đánh giá mức độ xơ hóa gan bằng chỉ số apri ở bệnh nhân viêm gan siêu vi b mạn mới phát hiện tại bệnh viện bệnh nhiệt đới năm 2015 2016

HỒ CHÍ MINH BÁO CÁO TỔNG KẾT ĐỀ TÀI KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ CẤP TRƯỜNG ĐÁNH GIÁ MỨC ĐỘ XƠ HÓA GAN BẰNG CHỈ SỐ APRI Ở BỆNH NHÂN VIÊM GAN SIÊU VI B MẠN MỚI PHÁT HIỆN TẠI BỆNH VIỆN BỆNH NH

BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC TP HỒ CHÍ MINH

BÁO CÁO TỔNG KẾT

ĐỀ TÀI KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ CẤP TRƯỜNG

ĐÁNH GIÁ MỨC ĐỘ XƠ HÓA GAN BẰNG CHỈ SỐ APRI Ở BỆNH NHÂN VIÊM GAN SIÊU VI B MẠN MỚI PHÁT HIỆN TẠI BỆNH VIỆN BỆNH NHIỆT

BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC TP HỒ CHÍ MINH

BÁO CÁO TỔNG KẾT

ĐỀ TÀI KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ CẤP TRƯỜNG

ĐÁNH GIÁ MỨC ĐỘ XƠ HÓA GAN BẰNG CHỈ SỐ APRI Ở BỆNH NHÂN VIÊM GAN SIÊU VI B MẠN MỚI PHÁT HIỆN TẠI BỆNH VIỆN BỆNH NHIỆT

ĐỚI NĂM 2015 - 2016

Mã hóa: 60 72 01 53

Chủ nhiệm đề tài:

Ths.Bs Lê Thị Thúy Hằng

Tp Hồ Chí Minh, tháng 5/2018

Danh sách các thành viên tham gia nghiên cứu đề tài:

MỤC LỤC

Trang MỤC LỤC

DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT

DANH MỤC CÁC BẢNG

DANH MỤC CÁC HÌNH, SƠ ĐỒ, BIỂU ĐỒ

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU 3

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Tình hình nhiễm HBV trên thế giới và tại Việt Nam 4

1.2 Diễn biến tự nhiên của nhiễm HBV 6

1.3 Biến chứng nhiễm HBV 12

1.4 Các phương pháp đánh giá mức độ xơ hoá và xơ gan 19

1.5 Các nghiên cứu đã có trên thế giới và ở Việt Nam 27

CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 Địa điểm và thời gian nghiên cứu 33

2.2 Thiết kế nghiên cứu 33

2.3 Dân số nghiên cứu 33

2.4 Cỡ mẫu 33

2.5 Tiêu chuẩn chọn bệnh 34

2.6 Biến số dùng trong nghiên cứu và định nghĩa 34

2.7 Kỹ thuật đo lường 37

2.8 Quy trình tiến hành 37

2.9 Vấn đề y đức 39

2.10 Mô hình nghiên cứu 39

CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 3.1 Đặc điểm của dân số nghiên cứu 40

3.2 Đặc điểm xơ hóa gan của mẫu nghiên cứu 46

3.3 Tương quan giữa APRI và Fibroscan 47

3.4 Đặc điểm phân bố nhóm APRI 49

3.5 Các yếu tố liên quan với tình trạng xơ hóa gan theo APRI 51

CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 4.1 Đặc điểm dân số của mẫu nghiên cứu 55

4.2 Đặc điểm xơ hóa gan của mẫu nghiên cứu 65

4.2.1 Chỉ số APRI 65

4.2.2 Fibroscan 66

4.3 Tương quan giữa chỉ số APRI với Fibroscan 67

4.4 Đặc điểm phân bố dân số nghiên cứu theo nhóm APRI 69

4.5 Các yếu tố liên quan với tình trạng xơ hóa gan ở các nhóm APRI 71

4.5.1 Liên quan giữa đặc điểm dân số với mức độ xơ hóa gan theo APRI 71

4.5.2 Liên quan giữa đặc điểm CLS với mức độ xơ hóa gan theo APRI 74

4.5.3 Liên quan giữa đặc điểm siêu vi với mức độ xơ hóa gan theo APRI 75

4.5.4 Phân tích đa biến mối liên quan với mức độ xơ hóa gan theo APRI 76

HẠN CHẾ ĐỀ TÀI 78

KẾT LUẬN 79

KIẾN NGHỊ 81 TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

Chấp thuận của hội đồng y đức trong nghiên cứu y sinh học

Quyết định công nhận người hướng dẫn luận văn tốt nghiệp

Phiếu đồng thuận tham gia nghiên cứu

Bảng thu thập số liệu

Danh sách bệnh nhân

Giấy xác nhận đã bổ sung, sửa chữa luận văn

CHỮ VIẾT TẮT VÀ TỪ KHÓA

AAR: Aspartate aminotransferase-Alanine aminotransferase ratio

ALT: Alanine aminotransferase

APRI: Aspartate aminotransferase to platelet ratio index

AST: Aspartate aminotransferase

AUROC: Diện tích dưới đường cong ROC (Areas under the ROC curves)

BMI: Chỉ số khối cơ thể (Body mass index)

HBV: Siêu vi viêm gan B (Hepatitis B virus)

HBV DNA: Hepatitis B viral Deoxyribonucleic acid

HCC: Ung thư biểu mô tế bào gan (Hepatocellular carcinoma)

HCV: Siêu vi viêm gan C (Hepatitis C virus)

HIV: Virus gây suy giảm miễn dịch ở người(Human Immuno-deficiency Virus)

INR : Tỷ số bình thường hóa quốc tế (International Normalized Ratio) IQR: Khoảng tứ phân vị (Interquartile range)

IU: International Unit

KTC: Khoảng tin cậy

MT-TN: Miền Trung – Tây Nguyên

NAFLD: Bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu (Non-Alcoholic Fatty Liver Disease)

OR: Odds ratioratio – tỷ số chênh

p: Mức ý nghĩa quan sát (Observed significant level)

PCR: Polymerase chain reaction

r: Hệ số tương quan

SA: Siêu âm

SD: Độ lệch chuẩn (Standard deviation)

TB: Trung bình

ULN: Giới hạn trên bình thường (Upper limit of normal range)

VGM: Viêm gan mạn

VGSV B: Viêm gan siêu vi B

WHO: Tổ chức y tế Thế giới (World Health Organization)

XHG : Xơ hóa gan

DANH MỤC CÁC BẢNG

Bảng 1.1 Phân độ mức độ xơ hoá của fibroscan theo thang điểm Metavir 23

Bảng 1.2: Phân loại Child - Pugh 26

Bảng 1.3 Tiêu chuẩn siêu âm đề nghị chẩn đoán viêm gan 27

Bảng 3.1 Các đặc điểm dân số xã hội của mẫu nghiên cứu 40

Bảng 3.2 Đặc điểm về cơ địa – bệnh nền 42

Bảng 3.3 Lý do khám bệnh 43

Bảng 3.4: Triệu chứng lâm sàng 43

Bảng 3.5 Đặc điểm huyết học-sinh hóa của mẫu nghiên cứu 44

Bảng 3 6 Đặc điểm siêu âm bụng 45

Bảng 3.7 Đặc điểm siêu vi của mẫu nghiên cứu 45

Bảng 3.8 Đặc điểm xơ hóa theo Child và Fibroscan 47

Bảng 3.9 Phân bố nhóm APRI theo nhóm Fibroscan 48

Bảng 3.10 Đặc điểm tuổi – giới theo nhóm APRI 49

Bảng 3.11 Phân bố đặc điểm APRI theo lâm sàng 50

Bảng 3.12 Phân bố đặc điểm siêu vi theo nhóm APRI 50

Bảng 3.13 Liên quan giữa đặc điểm dân số với mức độ xơ hóa gan 51

Bảng 3.14 Mối liên quan giữa đặc điểm cận lâm sàng với mức độ xơ hóa gan theo APRI 52

Bảng 3.15 Mối liên quan giữa đặc điểm siêu vi với mức độ xơ hóa gan theo APRI 53

Bảng 3.16 Phân tích hồi quy logistic đa biến đối với mức độ xơ hóa gan 54

Bảng 4.1: So sánh kết quả độ đàn hồi gan 66

DANH MỤC CÁC HÌNH, SƠ ĐỒ, BIỂU ĐỒ

Hình 1.1: Bản đồ phân bố tình trạng nhiễm HBV trên thế giới 5

Hình 1.2 Diễn tiến và biến chứng của nhiễm HBV mạn tính 7

Hình 1.3: Diễn biến tự nhiên của nhiễm HBV mạn 8

Hình 1.4: Kiểu hình và các đặc tính của tế bào sao hoạt hóa 14

Hình 1.5: Hình ảnh cách thức siêu âm và nguyên lý hoạt động của Fibroscan 22

Sơ đồ 2.1: Mô hình nghiên cứu 39

Biểu đồ 3.1: Phân bố HBV DNA theo HBeAg 46

Biểu đồ 3.2 Phân bố tỷ lệ chỉ số APRI 46

Biểu đồ 3.3: Phân bố APRI ở các nhóm Fibroscan 48

Biều đồ 3.4 Phân bố APRI theo Child 49

THÔNG TIN KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

ĐỀ TÀI KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ CẤP TRƯỜNG

1 Thông tin chung:

- Tên đề tài: Đánh giá mức độ xơ hóa gan bằng chỉ số apri ở bệnh nhân viêm gan siêu vi b mạn mới phát hiện tại bệnh viện bệnh nhiệt đới năm

2015 - 2016

- Mã số: 60 72 01 53

- Chủ nhiệm đề tài: Ths.Bs Lê Thị Thúy Hằng Điện thoại: 0983337756 Email: thuyhangy99a@gmail.com

- Đơn vị quản lý về chuyên môn: Bộ môn Nhiễm, Khoa Y

- Thời gian thực hiện: 6/2015-6/2017

2 Mục tiêu:

Mô tả các đặc điểm xơ hóa gan dựa vào chỉ số APRI ở bệnh nhân viêm gan

siêu vi B mạn mới phát hiện tại bệnh viện Bệnh Nhiệt Đới

3 Nội dung chính:

Nghiên cứu thực hiện cắt ngang nhằm đánh giá mức độ ảnh hưởng gan ở bệnh

nhân mới phát hiện HBV bằng dữ kiện thăm khám lâm sàng, các xét nghiệm

không xấm lấn (APRI) và Fibroscan So sánh mức độ tổn thương gan ở các

nhóm dân số như tuổi, BMI, bệnh đi kèm, giai đoạn diễn tiền tự nhiên của

nhiễm HBV để kết luận được yếu tố có liên quan với tổn thương gan nặng

4 Kết quả chính đạt được (khoa học, đào tạo, kinh tế-xã hội, ứng dụng, ):

 Về đào tạo: hướng dẫn luận văn tốt nghiệp 1 học viên cao học

 Công bố trên tạp chí trong nước và quốc tế (tên bài báo, tên tạp chí, năm xuất bản): Đặc điểm xơ hóa gan theo chỉ số APRI ở bệnh nhân viêm gan B mạn đến khám lần đầu tại bệnh viện Bệnh nhiệt Đới, Tạp chí Y Học TP.Hồ Chí Minh, 2018

 Sách/chương sách (Tên quyển sách/chương sách, năm xuất bản): không

 Patent, Giải pháp hữu ích (tên; trình trạng nộp đơn đối với giải pháp chưa đăng ký sở hữu trí tuệ; mã số, ngày cấp, thời gian bảo hộ đối với patent và giải pháp đã đăng ký sở hữu trí tuệ): không

5 Hiệu quả kinh tế - xã hội do đề tài mang lại:

 Kết quả nghiên cứu được chuyển giao: bài báo chuyên ngành Truyền nhiễm, đơn vị nhận chuyển giao là các bệnh viện chuyên ngành Nhiễm vớí giá trị chuyển giao là cung cấp các cách đánh giá mức độ xơ hóa gan ở bệnh nhân HBV mạn mới được phát hiện nhằm

có kế hoạch điều trị và tuyên truyền người dân phát hiện sớm HBV hơn (Tên sản phẩm, tên đơn vị nhận chuyển giao, giá trị chuyển giao)

 Phạm vi và địa chỉ ứng dụng kết quả nghiên cứu:Các bệnh viện chuyên ngành Nhiễm, hướng dẫn học viên sau đại học các đánh giá mức độ xơ hóa gan bằng các chỉ số sinh hóa

đó có Việt Nam Theo ước tính, tại khu vực châu Á có tới một phần ba bệnh nhân xơ gan và phân nửa bệnh nhân HCC có liên quan đến HBV [90]

VGSV B mạn thường diễn biến thầm lặng, không có triệu chứng lâm sàng, hầu hết các triệu chứng không tương quan với mức độ nặng nhẹ của tổn thương gan Những tổn thương gan vẫn tích lũy theo thời gian và diễn tiến thành bệnh gan xơ hóa, xơ gan và ung thư gan [4] Do vậy, tỷ lệ người nhiễm HBV mạn không triệu chứng và chưa được chẩn đoán còn khá nhiều Nhiều bệnh nhân chỉ được chẩn đoán khi đã rơi vào giai đoạn tiến triển nặng, có biến chứng xơ gan mất bù hay ung thư gan Ngoài ra, người nhiễm HBV mạn còn là nguồn lây nhiễm quan trọng trong cộng đồng, và khi bệnh nhân có dấu hiệu xơ gan là đồng nghĩa với một tình trạng gan nặng, nếu không có biện pháp theo dõi và điều trị đúng lúc sẽ dẫn đến suy gan và tử vong

Trước đây, xơ hóa gan được cho là một quá trình không thể đảo ngược; Ngày nay, nhờ những tiến bộ trong hiểu biết về xơ hóa gan mức độ phân tử trong hai thập niên qua cho phép mở ra hướng điều trị chống xơ hóa [57], tiến trình xơ hóa gan có khả năng ngừng hoặc hồi phục nếu được điều trị thích hợp [28] Do đó, đã có nhiều nghiên cứu giúp chẩn đoán, đánh giá mức độ xơ hóa gan nhằm tìm ra phương pháp điều trị xơ hoá gan

Hiện nay, có nhiều kỹ thuật giúp đánh giá xơ hóa gan Sinh thiết gan là tiêu chuẩn vàng để đo lường mức độ xơ hóa gan nhưng là kĩ thuật xâm lấn,

nên ít được thực hiện [104] Hơn nữa khi sinh thiết nếu không lấy đúng vị trí

xơ cũng vẫn có thể bỏ sót tổn thương và đánh giá sai mức độ xơ hóa [35],[54] Các xét nghiệm không xâm lấn nhằm đánh giá tình trạng xơ hóa gan như AAR (AST và ALT), APRI (AST và tiểu cầu), Fibro Index (AST, albumin máu và tiểu cầu)[105] , FIB-4 (tuổi, AST, ALT và tiểu cầu) [96], Forns index (tuổi, GGT, cholesterol và tiểu cầu) ,… được sử dụng phổ biến hơn do dễ thực hiện và có độ tin cậy chấp nhận được Chỉ số APRI là chỉ số đang được quan tâm hiện nay do đơn giản, dễ tiếp cận và dễ áp dụng trong thực hành lâm sàng [97],[107] Theo hướng dẫn điều trị viêm gan B mạn của WHO 2015, tính chất tổn thương gan xác định bằng chỉ số APRI (hay Fibroscan nếu có điều kiện) phải được đánh giá khi bệnh nhân mới phát hiện

và là chỉ điểm cần thiết trong theo dõi và điều trị bệnh nhân [99] WHO khuyến cáo sử dụng APRI do khả thi hơn ở những nơi có điều kiện y tế thiếu thốn và lấy ngưỡng >2 bởi độ đặc hiệu cao

Cho đến nay, Việt Nam vẫn chưa có dữ liệu về mức độ xơ hóa gan ở bệnh nhân nhiễm HBV mới phát hiện Từ đó, đặt ra câu hỏi nghiên cứu: Mức

độ xơ hóa gan ở bệnh nhân nhiễm HBV mới đến khám lần đầu như thế nào? Những yếu tố liên quan đến mức độ xơ hóa gan là gì? Vì lý do đó, chúng tôi

thực hiện đề tài nghiên cứu “Đánh giá mức độ xơ hóa gan bằng chỉ số APRI ở bệnh nhân viêm gan siêu vi B mạn mới phát hiện tại Bệnh viện Bệnh Nhiệt Đới năm 2015 - 2016”

MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU

MỤC TIÊU TỔNG QUÁT

Mô tả các đặc điểm xơ hóa gan dựa vào chỉ số APRI ở bệnh nhân viêm gan siêu vi B mạn mới phát hiện tại bệnh viện Bệnh Nhiệt Đới

MỤC TIÊU CHUYÊN BIỆT

1 Xác định tỷ lệ xơ hóa gan theo chỉ số APRI trên bệnh nhân viêm gan

B mạn mới phát hiện

2 Mô tả các yếu tố liên quan đến mức độ xơ hóa gan theo chỉ số APRI

ở bệnh nhân viêm gan B mạn mới phát hiện

CHƯƠNG 1

TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Tình hình nhiễm HBV trên thế giới và Việt Nam

1.1.1 Tình hình nhiễm HBV trên thế giới

Dân số thế giới có hơn 6 tỷ người thì có khoảng 2 tỷ người nhiễm HBV Tỷ lệ người mang dấu ấn HBV trong dân chúng ở Châu Á là từ 5 – 10% Thế giới có 200 – 300 triệu người mang HBV mạn tính, trong đó 67 triệu người ở Châu Á và quần đảo Thái Bình Dương Bệnh nhân bị nhiễm siêu

vi B mạn tính có nhiều nguy cơ bị biến chứng xơ gan và ung thư gan Hàng năm có khoảng 600.000 trường hợp tử vong do xơ gan mất bù, ung thư gan,

và đây là nguyên nhân gây tử vong thứ mười trên thế giới [68] Tương đương

2800 người chết/ ngày, 115 người chết/ giờ và nhiều người chết/ phút vì ung thư biểu mô tế bào gan nguyên phát hoặc do suy gan vì HBV [27] Theo báo cáo của Tổ chức Y tế thế giới, HBV lây mạnh hơn HIV gấp 50 – 100 lần và lan rộng khắp châu Á và tiểu lục địa Ấn [26]

Đặc điểm nhiễm HBV trên thế giới khác nhau theo từng khu vực, được chia thành 3 khu vực lưu hành:

Vùng lưu hành cao: Tỷ lệ người có HBsAg: ≥ 8% [49] Là Đông Nam

Á, Châu Phi, Trung Quốc, lưu vực sông Amazon, một số vùng ở Trung Đông [13],[50] Đường lây truyền quan trọng là xảy ra theo chiều dọc từ mẹ sang con, tuổi bị nhiễm rất sớm như trẻ sơ sinh Ngoài ra sự lây nhiễm còn xảy ra ở tuổi thiếu niên do lây nhiễm lẫn nhau trong gia đình và bạn bè Vì vậy hầu hết dân số bị nhiễm có huyết thanh chẩn đoán HBV(+) rất sớm, thường sau 10 tuổi Tuy nhiên bệnh thường được phát hiện ở tuổi trưởng thành lúc đã có triệu chứng viêm gan mạn tính, xơ gan, ung thư gan Do bị nhiễm ở tuổi còn

nhỏ nên nguy cơ trở thành người mang siêu vi mạn tính rất cao Sự lây nhiễm

ở vùng này còn xảy ra do tiêm chích ma túy, quan hệ tình dục…[70],[78]

Vùng lưu hành trung bình: Tỷ lệ người có HBsAg: 2-7% Gặp ở một số

quốc gia Nam Âu (Ý, Tây Ban Nha, Bồ Đào Nha…),Đông Âu, Nga, Nam

Mỹ, Địa Trung Hải, Trung Đông [73] Kiểu lây truyền chủ yếu là theo đường tình dục, xảy ra ở trẻ lớn, người lớn Tuổi bị nhiễm cao nhất khoảng 25–30 tuổi [13],[49]

Hình 1.1 Bản đồ phân bố tình trạng nhiễm HBV trên thế giới

(Nguồn: WHO, 2006) Vùng lưu hành thấp: Tỷ lệ người có HBsAg: dưới 2% Gặp ở Bắc Mỹ,

Tây Âu, Châu Úc, Nhật, một số vùng ở Nam Mỹ, Địa Trung Hải Lây truyền thường theo chiều ngang, hay gặp từ 20 – 40 tuổi Thường gặp ở những đối tượng có nguy cơ nhiễm HBV cao (chích ma túy, mại dâm, đồng tính luyến

ái,…) [70], [78]

Theo Robert G.Gish, châu Á/ vùng châu Á Thái Bình Dương có tần suất bệnh mới cao nhất, sau đó là châu Phi và vùng Đông Âu/ Địa Trung Hải

Ở Mỹ và châu Âu, VG do virus B là vấn đề y tế chính ở những nhóm dân tộc đặc biệt [26]

1.1.2 Nhiễm HBV tại Việt Nam

Theo thống kê của Tổ chức Y tế thế giới (WHO), Việt Nam là nước có

tỷ lệ hiện mắc viêm gan B cao, ước tính có khoảng 8,6 triệu người nhiễm HBV Tỷ lệ nhiễm HBV mạn tính được ước tính khoảng 8,8% ở phụ nữ và 12,3% ở nam giới [18] Hiện tại, tỉ lệ nhiễm vi-rút viêm gan B chiếm 10% -20% tổng dân số, đây chính là nguyên nhân chính gây ra tới hơn 80% các ca bệnh về gan ở Việt Nam như xơ gan và ung thư gan Đường lây truyền viêm gan B quan trọng ở Việt Nam là từ mẹ sang con Tiêm chủng vắc xin viêm gan B cho tất cả trẻ sơ sinh đã được triển khai từ năm 2003 nhằm giúp giảm

tỷ lệ nhiễm HBV nhưng còn chậm

Tại Việt Nam một số nghiên cứu khu vực cho thấy tỷ lệ người mang HBsAg rất cao có thể lên đến 20% Riêng người có nguy cơ cao như gái mại dâm, người tiêm chích ma túy có thể lên đến 80%

1.2 Diễn biến tự nhiên của nhiễm HBV

Viêm gan vi rút B là bệnh diễn biến thầm lặng, bệnh có thể tự khỏi nếu qua được giai đoạn cấp tính hoặc không thể khỏi được, nghĩa là dẫn đến viêm gan mãn Khi bị viêm gan B mãn tính biến chứng nguy hiểm nhất là xơ gan

và ung thư gan Lây truyền HBV có hai loại là lây truyền ngang (là lây từ sau khi trẻ sinh ra qua các con đường: máu, tình dục) và lây truyền dọc (là lây từ

mẹ sang con khi sinh) Lây truyền dọc nguy hiểm hơn rất nhiều so với lây truyền ngang vì 90% lây truyền dọc sẽ chuyển thành viêm gan B mãn tính Mỗi loại lây truyền dọc, ngang của nhiễm HBV mãn tính lại có các giai đoạn

khác nhau Căn cứ vào các giai đoạn của nhiễm HBV mãn sẽ giúp ra quyết định điều trị thuốc kháng vi rút HBV chính xác nhất

Giai đoạn đầu khoảng 4-7 tuần của quá trình nhiễm HBV không tìm thấy virus trong máu, trong tế bào gan và cũng không có bất kỳ phản ứng miễn dịch nào đáp ứng lại với HBV; khác với giai đoạn đầu của quá trình nhiễm các virus khác virus sẽ tăng sinh rất nhanh trong mô Nguyên nhân khác nhau này vẫn chưa được hiểu rõ [33] Sau giai đoạn trên, HBV tăng sinh rất nhanh, mật độ trong gan và trong máu rất cao (108 -109 cps/mL) Sau khi HBV tăng sinh, hệ miễn dịch cơ thể mới bắt đầu hoạt động Đối với VGB cấp, đáp ứng miễn dịch mạnh làm thải trừ hoàn toàn virút và bệnh hồi phục Đối với VGB mạn, đáp ứng miễn dịch yếu hơn, số lượng virus giảm ít và kéo dài nhưng không hết hẳn

Các giai đoạn diễn tiến tự nhiên nhiễm siêu vi B mạn

Biểu hiện lâm sàng và diễn tiến tự nhiên của nhiễm HBV rất thay đổi, phụ thuộc vào tuổi bị nhiễm HBV Trẻ sơ sinh bị nhiễm từ mẹ diễn tiến mạn tính vào khoảng 80-90%, giảm dần còn khoảng 30% ở trẻ nhỏ và 2-6% nếu nhiễm HBV ở tuổi trưởng thành Nhiễm HBV ở người lớn, tỷ lệ diễn tiến mạn tính thường thấp, khoảng 10% [98]

Hình 1.2 Diễn tiến và biến chứng của nhiễm HBV mạn tính [13]

Một khi HBV gây ra nhiễm trùng mạn tính, nhiễm trùng này thường diễn biến âm thầm, chậm chạp Sự chuyển dịch từ nhiễm trùng cấp tính sang mạn tính cho thấy sự thất bại miễn dịch khi thải trừ siêu vi và được thể hiện bằng sự tồn tại kéo dài của HBV DNA và kháng nguyên HBeAg trong máu Tính đa dạng của nhiễm HBV mạn được phân chia thành các giai đoạn khác nhau, tùy thuộc vào giá trị ALT, sự có mặt của HBeAg và mức độ HBV DNA trong máu [71]

Trong khu vực lưu hành cao như Châu Á, nhiễm trùng thường xảy ra từ

mẹ sang con trong thai kì, lúc chuyển dạ hay trong những năm đầu đời theo các giai đoạn với diễn tiến xét nghiệm huyết thanh khác nhau, và trải qua 4 giai đoạn:

Hình 1.3: Diễn biến tự nhiên của nhiễm HBV mạn

(Nguồn: Lok ASF, 2011)[106]

1.2.1 Giai đoạn dung nạp miễn dịch (IT:Immune Tolerance)

Trong giai đoạn này HBV tăng sinh rất mạnh với HBeAg (+) được sản xuất từ gen C và nồng độ HBV DNA trong huyết thanh rất cao, thường khoảng 108 – 1011 copies/ml nhưng không có bằng chứng viêm gan hoạt động,

không có triệu chứng lâm sàng, men gan ALT bình thường, tổn thương mô học của gan rất ít Giai đoạn này kéo dài từ 10-30 năm Không gây viêm gan mặc dù HBV nhân đôi rất mạnh là do sự dung nạp miễn dịch của cơ thể với HBV Hệ miễn dịch thất bại trong việc chống lại HBV Cơ chế chính xác vẫn chưa rõ nhưng thực nghiệm trên chuột cho thấy rằng HBeAg từ mẹ qua nhau thai gây ức chế sự đáp ứng miễn dịch của tế bào T đối với HBeAg và HBcAg làm cho sự phá hủy tế bào gan bị nhiễm HBV qua trung gian tế bào T không hiệu quả Dung nạp miễn dịch được xem là nguyên nhân chính làm cho bệnh nhân châu Á có HBeAg (+) và men gan bình thường đáp ứng kém với điều trị Interferon

Rất hiếm có chuyển đổi huyết thanh HBeAg trong giai đoạn này Tần suất tích lũy mất HBeAg tự nhiên trong 3 năm đầu sau nhiễm trùng ≤ 2%, tăng đến 15% sau 20 năm tiếp theo Điều trị kháng siêu vi ở giai đoạn này không được khuyến cáo Tuy nhiên, người nhiễm HBV cần được theo dõi tiến triển đến giai đoạn thải trừ miễn dịch để can thiệp điều trị siêu vi vì sự chuyển dịch từ giai đoạn này sang giai đoạn thải trừ miễn dịch (viêm gan B mạn HBeAg dương) có thể xảy ra bất cứ lúc nào

1.2.2 Giai đoạn thải trừ miễn dịch (IA:Immune Active) hay viêm gan mạn

HBeAg (+)

Giai đoạn này xảy ra từ 15 – 35 tuổi với biểu hiện: HBV vẫn nhân đôi nhưng có sự đáp ứng miễn dịch của cơ thể đối với HBV Cơ chế thúc đẩy để bước vào giai đoạn này vẫn chưa rõ, có thể do kháng nguyên của HBV đưa đến đáp ứng miễn dịch trung gian gây độc tế bào mạnh mẽ nhằm thải trừ HBV

Hệ miễn dịch trưởng thành nhận diện được tế bào gan bị nhiễm HBV

và bắt đầu tấn công gây viêm gan siêu vi B mạn HBeAg (+), phản ánh bởi nồng độ HBV DNA giảm so với giai đoạn dung nạp miễn dịch, men gan ALT

tăng, có thể kèm theo vàng da, gia tăng thải trừ HBeAg và chuyển đổi huyết thanh HBeAg Chuyển đổi huyết thanh HBeAg thường kèm với đợt kịch phát

về sinh hóa (men gan tăng rất cao) là do sự phá hủy đột ngột những tế bào gan

bị nhiễm qua trung gian miễn dịch 50-70% bệnh nhân có chuyển đổi huyết thanh HBeAg vào cuối giai đoạn này

Hầu hết các đợt kịch phát này không có triệu chứng và được phát hiện trong quá trình theo dõi Một số có triệu chứng như viêm gan cấp và xuất hiện anti IgM nên được chẩn đoán nhầm với viêm gan cấp Một số rất nhỏ đợt kịch phát dẫn đến suy gan mất bù và có thể tử vong Tuy nhiên đáp ứng miễn dịch

tự nhiên trong viêm gan B mạn thường không đủ mạnh để thải trừ hoàn toàn các tế bào gan bị nhiễm HBV và không làm mất được HBeAg cũng như HBsAg như trong viêm gan siêu vi B cấp

Không phải tất cả những đợt kịch phát đều đưa đến chuyển đổi huyết thanh HBeAg và thải trừ HBV DNA Những bệnh nhân này có thể có những đợt kịch phát tái đi tái lại nhiều lần với sự biến mất HBVDNA từng đợt và có hay không có sự biến mất HBeAg thoáng qua Những đợt bùng phát viêm gan siêu vi, tổn thương gan tái đi tái lại như thế sẽ làm tích lũy mô xơ, lâu dần dẫn đến tăng nguy cơ xơ gan và ung thư gan Tuy nhiên, HBeAg và HBV DNA cũng giảm dần theo thời gian, diễn tiến mất hẳn HBeAg và chuyển đổi huyết thanh HBeAg để bước sang giai đoạn HBV không hoạt tính hay giai đoạn kiểm soát miễn dịch Chỉ có 25% bệnh nhân chuyển đổi huyết thanh HBeAg

tự nhiên sau nhiều đợt bùng phát Tình trạng chuyển đổi huyết thanh xảy ra càng muộn, tích lũy tổn thương mô càng nhiều, nguy cơ xơ gan càng cao Thời điểm xảy ra chuyển đổi huyết thanh HBeAg ở trẻ da trắng trung bình là 6,5 tuổi (từ 5,8 đến 8 tuổi), ở trẻ Châu Á là 11,8 tuổi (từ 4 đến 19,7 tuổi)

1.2.3 Giai đoạn kiểm soát miễn dịch (IC: Immune Control/Inactive carrier),

hay giai đoạn mang virus bất hoạt

Trong giai đoạn này HBeAg âm, anti HBe dương, HBVDNA trong huyết thanh thấp <104 copies/ml hay không phát hiện được thể hiện sự kiểm soát của miễn dịch hiệu quả đối với siêu vi B, bệnh gan thuyên giảm biểu hiện men gan ALT không tăng và sinh thiết gan cho thấy giảm mức độ hoại tử Giai đoạn này có thể kéo dài suốt đời Bệnh nhân thường không có triệu chứng lâm sàng Một số bệnh nhân biến mất HBsAg, viêm gan vi rút B hồi phục Hoặc nhiễm siêu vi ở giai đoạn này còn gọi là tình trạng mang HBV không hoạt tính Đa số trường hợp kiểm soát đươc siêu vi bền vững, HBsAg giảm dần và trở nên âm tính Khoảng 0.1-0.8 % người châu Á mất HBsAg mỗi năm Một số bệnh nhân có thể qua giai đoạn tái kích hoạt sau một khoảng thời gian

Ngoài ra, khoảng 30% bệnh nhân trong giai đoạn này bị đồng nhiễm HCV làm thúc đẩy miễn dịch tế bào không đặc hiệu có thể giúp chấm dứt tình trạng mang HBsAg (+), nhưng lại tăng nguy cơ suy gan cấp hay trở thành tác nhân thay thế siêu vi B gây bệnh gan mạn tính

1.2.4 Giai đoạn trốn thoát miễn dịch (IE: Immune Escape) hay giai đoạn

viêm gan tái hoạt

HBV bị đột biến tự nhiên như đột biến tiền lõi cho phép HBV nhân đôi trở lại thậm chí có sự ức chế của hệ miễn dịch, gây viêm gan vi rút B mạn có HBeAg âm Do đó trong giai đoạn này, HBVDNA tái xuất hiện trở lại trong huyết thanh, men gan ALT tăng trở lại, HBeAg (-) và anti HBe(+) Phản ứng tái hoạt siêu vi thường diễn ra trước phản ứng viêm gan Giai đoạn này còn được gọi là viêm gan tái hoạt với HBeAg (-) Khoảng một phần tư bệnh nhân Châu Á bị viêm gan B mạn tính có HBeAg âm sau khi đã có chuyển đổi huyết thanh HBeAg Tỷ lệ tái phát viêm gan hàng năm sau chuyển đổi huyết thanh HbeAg là 2,2 – 3,3% Tỷ lệ này cao hơn ở phái nam hoặc người có chuyển đổi huyết thanh HbeAg sau tuổi 40 [3] Sự tái hoạt siêu vi gây nên phản ứng

miễn dịch thải trừ trở lại, nhằm vào các tế bào mang HBV có hoạt tính, gây tổn thương mô gan dẫn đến viêm gan, xơ gan và ung thư gan Trong một nghiên cứu lâm sàng trước đây cho thấy bệnh nhân VGSV B mạn tính hoặc bệnh nhân trong giai đoạn tái hoạt, xơ gan xuất hiện với tần suất hàng năm vào khoảng 2,1% [81] Một nghiên cứu khác có thời gian theo dõi kéo dài, trung bình khoảng 6,8 năm, phát hiện ra bệnh nhân mang HbeAg dương có tỷ

lệ gây xơ gan vào khoảng 3,5%/năm Đối với bệnh nhân đã có chuyển đổi huyết thanh HbeAg, tỷ lệ xơ gan cao nhất ở người có chuyển huyết thanh ngược HbeAg (2,9%/năm trong vòng 1 – 18 năm), tiếp theo là người bị viêm gan HbeAg âm và hầu như không có đối với bệnh nhân đạt được phục hồi lâu dài (1 trong số 184 bệnh nhân) [3]

Tóm tại: các giai đoạn của nhiễm HBV mãn trên cho thấy không nhất thiết tiếp diễn theo trình tự mà đan xen nhau Nguyên nhân do rất nhiều yếu tố nguy cơ có hại tác động vào lá gan của bệnh nhân như rượu bia, hóa chất, thuốc gây tác dụng phụ ở gan.v.v… hoặc do đột biến gen của HBV Các yếu

tố nguy cơ này sẽ làm xuất hiện các đợt viêm gan kịch phát, làm rút ngắn từng giai đoạn đi Điều này giải thích hiện nay ngày càng có nhiều bệnh nhân trẻ bị

tử vong do xơ gan và ung thư gan

1.3 Biến chứng nhiễm HBV

1.3.1 Định nghĩa xơ gan

"Cirrhosis" được Laennec nhắc đến đầu tiên vào năm 1826, xuất phát

từ thuật ngữ "Kirrhos" của Hy Lạp - được sử dụng để mô tả bề mặt màu vàng cam hay vàng nâu của gan trên tử thiết

* Xơ hóa gan (fibrosis) không đồng nghĩa với xơ gan (cirrhosis) Xơ

hóa là quá trình hình thành tổ chức xơ từ mô liên kết, tổ chức này sẽ được hình thành và phát triển khi tế bào gan bị tổn thương do phản ứng viêm mãn tính xảy ra dưới tác động của các tác nhân như rượu, vi rút, …Tổ chức xơ này

theo thời gian sẽ thay thế dần mô gan bị tổn thương ban đầu Xơ hóa gan có thể xảy ra ở bệnh nhân suy tim, ứ mật,…nhưng nếu không có các nốt tái tạo làm rối loạn cấu trúc của tiểu thùy gan thì không phải xơ gan Trái lại sự thành lập các nốt như trong bệnh biến đổi nốt từng phần (partial nodular transformation) mà không có xơ hóa thì cũng không phải xơ gan [91]

* Xơ gan: Theo WHO, xơ gan là quá trình tổn thương gan lan toả với

sự thành lập tổ chức xơ sợi và đảo lộn cấu trúc tế bào gan, hình thành các nốt tái tạo làm mất cấu trúc bình thường của gan [52]

1.3.2 Dịch tễ học

Trên thế giới, xơ gan là bệnh lý thường gặp, tỷ lệ này khoảng 0,3% dân

số chung tại Pháp; 15,3 - 132,6/100.000 người theo báo cáo hằng năm tại Anh

và Thụy Điển Thực tế, tỷ lệ này có thể cao hơn do không thống kê được những bệnh nhân xơ gan giai đoạn sớm không có triệu chứng [40]

Hằng năm có khoảng 800.000 người tử vong do bệnh gan mạn tính và xơ gan [108] Tại Mỹ, tử vong do bệnh gan mạn và xơ gan xếp hàng thứ 9 trong 10 nguyên nhân hàng đầu gây tử vong [48] Tại Châu Âu, khoảng 170.000 người

tử vong hàng năm vì xơ gan, đứng thứ 4 trong các nguyên nhân tử vong ở người trưởng thành [40]

Tại các nước có thu nhập thấp - trung bình, xơ gan đứng hàng thứ 9 trong các nguyên nhân tử vong hàng đầu [37] Tại khu vực Đông Nam Á và Sahara châu Phi, trẻ em nhiễm viêm gan siêu vi B, C chiếm khoảng 15% dân số, trong đó 25% tiến triển đến xơ gan Tại Việt Nam, nhiễm HBV chiếm 10-20% dân số, tương đương khoảng 12-16 triệu người; trong đó khoảng 4 - 5 triệu người bị viêm gan, xơ gan hay ung thư gan [5]

1.3.3 Sinh bệnh học của xơ gan

Đa số viêm gan mạn đều dẫn đến xơ hóa gan và tiến triển thành xơ gan

Xơ hóa là hậu quả của tổn thương mạn tính ở gan, biểu hiện bởi sự tích tụ cơ

chất gian bào, trong khi đó những tổn thương gan cấp tính tự giới hạn không gây xơ hóa, trừ khi tổn thương diễn tiến thành mạn tính Khởi phát XHG thường yên lặng, âm ỉ, không có triệu chứng và diễn tiến từ từ thành xơ gan nếu không điều trị XHG xảy ra do sự mất cân bằng giữa quá trình sản xuất và thoái hóa cơ chất gian bào Cơ chất gian bào được sản xuất chủ yếu bởi tế bào sao của gan Tế bào sao nằm trong khoảng Disse, giữa tế bào gan và tế bào nội mạc xoang gan Bình thường, tế bào sao ở trạng thái nghỉ ngơi và là nơi

dự trữ chính vitamin A Khi gan bị tổn thương mạn tính, tế bào sao được hoạt hóa để tăng sản xuất và giảm thoái hóa cơ chất gian bào [64] Quá trình hoạt hóa tế bào sao gồm 2 giai đoạn :

Hình 1.4: Kiểu hình và các đặc tính của tế bào sao hoạt hóa [64]

Nguồn: Friedman SL, J Biol Chem, 2000

- Giai đoạn khởi đầu: liên quan đến những thay đổi sớm trong biểu

hiện gen và kiểu hình giúp tế bào phản ứng với các cytokine và những kích

thích khác Khởi đầu chủ yếu từ sự kích thích của paracrine, là những chất được tiết ra từ các tế bào kế cận như tế bào nội mạc xoang gan, Kupffer, tế bào gan và tiểu cầu

- Giai đoạn duy trì: ảnh hưởng của những kích thích kéo dài nhằm duy

trì kiểu hình đã hoạt hóa Hậu quả lâu dài này liên quan đến autocrine (chất được tiết ra từ tế bào và tác động lên chính thụ thể của tế bào đó) cũng như paracrine Hoạt hóa tế bào sao kéo dài làm thay đổi các đặc tính riêng biệt của

nó như tăng sinh, hóa ứng động, tạo xơ, co thắt, giảm thoái hóa cơ chất… (hình 1.5) Hậu quả của những thay đổi này là nhằm tăng sự tích tụ cơ chất gian bào

Khác với xơ gan, xơ hóa có khả năng hồi phục, xơ gan hình thành như

là hậu quả của xơ hóa bắc cầu cuối cùng kèm với các nốt tân sinh Trong giai đoạn đầu, xơ hóa vách không hoàn toàn, được đặc trưng bởi sự hiện diện của các vách rất mỏng hướng về trung tâm tiểu thùy Các mạch máu ly tâm xung quanh vách bị giãn Kiểu xơ này thường chỉ gây ra tăng áp tĩnh mạch cửa và không suy tế bào gan Khi tổn thương gan tiến triển, thường các sẹo to ra có các đám tế bào gan tân sinh và xơ gan tiến triển Tình trạng xơ hóa tiến triển gây ra những thay đổi về vi tuần hoàn của gan, bất thường về tính nguyên vẹn, chức năng tế bào nội bì và tổ chức tế bào gan Giai đoạn này, về cơ bản

xơ gan không thể hồi phục cho dù tác nhân gây bệnh đã được cắt đứt Sự hình thành các nốt là dấu hiệu chứng tỏ xơ gan tiến triển Các nốt tân sinh có thể gây tắc nghẽn tiểu quản mật Các nốt to có thể chèn ép các mạch máu của nang Điều quan trọng là các nốt tân sinh có thể loạn sản và biến đổi thành ác tính [7]

1.3.4 Vai trò của đánh giá xơ hóa gan

Đánh giá XHG có 3 vai trò chính sau đây [65]:

- Xác định mức độ tổn thương gan để quyết định thời điểm bắt đầu điều trị, tránh tiến triển đến xơ gan

- Thiết lập chế độ theo dõi đặc biệt, xác định thời gian tối ưu để tầm soát biến chứng (ung thư gan, dãn tĩnh mạch thực quản) đối với xơ hóa nặng

và xơ gan

- Tiên lượng, theo dõi và dự đoán đáp ứng điều trị

1.3.4.1 Đánh giá ban đầu để quyết định điều trị: Đánh giá ban đầu của bất

kỳ bệnh gan mạn tính nào đều cần xác định mức độ XHG để có quyết định điều trị phù hợp Đặc biệt VGM do vi-rút, việc đánh giá XHG trước điều trị rất quan trọng và đã được khuyến cáo trong nhiều hướng dẫn thực hành của các hiệp hội nghiên cứu bệnh gan trên thế giới Đối với VGM do vi-rút viêm gan B, cần phải đánh giá XHG để quyết định điều trị Theo khuyến cáo của Hiệp hội Bệnh gan Châu Âu năm 2012, chỉ định điều trị ưu tiên hàng đầu đối với bệnh nhân xơ hóa nặng, xơ gan còn bù, chờ ghép gan và có biểu hiện ngoài gan nặng [60] Ngoài ra, đánh giá XHG rất quan trọng trước điều trị giúp tiên lượng, dự đoán đáp ứng và thay đổi thời gian điều trị Mức độ XHG

là yếu tố tiên lượng chính giúp xác định khả năng đáp ứng với điều trị kháng vi-rút đối với VGM do vi-rút viêm gan B [80] Chỉ định điều trị VGM do vi-rút viêm gan B liên quan đến mức độ XHG Theo khuyến cáo của Hiệp hội Bệnh gan Châu Á Thái Bình Dương năm 2012 [85]: bệnh nhân có lượng vi-rút sao mã bình thường kéo dài hay ALT tăng nhẹ không nên điều trị trừ khi

có XHG nặng hay xơ gan (khuyến cáo 2) Đánh giá XHG được khuyến cáo ở bệnh nhân có tải lượng vi-rút bình thường cao hay ALT bình thường cao hay tăng nhẹ (1-2 lần giới hạn bình thường trên) và bệnh nhân > 40 tuổi để quyết định điều trị, trừ khi bệnh nhân có bằng chứng xơ gan trên lâm sàng (khuyến cáo 3) Theo khuyến cáo của Hiệp hội Bệnh gan Châu Âu năm 2012, bệnh nhân viêm gan mạn do vi-rút viêm gan B có ngưỡng HBV DNA > 2000

IU/mL, ALT tăng hơn giới hạn bình thường trên có chỉ định điều trị kháng rút khi tình trạng viêm hoại tử hay xơ hóa từ mức độ đáng kể trở lên [60] Theo hướng dẫn điều trị viêm gan B mạn của WHO 2015, tính chất tổn thương gan xác định bằng chỉ số APRI, khi APRI >2 có chỉ định điều trị kháng vi rút ngay không cần xét nghiệm HBV DNA [99] áp dụng cho nơi y tế còn hạn chế xét nghiệm kĩ thuật cao này

vi-1.3.4.2 Thiết lập chế độ theo dõi: Mức độ XHG tương quan với nguy cơ

ung thư gan, ung thư gan chủ yếu xảy ra khi XHG nặng hay xơ gan Đánh giá XHG giúp ước tính thời gian phát triển xơ gan, xác định thời gian tối ưu để tầm soát biến chứng ung thư gan Xơ hóa gan càng nặng thì nguy cơ ung thư gan càng cao Bệnh nhân bị xơ gan đều phải được tầm soát ung thư gan mỗi 6 tháng [43]

1.3.4.3 Tiên lượng, theo dõi và dự đoán đáp ứng điều trị: Giai đoạn XHG

giúp tiên lượng và dự đoán khả năng đáp ứng điều trị với thuốc kháng siêu vi đối với bệnh nhân bị VGM do vi-rút viêm gan B Đánh giá XHG tiến triển hay thoái triển sau một thời gian điều trị đối với bất kỳ bệnh gan mạn tính nào đều cần thiết để xác định hiệu quả của một phương thức điều trị, đặc biệt trong các thử nghiệm lâm sàng

1.3.5 Đặc điểm lâm sàng của xơ gan

Trong hầu hết các trường hợp VGSV B mạn tính, người ta đều ghi nhận

có ba hiện tượng bệnh lý tế bào thường gặp: hoại tử tế bào gan, phản ứng tế bào viêm, hiện tượng tái tạo Nhiều nghiên cứu thực nghiệm trên người và khỉ cho thấy tổn thương gan có liên quan đến đáp ứng miễn dịch dịch thể và tế bào Tổn thương gan lớn nhất đối với ký chủ là viêm nhiễm hoại tử tế bào gan Hơn 95% người nhiễm có đáp ứng miễn dịch mạnh và có thể hồi phục hoàn toàn Trái lại bệnh nhân có đáp ứng miễn dịch yếu sẽ bị kéo dài phản ứng viêm nhiễm hoại tử tế bào gan, dần dần đưa đến xơ gan

Biểu hiện lâm sàng của xơ gan phụ thuộc vào giai đoạn của xơ gan Theo Benhamou JP , Gentilini M , tiến triển của xơ gan có thể chia làm hai giai đoạn: Xơ gan còn bù và xơ gan mất bù [1]

Xơ gan còn bù: triệu chứng lâm sàng thường nghèo nàn, người bệnh có

thể có các triệu chứng như đau nhẹ vùng hạ sườn phải, rối loạn tiêu hóa, chướng hơi nhẹ ở bụng, chảy máu cam, sao mạch: thường ở cổ, mặt, lưng, ngực, gan có thể to, mật độ mềm

Xơ gan mất bù: Các triệu chứng biểu hiện rõ rệt bằng 2 hội chứng là

hội chứng suy tế bào gan và hội chứng tăng áp lực tĩnh mạch cửa

- Hội chứng suy tế bào gan: Ăn kém, khả năng làm việc giảm Vàng da

có thể có, biểu hiện 1 tình trạng nặng hoặc đang đợt tiến triển của bệnh Sao mạch , bàn tay son, móng tay trắng, khum Xạm da có thể có do lắng đọng sắc

tố melanin Xuất huyết dưới da, dễ chảy máu cam, chảy máu chân răng Phù hai chi : phù mềm, ấn lõm do giảm tổng hợp Albumin máu

- Hội chứng tăng áp lực tĩnh mạch cửa: Báng bụng từ ít đến hàng chục

lít, do tăng áp lực tĩnh mạch cửa, hoặc giảm albumin máu hoặc cả 2, báng bụng tái phát nhanh là biểu hiện của suy giảm chức năng gan nhiều Lách to,

từ mấp mé bờ sườn đến dưới bờ sườn vài cm Tuần hoàn bàng hệ: vùng trên rốn do tăng áp lực tĩnh mạch cửa Trĩ mới xuất hiện

Các triệu chứng của biến chứng xơ gan mất bù : Sốt có thể có, do nhiễm khuẩn hoặc do hoại tử tế bào gan, do ung thư hóa Xuất huyết tiêu hóa: nôn ra máu, đi ngoài ra máu đỏ tươi hoặc máu đen Hội chứng não gan Nhiễm khuẩn: viêm phổi, lao phổi, …[1],[15]

1.4 Các phương pháp đánh giá mức độ xơ hoá và xơ gan ở bệnh nhân viêm gan vi rút B mạn tính

1.4.1 Phương pháp xâm lấn: Sinh thiết gan:

* Sơ lược về lịch sử: Sinh thiết gan đã được thực hiện trong lâm sàng từ

cuối thế kỷ 19 Paul Ehrlich là người đầu tiên thực hiện sinh thiết gan qua da

để khảo sát hàm lượng glycogen trong gan ở bệnh nhân bị đái tháo đường tại Đức vào năm 1883 [42] Tuy nhiên, sinh thiết vẫn chưa được áp dụng nhiều

vì thời gian lưu kim ở trong gan kéo dài từ 6 đến 15 phút, do đó có khá nhiều biến chứng Cho đến khi Menghini cải tiến kỹ thuật hút mô gan nhanh bằng kim trong vòng một giây vào năm 1950, đã giảm đáng kể các biến chứng của sinh thiết gan, kỹ thuật này mới được áp dụng rộng rãi hơn [42]

* Mục đích: Lấy bệnh phẩm để xét nghiệm tế bào học và mô bệnh học

tại vùng tổn thương [2]

* Ưu điểm và nhược điểm : Cho đến nay, sinh thiết gan vẫn được xem

là tiêu chuẩn vàng để đánh giá XHG, hiện chưa có phương pháp nào có thể thay thế hoàn toàn sinh thiết gan Ngoài ra, sinh thiết còn cung cấp nhiều thông tin quan trọng khác cho bệnh lý gan mạn như mức độ viêm hoại tử, gợi

ý nguyên nhân…Tuy nhiên, mẫu mô gan qua sinh thiết chỉ đại diện cho 1/50.000 thể tích của toàn bộ lá gan [42] Nhược điểm đây là phương pháp xâm nhập, có thể có biến chứng nguy hiểm như xuất huyết nội, do đó cả bệnh nhân và thầy thuốc đều e ngại thực hiện Kết quả sinh thiết gan phụ thuộc nhiều vào kinh nghiệm của nhà giải phẫu bệnh (kỹ thuật chuyên môn, thời gian làm việc và nơi làm việc) trong một số trường hợp khó phân biệt giữa hai nhóm xơ hoá liền nhau, giữa hai mức độ hoạt động liền nhau Kết quả không đáng tin cậy trong trường hợp lấy bệnh phẩm sinh thiết không đúng, không đạt [2] Kích thước mẫu sinh thiết gan và vị trí sinh thiết có thể ảnh hưởng đến kết quả giải phẫu bệnh Đánh giá XHG không chính xác do mẫu sinh thiết

không đạt lên đến 25% [87] Tiêu chuẩn mẫu sinh thiết là một trong những yếu tố quyết định độ chính xác của sinh thiết gan Sử dụng hệ thống điểm Metavir trong đánh giá XHG đơn giản và có sự đồng thuận cao, hạn chế sự sai biệt giữa các nhà GPB, đặc biệt trong đánh giá XHG

* Chỉ định sinh thiết gan:

- Chẩn đoán bệnh nhu mô gan

- Xét nghiệm gan bất thường không rõ nguyên nhân

- Xác đinh bất thường khu trú hay lan tỏa trong gan

- Tiên lượng đánh giá giai đoạn bệnh nhu mô gan đã biết

- Phát triển kế hoạch điều trị dựa vào kết quả GPB [58]

- Đối với bệnh viêm gan mạn như viêm gan vi rút, viêm gan rượu, viêm gan tự miễn, xơ gan … Gan có tổn thương khu trú Bệnh xơ gan đồng, bệnh nhiễm sắc tố sắt [2]

- VGSVB mạn: đối với HBeAg (+), chỉ định sinh thiết khi HBV DNA>20.000 IU/ml, có ALT từ 1-2 lần giới hạn bình thường trên và bệnh nhân >40 tuổi, đối với HBeAg (-) khi HBV DNA 2000-20.000 IU/mL, ALT

từ 1-2 lần giới hạn bình thường trên, với giới hạn bình thường trên của ALT

là 19U/L ở nữ và 30 U/L ở nam [84]

* Chống chỉ định: Bệnh nhân không hợp tác; Báng bụng; Nghi ngờ

bệnh Amyloidosis, Bệnh gan tim, u máu ở gan Rối loạn đông máu nặng và chảy máu như (tỷ lệ prothrombin dưới 60%, hoặc tiểu cầu dưới 60 G/l); Khó thở do bất cứ nguyên nhân gì, khí phế thũng phổi nặng Bụng chướng hơi nhiều Sốt cao Bệnh bột gan, bệnh nang gan do kí sinh trùng, gan có ổ nhiễm trùng có thể gây lan toả vi khuẩn khi sinh thiết Tắc mật gây giãn đường mật [2]

* Biến chứng: Biến chứng của sinh thiết gan thường hiếm khi xảy ra,

nhưng có thể gây chết người Phần lớn các biến chứng xảy ra trong vòng 2 giờ

đầu (60%) và 96% trong vòng 24 giờ đầu sau thủ thuật Các biến chứng được liệt kê như sau:

- Đau là biến chứng hay gặp nhất, xảy ra khoảng 25% Đau âm ỉ vùng

hạ sườn phải hoặc vai phải, đau tăng lên khi hít sâu Đau thường nhẹ và không kéo dài, nếu đau nhiều có thể có biến chứng nghiêm trọng như chảy máu hay viêm phúc mạc [42]

- Chảy máu là biến chứng quan trọng nhất chiếm khoảng 0,3% [58] Đa

số chảy máu ít, tự giới hạn tại chỗ đâm kim Chảy máu nặng thường xảy ra trong vòng 1-3 giờ sau thủ thuật, đòi hỏi truyền máu hay cầm máu bằng kỹ thuật gây huyết khối qua động mạch hoặc phẫu thuật cấp cứu Tỷ lệ tử vong cao chủ yếu do chảy máu nhiều sau sinh thiết ở bệnh nhân có u ác tính hay xơ gan Chảy máu ít nghiêm trọng hơn, chỉ gây đau, mạch nhanh và giảm huyết

áp không cần truyền máu và can thiệp cầm máu, chiếm tỷ lệ 1/500 [58]

- Các biến chứng ít gặp hơn như viêm phúc mạc mật, tổn thương cơ quan kế cận như thận, túi mật, đại tràng, tràn khí tràn máu màng phổi, chảy máu dưới bao gan, máu tụ trong gan, chảy máu đường mật…

1.4.2 Phương pháp không xâm lấn

Có nhiều phương pháp không xâm nhập để đánh giá sự xơ hoá và xơ gan như: Fibroscan, FIB-4, Fibrotest, FibroMetre, Fibrospect, Enhanced Liver Fibrosis, chỉ số APRI, Forn, HepaScore,…Trong đó fibroscan là phương pháp

có triển vọng nhất và chỉ số APRI là đơn giản và dễ đánh giá nhất

1.4.2.1 Fibroscan

* Lịch sử phát triển: Nghiên cứu Fibroscan được thực hiện ở Pháp bắt

đầu từ năm 1998, đến năm 2001 công ty Echosens chính thức hoàn thiện sáng chế máy Fibroscan ứng dụng trong y học để đánh giá mức độ xơ hoá của gan Máy này đựơc nghiên cứu thí nghiệm ở Pháp trước khi tiến hành ở qui mô lớn trong khoảng thời gian năm 2001 – 2002 Năm 2002,máy được đưa vào thử

nghiệm tại các viện nghiên cứu đa trung tâm ở Pháp Đến năm 2003, máy chính thức được được cấp giấy chứng nhận CE (Conformity European) của 25 nước thuộc khối liên minh châu Âu Đến năm 2005 – 2006, máy được đưa vào thử nghiệm tại các viện nghiên cứu đa trung tâm ở Mỹ và hiện tại máy đang trong thời gian chờ cơ quan quản lý thực phẩm và dược phẩm FDA phê chuẩn để đưa vào sử dụng rộng rãi Tuy nhiên với gần 4 năm áp dụng tại nhiều nước trên thế giới, FibroScan cũng cho thấy được lợi ích của nó trong việc đánh giá và tiên lượng tình trạng xơ của gan [39],[62]

* Nguyên lý hoạt động : Đầu dò sẽ phát ra sóng âm truyền qua mô, tùy

vào cường độ và tần số sóng âm mà âm được dẫn truyền và được chuyển đổi khi qua mô, cùng lúc bộ phận cảm nhận ghi nhận tốc độ dẫn truyền mà từ đó đánh giá mật độ mô Như vậy, mô càng cứng (xơ hóa) vận tốc dẫn truyền càng nhanh[62] Với đơn vị đo là kiloPascal (kPa) FibroScan đánh giá mật độ gan dựa trên 5 mức độ từ F0 đến F4

* Chỉ định & thực hiện: Chỉ định khá rộng rãi do phương pháp không

xâm lấn, đặc biệt có lợi trong trường hợp bệnh nhân có chống chỉ định với sinh thiết gan như: rối loạn đông máu bẩm sinh và mắc phải, Hemophilia, người ghép nội tạng… Thực hiện đánh giá ở thùy phải gan qua khoang liên sườn, bệnh nhân nằm ngửa, người thực hiện đứng bên phải bệnh nhân

Hình 1.5 Hình ảnh cách thức siêu âm và nguyên lý hoạt động của máy Fibroscan

Là thiết bị dựa trên nguyên lý đàn hồi thoáng qua một chiều, kĩ thuật này sử dụng cả sóng siêu âm và sóng đàn hồi tần số thấp Sự truyền tốc độ của các sóng này liên quan trực tiếp đến tính đàn hồi, đánh giá độ đàn hồi đạt được nhờ vận tốc sóng đàn hồi ở tần số thấp ở vùng cần xác định từ 2.5 – 4.5

cm dưới bề mặt da, tránh được mô dưới da và bao gan Mức độ xơ hóa và hoạt động của gan được xác định bởi chỉ số bán định lượng của giải phẫu bệnh (Metavir) với mức độ xơ hóa gan chỉ số này được sắp xếp từ F0– F4 Fibrosan nhanh hơn, an toàn và không gây đau đớn so với sinh thiết gan và cho kết quả khá tốt về độ nặng của xơ hóa [72]

Đánh giá phân loại dựa trên hệ thống điểm METAVIR : Với đơn vị đo

là Kilopascal (kPa) Fibroscan đánh giá độ xơ hóa của gan dựa vào 5 mức độ

- Xơ hóa vừa: F2 xơ hóa vách tiểu thùy và khoảng cửa

- Xơ hóa nặng: F3 xơ hóa nhiều vách tiểu thùy

- Xơ gan thật sự (cirrhosis): F4

Ở bệnh nhân xơ gan, kết quả thường thay đổi từ 14,5 đến 75 kPa [62] Phương pháp nào có độ nhạy từ 79-95% và độ đặc hiệu từ 78-95% theo Bhat

[39], và độ nhạy 82-88% theo Foucher[62] Hạn chế đọc kết quả nếu bệnh nhân béo phì nặng hoặc có dịch cổ chướng

1.4.2.2 Chỉ số APRI

APRI là một chỉ số đánh giá XHG đơn giản nhất dựa vào các thông số

có sẵn từ các xét nghiệm thường qui, với độ chính xác có thể chấp nhận được

APRI được tính dựa vào số lượng tiểu cầu và ngưỡng AST trong huyết thanh, những thông số dễ dàng có được ở bất kỳ phòng xét nghiệm nào Về mặt giải phẫu bệnh xơ gan được biểu hiện bởi hai loại tổn thương chính là viêm hoại tử và sự xơ hóa Hai tổn thương này diễn ra đồng thời theo thời gian dẫn đến 2 loại biểu hiện trên lâm sàng và cận lâm sàng là hội chứng suy

tế bào gan và hội chứng tăng áp lực tĩnh mạch cửa Cường lách là biểu hiện khá sớm trong hội chứng tăng áp lực tĩnh mạch cửa, khi có hiện tượng cường lách thì sẽ xảy ra hiện tượng thực bào tế bào máu tại lách gây ra giảm 3 dòng

tế bào máu ngoại vi và giảm dòng tiểu cầu sẽ là biểu hiện sớm nhất Còn phản ứng viêm hoại tử biểu hiện trên xét nghiệm bằng sự tăng các transaminase của gan trong đó điển hình là enzym aspartat transferase (AST) Mức độ XHG tỷ

lệ nghịch với số lượng tiểu cầu và tỷ lệ thuận với nồng độ AST XHG càng tiến triển thì số lượng tiểu cầu càng giảm và nồng độ AST trong huyết thanh càng tăng XHG tiến triển gây tăng áp tĩnh mạch cửa dẫn đến giảm tiểu cầu do tăng bắt giữ và phá hủy tiểu cầu ở lách Tiến triển XHG kèm với tế bào gan giảm sản xuất thrombopoietin dẫn đến giảm sản xuất tiểu cầu [69], là một cơ chế quan trọng gây giảm tiểu cầu ở bệnh gan mạn Trong tế bào gan, ALT chỉ

có trong bào tương, trong khi AST có 20% trong bào tương và 80% trong ty thể Sự tăng AST không đặc hiệu nhưng cho thấy có tổn thương gan mạn tính

và tổn thương ty thể của tế bào gan Bệnh gan tiến triển kèm tổn thương ty thể làm tăng phóng thích đáng kể AST vào huyết thanh nhiều hơn tương đối so với ALT Tăng ngưỡng AST do tổn thương ty thể cùng với tiến trình XHG

làm giảm đào thải AST ở gan dẫn đến tăng AST trong máu [69],[97] APRI được nghiên cứu nhiều trên bệnh nhân nhiễm vi-rút viêm gan B, C mạn và một số nghiên cứu trên NAFLD và bệnh gan rượu Một nghiên cứu phân tích tổng hợp gồm 40 nghiên cứu về giá trị của APRI trong đánh giá XHG trên bệnh nhân nhiễm vi-rút viêm gan C mạn (2011) [83] cho thấy: với giá trị ngưỡng là 0,7, APRI có độ nhạy là 77%, độ đặc hiệu là 72% trong chẩn đoán

xơ hóa đáng kể; với giá trị ngưỡng là 1, có độ nhạy là 61%, độ đặc hiệu là 64% trong chẩn đoán xơ hóa nặng và với giá trị ngưỡng là 1,0 cho độ nhạy là 76% và độ đặc hiệu là 72% trong trong chẩn đoán xơ gan Độ chính xác trong chẩn đoán xơ hóa đáng kể là 77%, xơ hóa nặng là 80% và xơ gan là 83% Mặc dù APRI có độ chính xác vừa phải, thấp hơn so với Fibrotest, Fibrometer, Fibroscore trong xác định xơ hóa đáng kể và xơ gan [83], nhưng chỉ số này thực sự là một công cụ phổ biến, giá thành thấp và hữu ích để bước đầu đánh giá XHG, giúp loại trừ xơ hóa nặng và xơ gan, đặc biệt trong những khu vực có hệ thống chăm sóc sức khỏe hạn chế và tần suất nhiễm vi-rút viêm gan B, C cao như ở nước ta WHO khuyến cáo sử dụng APRI lấy ngưỡng >2 bởi độ đặc hiệu cao dù chỉ chẩn đoán được 1/3 bệnh nhân xơ gan

Năm 2003, Wai CT và cs thuộc nhóm Anna Lok tại Đại học Ann Arbor của Hoa Kỳ đã tiến hành 1 nghiên cứu đánh giá các chỉ số sinh hóa đơn giản như men AST, ALT, số lượng tiểu cầu, bạch cầu, billirubin, albumin để đánh giá mức độ xơ hóa của gan và xơ gan thì họ nhận thấy rằng mức độ nặng của

xơ gan liên quan rất chặt chẽ đến sự tăng liên tục lượng AST và sự giảm số lượng tiểu cầu trong máu ngoại vi Để biết rõ hơn về mối tương quan của 2 chỉ số này với mức độ nặng của xơ gan thì ông đã đưa ra 1 chỉ số mới gọi là chỉ số APRI (Aspartat transferase to platelet ratio index) được tính như sau [97]:

APRI =

X 100 AST: Asparat transferase (IU/L)

ULN (upper limit of normal): giới hạn cao so với bình thường của AST (40 IU/L)

TC: tiểu cầu của bệnh nhân (109/l)

1.4.2.3 Thang điểm Child- Turcotte-Pugh

Bảng tiêu chuẩn Child-Turcotte-Pugh hay được sử dụng trong đánh giá giai đoạn (cũng như tiên lượng) của xơ gan: Cho điểm 1, 2, 3 theo mức độ của bilirubin, albumin huyết thanh, báng bụng, rối loạn tâm thần kinh và sức khoẻ toàn thân Điểm Child - Pugh càng cao thì thời gian sống còn của bệnh nhân

xơ gan càng giảm Bệnh nhân cần có sự theo dõi y tế chặt chẽ khi có điểm Child - Pugh bằng 10; điểm Child - Pugh 13-14, thường theo dõi ở đơn vị săn sóc đặc biệt; và phần lớn bệnh nhân thường tử vong trức khi điểm Child - Pugh 15

Bảng 1.2: Phân loại xơ gan theo Child- Turcotte – Pugh [7]

Bilirubin (mg/dl) <2 2 – 3 > 3 Albumin (g/dl) > 3,5 2,8 – 3,5 < 2,8

Tổng điểm số tương ứng với giai đoạn:

Child A: 5 - 6 điểm, tiên lượng tốt, xơ gan còn bù; Child B: 7 – 9 điểm, tiên lượng dè dặt; Child C: 10 - 15 điểm, tiên lượng xấu; Child B và C là xơ gan mất bù

1.4.2.4 Siêu âm:

- Siêu âm là một kỹ thuật có độ nhạy trong phân biệt gan bình thường

và bất thường Sự thay đổi cấu trúc echo ở viêm gan cấp và mạn cũng như xơ gan được nhiều tác giả đề cập nhưng chưa hệ thống đầy đủ

- Trước hết về kích thước, gan thường to trong viêm cấp, bình thường trong viêm mạn Viêm gan mạn thể hoạt động thay đổi cấu trúc nhiều hơn thể tồn tại, chủ mô gan thô và cuống mạch mật giảm sáng, nhưng không giảm âm phần thấp nhiều như gan nhiễm mỡ

- Khi gan có rối loạn chức năng trầm trọng, bề mặt gan không đều do

sự tạo lập các hạt tái tạo, bờ dưới gan cùn và mặt sau gan trở nên lồi Thay đổi dạng túi mật thường là thứ phát sau sự biến dạng của gan [11],[89],[102]

Bảng 1.3 Tiêu chuẩn siêu âm đề nghị chẩn đoán viêm gan [11]

Tiêu chuẩn siêu âm Viêm gan cấp Viêm gan mạn

1 Kích thước - Lớn / Bình Thường - Bình thường /Teo

4 Chủ mô (so sánh với lách)

- Đồng dạng

o Kém

o Dày

- Không đồng dạng với các hạt nhỏ tái tạo

- Thô

5 Khoảng quanh cửa - Echo dày - Echo dày

6 Túi mật - Vách phù nề hoặc không

- Không có mật

- Méo dạng, vách không dày

1.5 Các nghiên cứu đã có trên thế giới và ở Việt Nam

1.5.1 Nước ngoài

1.5.1.1 Chỉ số APRI

Hiện nay trên thế giới có nhiều nghiên cứu về chỉ số APRI:

- Vào năm 2003, Wait và cộng sự đã đề xuất việc dùng chỉ số APRI ((AST/ULN)/Tiểu cầu x 100) để đánh giá mức độ xơ hóa của gan [97] Theo nghiên cứu này thì khi chỉ số APRI > 1.5 có giá trị chẩn đoán xơ hóa giai đoạn F2 – F3 với độ nhạy là 88% và độ đặc hiệu 86% và bệnh nhân đã xơ gan với độ nhạy là 57% , độ đặc hiệu là 98% khi APRI > 2

- Năm 2005, Lebensztejn, D M và cộng sự đã làm nghiên cứu chỉ số APRI để đánh giá xơ gan ở trẻ em mắc VGSV B mạn tính Nghiên cứu được thực hiện trên 76 trẻ em ở độ tuổi xung quanh 10, theo nghiên cứu này thì khi APRI > 0.76 có giá trị chẩn đoán xơ gan với độ nhạy 70.3%, độ đặc hiệu 76% [79]

- Calès P và cs (2005) tại Pháp nghiên cứu trên 383 bệnh nhân VGM

do vi rút nhằm so sánh giá trị của Fibrotest, Fibrospect, ELFG, APRI và Forns trong chẩn đoán xơ hóa đáng kể Kết quả như sau: AUROC của Fibrometer là 0,883, Fibrotest 0,808 (p =0,01), Forns là 0,820 (p = 0,005) và APRI là 0,794 (p < 0,0001) [45].Mặc dù APRI có AUROC thấp nhất, nhưng lại có cách tính đơn giản và giá thành thấp nhất, có thể áp dụng dễ dàng trên lâm sàng

- Năm 2008, Roberto Gomes , Silva Junior và cộng sự cũng làm 1 nghiên cứu tương tự và cho kết quả với độ nhạy khoảng 92% [93] Cũng năm này, Shin, W G và cộng sự đã nghiên cứu chỉ số này trên 264 bệnh nhân VGSV B mạn tính và cho kết quả chỉ số APRI ở mức 0.5, 1.5 và 2 với độ nhạy/ độ đặc hiệu tương ứng là 63%/91%, 83%/74% và 86%/65%, có ý nghĩa thống kê [92]

- Đến năm 2009 Trabut, J B đã nghiên cứu chỉ số APRI trên đối tượng bệnh nhân viêm gan có HIV (+) và nghiện rượu Kết quả nghiên cứu lại chỉ ra rằng chỉ số APRI không có giá trị chẩn đoán xơ gan trên đối tượng này [95]

- Cũng trong năm 2009, có thêm 1 nghiên cứu của Borsoi Viana, M S

và cộng sự tiến hành trên 200 bệnh nhân VGSV C đã cho kết quả với độ nhạy

và độ đặc hiệu là 87% và 83% [41]

- Yilmaz Y và cs ở Thổ Nhĩ Kỳ (2011) nghiên cứu trên 207 bệnh nhân VGSVB mạn, 108 VGSV C mạn và 140 do NAFLD, nhằm đánh giá APRI trong dự đoán giai đoạn XHG [100] Kết quả như sau: APRI tương quan có ý nghĩa với giai đoạn XHG đối với VGSV C mạn (rho = 0,2634) và đối với NAFLD (rho = 0,2273), nhưng không có ý nghĩa với VGSV B mạn

- Ngoài ra, đến nay có những nghiên cứu khác về chỉ số APRI được thực hiện mở rộng trên đối tượng viêm gan mạn tính, các kết quả nghiên cứu đều kết luận rằng chỉ số APRI có ý nghĩa trong việc thay thế sinh thiết gan để chẩn đoán xơ hoá và giai đoạn xơ gan [34], [53], [59], [76] [82], [86], [103]

- Năm 2007 de Ledinghen, V và cộng sự đã tiến hành nghiên cứu đánh giá chỉ số APRI, Fibrotest và Fibroscan trong chẩn đoán xơ gan ở trẻ em Nghiên cứu được thực hiện trên 116 trẻ, kết quả cho thấy cả 3 chỉ số này đều

có giá trị để chẩn đoán xơ gan với độ nhạy tương ứng là 73%, 73% và 88% [55]

- Năm 2010 Bae, R C và cộng sự cũng làm 1 nghiên cứu ảnh hưởng của các biểu hiện lâm sàng lên độ đàn hồi của gan đo bằng Fibroscan cho thấy 85% bệnh nhân có xơ gan và không có biểu hiện trên lâm sàng [38]