Dược TPHCM

Đơn vị phối hợp chính:

-Nơi thực hiện đề tài: Đại Học Y Dược TPHCM

-Nơi cung cấp bệnh phẩm: Bệnh viện Nhi Đồng II

MỤC LỤC

DANH MỤC BẢNG BIỂU VÀ CÁC CHỮ VIẾT TẮT 2

DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT 2

DANH MỤC HÌNH 3

DANH MỤC BẢNG 3

THÔNG TIN KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 4

A MỞ ĐẦU 4

1 TỔNG QUAN ĐỀ TÀI 4

2 ĐỐI TƯƠNG, PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 25

B KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 29

KẾT LUẬN 36

TÀI LIỆU THAM KHẢO 37

DANH MỤC BẢNG BIỂU VÀ CÁC CHỮ VIẾT TẮT

DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT

HCC Ung thư biểu mô tế bào gan OLT Cấy ghép gan chỉnh hình HBV Vi-rút viêm gan B HCV Vi-rút viêm gan C HBsAg Kháng nguyên bề mặt viêm gan B NAFLD bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu DCP prothrombin des-γ-carboxy

ALT alanine transaminase

CT chụp cắt lớp vi tính MRI chụp ảnh cộng hưởng từ AASLD Hiệp hội Nghiên cứu Bệnh gan Hoa Kỳ AFP-L3 α-fetoprotein

MELD bệnh gan giai đoạn cuối PVE Tiêm mạch tĩnh mạch qua cổng OLT Ghép gan chỉnh hình

DANH MỤC HÌNH

Hình 1: HCC điển hình cho thấy huyết khối động mạch giai đoạn động mạch với độ rửa tương

phản trên pha tĩnh mạch và cân bằng của cổng thông tin 11

Hình 2: Các chất ức chế điều trị của con đường tín hiệu c-MET 18

Hình 3: Sản phẩm của mồi MET 30

Hình 4: Sản phẩm của mồi MTHFR 31

Hình 5: Đồ thị điểm nóng chảy cho mồi MTHFR ở 55o C 32

Hình 6: Đồ thị điểm nóng chảy cho mồi MTHFR ở 58o C 32

Hình 7: Sự khuếch đại MET ở các mẫu ung thư gan trong nghiên cứu 33

Hình 8: Tương quan giữa sự khuếch đại MET với các yếu tố lâm sàng 34

DANH MỤC BẢNG Bảng 1: Hướng dẫn sàng lọc cho HCC 8

Bảng 2: Giá trị tiên lượng và giá trị dự đoán cho các biomarker trong ung thu gan 21

Bảng 3: Trình tự mồi cho phản ứng qPCR 25

Bảng 4: Thành phần phản ứng real-time qPCR 27

Bảng 5: Thông tin lâm sàng của các mẫu 29

THÔNG TIN KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

Có những túi ở Hoa Kỳ, nơi một số nhóm dân tộc thiểu số có tỷ lệ mắc HCC tăng đáng kể Quan trọng hơn, tỷ lệ mắc HCC sẽ tiếp tục leo thang khi viêm gan siêu vi C đạt đến mức trưởng thành và viêm gan nhiễm mỡ không do rượu (NASH) và béo phì trở nên phổ biến hơn ở Hoa Kỳ

Các yếu tố rủi ro

Bệnh gan mãn tính và xơ gan vẫn là yếu tố nguy cơ quan trọng nhất cho sự phát triển của HCC, trong đó bệnh viêm gan siêu vi và uống rượu quá mức là những yếu tố nguy cơ hàng đầu trên toàn thế giới

Viêm gan siêu vi mạn tính có thể dẫn đến xơ gan và / hoặc HCC Viêm gan B và C là nguyên nhân phổ biến nhất gây viêm gan mạn tính trên thế giới Vi-rút viêm gan B (HBV) là một phân

tử DNA tròn, hai sợi với tám kiểu gen (A đến H) Kiểu gen A và D phổ biến hơn ở châu Âu và Trung Đông, trong khi kiểu gen B và C phổ biến hơn ở châu Á[5] Viêm gan B được truyền qua truyền máu bị nhiễm, tiêm tĩnh mạch và tiếp xúc tình dục Truyền lây dọc từ mẹ sang thai nhi là nguyên nhân hàng đầu gây nhiễm HBV trên toàn thế giới Năm phần trăm dân số thế giới

bị nhiễm viêm gan B[6]

Một số nghiên cứu dịch tễ học đã chứng minh khả năng gây ung thư gan đáng kể với nhiễm HBV mạn tính Các chất mang mầm bệnh viêm gan B có nguy cơ phát triển HCC từ 10 đến 25% Không giống như các nguyên nhân khác của bệnh viêm gan mãn tính, HBV là duy nhất trong HCC có thể phát triển mà không có bằng chứng xơ gan 2 Kiểu gen C có liên quan với nguy cơ cao hơn HCC so với kiểu gen A, B và D[7] của HCC với nồng độ HBV DNA> 105 /

mL bản sao virus liên quan đến 2,5-3 lần tăng nguy cơ phát triển HCC trong 8–10 năm theo dõi[8] Kháng nguyên bề mặt viêm gan B (HBsAg) không phải là chỉ điểm huyết học duy nhất mang nguy cơ đáng kể cho sự phát triển của HCC Bệnh nhân có kháng thể kháng viêm gan B dương tính (anti-HBc) có HBsAg âm tính cũng có nguy cơ phát triển HCC Khả năng gây ung thư gan của HBV có thể giảm đáng kể khi điều trị bằng thuốc kháng vi-rút B Việc ức chế vi-rút có thể làm giảm đáng kể tỷ lệ mắc HCC trong 5 năm từ 13,7% (đối chứng) xuống 3,7%, giảm nhiều nhất trong xơ gan bệnh nhân [9] Việc sử dụng vắc-xin HBV đã làm giảm đáng kể

tỷ lệ mắc HCC từ HBV Chương trình tiêm chủng sơ sinh Đông Á được ước tính dẫn đến giảm 70% –85% tỷ lệ mắc HCC liên quan đến viêm gan B[10] Mặc dù chủng ngừa chu sinh, 5% –10% trẻ vẫn có nguy cơ mắc bệnh viêm gan B Việc sử dụng các chất tương tự nucleoside trong điều trị các bà mẹ mắc bệnh viêm gan B mãn tính trong ba tháng cuối của thai kỳ đã chứng tỏ sự ưu việt của việc chủng ngừa một mình trong việc ngăn ngừa lây truyền sơ sinh[11]

Siêu vi viêm gan siêu vi C (HCV) là một loại vi-rút RNA sợi đơn, nhỏ, thể hiện tính biến đổi di truyền cao Có sáu kiểu gen khác nhau của HCV được phân lập Các kiểu gen I, II và III chiếm

ưu thế ở các nước phương Tây và Viễn Đông, trong khi loại IV chiếm ưu thế ở Trung Đông

Tỷ lệ nhiễm viêm gan C mãn tính cao nhất xảy ra ở Ai Cập (18%), với tỷ lệ thấp hơn xảy ra ở châu Âu (0,5% –2,5%), Hoa Kỳ (1,8%) và Canada (0,8%)[12] 80% bệnh nhân tiến triển thành viêm gan mãn tính, với ~ 20% phát triển xơ gan Viêm gan C, sự phát triển HCC xảy ra hầu như chỉ ở gan với xơ gan đã được xác định; Tuy nhiên, trong thử nghiệm HALT-C, 8% HCC xảy ra ở những bệnh nhân chỉ xơ hóa tiến triển[13] Nhiễm trùng kép với HBV và HCV ở bệnh nhân xơ gan làm tăng nguy cơ HCC với tỷ lệ chênh lệch (OR) là 165 so với 17 viêm gan

C và 23 cho bệnh viêm gan B[14] Nguy cơ mắc HCC giảm đáng kể ở những bệnh nhân thu được đáp ứng virus bền vững sau khi điều trị HCV với 54% giảm tỷ lệ tử vong do tất cả các nguyên nhân Trong khi những tiến bộ trong các loại thuốc gần đây đã làm cho việc điều trị HCV dễ dàng hơn, việc chủng ngừa virus vẫn còn khó nắm bắt[15]

Tiêu thụ rượu vẫn là yếu tố nguy cơ quan trọng cho sự phát triển của HCC Mối quan hệ giữa rượu và bệnh gan tương quan với lượng rượu tiêu thụ trong suốt cuộc đời, với việc sử dụng rượu nặng hơn là uống rượu xã hội là nguy cơ chính của HCC[16] Tỷ lệ lạm dụng rượu ở Hoa

Kỳ cao gấp năm lần so với viêm gan C Lạm dụng rượu chiếm 40% –50% trong tất cả các ca HCC ở châu Âu Các nghiên cứu ở châu Âu báo cáo sự gia tăng nguy cơ phát triển bệnh gan

tương đối trên 7-13 đồ uống mỗi tuần ở phụ nữ và 14–27 đồ uống mỗi tuần ở nam giới [17] Tại Hoa Kỳ, các nghiên cứu cho thấy nguy cơ ung thư gan tăng gấp hai đến bốn lần ở những người uống hơn 60 g ethanol/ ngày[18] Một phân tích tổng hợp của 19 nghiên cứu tiền cứu cho thấy rằng tiêu thụ từ ba thức uống trở lên mỗi ngày dẫn đến nguy cơ ung thư gan tăng 16%

và tiêu thụ từ 6 thức uống trở lên mỗi ngày dẫn đến nguy cơ tăng 22%[19]

Sáu mươi phần trăm bệnh nhân trên 50 tuổi bị tiểu đường hoặc béo phì được cho là có NASH với xơ hóa tiến triển[20] Các tình trạng bệnh lý mãn tính như đái tháo đường và béo phì làm tăng nguy cơ mắc bệnh HCC Đái tháo đường trực tiếp ảnh hưởng đến gan vì vai trò thiết yếu của gan đóng vai trò chuyển hóa glucose Nó có thể dẫn đến viêm gan mạn tính, gan nhiễm mỡ, suy gan và xơ gan Tiểu đường là một yếu tố nguy cơ độc lập đối với HCC[21] Bệnh nhân tiểu đường có nguy cơ mắc bệnh HCC cao gấp 1,8 và 4 lần Khi so sánh với HCV, cấy ghép gan HCC liên quan đến NASH tăng gần bốn lần trong thập kỷ 2002-2012[21] Trong năm 2006, El-Serag và cộng sự đã xem xét một số nghiên cứu thuần tập và kiểm soát trường hợp cho thấy đái tháo đường có liên quan đáng kể với HCC[22] Hyperinsulinemia có liên quan đến nguy cơ tăng gấp ba lần HCC Người ta tin rằng các tác dụng pleotropic của insulin điều chỉnh thác chống viêm và các con đường khác gây tăng sinh tế bào đóng một vai trò trong chất gây ung thư Yếu tố tăng trưởng giống insulin và cơ quan thụ thể insulin-1 thúc đẩy sự tăng sinh tế bào

và ức chế apoptosis, tương ứng[23] Người ta biết rằng béo phì có liên quan đến nhiều bệnh gan mật, bao gồm bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu (NAFLD), nhiễm mỡ, và cryptogenic xơ gan tất cả đều có thể dẫn đến sự phát triển của HCC[24] Béo phì chính nó làm tăng nguy cơ HCC đến 1,5 đến 4 lần Nguy cơ tương đối của HCC là 117% đối với các đối tượng thừa cân

và 189% đối với bệnh nhân béo phì[25] Phần lớn HCC-NAFLD xảy ra ở nam giới So với phụ

nữ, nam giới phát triển HCC ít bị xơ hóa và xơ gan hơn Tuổi thọ trung bình là 70 năm Có tới 50% trường hợp HCC liên quan đến NAFLD có thể xảy ra trong trường hợp không có xơ gan Những khối u này có khuynh hướng tổng hợp α-fetoprotein thấp hơn (AFP) nhưng có nhiều khả năng có prothrombin des-γ-carboxy (DCP) cao hơn HCC có liên quan đến HCC[26]

Các điều kiện khác

Tình dục có thể đóng một vai trò trong sự phát triển của HCC HCC xảy ra thường xuyên hơn

ở nam giới, với tỷ lệ 2: 1–4: 1; Tuy nhiên, điều này có thể không do quan hệ tình dục một mình.42 Nam giới có nhiều khả năng bị nhiễm viêm gan siêu vi, tiêu thụ nhiều rượu hơn, hút thuốc lá và có chỉ số khối cơ thể cao hơn phụ nữ Nó có thể là mức testosterone cao hơn chiếm

tỷ lệ cao hơn ở nam giới Người ta biết rằng nồng độ testosterone cao có liên quan đến HCC ở người mang mầm bệnh viêm gan B và xơ gan tiến triển ở nam giới bị nhiễm viêm gan C mãn tính Tăng testosterone hoặc lượng steroid đồng hóa có liên quan đến tăng HCC và gan u tuyến[27]

Aflatoxin được sản xuất bởi các loài Aspergillus (khuôn) được tìm thấy trên ngũ cốc, ngô, đậu phộng, hoặc đậu nành được lưu trữ trong điều kiện ẩm ướt ấm áp là một chất gây ung thư gan mạnh Nguy cơ HCC với aflatoxin phụ thuộc vào liều và thời gian phơi nhiễm Phơi nhiễm Aflatoxin phổ biến hơn ở nông thôn Hoa Kỳ Aflatoxin có tác dụng hiệp đồng đối với ung thư gan do virus viêm gan B và C gây ra, nguy cơ mắc bệnh viêm gan B mãn tính nhiều hơn 30 lần cộng với phơi nhiễm aflatoxin so với phơi nhiễm aflatoxin đơn độc Aflatoxin mạnh nhất, AFB1, khi loại bỏ môi trường giảm tỷ lệ mắc HCC[28]

Các bệnh chuyển hóa và di truyền liên quan đến HCC bao gồm bệnh hemochromatosis, bệnh Wilson, bệnh antitrypsin α-1, tyrosinemia, các loại bệnh lưu trữ glycogen I và II và porphyrias Nguy cơ mắc HCC với hemochromatosis di truyền được ước tính là từ 100 đến 200 lần Các tình trạng quá tải sắt khác như thalassemia không chỉ liên quan đến HCC mà còn có tỷ lệ HCV cao có thể góp phần làm tăng nguy cơ ung thư gan nguyên phát Người da đen Nam Phi tiêu thụ bia ủ trong trống thép nongalvanized đã tăng cửa hàng sắt dẫn đến tăng nguy cơ HCC 10 lần so với những người có cửa hàng sắt bình thường[29, 30]

Các yếu tố nguy cơ khác có thể bao gồm hút thuốc Hút thuốc lá có liên quan với sự gia tăng đáng kể trong sự phát triển của HCC Một phân tích gộp gần đây đã xem xét mối liên hệ giữa hút thuốc và ung thư gan đã chứng minh OR là 1,6 (khoảng tin cậy 95% [CI], 1,3–1,9) đối với người hút thuốc hiện tại và 1,5 (95% CI, 1,1–2,1) đối với những người đã từng hút thuốc Các nghiên cứu điều tra việc sử dụng thuốc tránh thai đường uống và nguy cơ phát triển HCC trước đây đã không kết luận; tuy nhiên, một đánh giá gần đây về sáu nghiên cứu cho thấy có sự gia tăng đáng kể nguy cơ HCC với thời gian dài hơn (> 5 năm) khi tiếp xúc với thuốc tránh thai đường uống[31]

Sàng lọc

Quan sát (Bảng 1) cho HCC nên có mục tiêu giảm tỷ lệ tử vong và cải thiện kết quả của bệnh

nhân Các nghiên cứu đã tìm thấy một lợi ích sống còn để sàng lọc sớm bệnh nhân HCC Bệnh nhân được xác định sớm do đó có nhiều lựa chọn điều trị dẫn đến kết quả được cải thiện Việc

xác định dân số mục tiêu phải là ưu tiên trong chi phí chăm sóc sức khỏe gia tăng ngày nay, vì không nên khuyến khích giám sát dân số nói chung Một can thiệp (phương thức sàng lọc) được coi là có hiệu quả lâm sàng nếu nó cung cấp ít nhất 100 ngày tăng tuổi thọ Chi phí-hiệu quả sẽ được định nghĩa là chi phí can thiệp <50.000 / năm của cuộc sống đạt được Khoảng thời gian sàng lọc cho HCC dựa trên thời gian tăng gấp đôi khối u trung bình 3-5 tháng và ngưỡng hiệu quả về chi phí dự kiến hàng năm vượt quá 1,5% trong xơ gan và 0,2% ở bệnh nhân viêm gan B không xơ gan[5] Với những tiêu chí này, bất kỳ bệnh nhân xơ gan nào đều cần được sàng lọc HCC, mặc dù sàng lọc xơ gan tự miễn và xơ gan mật nguyên phát có thể có giá trị thấp hơn Một ngoại lệ khác cho quy tắc này có thể là bệnh nhân xơ gan tiến triển / mất

bù không phải là ứng cử viên cấy ghép Tuổi thọ của họ quá ngắn để nhận được bất kỳ lợi ích sinh tồn nào từ giám sát[32]

Bảng 1: Hướng dẫn sàng lọc cho HCC

Tất cả bệnh nhân xơ gan (mọi lứa tuổi)

Nữ giới Châu Á> 50 tuổ Nam> 40 tuổi

Người Châu Phi / Người Mỹ Gốc Bắc Mỹ>

Nhiễm trùng dai dẳng với HBV, ở cả bệnh nhân không xơ gan và xơ gan, là một yếu tố nguy

cơ chính cho việc phát triển HCC Các chất mang HBV có nguy cơ phát triển HCC cao hơn

223 lần so với noncarriers Nguy cơ HCC ở nam giới châu Á vượt quá ngưỡng sàng lọc bắt đầu

ở tuổi 40 năm HCC ở người Da trắng mắc bệnh viêm gan B có liên quan nhiều hơn đến hoạt động viêm nhiễm ở bệnh nhân không xơ gan[33] Bệnh hoạt tính được xác định là tăng alanine transaminase (ALT) và / hoặc tải lượng virus cao (> 20.000 IU / mL) Sàng lọc HBV noncirrhotic ở nam giới da trắng với bệnh hoạt động nên bắt đầu từ 40 tuổi, trong khi sàng lọc cho phụ nữ châu Á và da trắng nên bắt đầu ở tuổi 50 Những người mang mầm bệnh viêm gan

B ở châu Phi, đặc biệt là người châu Phi cận Sahara, có tỷ lệ mắc HCC cao nhất, đặc biệt ở độ tuổi trẻ hơn tiền sử gia đình của HCC cũng có nguy cơ gia tăng Nguy cơ gia tăng theo tuổi (23% với HCC ở 70 năm so với 8,9% không có tiền sử gia đình) và số người trong gia đình bị ảnh hưởng (rủi ro 5,6 lần với> 2 thành viên gia đình) Tuổi bắt đầu theo dõi, tuy nhiên, không

được xác định rõ bởi các nguyên tắc Tại cơ sở của chúng tôi, chúng tôi bắt đầu giám sát đối với nam giới ở độ tuổi 40 và nữ ở độ tuổi 50 hoặc 10 năm trước khi ung thư chỉ mục phát triển trong một thành viên trong gia đình

Phương thức sàng lọc

Các phương thức có sẵn để sàng lọc HCC bao gồm cả các xét nghiệm chụp X quang và các dấu hiệu huyết thanh học Xét nghiệm phóng xạ thường được sử dụng để giám sát bao gồm siêu âm (Mỹ), chụp cắt lớp vi tính (CT) và chụp ảnh cộng hưởng từ (MRI) với độ tương phản Hoa Kỳ trong lịch sử đã được sử dụng để xác định tổn thương nội tạng kể từ đầu những năm 1980 Độ nhạy của hình ảnh Mỹ là biến đổi, dao động từ 35% đến 84%, và là nhà điều hành và thiết bị phụ thuộc; Tuy nhiên, các nghiên cứu đã báo cáo độ đặc hiệu> 90% khi được sử dụng để sàng lọc[34] Các nốt HCC nhỏ ≤2 cm biểu thị 85% các tổn thương không được phát hiện bởi US Hơn nữa, béo phì trung ương cản trở khả năng phát hiện tổn thương nhỏ của siêu âm Các tổn thương HCC biểu hiện tăng động mạch cũng như giảm sự hiện diện của các tác nhân tương phản trong suốt quá trình chụp ảnh (rửa) trên cả CT và MRI.64 Các khối u ≥2 cm được phát hiện bởi CT và MRI ở độ nhạy 90%, trong khi phát hiện độ nhạy các khối u từ 1 đến 2 cm là 65% và 80% –92% và cho các khối u <1 cm là 10% và 34% –71% 65 CT và MRI được ưu tiên

ở những bệnh nhân có kết quả tương đương sử dụng Hoa Kỳ như phương thức ban đầu của họ Chức năng chính của AFP là sự điều hòa các axit béo trong cả tế bào gan trưởng thành và bào thai của bào thai Từ năm 1968, AFP đã được sử dụng như là một dấu hiệu huyết thanh để phát hiện HCC.32 Một số nghiên cứu đã đánh giá độ nhạy và độ đặc hiệu của việc sử dụng AFP tương ứng là 21% –64% và 82% –93%[35] Một trong những bất lợi chính là mức AFP có thể được tăng lên sai ở những bệnh nhân bị viêm gan hoạt động nhưng không có bằng chứng về HCC Giới hạn trên của bình thường mà thường được thông qua là 20 ng / mL vì mức AFP ở những người khỏe mạnh hiếm khi vượt quá mức này Ở bệnh nhân viêm gan C mãn tính không

có HCC, AFP có thể> 20 ng / mL ở 16% bệnh nhân Hơn nữa, độ nhạy của AFP> 20 ng / mL

có thể có sự khác biệt về chủng tộc, được tìm thấy là 42,9% ở người da đen và 60% trong số nonblacks Độ nhạy AFP thấp hơn với tổn thương HCC nhỏ Nó có thể được tăng lên trong viêm gan cấp tính, xơ gan, viêm đại tràng, khối u tế bào mầm, và ung thư đường mật trong gan Mức AFP trên 400 ng / mL có thể được coi là dứt khoát trong chẩn đoán HCC, nhưng độ nhạy

thấp hơn ở giá trị ngưỡng cao hơn này[36] Lin Lin và cộng sự đã chứng minh rằng giám sát với AFP và siêu âm có hiệu quả về chi phí bất kể tỷ lệ mắc HCC[37]

Trong năm 2011, Hiệp hội Nghiên cứu Bệnh gan Hoa Kỳ (AASLD) đã công bố các cập nhật về các hướng dẫn của nó đối với việc giám sát HCC Chi phí-hiệu quả đạt được nếu nguy cơ HCC

dự kiến vượt quá 1,5% mỗi năm ở những bệnh nhân bị HCV và 0,2% mỗi năm ở những bệnh nhân bị nhiễm HBV Siêu âm là phương thức tiết kiệm chi phí nhất khi thực hiện trong khoảng thời gian 6 tháng Một số nghiên cứu cho thấy siêu âm 6 tháng với AFP vượt quá hiệu quả về chi phí, trong khi AFP / CT tương phản hai năm một lần vượt ngưỡng $ 1,750[37] Trong khi mức AFP tiêu chuẩn có lợi ích khác nhau trong việc xác định bệnh nhân mắc HCC, thì các xét nghiệm khác có sẵn Phân tử culinaris agglutinin phản ứng của α-fetoprotein (AFP-L3) được biểu thị bằng tỷ lệ phần trăm AFP đã được tìm thấy ở những bệnh nhân có HCC cao Nó rất đặc hiệu đối với HCC khi mức AFP> 20 ng / mL Mức độ> 10% có thể xác định bệnh nhân có nguy cơ phát triển HCC cao hơn AFP-L3 được kết hợp với một khối u tích cực hơn, thời gian tăng gấp đôi ngắn hơn[38]

DCP được sản xuất bởi các tế bào gan ác tính từ một khuyết tật hậu phẫu có được trong hệ thống carboxylase phụ thuộc vitamin K Độ đặc hiệu của DCP là 91% so với 70% đối với AFP; tuy nhiên, độ nhạy ở mức thấp là 41% DCP bình thường hóa với sự cắt bỏ khối u thành công Mức DCP> 125 mAU / mL là nhạy cảm và cụ thể để phân biệt HCC khỏi viêm gan mãn tính

và xơ gan Độ chính xác cao nhất để chẩn đoán HCC xảy ra khi cả ba dấu hiệu có giá trị ngưỡng thích hợp được sử dụng cùng nhau Một DCP> 40 mAU / mL + AFP> 20 ng / mL và AFP-L3> 10% mang lại độ nhạy 82,2% với độ đặc hiệu là 82,4%[39]

Chẩn đoán

Để có kết quả điều trị tốt nhất cho HCC, chẩn đoán sớm là chìa khóa Viêm gan mạn tính dẫn đến sự phát triển của bệnh xơ gan Xơ gan biểu hiện các nốt sần tái sinh, do tăng sinh tế bào gan Sự khác biệt giữa các nốt sần tái sinh và HCC có thể thay đổi tùy theo kích thước của các

nốt sần Nodules <1 cm (Hình 1) được phát hiện thông qua Hoa Kỳ không thể xác định được

nên được theo dõi với một Mỹ lặp lại trong 3–4 tháng Nodules> 1 cm được phát hiện thông qua Hoa Kỳ cần có thêm điều tra phóng xạ bao gồm cả CT hoặc MRI tăng gấp ba lần tương phản hoặc tăng gấp bốn lần Chẩn đoán HCC dựa trên sự tăng cường độ tương phản trong pha động mạch (rửa vào) tiếp theo là sự biến mất của độ tương phản trong pha tĩnh mạch (rửa trôi) (Hình 2)[40] Một phân tích meta gần đây về hiệu suất chẩn đoán của CT và MRI để đánh giá

HCC đã chứng minh rằng MRI có độ nhạy trên tổn thương cao hơn nhiều so với CT đa ống và nên là phương thức hình ảnh ưu tiên để chẩn đoán HCC ở bệnh nhân bị bệnh gan mãn tính[41] Nếu xét nghiệm X-quang đầu tiên là tiêu cực, sau đó xác nhận với kỹ thuật khác nhau được khuyến khích Nếu chẩn đoán vẫn còn không chắc chắn, mức AFP huyết thanh> 400 ng / mL

có giá trị tiên đoán dương tính cao, sinh thiết qua da nên được giới hạn ở những nốt đó không điển hình trên CT hoặc MRI đối với HCC

Hình 1: HCC điển hình cho thấy huyết khối động mạch giai đoạn động mạch với độ rửa tương

phản trên pha tĩnh mạch và cân bằng của cổng thông tin

thường được sử dụng, bao gồm cả mô hình cho điểm số bệnh gan giai đoạn cuối (MELD), hệ thống dàn trải tế bào khối u - nút (TNM), hoặc hệ thống phân đoạn TNM đơn giản[43] Năm

2010, AASLD đã công bố các khuyến nghị của họ về hệ thống dàn dựng HCC Hệ thống dàn dựng nên đánh giá tốt nhất tiên lượng của HCC trong đó một hệ thống dàn nên tính đến giai đoạn khối u, chức năng gan và tình trạng thể chất BCLC là hệ thống duy nhất tính đến tất cả các yếu tố này

CT scan ngực, bụng, và xương chậu ngoài việc quét xương là rất quan trọng để tìm bệnh thứ phát và dàn dựng Các đặc tính khối u như kích thước, đường kính tối đa và số tổn thương, vị trí của khối u, xâm nhập mạch máu và bất kỳ bệnh ngoài da nào cũng cần được ghi nhận

Điều trị

Thật không may, chẩn đoán HCC là quá thường được thực hiện với bệnh tiến triển khi bệnh nhân đã trở thành triệu chứng và có một số mức độ suy gan Ở giai đoạn muộn này, hầu như không có cách điều trị hiệu quả nào có thể cải thiện sự sống còn Ngoài ra, bệnh suất kết hợp với liệu pháp cao không thể chấp nhận được Sự thật không may là nhiều bệnh nhân không được sàng lọc đúng cách Trong một nghiên cứu xem xét cơ sở dữ liệu của Marketscan, hơn 700.000 bệnh nhân có ít nhất một yêu cầu NAFLD / NASH / HCV trên một phần tư số người được chẩn đoán mắc HCC không có kiến thức về bệnh gan trước chẩn đoán của họ 21,1% NASH và 22,3% bệnh nhân viêm gan C trong nghiên cứu này Ngay cả khi bệnh nhân được theo dõi bởi các chuyên gia về gan tại các trung tâm học tập, có tới một phần ba số bệnh nhân

có giám sát HCC không nhất quán Với sàng lọc và cảnh giác đúng mức, nhiều bệnh nhân có thể và cần được chẩn đoán bệnh sớm và chức năng gan được bảo tồn Hiện nay, có một số lựa chọn điều trị, cả phẫu thuật và không phẫu thuật, có thể có tác động tích cực đến sự sống còn[44] Kết quả tốt nhất đạt được khi bệnh nhân được lựa chọn cẩn thận cho mỗi lựa chọn điều trị Bất kể phương pháp điều trị, bệnh nhân với HCC đòi hỏi một cách tiếp cận đa ngành

để chăm sóc để đảm bảo kết quả tối ưu Nhóm đa ngành thường bao gồm một bác sĩ chuyên khoa gan, một chuyên gia X quang, một nhà nghiên cứu bệnh học, một bác sĩ chuyên khoa ung thư, một bác sĩ X quang can thiệp, một bác sĩ phẫu thuật cấy ghép và một bác sĩ phẫu thuật gan Mỗi chuyên khoa sẽ có những đóng góp độc đáo để đảm bảo kết quả lâu dài tối ưu cho bệnh nhân bị HCC

Phương pháp phẫu thuật

Cắt bỏ u

Phẫu thuật cắt bỏ là lựa chọn điều trị được chấp nhận cho bệnh nhân noncirrhotic và cung cấp

tỷ lệ chữa bệnh tốt nhất với tỷ lệ sống sót 5 năm là 41% –74% Khả năng phục hồi khối u phụ thuộc vào kích thước khối u, vị trí, chức năng gan cơ bản và có hay không khối lượng gan còn lại sẽ cho phép cắt bỏ mà không làm tăng đáng kể bệnh suất và tử vong sau sinh Cắt bỏ được coi là điều trị đầu tiên miễn là cắt bỏ R0 có thể được thực hiện Các ứng cử viên cho liệu pháp này là bệnh nhân có khối u đơn độc giới hạn ở gan, không có bằng chứng phóng xạ về xâm nhập mạch máu và chức năng gan được duy trì tốt[45] Lựa chọn ứng cử viên tối ưu là rất quan trọng để hạn chế bệnh suất và tử suất phẫu thuật Ở những bệnh nhân có chức năng tổng hợp bình thường, kích thước của khối u không nhất thiết ảnh hưởng đến kết quả khi thể tích dư (khối lượng gan còn lại) là đầy đủ và các khía cạnh kỹ thuật của phẫu thuật có thể đạt được Tỷ

lệ tử vong hoạt động bị ảnh hưởng bởi sự hiện diện (10%) hoặc vắng mặt (5%) xơ gan[46] Trong những thập kỷ trước, phân loại Child – Pugh đã được sử dụng trong sự hướng dẫn của các ứng viên cắt bỏ Tuy nhiên, phân loại Child – Pugh không chính xác trong việc dự đoán suy gan sau phẫu thuật và một số tác giả cho rằng bệnh nhân Child-Pugh A đã bị suy gan chức năng, tăng huyết áp cổng thông tin, và giữ nước nhỏ cần phải sử dụng thuốc lợi tiểu Sử dụng MELD của ≤ 8 đã được chứng minh là không có tỷ lệ tử vong so với tỷ lệ tử vong mổ xẻ là 29% với số điểm> 9,95 Nhiều nhóm người Nhật dựa vào thử nghiệm duy trì màu xanh lá cây indocyanine để đánh giá xem liệu có thể phẫu thuật hay không Tính khả thi của phẫu thuật hoặc mức độ cắt gan có thể được xác định bởi mức độ duy trì thuốc nhuộm indocyanine Tại Hoa Kỳ và Châu Âu, việc lựa chọn các ứng cử viên lý tưởng để cắt bỏ thường dựa trên đánh giá tăng huyết áp cổng, được đánh giá bằng cách điều chỉnh tĩnh mạch gan và tính toán gradient tĩnh mạch gan Tăng huyết áp cổng đáng kể là điều hiển nhiên khi gradient portocaval> 10 mmHg Một gradient đáng kể cũng có thể được phỏng đoán về mặt lâm sàng với bằng chứng về biến chứng dạ dày thực quản, lách to, và số lượng tiểu cầu <1 × 1011 / L dẫn đến sự gia tăng bệnh suất và tử vong sau mổ[47]

Tiêm mạch tĩnh mạch qua cổng (PVE) là một kỹ thuật được sử dụng để gây phì đại tàn dư gan còn lại dự đoán, do đó cho phép cắt bỏ gan rộng hơn Khi PVE được thực hiện, có thể đạt được

sự gia tăng tổng thể về thể tích gan 10% –12% PVE hoạt động ít biến chứng hơn (10% so với 36%) và tử vong 90 ngày (0% so với 18%) so với bệnh nhân đã cắt bỏ lớn mà không có PVE.98

Tỷ lệ sống 5 năm sau sinh từ 41% đến 74% đối với bệnh nhân có khối u đơn độc giới hạn ở gan

mà không có bằng chứng phóng xạ về sự xâm nhập mạch máu và chức năng gan được bảo tồn

Ngược lại, bệnh nhân tăng huyết áp cổng thông tin sẽ phát triển sau phẫu thuật mất bù với tỷ lệ sống sót sau 5 năm <50% Cuối cùng, sự sống còn ở những bệnh nhân có cả hai yếu tố dự báo bất lợi (tăng huyết áp cổng và tăng bilirubin) và bệnh đa ổ là <30% ở 5 năm[48, 49] Bệnh nhân xơ gan có tỷ lệ tử vong phẫu thuật từ 3% đến 8% sau khi cắt bỏ và tỷ lệ sống 5 năm dao động từ 30% đến 50% 96 Mặc dù tăng tỷ lệ sống chung ở bệnh nhân cắt gan (HR) để điều trị HCC, bệnh - tỷ lệ tái sinh không thay đổi Tỷ lệ tái phát có thể cao tới 70% sau 5 năm Dự đoán tái phát sớm bao gồm mức AFP> 2.000 ng / dL, cắt bỏ phi y tế, xâm lấn vi mô hoặc vĩ mô, tỷ lệ cắt bỏ dương tính và các khối u khác biệt kém[50] Trong khi phát triển khối u de novo có thể xảy ra sau khi cắt bỏ, phần lớn các tái phát HCC xảy ra trong vòng 1 –2 năm và được cho là kết quả của sự phổ biến hoặc vi mô từ khối u chính và không cắt bỏ phẫu thuật không hoàn chỉnh.2 Chống chỉ định là sự hiện diện của di căn ngoài hoặc xâm nhập vào thân chính của khối u Nói chung, sự xâm lấn của ung thư tĩnh mạch dẫn đến huyết khối là một chỉ số tiên lượng kém; tuy nhiên, trong một số trường hợp, cắt bỏ hemihepatectomy có thể khả thi, đặc biệt là khi huyết khối của nhánh chính của tĩnh mạch cửa dẫn đến kết quả phì đại của hemiliver[51].

So với phẫu thuật mở truyền thống, cắt bỏ nội soi gan là an toàn và hiệu quả ở những bệnh nhân xơ gan và bây giờ đóng một vai trò quan trọng trong việc điều trị HCC Cắt bỏ cũng là điều trị chính cho các khối u tiên tiến và có thể được sử dụng như một giải pháp thay thế hoặc cầu nối ghép gan Tính khả thi về mặt kỹ thuật là yếu tố hạn chế duy nhất khi cung cấp nội soi

mở bụng Hai tiêu chí đã được đề xuất để hỗ trợ trong việc lựa chọn các ứng cử viên thích hợp cho phẫu thuật: kích thước và vị trí của khối u và chức năng gan[52]

Ghép gan

Ghép gan chỉnh hình (OLT) là lựa chọn chữa bệnh tốt nhất cho bệnh nhân bị xơ gan mất bù, và HCC là loại ung thư rắn duy nhất có thể được điều trị bằng cấy ghép Mazzaferro và cộng sự đã xuất bản một nghiên cứu mang tính bước ngoặt với <50 bệnh nhân được cấy ghép cho HCC với các tiêu chí cụ thể, được gọi là tiêu chí của Milan Các tiêu chí cụ thể này bao gồm các khối

u HCC đơn <5 cm hoặc ba khối u tất cả ≤3 cm mỗi khối và biểu thị tỷ lệ sống 4 năm là 75% Một đánh giá hệ thống gần đây của 90 nghiên cứu theo sau 17.780 bệnh nhân trong khoảng thời gian 15 năm xác định các tiêu chí của Milan như một yếu tố tiên lượng độc lập về kết quả sau OLT[53]

Mở rộng các tiêu chí của Milan, đặc biệt là bằng cách giải phóng các hạn chế về kích thước khối u, cũng đã được nghiên cứu Các tiêu chuẩn của Đại học California San Francisco (UCSF), bao gồm 1) một tổn thương đơn ≤6,5 cm, hoặc 2) ba hoặc ít hơn nốt sần với tổn thương lớn nhất ≤4,5 cm và với tổng đường kính ≤8 cm, đã được nghiên cứu cả hai và tương lai và đã cho thấy tỷ lệ sống và tái phát tương đương với những bệnh nhân sử dụng Tiêu chí Milan.Tỷ lệ sống 1 và 5 năm là 90% và 75%, tương ứng.Cả hai tiêu chuẩn của Milan và UCSF đều xét đến số lượng và kích thước của khối u bất kể sinh khối u Đại học Toronto đã phát triển một giao thức để sinh thiết khối u lớn lên đến 10 cm, và các khối u khác biệt kém đã được loại trừ Những bệnh nhân này được điều trị tích cực trước khi cấy ghép với liệu pháp ablative, với

sự sống còn là tương tự trong cả hai tiêu chí của Milan và tiêu chí mở rộng bệnh nhân

Phương pháp điều trị locoregional đã được sử dụng để giảm kích thước bệnh nhân HCC vượt tiêu chuẩn cấy ghép hiện tại với mục tiêu giảm gánh nặng khối u để đáp ứng tiêu chuẩn cấy ghép Yao và cộng sự xuất bản một giao thức rút gọn bao gồm hóa trị xuyên tâm (TACE) và / hoặc tần số vô tuyến cắt bỏ (RFA) và chứng minh tỷ lệ sống của 96,2% ở 1 năm và 92,1% ở 4 năm ở những bệnh nhân được cấy ghép Trong gan được bù, liệu pháp locoregional được sử dụng để giảm kích thước khối u đến một kích thước chấp nhận được và trong tiêu chuẩn tiêu chuẩn Dữ liệu sống sót sau phẫu thuật có thể so sánh với những bệnh nhân trong tiêu chuẩn thông thường[54] Liệu pháp ablative cũng có thể được sử dụng làm liệu pháp cầu nối cho cấy ghép, giảm tốc độ tiến triển khối u, giảm thiểu bỏ học và cải thiện sự sống sót sau khi cấy ghép thiếu hụt các cơ quan có sẵn, là một trong những nhược điểm chính của OLT như là một lựa chọn điều trị ở HCC Theo chính sách chia sẻ mạng nội bộ của United hiện tại, bệnh nhân được chẩn đoán mắc HCC và nằm trong tiêu chí của Milan nhận được điểm MELD là 22 Điểm khởi đầu này tăng theo từng bước 3 tháng sau khi chụp ảnh lặp lại (CT hoặc MRI) ) xác nhận lại rằng các tiêu chí vẫn được đáp ứng Điều này có thể dẫn đến thời gian chờ đợi> 2 năm ở một

số khu vực nhất định của quốc gia Một giải pháp thay thế cho ghép gan của người hiến tặng đã chết là ghép gan cho người hiến tặng sống; tuy nhiên, tỷ lệ tử vong cho người hiến tặng là khoảng 0,3% và tỷ lệ mắc bệnh đe dọa đến tính mạng là 2% Do rủi ro đối với nhà tài trợ, việc ghép gan của người hiến tặng sống nên được giới hạn ở các trung tâm xuất sắc[55]

Phương pháp phi phẫu thuật

Transoial chemoembolization

Phương pháp điều trị ban đầu được sử dụng phổ biến nhất cho HCC địa phương cũng như cho các khối u vượt quá tiêu chí là TACE.TACE cũng có thể được xem xét trước khi HR và RFA là liệu pháp bổ trợ để giảm khối lượng khối u hoặc thậm chí là nhắm mục tiêu micrometastasis.123 TACE là thuộc tính neoangiogenic của HCC và cơ chế hoạt động của nó trên cung cấp động mạch gan của khối u Trong quá trình phát triển ban đầu, khối u phát sinh dòng máu từ hệ thống cổng thông tin Khi khối u tăng kích thước, cung cấp máu trở nên động mạch, do đó, ngay cả một HCC phân biệt tốt chủ yếu phụ thuộc vào nguồn cung cấp động mạch gan Đặc điểm khối u này cung cấp cơ sở bệnh lý cho các đặc điểm phóng xạ được sử dụng để chẩn đoán HCC Embolization của các chi nhánh động mạch gan dẫn đến tình trạng thiếu oxy khối u chọn lọc và cuối cùng hoại tử khối u Điều này được thực hiện bằng cách giảm đáng kể lưu lượng máu động mạch thông qua việc sử dụng truyền dịch qua ống thông của các hạt[56] Các tác nhân tiềm năng bao gồm các hạt rượu polyvinyl, rượu, siêu tinh bột, cuộn kim loại, cục máu đông tự phát và gelfoam được sử dụng cho embolization.Trước khi embolial embolization, một chemotherapeutic đại lý được tiêm Một số thuốc hóa trị liệu đã được sử dụng trong lịch sử, bao gồm doxorubicin, cisplatin, mitomycin và epirubicin Ngoài ra, các hạt doxorubicin-eluding gần đây đã trở thành một thay thế cho TACE truyền thống Các thuốc tẩy

uế được coi là sự cải thiện ở cả tỷ lệ đáp ứng điều trị và hoại tử khối u so với TACE.125 chống chỉ định truyền thống đối với TACE là xơ gan mất bù (Child-Pugh B), khối u lớn với sự thay thế rộng rãi cả hai thùy tắc tĩnh mạch hoặc lưu lượng máu gan) và độ thanh thải creatinin <30

mL / phút[57] Llovet và cộng sự cho thấy rằng xác suất sống của TACE lần lượt là 82% và 63% trong 1 và 2 năm đối với HCC không thể cắt bỏ Câu trả lời cho TACE là một yếu tố dự đoán độc lập về sự sống còn Các nghiên cứu bổ sung cho thấy sự cải thiện về tỷ lệ sống sót ở những bệnh nhân được điều trị TACE trong khoảng 20% –60% ở 2 năm[58] Bệnh tật với thuyên tắc tương đối thấp (<5%), và các biến chứng thường gặp bao gồm đau bụng, buồn nôn, lách, và sốt, phù hợp với hội chứng postembolization Trong lịch sử, huyết khối tĩnh mạch cửa thông tin đã được coi là chống chỉ định đối với việc thực hiện liệu pháp TACE Sự gián đoạn của dòng máu động mạch gan này có thể dẫn đến hoại tử gan đáng kể khi kết hợp với tắc tĩnh mạch cửa từ khối u khối u đã xâm nhập dòng máu đến vùng bị ảnh hưởng của gan Một số nghiên cứu hồi cứu tương lai và tương tác đã chỉ ra rằng TACE có thể cải thiện sự sống còn tổng thể ở bệnh nhân HCC xơ gan Child-Pugh với bệnh khối u huyết khối tĩnh mạch cửa Hơn nữa, sự kết hợp của TACE và sorafenib có thể có giá trị hiệp đồng[59]

c-MET gene

Ung thư biểu mô tế bào gan (HCC) là một nguyên nhân quan trọng gây bệnh và tử vong liên quan đến ung thư trên toàn thế giới Mặc dù có những cải thiện trong điều trị tại chỗ bao gồm phẫu thuật cắt bỏ, ghép gan, và embolial xuyên sọ, tiên lượng vẫn còn nghèo cho phần lớn bệnh nhân phát triển tái phát hoặc hiện diện với bệnh tiến triển Liệu pháp toàn thân với chất ức chế tyrosine kinase sorafenib đại diện cho một cột mốc trong HCC tiên tiến, nhưng cung cấp một lợi ích tồn tại hạn chế Những nỗ lực liên tục để nghiên cứu ung thư gan đã xác định vai trò quan trọng của tín hiệu c-MET trong việc thúc đẩy sự phát triển khối u, tạo mạch máu và di căn Trong tổng quan này, chúng tôi tóm tắt dữ liệu tiền lâm sàng từ mô, dòng tế bào và mô hình động vật mô tả c-MET trong sinh bệnh học của HCC Chúng tôi cũng đánh giá các dấu ấn sinh học tiềm năng có thể ước lượng tiên lượng hoặc dự đoán đáp ứng với các chất ức chế c-MET cho thiết kế thử nghiệm lâm sàng hợp lý hơn Cuối cùng, chúng tôi thảo luận về các thử nghiệm lâm sàng mới nhất của các chất ức chế c-MET trong HCC tiên tiến

Con đường HGF/c-MET

Nguyên nhân gây ung thư tuyến tiền liệt c-MET ban đầu được xác định là một gen hợp nhất (tpr-met) trong một dòng tế bào osteosarcoma của con người được biến đổi về mặt hóa học Nó

mã hóa cho thụ thể cho yếu tố tăng trưởng tế bào gan ligand (HGF)[7] Trong con đường tín hiệu HGF / c-MET kinh điển, sự liên kết HGF dẫn đến sự đồng hóa thụ thể, sự phân giải tự phát của dư lượng tyrosine của miền carboxy-terminal c-MET, và kích hoạt hạ lưu của các

tuyến MAPK, PI3K và Rac1-Cdc42 (Hình 2) C-MET phosphoryl hóa trong trường hợp không

có HGF có thể xảy ra thông qua tương tác với các thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì (EGFR), tế bào tập tin đính kèm[9], hoặc ràng buộc của ligand des-gamma-carboxyprothrombin thay thế Bất kể phương thức kích hoạt, dimer hóa c-MET, autophosphorylation, và hoạt động kinase có

vẻ cần thiết cho sự biến đổi ác tính[60]

Hình 2: Các chất ức chế điều trị của con đường tín hiệu c-MET

Gắn kết yếu tố tăng trưởng tế bào gan (HGF) với c-MET, homodimerization và autophosphorylation (biểu thị bằng vòng tròn màu da cam chứa “P”) gợi ý tín hiệu hạ lưu trung gian bởi protein adapter (Gab1 và Grb2) để kích hoạt phosphotidylinositol-3 kinase (PI3K) ), Đường Ras / Raf / MEK / ERK và đường Cdc42 / Rac1 Tín hiệu độc lập HGF có thể được trung gian bởi thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì phosphoryl hóa (EGFR), có thể được kích hoạt bằng hệ số tăng trưởng alpha ligand (TGFα) Các chất ức chế đường dẫn tín hiệu HGF / c-MET được hiển thị trong các hộp màu vàng với các mục tiêu tương ứng được biểu thị Các chất

ức chế in đậm đã hoàn thành các thử nghiệm giai đoạn II ở HCC tiên tiến

Các trục HGF / c-MET đã được chứng minh là có tác dụng sinh lý đa dạng về sự tăng sinh tế bào, sự tồn tại, di cư và tạo mạch với vai trò quan trọng trong sự phát triển và tái sinh gan HGF hoạt động như một chất kích thích mạnh cho các tế bào gan nguyên phát và thúc đẩy tính

di động của các tế bào biểu mô trong ống nghiệm[12] Chuột loại bỏ c-MET và HGF biểu hiện các kiểu hình tương tự được đặc trưng bởi sự mất trí của phôi do một phần là sự hình thành gan

bị suy yếu Cuối cùng, biểu hiện HGF gan tăng nhanh chóng trong các động vật gặm nhấm sau phẫu thuật cắt bỏ một phần, và chuột bị ngừng hoạt động có điều kiện của c-MET ở gan trưởng thành biểu hiện sự tái phát gan bị thiếu[5]

VAI TRÒ CỦA C-MET VÀ HGF TRONG HCC

Biểu hiện HGF / c-MET trong HCC

Phát hiện ra rằng tín hiệu HGF / c-MET thúc đẩy tăng sinh tế bào gan và tái sinh đã thúc đẩy nhiều nghiên cứu về vai trò của nó trong HCC Đáng ngạc nhiên, biểu hiện HGF giảm trong HCC so với mô xung quanh Mặt khác, sự phiên mã c-MET được tăng lên từ 30-100% khối u

so với mô gan xung quanh[15] Tương tự, c-MET biểu hiện quá mức ở mức protein trong 25–100% HCC so với gan bình thường, cho thấy vai trò thúc đẩy khối u tiềm tàng ở HCC

Xử lý HGF / c-MET trong các dòng tế bào HCC

Các nghiên cứu in vitro đã cố gắng thiết lập hiệu quả của tín hiệu HGF / c-MET trong tế bào HCC Thay vì hoạt động như một mitogen, HGF tái tổ hợp ức chế sự phát triển trong hầu hết các dòng tế bào HCC[23] Ngược lại, sự sụt giảm c-MET bởi sự can thiệp RNA làm giảm sự tăng sinh tế bào, sự hình thành thuộc địa, và di cư trong ống nghiệm, và ức chế sự phát triển khối u trong cơ thể ở nhiều dòng tế bào HCC Tương tự, việc điều trị tế bào HCC biểu hiện C-MET với chất ức chế chọn lọc c-MET PHA665752 dẫn đến ức chế tăng trưởng đáng kể trong ống nghiệm (IC50 = 50–100 nM) và xen kẽ dưới da ở chuột khỏa thân Điều trị được đi kèm với ức chế phosphoryl hóa c-MET và ERK1 / 2 ở hạ lưu và kích hoạt Akt PHA665752 không

có hoạt tính in vitro hoặc in vivo đáng kể so với hai dòng tế bào biểu hiện low-c-MET Những

dữ liệu này cho thấy rằng c-MET có thể là một mục tiêu đầy hứa hẹn trong điều trị HCC và sự biểu hiện quá mức c-MET có thể là một dấu ấn sinh học dự đoán của đáp ứng[61]

Xử lý HGF / c-MET trong các mô hình động vật của HCC

Các nghiên cứu trên mô hình động vật của HCC đã phù hợp với dữ liệu in vitro Các mô hình chuột gây ung thư mà HGF ngoại sinh được tiêm và chuột chuyển gen, trong đó HGF được biểu hiện quá mức trong gan cho thấy tác dụng ức chế khối u và khối u của HGF Ngược lại, các mô hình chuyển gen biểu hiện quá mức c-MET đã tạo ra sự hình thành HCC trong cơ thể

Sự biểu hiện quá mức của C-MET trên chuột ở chuột dẫn đến sự hình thành HCC theo thời gian độc lập, và thu hồi biểu hiện quá mức c-MET thúc đẩy hồi quy được đánh dấu, cho thấy vai trò liên tục của c-MET trong việc duy trì khối u trong cơ thể Hơn nữa, biểu hiện quá mức của c-MET đã phối hợp với các đặc tính khác của HCC - c-myc hoặc beta-catenin đột biến - để