Đánh giá hiệu quả điều trị bệnh nhân đái tháo đường typ 2 từ 60 tuổi trở lên bằng gliclazid đơn thuần và phối hợp metformin tại bệnh viện đa khoa trung ương thái nguyên

Một số nghiên cứu trong và ngoài nước những năm gần cho thấy ở nhóm bệnh nhân cao tuổi có đặc điểm lâm sàng không điển hình và biến chứng bệnh cao hơn nhóm ĐTĐ trẻ tuổi [43], [54], [56].

1

BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y - DƯỢC THÁI NGUYÊN

NGUYỄN THỊ THU MINH

§¸NH GI¸ HIÖU QU¶ §IÒU TRÞ BÖNH NH¢N §¸I TH¸O §¦êNG TYP 2 Tõ 60 TUæI TRë L£N B»NG gliclazid §¥N THUÇN

Vµ PHèI HîP METFORMIN T¹I BÖNH VIÖN §A KHOA

TRUNG ¦¥NG TH¸I NGUY£N

Chuyên ngành: Nội khoa

Mã số: 62 72 20 40

LUẬN ÁN BÁC SỸ CHUYÊN KHOA CẤP II

Người hướng dẫn khoa học:

PGS.TS NGUYỄN KIM LƯƠNG

THÁI NGUYÊN - 2011

2

ĐẶT VẤN ĐỀ

Trong những năm gần đây, bệnh đái tháo đường (ĐTĐ) đang ngày càng trở nên là vấn đề lớn đối với giới y khoa cũng như đối với cộng đồng Bệnh đang gia tăng với tốc độ đáng lo ngại Thông báo của Hiệp hội Đái tháo đường quốc tế: năm 1995 cả thế giới có 135 triệu người mắc bệnh ĐTĐ chiếm tỷ lệ 4,0% dân số toàn cầu Theo Quỹ Đái tháo đường thế giới, năm

2025 sẽ có 330 - 339 triệu người mắc ĐTĐ trong đó: ở các nước phát triển tăng 42% Ở các nước đang phát triển tăng 170% [6] Ở Việt nam, vào năm

1990 tỷ lệ mắc bệnh đái tháo đường ở Huế 0,96% và Thành phố Hồ Chí Minh

là 2,52% Nhưng chỉ sau 10 năm, năm 2001 tỷ lệ này ở các thành phố lớn đã

là 4,1% Theo thống kê năm 2008, tỷ lệ mắc bệnh đái tháo đường trong cả nước là trên 5% (khoảng 4,5 triệu người), các thành phố lớn và khu công nghiệp có tỷ lệ từ 7,0 đến 10% Tỷ lệ ĐTĐ typ 2 gia tăng theo tuổi, từ 2,0% ở

độ tuổi 20-44 đến 17,7% ở độ tuổi 65-74 [59] Tỷ lệ ĐTĐ tăng theo tuổi cũng được các tác giả Yang W, Lu J và cộng sự thông báo với 11,5% ở độ tuổi 40-

59 và 20,4% ở nhóm > 60 tuổi [75] Trên thế giới, tỷ lệ mắc ĐTĐ cao tuổi nhiều nhất là người Pima Ấn Độ ở Arizona với 40% số đối tượng nghiên cứu 65-74 tuổi Ở Phần Lan tỷ lệ ĐTĐ ở độ tuổi 65-84 là 30% và tỷ lệ rối loạn dung nạp glucose là 32% [52] Một số nghiên cứu trong và ngoài nước những năm gần cho thấy ở nhóm bệnh nhân cao tuổi có đặc điểm lâm sàng không điển hình và biến chứng bệnh cao hơn nhóm ĐTĐ trẻ tuổi [43], [54], [56] Các nghiên cứu hầu hết đều đề cập đến đặc điểm lâm sàng và rối loạn chuyển hóa, biến chứng của ĐTĐ ở người bệnh cao tuổi, ít có nghiên cứu về hiệu quả điều trị Tại Bệnh viện đa khoa Trung ương Thái Nguyên đang quản lý điều trị hơn 3000 bệnh nhân đái tháo đường ngoại trú trong đó bệnh nhân cao tuổi chiếm tỷ lệ khoảng 53,2% [13] Con người khi tuổi cao bị ĐTĐ, cùng với

tuổi Vì vậy, chúng tôi tiến hành đề tài “Đánh giá hiệu quả điều trị bệnh nhân đái tháo đường typ 2 từ 60 tuổi trở lên bằng gliclazid đơn thuần và gliclazid phối hợp metformin tại Bệnh viện Đa khoa Trung ương Thái Nguyên” với mục tiêu:

1 Mô tả đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng ở bệnh nhân ĐTĐ ≥ 60 tuổi điều trị tại Bệnh viện Đa khoa Trung ương Thái Nguyên

2 Đánh giá hiệu quả điều trị bệnh nhân đái tháo đường typ 2≥ 60 tuổi bằng gliclazid đơn thuần và gliclazid phối hợp với metformin

Theo WHO thì ĐTĐ là “một hội chứng có đặc tính biểu hiện bằng tăng

glucose máu do hậu quả của việc thiếu hoặc mất hoàn toàn insulin hoặc do

có liên quan đến sự suy yếu trong bài tiết và hoạt động của insulin” Người ta

cho rằng ĐTĐ là một rối loạn của hệ thống nội tiết, bệnh có thuộc tính là tăng glucose máu Mức độ tăng glucose máu phụ thuộc vào sự mất toàn bộ hay một phần khả năng bài tiết hoặc khả năng hoạt động của insulin [6]

1.1.2 Tiêu chuẩn chẩn đoán

* Tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh đái tháo đường được WHO công nhận năm 1998 và áp dụng từ 1999, bao gồm 3 tiêu chí:

- Glucose huyết tương lúc đói ≥ 126mg/dl (7,0mmol/l) sau 2 lần xét nghiệm

- Glucose huyết tương bất kỳ ≥ 200mg/dl (11,1mmol/l) kèm theo triệu chứng tiểu nhiều, uống nhiều, sụt cân

- Glucose huyết tương 2 giờ sau uống 75g glucose ≥ 200mg/dl (11,1mmol/l)

Ngoài tiêu chuẩn chẩn đoán ĐTĐ của WHO năm 1998 dựa vào glucose máu, Hiệp hội đái tháo đường Hoa Kỳ (ADA) đề nghị đưa thêm tiêu chuẩn chẩn đoán dựa vào HbA1c Người bệnh ĐTĐ có tăng glucose máu (như tiêu chuẩn của WHO) và HbA1c ≥ 6,5% [22], [37]

* Chẩn đoán “tiền đái tháo đường” bao gồm hai tình huống: giảm dung nạp glucose (Impaired Glucose Tolerance – IGT) và giảm dung nạp glucose máu lúc đói (Impaired Fasting Glucose – IFG) Cả hai tình huống đều tăng glucose huyết nhưng chưa đạt mức chẩn đoán ĐTĐ thật sự

1.1.3 Phân loại đái tháo đường

Theo đề nghị của Hội ĐTĐ Mỹ (American Diabetes Association - ADA) năm 1997 và WHO năm 1998:

Các typ của ĐTĐ được xác định dựa vào nguyên nhân sinh bệnh Bao gồm:

- ĐTĐ typ 1 (typ 1 diabetes mellitus)

- ĐTĐ typ 2 (typ 2 diabetes mellitus)

- ĐTĐ thai kỳ

- Các tình trạng tăng đường huyết đặc biệt khác

+ Đái tháo đường typ 1: đặc trưng bởi tế bào tụy bị phá hủy, có 2 nhóm:

Qua trung gian miễn dịch, do miễn dịch gọi là ĐTĐ týp 1a

Không qua trung gian miễn dịch còn gọi là ĐTĐ không rõ nguyên nhân, là ĐTĐ typ 1b

+ Đái tháo đường typ 2: đặc trưng bởi tình trạng kháng insulin và

khiếm khuyết bài tiết insulin Các yếu tố: tuổi cao, béo phì, ít vận động, rối loạn chuyển hóa lipid, tăng huyết áp…được xác định là yếu tố nguy cơ của ĐTĐ typ 2

Một số trường hợp người trưởng thành bị tăng đường huyết giống như ĐTĐ typ 2 nhưng có kết quả xét nghiệm kháng thể kháng tế bào tiểu đảo dương tính, người ta gọi là ĐTĐ thể LADA (Latent Autoimmune Diabetes in Adults) Những người này có HLA giống ĐTĐ typ 1a LADA xuất hiện ban đầu giống ĐTĐ typ 2 nhưng sẽ diễn tiến nhanh đến giai đoạn cần insulin trong vài tháng hoặc vài năm

+ Đái tháo đường thai kỳ: Đái tháo đường thai kỳ được định nghĩa là

sự rối loạn dung nạp glucose ở bất kỳ mức độ nào với khởi phát/ghi nhận lần

+ Các tình trạng tăng đường huyết đặc biệt khác:

Giảm chức năng tế bào do khiếm khuyết gen: Nhiễm sắc thể 12,

HNF-1 alpha (MODY 3); Nhiễm sắc thể 7, glucokinase (MODY 2); Nhiễm sắc thể

Nhiễm khuẩn: Rubella bẩm sinh; cytomegalo virus

Các thể không thường gặp của ĐTĐ không qua trung gian miễn dịch: Hội chứng người cứng; kháng thể kháng thụ thể insulin

Một số bệnh gen đôi khi kết hợp ĐTĐ: Hội chứng Down; hội chứng Klinefelter; hội chứng Turner [23], [26], [35]

1.1.4 Đặc điểm dịch tễ học của bệnh đái tháo đường

Vào những năm cuối thế kỷ XX đầu thế kỷ XXI, ĐTĐ là bệnh không lây phát triển nhanh nhất Bệnh ĐTĐ là nguyên nhân gây tử vong đứng hàng

thứ tư ở các nước phát triển Bệnh cũng được xem là “đại dịch” ở các nước

đang phát triển Nhiều nghiên cứu cho thấy ĐTĐ tăng nhanh ở các nước đang phát triển Theo thống kê của WHO, bệnh ĐTĐ typ 2 chiếm vào khoảng 85 – 95% tổng số người mắc ĐTĐ [6] Sự bùng nổ của ĐTĐ typ 2 và những biến

7

chứng của bệnh đang là thách thức lớn đối với cộng đồng Tại Việt Nam theo báo cáo của GS Phạm Song (2009) hiện nay có khoảng 5 triệu người mắc bệnh đái tháo đường, với tỷ lệ từ 8-10%/năm Việt Nam đang trở thành nước

có tỷ lệ gia tăng bệnh đái tháo đường nhanh nhất Thế giới ĐTĐ còn được xem là “kẻ giết người thầm lặng” bởi nhiều người hoàn toàn không cảm thấy

có một dấu hiệu đặc biệt nào trong một thời gian dài mắc bệnh

1.1.4.1 Bệnh có liên quan đến các yếu tố giống nòi, dân tộc và khu vực địa lý:

Tỷ lệ ĐTĐ typ 2 cao nhất ở người châu Mỹ và các đảo Thái Bình Dương; tiếp theo là người Mỹ gốc Mêhicô, Mỹ gốc Ấn rồi người Đông Nam

Á, người Mỹ gốc Phi Ví dụ: Ở Mỹ, tỷ lệ ĐTĐ typ 2 là 11,4% (năm 1976) tăng lên 14,3% (năm 1988) trong một điều tra ở lứa tuổi 40-74 tuổi Ở Trung Quốc, điều tra ở lứa tuổi 25-74 tuổi vào năm 1994 trên 224.251 người, tỷ lệ bệnh là 2,5%, cao gấp 3 lần so với những năm 80 Nghiên cứu dịch tễ học bệnh ĐTĐ ở tiểu vùng Sahara (1999 - 2011) thấy hơn 90% là ĐTĐ typ 2 trong đó có sự khác biệt giữa nông thôn và thành thị với tỷ lệ 1% ở nông thôn Uganda đến 12% ở đô thị Kenya Khu đô thị Madras - Miền Đông Nam Ấn Độ, tỷ lệ ĐTĐ tăng lên 40% trong thời gian từ 1988 -

1989 đến 1994 - 1995 nhưng tỷ lệ bệnh ở vùng nông thôn chỉ tăng 2% Theo WHO, năm 2025 sẽ có 300 – 330 triệu người mắc bệnh ĐTĐ chiếm

tỷ lệ 5,4% dân số toàn cầu [6], [55]

1.1.4.2 Đái tháo đường typ 2 ở lứa tuổi trẻ:

Đái tháo đường typ 2 ở lứa tuổi trẻ đang có xu hướng phát triển nhanh ở

Mỹ, Nhật Bản, các đảo ở Thái Bình Dương, Hồng Kông, Úc và Vương quốc Anh Ở Mỹ, tỷ lệ ĐTĐ typ 2 ở lứa tuổi từ 12 đến 19 là 4,1/1000 Từ năm 1967-

1976 đến 1987-1996, tỷ lệ ĐTĐ trẻ em nữ tăng từ 2,7% đến 5,3% và trẻ em nam tăng từ 2,4% đến 2,7% Nhật Bản, Trung Quốc tỷ lệ ĐTĐ typ 2/ĐTĐ typ 1 ở lứa tuổi học sinh trung học là 1/4

8

1.1.4.3 Đái tháo đường typ 2 ở người cao tuổi:

ĐTĐ là một trong những bệnh mãn tính phổ biến nhất có thể dẫn đến biến chứng nghiêm trọng ảnh hưởng đến chất lượng của cuộc sống và tuổi thọ Hiện nay tỷ lệ mắc ĐTĐ chiếm khoảng 7 - 10% trong dân số cao tuổi và xấp xỉ 40% so với số người ĐTĐ chung Ngoài ra, có khoảng 10% người cao tuổi không được chẩn đoán bệnh ĐTĐ, không được điều trị và thậm chí có những nguy cơ cao hơn về bệnh tật và tử vong do ĐTĐ [6], [64]

Ở Vương quốc Anh, độ tuổi 65 - 69 có 10,3% nam giới và 9,5% nữ giới mắc ĐTĐ; và tương ứng với đó độ tuổi 70-75 có 11,4% và 9,4% Ở các nước Châu Á: kết quả nghiên cứu ở người Đài Loan trên 60 tuổi thấy 26% có ĐTĐ và 22% có IGT Hồng Kông Trung Quốc tỷ lệ 10% ĐTĐ ở người trên

60 tuổi và 17% ở người trên 75 tuổi Nhật Bản nghiên cứu ở đối tượng 60 - 79 tuổi có thông báo tỷ lệ ĐTĐ là 13%, nhưng tỷ lệ có IGT lên tới 25% Ở Việt Nam tỷ lệ người ĐTĐ trên 60 tuổi chiếm 10,1% [6], [52]

Phát hiện bệnh ĐTĐ ở giai đoạn sớm sẽ làm giảm hoặc ngăn ngừa những biến chứng của nó, nếu không chúng sẽ có thể dẫn đến những tình trạng bệnh tồi tệ hơn nữa (Samos và Roos 1998) Người ta thấy rằng người ĐTĐ cao tuổi sử dụng dịch vụ cấp cứu nhiều hơn so với người không ĐTĐ Giảm thị lực và mù lòa do bệnh mắt ĐTĐ, cắt cụt chi do bệnh mạch ngoại vi, bệnh lý thần kinh, bệnh mạch vành, tai biến mạch não, suy thận mạn…Tất cả đều làm suy giảm chất lượng cuộc sống của người bệnh ĐTĐ cao tuổi [64] Các biến chứng mạn tính thường gặp ngay khi người cao tuổi mới được chẩn đóan ĐTĐ Tại thời điểm chẩn đoán đã có 10 - 20% có bệnh mạch máu nhỏ (bệnh võng mạc hoặc bệnh thận); 10% có bệnh tim mạch và bệnh thần kinh Bệnh tăng huyết áp và nhồi máu cơ tim có sóng Q gặp nhiều hơn Tỷ lệ và nguy cơ phát triển bệnh võng mạc, bệnh mạch máu ngoại vi, bệnh thần kinh ngoại vi sẽ tăng lên theo tuổi [6], [64]

9

1.2 Sinh lý bệnh đái tháo đường typ 2 và đái tháo đường ở người cao tuổi

1.2.1 Sinh lý bệnh đái tháo đường typ 2

ĐTĐ typ 2 là bệnh không đồng nhất, không phải là một bệnh duy nhất mà là một tập hợp các hội chứng khác nhau Bệnh có những bất thường quan trọng về sự tiết insulin và về tác dụng của insulin Dù cho bản chất của

sự bất thường ban đầu là gì cũng đều dẫn đến giảm tiết insulin và kháng insulin; tương tác lẫn nhau trong quá trình phát triển của bệnh, cuối cùng suy giảm tiết insulin do suy kiệt tế bào  là điều tất yếu xảy ra Thêm vào đó, khi

đã tăng đường huyết, độc tính glucose sẽ gây ra thêm sự bất thường về tác động và bài tiết insulin

Rối loạn tiết insulin là tế bào  tuỵ bị rối loạn về khả năng sản xuất insulin bình thường về mặt số lượng cũng như chất lượng để bảo đảm cho chuyển hoá glucose bình thường

“Kháng insulin máu xảy ra khi tế bào của mô đích không đáp ứng

hoặc bản thân các tế bào này chống lại sự tăng insulin máu” Ở bệnh nhân

ĐTĐ typ 2, insulin không có khả năng thực hiện những tác động của mình như ở người bình thường Kháng insulin được nghiên cứu nhiều ở 2 cơ quan

là cơ và gan Chuyển hoá glucose trong tổ chức cơ kém ở ĐTĐ typ 2 vì không tổng hợp được glycogen từ glucose và rối loạn quá trình oxy hoá glucose trong các tế bào cơ Kháng insulin ở gan với hai yếu tố được đề cập đến là: Vai trò của tăng glucagon; Tăng hoạt tính men PEP - CK

Vai trò của di truyền và môi trường: bệnh ĐTĐ typ 2 xảy ra khi có đột biến một gen hoặc nhiều gen

Loại ĐTĐ typ 2 đột biến một gen chỉ chiếm 5 – 15% trong số bệnh nhân ĐTĐ Thường là một gen trội Ví dụ: Đột biến gen của insulin hay gen của receptor tiếp nhận insulin, những đột biến gen này có liên quan đến tình

10

trạng kháng insulin Một số đột biến khác gây nên một số thể bệnh ĐTĐ typ

2 ở người trẻ tuổi – MODY (Maturity Onset Diabetes of the Young):

MODY 1- Đột biến gen HNF 4;

MODY 2- Đột biến gen quy định sự tổng hợp enzym glucokinase; MODY 3- Đột biến gen HNF 1

Loại ĐTĐ đột biến nhiều gen là thể bệnh thường gặp chiếm 85 – 95%

bệnh ĐTĐ typ 2 Kiểu hình thường gặp nhất là “Hội chứng X” Nhiều tác giả

cho rằng, gen kháng insulin cùng tồn tại với các gen khác như tăng huyết áp, tăng lipid, ĐTĐ typ 2 có trong hội chứng này Một loại kiểu hình đa gen khác

là ĐTĐ typ 2 xuất hiện muộn ở những người > 65 -70 tuổi Bệnh nhân thường gầy, thiếu insulin trầm trọng, không hoặc rất ít có tình trạng kháng insulin Các xét nghiệm miễn dịch thấy có dấu ấn miễn dịch gợi ý tình trạng phá huỷ

tế bào  Người ta cũng phát hiện thấy một số đột biến gen ở bệnh nhân ĐTĐ typ 2 như: Đột biến gen thụ thể glucagon, gen thụ thể sulfamid hạ đường huyết trên tế bào  Các nghiên cứu gần đây công bố gen SUR1 (Sulfonylurea Receptor 1), gen PPAR  và SNPs có liên quan chặt chẽ đến sự xuất hiện ĐTĐ typ 2 ở những người mang gen này Một số gen khác liên quan đến chuyển hóa glucose là một trong những mắt xích quan trọng của bệnh sinh ĐTĐ typ 2, các gen IRS1 (Insulin Receptor Substrate 1, PI-3 kinase (Phophatidylinositol - 3) kinase cũng đã được nhận dạng [37]

1.2.2 Sinh lý bệnh đái tháo đường ở người cao tuổi

Hầu hết ĐTĐ ở người lớn tuổi thuộc nhóm ĐTĐ typ 2 vì vậy sinh lý bệnh của ĐTĐ typ 2 ở nhóm tuổi này cũng tương tự như các nhóm tuổi khác Nhiều yếu tố có thể đóng góp làm cho tỷ lệ ĐTĐ typ 2 cao trong đó những yếu tố liên quan đến tuổi tác là suy giảm chức năng tế bào tụy và giảm hoạt động của insulin là những yếu tố quan trọng trong sinh lý bệnh tăng đường máu ở người cao tuổi Sự gia tăng béo phì dạng nam và giảm hoạt động thể

lý Trong nhiều nghiên cứu (tuy không phải là tất cả), tỷ lệ phần trăm của hemoglobin glycosyl hóa tăng lên theo tuổi ở những người không mắc ĐTĐ thậm chí khi không có rối loạn glucose máu lúc đói đã được ghi nhận Điều

đó chứng minh rằng ít nhất có tăng glycosyl hóa hemoglobin ở những người này Những phát hiện các sản phẩm của sự glycosyl hóa quá mức tích lũy trong một số mô tăng lên cùng với tuổi cao trong ĐTĐ có thể giải thích sự kém dung nạp glucose của sự lão hóa dẫn đến các biến chứng xơ vữa mạch máu lớn của đái tháo đường như thế nào [6], [63]

1.3 Đặc điểm lâm sàng và biến chứng ở bệnh nhân đái tháo đường typ 2

1.3.1 Triệu chứng lâm sàng bệnh ĐTĐ typ 2

Triệu chứng lâm sàng bệnh đái tháo đường rất đa dạng Các triệu chứng thường gặp là: ăn nhiều, uống nhiều, đái nhiều, khô mồm, khô da, mệt mỏi, gầy sút cân Ngoài ra, người ĐTĐ đến khám vì các triệu chứng khác như:

- Triệu chứng về da: biểu hiện ngứa ngoài da, khô da, mụn nhọt, hoại

tử mỡ da, u vàng (xanthoma), viêm mủ da, nấm da

- Triệu chứng tim mạch: đau thắt ngực, thiểu năng mạch vành, thiếu máu cơ tim

12

- Triệu chứng về hô hấp: viêm phổi, viêm phế quản do tạp khuẩn

- Triệu chứng ở cơ quan tiêu hoá: biểu hiện viêm lợi, viêm quanh răng, viêm dạ dày, rối loạn tiêu hoá

- Triệu chứng về tiết niệu: viêm bể thận cấp hoặc mạn [33], [37] Nhiều người mắc bệnh ĐTĐ, đặc biệt là người cao tuổi không có triệu chứng Nhiều trường hợp đái tháo đường điển hình ở người cao tuổi bị bỏ sót

do không có triệu chứng hoặc triệu chứng không đặc hiệu, thầy thuốc và bệnh

nhân đều coi đó là biểu hiện của “sự lão hóa bình thường” Triệu chứng đái

nhiều đôi khi được lý giải nhầm là đái dầm hoặc không nhịn được tiểu do các vấn đề cơ học của bàng quang theo tuổi tác Khát nước, uống nhiều thường nhẹ và không rõ do tăng ngưỡng của thận với glucose và giảm cơ chế khát với tuổi già Ăn nhiều thường khó nhận thấy vì người có tuổi thường chán ăn khi mắc bệnh [6]

1.3.2 Biến chứng đái tháo đường typ 2

Biến chứng bệnh đái tháo đường có thể gặp bao gồm các biến chứng cấp tính và mạn tính

* Biến chứng chuyển hóa cấp như: nhiễm toan ceton, nhiễm toan acid lactic, hôn mê tăng áp lực thẩm thấu, hôn mê hạ đường huyết

* Biến chứng mạn tính bao gồm biến chứng mạch máu nhỏ (microvascular) và mạch máu lớn (macrovascular):

- Biến chứng mạch máu nhỏ hay biến chứng vi mạch tác động tới tất cả

các cơ quan do tổn thương các mạch máu có đường kính < 30µm do màng đáy dày lên Nó liên quan đến tăng đường huyết bất kể loại và nguyên nhân nào Biến chứng vi mạch bao gồm:

+ Biến chứng võng mạc: chia làm 3 giai đoạn

Bệnh võng mạc chưa tăng sinh gồm: giãn các tĩnh mạch nhỏ; các vi phình mạch; xuất huyết; phù nề võng mạc; phù hoàng điểm

13

Bệnh võng mạc tiền tăng sinh gồm giãn tĩnh mạch; xuất tiết bông; thiếu máu võng mạc chu biên; biến đổi vi mạch vùng hậu cực; xuất huyết rộng trong võng mạc

Bệnh võng mạc tăng sinh chiếm 20% các bệnh võng mạc ĐTĐ bao gồm: các tân mạch trước võng mạc; tân mạch trước điểm vàng; xuất tiết trong dịch kính; bong võng mạc co kéo

+ Biến chứng thận do ĐTĐ: tổn thương cuộn mạch cầu thận do màng đáy mao mạch dày và xuất hiện các lắng cặn dạng màng nhuộm PAS dương tính Các cặn có thể là các hạt (tạo ra sự xơ cuộn mạch cầu thận trong hội chứng Kimmelstiel Wilson hoặc các cặn lan tỏa Sau một thời gian dài không triệu chứng có thể phát hiện albumin siêu nhỏ với lượng > 30µg/phút Độ lọc cầu thận giảm Xuất hiện hội chứng thận hư Creatinin máu tăng cao

- Biến chứng mạch máu lớn bao gồm nhiều tổn thương trong đó thường

có và nặng là suy vành và bệnh động mạch chi dưới

+ Suy vành: nhồi máu cơ tim điển hình hoặc yên lặng là một nguyên nhân suy tim ở người ĐTĐ Bệnh mạch vành là nguyên nhân gây tử vong hàng đầu của ĐTĐ, gấp 3 lần so với người không ĐTĐ

+ Bệnh động mạch chi dưới: người ĐTĐ có nguy cơ viêm động mạch chi dưới gấp 40 lần người không ĐTĐ Tắc mạch chi có thể gây hoại tử các ngón chân, loét bàn chân

+ Tai biến mạch máu não: tỷ lệ nhồi máu não và xuất huyết não ở người ĐTĐ nhiều gấp 3 lần so với người bình thường

+ Cơn huyết áp: 30% người bệnh ĐTĐ thường bị cơn HA, có thể liên quan đến kháng insulin hoặc béo phì

+ Xơ vữa động mạch và rối loạn chuyển hóa lipid: thường gặp ở người ĐTĐ hơn người không ĐTĐ với tỷ lệ từ 1,5-2% với cholesterol toàn phần

co cứng cơ Dupuytren; viêm quanh khớp bả vai - cánh tay [11], [ 2]

1.3.3 Rối loạn chuyển hoá lipid máu ở bệnh nhân ĐTĐ typ 2

Rối loạn chuyển hoá lipid là tình trạng rối loạn và/ hoặc tăng nồng độ thành phần lipid trong máu, hậu quả là sự tạo thành các mảng xơ vữa gây tắc mạch, làm gia tăng biến chứng tim mạch và đột quỵ, tăng các biến chứng mạch máu khác [6]

Giảm HDL-C, tỷ lệ TC/HDLC and LDLC/HDLC cao được xác định có liên quan chặt chẽ với bệnh mạch vành ở bệnh nhân đái tháo đường [47]

Người bệnh đái tháo đường týp 2 thường có tăng VLDL, tăng triglycerid, giảm HDL-C Nồng độ LDL-C như người bình thường thậm chí hơi thấp so với dân số chung Tăng triglycerid ở mức độ nhẹ hoặc vừa, gấp 1,5 - 3 lần bình thường so với nhóm không bị ĐTĐ cùng lứa tuổi, giới tính và chỉ số khối cơ thể Một số bệnh nhân ĐTĐ typ 2 có huyết thanh trắng đục như sữa và triglycerid rất cao (50 - 100mml/l) Những bệnh nhân này thường có tăng triglycerid máu có tính di truyền hoặc có thêm một bệnh khác gây rối loạn chuyển hoá lipid Trên bệnh nhân ĐTĐ typ 2, HDL giảm khoảng 10 - 20% và sự khác biệt nam nữ của nồng độ này không rõ như ở người không bị ĐTĐ

LDL gồm nhiều loại tiểu phân khác nhau về tỷ trọng, kích thước, thành phần hóa học và khả năng sinh xơ vữa Austin và cộng sự đã ghi nhận: LDL nhỏ, đặc là yếu tố nguy cơ xuất hiện ĐTĐ về sau, độc lập với tình trạng

15

không dung nạp glucose, tiền sử gia đình bị ĐTĐ, tăng HA và tỷ số eo/mông, nhưng không độc lập với nồng độ triglycerid khi đói và nồng độ insulin Người ta cũng nhận thấy khi nồng độ triglycerid trong khoảng từ 1,5 – 1,7mmol/l thì tỷ lệ xuất hiện của LDL nhỏ đậm đặc tăng dần, vì đa số bệnh nhân ĐTĐ có triglycerid lớn hơn 1,5mmol/l nên LDL nhỏ, đậm đặc là yếu tố thường có của bệnh nhân ĐTĐ typ 2

Tỷ lệ rối loạn chuyển hoá lipid trên bệnh nhân ĐTĐ typ 2:

Trong nghiên cứu PROCAM, tăng triglycerid (> 2,3 mmol/l) xảy ra trên 39% ĐTĐ so sánh với 21% người không ĐTĐ, tỷ lệ số người bị giảm HDL (< 0,9 mml/l) lần lượt là 27% và 17% Trong nghiên cứu Framingham,

tỷ lệ tăng triglycerid máu (> 2,7 mmol/l) là 19% trên nam giới bị ĐTĐ và 9%

ở nam giới không ĐTĐ, tỷ lệ này trên nữ giới lần lượt là 17% và 8% Nghiên cứu San Antonio Heart Study: 5% nữ giới bị ĐTĐ và 15% nam giới bị ĐTĐ

có nồng độ triglycerid máu lớn hơn 4,5 mmol/l Trong nghiên cứu Điều tra

Cơ bản về Sức khoẻ và Dinh dưỡng, nồng độ Cholesterol toàn phần và LDL cholesterol ở mức độ cao và cao giới hạn xảy ra với tỷ lệ 70% và 60% ở người trưởng thành được chẩn đoán là ĐTĐ [40]

Nghiên cứu của Nguyễn Kim Lương(2000) cho kết quả đa số bệnh nhân đái tháo đường typ 2 có tăng hàm lượng triglycerid, và giảm hàm lượng HDL-C, là yếu tố tham gia vào quá trình gây ra vữa xơ động mạch [24]

1.4 Điều trị đái tháo đường typ 2

Cho đến nay chưa có phương pháp nào có thể điều trị khỏi hẳn bệnh đái tháo đường, tuy nhiên nếu được quản lý và điều trị đúng, bệnh nhân đái tháo đường sẽ có cuộc sống gần như bình thường Nếu bệnh nhân đái tháo đường không được điều trị tốt thì bệnh sẽ tiến triển ngày một nặng hơn và gây những biến chứng nặng nề

Phương thức điều trị kinh điển bệnh đái tháo đường typ 2 tiến hành

"theo từng bước" trong bậc thang điều trị như sau [11], [12]:

16

- Bắt đầu bằng chế độ ăn hạn chế glucid

- Bổ sung với thuốc uống hạ đường huyết

- Hoặc insulin khi cần thiết

Tuy vậy, đa số bệnh nhân đái tháo đường typ 2 đòi hỏi sử dụng thuốc hạ đường huyết đường uống kéo dài phối hợp với chế độ ăn uống và luyện tập

Quan điểm hiện nay trong khi điều trị bệnh nhân đái tháo đường typ 2

đã có một số thay đổi, khi điều trị phải hết sức linh hoạt, tuỳ bệnh nhân cụ thể

mà thầy thuốc có thể chỉ định điều trị kết hợp các nhóm thuốc hạ đường huyết khác nhau

1.4.1 Nguyên tắc điều trị đái tháo đường typ 2

Để điều trị đái tháo đường có hiệu quả luôn là sự phối hợp các nguyên tắc sau:

* Chế độ ăn uống: tiết chế ăn uống là nền tảng của điều trị và phòng ngừa bệnh đái tháo đường, với mục đích nhằm đảm bảo cung cấp dinh dưỡng, cân bằng đầy đủ về lượng và chất để có thể điều chỉnh đường huyết duy trì cân nặng đảm bảo cho người bệnh có đủ sức khoẻ để hoạt động, công tác Thực phẩm cung cấp: chất đạm, chất béo, chất đường, muối khoáng và chất

xơ Người ta chia chất đường làm 2 loại: đường hấp thu chậm và đường hấp thu nhanh Chế độ ăn của người bệnh đái tháo đường được khuyên dùng là :

+ Đảm bảo tỷ lệ năng lượng cung cấp do: chất đạm 12 - 15%, chất đường 55%, chất béo  30%

+ Trong mỗi bữa ăn nên có đủ các thành phần nêu trên là tốt nhất, không nên chỉ ăn toàn thức ăn chứa nhiều đạm sẽ có hại cho thận

Cần sử dụng chất béo có lợi cho cơ thể thường có trong thực vật, ăn ít các chất béo dễ gây xơ vữa động mạch (Bơ, Phomat, các loại mỡ động vật trừ

mỡ cá) Hạn chế thức ăn có nhiều cholesterol

17

+ Nên dùng những thức ăn chứa đường hấp thu chậm, thức ăn có nhiều chất xơ, đủ sinh tố đặc biệt vitamin nhóm B, nên chia thành nhiều bữa để tránh tăng đường máu quá cao sau ăn

Thực tế không có một công thức tính cụ thể chế độ ăn cho mỗi bệnh nhân vì chế độ ăn cụ thể phụ thuộc vào nhiều yếu tố:

+ Thể trạng gầy, béo

+ Có lao động thể lực hay không

+ Tập quán ăn uống

Những việc cần làm trước khi luyện tập:

+ Đánh giá sự kiểm soát glucose máu

+ Có hay không các biến chứng của đái tháo đường

+ Tình trạng bàn chân và tuần hoàn vi mạch

+ Tình trạng đáy mắt

+ Hướng dẫn người bệnh tự theo dõi trước và sau luyện tập

* Tuyên truyền giáo dục sức khoẻ cho người bệnh

* Sử dụng thuốc

18

Trong quá trình điều trị mỗi bệnh nhân sẽ được thầy thuốc xây dựng cho một chế độ điều trị cụ thể về chế độ ăn uống, sinh hoạt cũng như chế độ

sử dụng thuốc hàng ngày [11], [12], [22]

1.4.2 Phác đồ điều trị bệnh đái tháo đường typ 2

Từ trước đến nay có nhiều phác đồ điều trị đã được áp dụng với bệnh nhân đái tháo đường týp 2 như:

- Không dùng thuốc, áp dụng cho người đái tháo đường mới phát hiện lượng glucose máu tăng nhẹ, Thực hiện chế độ dinh dưỡng hợp lý, rèn luyện

cơ thể, vẫn giữ được glucose máu ở mức bình thường

- Đơn trị liệu bằng thuốc: bằng các thuốc thuộc nhóm sulfonylurea, biguanid, ức chế - glucosidase

Đối với những bệnh nhân áp dụng phương pháp không dùng thuốc và đơn trị liệu bằng thuốc không kết quả cần phải điều trị bằng một trong các phác đồ dùng thuốc sau [22]:

+ Sulfonylurea + biguanid

+ Sulfonylurea + insulin

+ Sulfonylurea + ức chế - glucosidase

+ Ức chế - glucosidase + insulin

+ Sulfonylurea + biguanid + insulin

Có rất nhiều cách điều trị phối hợp áp dụng cho tuỳ từng cơ thể, hiệu quả điều trị phụ thuộc vào sự đáp ứng của từng cá thể và kinh nghiệm điều trị của từng thày thuốc Ngày nay có rất nhiều loại thuốc từ những thuốc kinh điển đến các thuốc mới đã được áp dụng vào điều trị từ rất lâu

1.5 Gliclazid và metformin trong điều trị đái tháo đường

1.5.1 Gliclazid

Gliclazid là thuốc chống đái tháo đường nhóm sulfonylurea thế hệ 2

Gliclazid làm giảm đường huyết bằng cách kích thích sự tiết insulin từ các tế bào beta của đảo Langerhans Vì vậy thuốc chỉ có tác dụng ở người bệnh khi

19

tuỵ còn khả năng sản xuất insulin Ở bệnh nhân đái tháo đường typ 2, gliclazid có tác dụng đặc hiệu lên kênh KATP làm phục hồi đỉnh tiết sớm của insulin gần giống sự bài tiết insulin sinh lý nên ít gây hạ glucose máu hơn các thuốc sulfonylurea khác [8] Bên cạnh hiệu quả trên chuyển hóa, gliclazid còn

có các đặc tính huyết mạch độc lập đó là làm giảm quá trình hình thành huyết khối theo hai cơ chế một phần sự kết tập và kết dính tiểu cầu lên thành mạch một phần tác động lên hoạt tính tiêu giải fibrin ở thành mạch Sau khi uống, nồng độ trong huyết tương tăng từ từ cho đến sau 6 giờ thì đạt nồng độ bình nguyên từ giờ thứ 6 đến giờ thứ 12, (ít có sự khác biệt giữa các cá thể) Gliclazid được hấp thu hoàn toàn thức ăn không ảnh hưởng đến tốc độ cũng như nồng độ hấp thu Khi cho đến liều 120 mg, giữa liều dùng và diện tích dưới đường cong (AUC) có quan hệ tuyến tính với nhau Tỉ lệ gắn kết với protein huyết tương vào khoảng 95% Gliclazid được chuyển hóa chủ yếu ở gan và bài tiết chủ yếu qua thận chỉ dưới 1% được tìm thấy dưới dạng không đổi trong nước tiểu Không có một chất chuyển hóa có hoạt tính nào được tìm thấy trong máu Gliclazid có thể làm tăng thêm lượng insulin do giảm độ thanh thải hormone này ở gan Thuốc dễ dàng hấp thụ qua đường tiêu hóa Nồng độ đỉnh trong huyết tương đạt sau khi uống 2 – 4giờ Thuốc gắn mạnh với protein huyết tương (85 – 94%) Thời gian tác dụng kéo dài 12 giờ hoặc hơn Gliclazid được chuyển hóa mạnh ở gan thành những sản phẩm không còn hoạt tính Thuốc chưa biến đổi và các chất chuyển hóa đào thải chủ yếu qua nước tiểu (60 - 70%), khoảng 10 - 20% qua phân ở dạng chuyển hóa Nửa đời thải trừ của gliclazid khoảng 10-12 giờ

Tác dụng không mong muốn của thuốc bao gồm: rối loạn tiêu hóa, buồn nôn, đau đầu, phát ban, giảm tiểu cầu, mất bạch cầu hạt, giảm bạch cầu, thiếu máu, tăng nhịp tim…Vô tình hoặc cố ý dùng quá liều sẽ dẫn đến những dấu hiệu hạ đường huyết như vã mồ hôi, da xanh tái, tim nhịp nhanh…[3]

20

Liều gliclazid phù hợp cho từng trường hợp cụ thể và phải dựa theo lượng đường huyết của người bệnh Thường dùng 80mg/ngày và tối đa 320mg/ngày Trong quá trình điều trị có thể thay đổi liều hoặc ngừng thuốc tùy theo từng bệnh nhân cụ thể Đặc biệt ở người già, không ghi nhận có thay đổi lâm sàng nào đáng kể trên các thông số dược động học

Tuyệt đối không dùng gliclazid ở: bệnh nhân đái tháo đường týp 1, nhiễm toan, nhiễm ceton nặng, hôn mê hay tiền hôn mê do đái tháo đường, suy thận nặng, suy gan nặng, dùng chung với miconazole, cho con bú

Khi sử dụng thuốc thì hạ đường huyết có thể xảy ra nên cần sử dụng liều lượng cho phù hợp Với bệnh nhân già, yếu suy dinh dưỡng hay thể trạng suy kiệt hay bệnh nhân suy thượng thận hay tuyến yên rất dễ nhậy cảm với tác động hạ glucose máu Nên kiểm tra glucose máu, glucose niệu, HbA1c định

kỳ [8], [10], [22], [35]

1.5.2 Metformin

Metformin hydrochloride thuộc nhóm Biguanid, tên hoá học là 1,1 - Dimethyl Biguanide Hydrochloride, không có tác dụng kích thích tụy tiết insulin nên không gây hạ đường máu khi sử dụng đơn độc, metformin được hấp thu nhanh chóng từ đường tiêu hoá và tập trung chọn lọc ở niêm mạc ruột Thuốc bài xuất dưới dạng không đổi trong nước tiểu, thời gian bán huỷ sinh học của metformin khoảng 4 giờ và hiệu quả lâm sàng duy trì là 8 giờ Tác động đạt mức tối đa khoảng 2 giờ sau khi uống thuốc Metformin có tác dụng ức chế hấp thu glucose ở ruột, tăng sử dụng glucose ở tế bào và ức chế

sự tân tạo glucose ở gan, thuốc không gây hạ đường huyết ở người không bị ĐTĐ Thuốc còn được sử dụng điều trị phòng mắc đái tháo đường ở những bệnh nhân béo phì, người mắc bệnh chuyển hoá, đồng thời dùng trong điều trị thừa cân béo phì để duy trì hoặc làm giảm cân nặng ngoài ra còn có tác dụng

có lợi đến giảm lipid máu Ngày nay metformin được chỉ định ngày càng mở

21

rộng Ngoài tác dụng điều trị và phòng chống ĐTĐ ở người người bệnh béo phì, người mắc hội chứng chuyển hóa, thuốc còn được chỉ định cho người bệnh ĐTĐ thể béo ở lứa tuổi vị thành niên, người ĐTĐ typ 2 có bệnh tim mạch vì thuốc có khả năng cải thiện tình trạng của lớp nội mạc mạch máu, giảm các AGE, tăng cường vi tuần hoàn Tuy thuốc có những ưu điểm như vậy nhưng vẫn có một số tác dụng không mong muốn đó là chủ yếu ở đường tiêu hoá như rối loạn tiêu hoá, buồn nôn, đầy bụng khó tiêu, các triệu chứng này thường gặp lúc mới điều trị và sẽ tự giảm dần Thuốc nên được dùng cùng bữa ăn và bắt đầu bằng liều thấp (500mg/ngày) Ngưỡng liều hiệu quả trong lâm sàng trong khoảng 1500mg đến 2000mg/ngày, liều tối đa 3000mg/ngày Với người cao tuổi, liều bắt đầu và liều duy trì dè dặt vì có thể có suy giảm chức năng thận Người bệnh cao tuổi không nên điều trị tới liều tối đa metformin [4], [8] Không dùng metformin trong những trường hợp: suy tim nặng, bệnh gan (kể cả nghiện rượu), bệnh suy chức năng gan thận (creatinin máu > 160µmol/l), hôn mê do đái tháo đường, người có tiền sử nhiễm toan acid lactic do làm tăng nguy cơ nhiễm acid lactic, người bị nhồi máu cơ tim giai đoạn cấp (thường kéo dài tới 3 tháng sau), người phải đặt stent trong 3 tháng sau khi có can thiệp [8]

Thuốc có tác dụng ức chế sản xuất và phóng thích glucose tại gan nên ít cần lượng insulin để vận chuyển glucose vào trong tế bào đồng thời có tác dụng giảm khẩu phần ăn giúp giảm cân ở người béo phì có chỉ số BMI ≥ 23kg/m2 Sử dụng metformin giảm được tỷ lệ biến chứng tiết kiệm được kinh phí trong điều trị [34], [48]; Đây là một loại thuốc có tác dụng kiểm soát tốt đường huyết nhưng tỉ lệ gây hạ đường huyết lại rất thấp Nghiên cứu Clarke

và cộng sự kiểm soát đường huyết bằng metformin giảm 6% các biến chứng

và tăng triển vọng sống lên 04 năm [48]; David M và cộng sự (2008) cho thấy metformin được sử dụng rộng rãi trên thế giới, có tác dụng làm giảm glucose

22

máu nhanh, hạ mức HbA1c gần bằng 1,5% không gây hạ đường huyết, ổn định cân nặng, tỷ lệ gây tăng acid lactic thấp 1/100000 ca [51]

1.6 Giá trị HbA1c trong theo dõi điều trị bệnh ĐTĐ

HbA1c được tạo thành từ phản ứng glycosyl hoá hemoglobin, phản ứng không cần enzym

Trong hồng cầu người trưởng thành chủ yếu là hemoglobin A (HbA), một lượng nhỏ HbA bị glycosyl hoá với các phân tử đường khác nhau HbA gắn với fructose 1- 6 diphosphat tạo thành HbA1a, với fructose 6 phosphat tạo thành HbA1b và với glucose tạo thành HbA1c Nồng độ glucose máu tăng, hiện tượng glycosyl hoá hemoglobin cũng tăng Tỷ lệ HbA1c phản ánh nồng

độ glucose máu của bệnh nhân trong thời gian 4 - 8 tuần lễ trước thời điểm xét nghiệm Người bình thường HbA1c chiếm 4 - 6% tổng số hemoglobin huyết thanh Ở bệnh nhân đái tháo đường, HbA1c được coi là một tiêu chuẩn đánh giá kết quả điều trị HbA1c tăng cao là biểu hiện của mất cân bằng đường huyết kéo dài

Tỷ lệ HbA1c phản ánh nồng độ glucose máu ở thời gian 1- 2 tháng trước đó Vì vậy việc xác định tỷ lệ HbA1c có ý nghĩa trong việc: Đánh giá nồng độ glucose máu trước thời điểm xét nghiệm 2 - 3 tháng; Đánh giá tác dụng điều trị trong vòng 1 - 2 tháng; Dự báo trước nguy cơ biến chứng; Phát hiện bệnh nhân để điều trị; Dự báo trước tình trạng thai sản

Tuy vậy, HbA1c không chỉ ra được sự dao động của nồng độ glucose

và giá trị sẽ bị sai lệch nếu bệnh nhân có bệnh Hb bất thường như HbE, HbF, HbS, HbC hoặc thiếu máu [28]

1.7 Tình hình nghiên cứu về đái tháo đường ở người cao tuổi

ĐTĐ ở người cao tuổi có tỷ lệ cao thấp khác nhau giữa các quốc gia giống như đặc điểm dịch tễ học của ĐTĐ typ 2 nói chung Tỷ lệ gặp ĐTĐ cao nhất là người Pima Ấn Độ ở Arizona (US) và ở Phần Lan với 40% và

23

30% số người trên 65 tuổi Nghiên cứu ĐTĐ ở người cao tuổi Mỹ cho thấy ở

độ tuổi 60-74 có 18,8% và trên 75 tuổi có 18,9% mắc ĐTĐ Năm 1991, Tổ chức Nghiên cứu về sức khỏe và sự lão hóa của người Canada (Canadian Study of Health and Aging – CSHA) trên 10.000 người cao tuổi 65 đến 106 tuổi thấy tỷ lệ ĐTĐ là 12,4% [52] Alix M khi nghiên cứu về ĐTĐ người cao tuổi Pháp đã nhận định: ĐTĐ là vấn đề chính mang tính xã hội trong chăm sóc sức khỏe người cao tuổi Hầu hết biến chứng mạch máu, biến chứng bàn chân, biến chứng thần kinh không chỉ ảnh hưởng đến tuổi thọ mà còn làm giảm chất lượng cuộc sống của họ [46]

Ở Việt Nam, chưa có thống kê đầy đủ trên toàn quốc về tỷ lệ mắc ĐTĐ người cao tuổi so với dân số chung Tỷ lệ ĐTĐ trên 60 tuổi trong nghiên cứu của Hoàng Thị Đợi, Nguyễn Kim Lương tại Thái Nguyên năm 2007 là 53,2% [13] Nghiên cứu ở 94 bệnh nhân ĐTĐ tuổi trên 65, Nguyễn Thị Nhạn [29] cho biết đa số bệnh nhân ở độ tuổi 65-79, bệnh nhân ĐTĐ cao tuổi nhập viện

có hàm lượng glucose và HbA1c trung bình ở mức kiểm soát kém, tỷ lệ biến chứng mạn tính cao Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng bệnh nhân ĐTĐ typ 2 người trên 60 tuổi, tác giả Hoàng Trung Vinh có nhận xét: nhóm bệnh nhân trên 60 tuổi có triệu chứng lâm sàng, biến chứng và bệnh lý kết hợp nhiều hơn nhóm bệnh nhân dưới 60 tuổi [43]

Nghiên cứu UKPDS nhánh 28: trên 591 bệnh nhân ĐTĐ typ 2 ở 15 bệnh viện tại Vương quốc Anh, dùng sulfonylurea đơn thuần đến liều tối đa với FPG có giá trị 6 – 15 mmol/l nhưng không có triệu chứng lâm sàng của tăng đường máu Sau khi thêm metformin, FPG giảm ( CI 95%) -0,47 (- 0,82 đến -0,13) mmol/l so với tăng FPG 0,44 ( 0,07 – 0,81) mmol/l khi dùng sulfonylurea đơn thuần (p < 0,00001) FPG trung bình là 8,6mmol/l so với 9,9 mmol/l (p < 0,00001) HbA1c trung bình 7,5% so với 8,1% (p = 0,006) [73]

24

Ở bệnh nhân cao tuổi, các tác giả hầu hết đều nghiên cứu về đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng Có một số tác giả nghiên cứu hiệu quả điều trị của các phác đồ trên bệnh nhân ĐTĐ typ 2 nói chung, chưa có đánh giá trên đối tượng người cao tuổi Chính vì vậy chúng tôi thiết kế nghiên cứu này để đánh giá hiệu quả của hai phác đồ điều trị gliclazid đơn thuần và gliclazid kết hợp metformin ở bệnh nhân ĐTĐ typ 2 cao tuổi tại Thái Nguyên

25

Chương 2

ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Đối tượng nghiên cứu

418 bệnh nhân ĐTĐ typ 2 ≥ 60 tuổi, điều trị ngoại trú tại khoa Khám bệnh Bệnh viện đa khoa TW Thái Nguyên

Chọn ngẫu nhiên 234 trong số 418 bệnh nhân đến khám đủ tiêu chuẩn đưa vào hai nhóm để theo dõi điều trị

+ Nhóm 1: 156 bệnh nhân được điều trị gliclazid kết hợp metformin + Nhóm 2: 78 bệnh nhân được điều trị bằng gliclazid đơn thuần

2.1.1 Tiêu chuẩn chọn đối tượng

- Chọn đối tượng nghiên cứu là những bệnh nhân ≥ 60 tuổi được chẩn đoán xác định đái tháo đường typ 2 đang được theo dõi điều trị bệnh ĐTĐ bằng sulfonylurea có mức glucose máu lúc đói < 14,0 mmol/l Chẩn đoán bệnh dựa vào tiêu chuẩn chẩn đoán của ADA năm 1998 và khuyến cáo của Hội Nội tiết - ĐTĐ Việt Nam 2009:

+ Khởi phát bệnh trên 40 tuổi

+ Bệnh tiến triển từ từ

+ Glucose máu  11,1 mmol/l ở bất kỳ thời điểm nào kèm theo các triệu chứng: uống nhiều, đái nhiều, giảm cân, đường niệu

Hoặc Glucose máu lúc đói  7mmol/l khi bệnh nhân nhịn đói sau 6 - 8 giờ

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ

Để nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và biến chứng bệnh nhân ĐTĐ typ 2, loại trừ những trường hợp:

- Bệnh nhân ĐTĐ typ 1 và ĐTĐ thứ phát sau bệnh nội tiết hoặc do thuốc

- Bệnh nhân có bệnh: Basedow, suy giáp, bệnh tuyến yên

Đối với bệnh nhân chọn theo dõi hiệu quả điều trị, loại trừ:

26

- Bệnh nhân đang điều trị bằng insulin

- Bệnh nhân đang dùng thuốc hạ lipid máu

- Các bệnh nhân ĐTĐ mắc các bệnh nhiễm trùng cấp tính, bệnh lý ác tính, tổn thương gan thận nặng, suy gan, suy thận, suy tim có:

+ Creatinin  120 mol/l

+ AST nam > 120U/l/370C, AST nữ > 100U/l/370C

+ ALT nam > 120U/l/370C, ALT nữ > 100U/l/370

C [3], [4]

- Bệnh nhân có ceton niệu (+)

- Bệnh nhân thiếu máu: Nam giới Hb < 130g/dl; nữ giới < 120g/dl [15]

- Bệnh nhân đang tham gia vào nghiên cứu khác hoặc không hợp tác làm các xét nghiệm theo yêu cầu

2.2 Thời gian và địa điểm nghiên cứu

Thời gian tiến hành nghiên cứu: từ 01/02/2011 đến 30/09/2011

Địa điểm: Khoa khám bệnh, Bệnh viện Đa khoa Trung ương Thái Nguyên

2.3 Phương pháp nghiên cứu

- Sử dụng phương pháp nghiên cứu mô tả: để mô tả đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của bệnh nhân ĐTĐ ≥ 60 tuổi

- Phương pháp thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng: để đánh giá hiệu quả điều trị bằng gliclazid đơn thuần và phối hợp với metformin

n: Số bệnh nhân tối thiểu cần nghiên cứu

Z : Hệ số giới hạn tin cậy ( với α = 0,05  Z21-α/2 = 1,96 )

p : Tỷ lệ bệnh nhân ĐTĐ trên 60 tuổi ước tính 53% [11]

27

d : Sai số mong muốn (chọn d = 0,05)

Theo công thức cỡ mẫu cần để mô tả là n = 1,962.0,53.0,47/0,052

n = 383: số bệnh nhân tối thiểu cần đưa vào nghiên cứu mô tả

Để đánh giá hiệu quả điều trị theo 2 phác đồ Áp dụng công thức tính

cỡ mẫu cho nghiên cứu can thiệp [17]:

Vậy số bệnh nhân tối thiểu cần đưa vào một nhóm nghiên cứu là 39

2.4 Chỉ tiêu nghiên cứu

* Với mục tiêu 1:

- Tuổi, giới

- Thời gian chẩn đoán bệnh: (<1 năm, từ 1-5 năm, 5 – 10 năm, > 10 năm)

- Triệu chứng lâm sàng: Ăn nhiều, uống nhiều, đái nhiều, sút cân, cảm

giác tê bì, chỉ số HA Chỉ số nhân trắc: chiều cao, cân nặng, chỉ số BMI, vòng

bụng, vòng mông, chỉ số VB/VM

p1(1-p1) + p2(1-p2) (p1 – p2)2

0,3(1-0,3) + 0,6(1-0,6)

(0,3 – 0,6)2

28

- Tác dụng không mong muốn: tiêu chảy, đầy bụng, táo bón, biến chứng hạ đường huyết

Chỉ tiêu cận lâm sàng và khám chuyên khoa gồm

- Xét nghiệm sinh hóa:

+ Glucose máu lúc đói

- Nước tiểu: protein niệu, ceton niệu

- Công thức máu: Tỷ lệ Hb, số lượng HC, BC, TC

- Các thông số: Số lượng hồng cầu, tỷ lệ Hb, số lượng BC, tiểu cầu, tỷ

lệ HbA1c, AST, ALT, creatinin khi chọn mẫu và sau điều trị 3 tháng

- Các thông số: glucose, triglycerid, cholesterol TP, HDL-C, LDL-C khi chọn mẫu và sau điều trị 1 tháng; 2 tháng; 3 tháng

29

2.5 Phương pháp thu thập số liệu

2.5.1 Hỏi bệnh và thăm khám lâm sàng

* Hỏi bệnh: tất cả đối tượng nghiên cứu được khám lâm sàng tỷ mỉ,

khai thác kỹ tiền sử, bệnh sử, tuổi, thời gian phát hiện bệnh, theo dõi các triệu chứng lâm sàng: khát, uống nhiều, đái nhiều, sút cân, cảm giác tê bì, các biểu hiện tác dụng phụ như tiêu chảy, đầy bụng, táo bón, dấu hiệu hạ đường huyết

* Đo huyết áp: sử dụng ống nghe và huyết áp kế đồng hồ Nhật Bản Đo

huyết áp theo phương pháp Korotkoff

Cách đo: buổi sáng khi bệnh nhân đến khám bệnh theo định kỳ, không dùng các chất ảnh hưởng đến huyết áp như bia, rượu, cà phê, thuốc lá và các chất kích thích khác Bệnh nhân nghỉ ít nhất 5 phút trước khi đo Đo ở tư thế ngồi Cởi bỏ áo chật, cánh tay để tựa trên bàn ngang mức tim, thả lỏng tay và không nói chuyện trong khi đo Quấn băng huyết áp sao cho mép dưới băng trên lằn khuỷu 3cm Sau khi áp lực hơi trong băng quấn làm mất mạch quay, bơm hơi lên tiếp 30mmHg nữa và sau đó xả từ từ 2mmHg/giây Sử dụng âm thanh pha I và pha V của Korotkoff để xác định huyết áp

- Chẩn đoán tăng huyết áp theo JNC VI và tiêu chuẩn chẩn đoán tăng huyết áp đo tại phòng khám dựa theo khuyến cáo của Hội tim mạch học Việt Nam 2008:HA  140/90mmHg [21]

* Đo chiều cao, cân nặng, tính chỉ số BMI

Sử dụng cân bàn Trung Quốc có gắn thước đo chiều cao Được tiến hành vào buổi sáng, bệnh nhân nhịn ăn sáng, mặc quần áo mỏng, cởi bỏ dày dép, cân chính xác đến 0,1kg

- Đo chiều cao: bệnh nhân đứng thẳng người theo tư thế đứng nghiêm, bốn điểm phía sau là chẩm, lưng, mông và gót chân sát thước đo Từ từ hạ xuống thành ngang của thước đo chạm điểm cao nhất của đỉnh đầu thì dừng lại và đọc kết quả Đơn vị của chiều cao được tính bằng (m), số đo được tính chính xác đến 0,5 cm

Trong đó: P: Cân nặng (kg); h: Chiều cao (m)

Bảng 2.1 Đánh giá chỉ số BMI cho người Châu Á trưởng thành (WHO – 2000) [7]

* Đo chu vi vòng bụng, vòng mông, tính chỉ số vòng bụng/vòng mông

- Chuẩn bị bệnh nhân: bệnh nhân nhịn ăn sáng, mặc quần áo mỏng

- Chuẩn bị dụng cụ: thước dây có chia đơn vị đến 0,1 cm

- Tiến hành: đo chu vi vòng bụng vị trí đo bờ trên xương mào chậu ngang qua rốn Vòng thước đo qua bụng bệnh nhân Lấy kết quả vào thời điểm cuối của thì thở ra nhẹ, số đo chính xác đến 0,1 cm

Đánh giá kết quả phân loại béo trung tâm dành cho người Châu Á theo tiêu chuẩn của WHO năm 1999 [7]

31

ngoài võng mạc

+ Soi đáy mắt: Giãn các tĩnh mạch nhỏ; các vi phình mạch; xuất huyết; phù nề võng mạc; phù hoàng điểm; các tân mạch trước võng mạc; tân mạch trước điểm vàng; xuất tiết trong dịch kính; bong võng mạc co kéo… là bệnh võng mạc ĐTĐ

* Biến chứng thận: Chẩn đoán biến chứng thận dựa vào xét nghiệm protein niệu dương tính trên máy sinh hóa tự động Protein niệu dương tính khi mức protein ở nồng độ > 300mg/l [6]

* Biến chứng thần kinh ngoại vi: Xác định dựa vào triệu chứng cơ năng

tê bì, giảm cảm giác nông của bệnh nhân

* Biến chứng tim: dựa vào triệu chứng lâm sàng và kết quả điện tâm đồ + Bệnh mạch vành: bao gồm cơn đau thắt ngực ổn định, đau thắt ngực không ổn định

+ Nhồi máu cơ tim: đau ngực hoặc không đau, khó thở hoặc không, điện tâm đồ có đoạn ST chênh, sóng vòm Pardee, dạng QS Xét nghiệm enzym SGOT, CK-MB tăng cao

* Biến chứng răng: viêm lợi, viêm quanh răng, viêm quanh cuống, rụng răng

* Dấu hiệu hạ đường huyết: nhẹ là cảm giác đói, vã mồ hôi, run tay chân Nặng là biểu hiện lơ mơ, ngủ gà, hôn mê, co giật Xét nghiệm: Glucose máu < 3,3mmol/l [22], [36]

2.5.3 Chỉ tiêu cận lâm sàng

* Xét nghiệm huyết học

- Xét nghiệm công thức máu 18 thông số trên máy Centax α (Nhật)

* Xét nghiệm sinh hóa:

Lấy máu tĩnh mạch làm xét nghiệm vào buổi sáng trước lúc ăn (cách bữa

ăn 6 - 8 giờ) Không chống đông, ly tâm lấy huyết thanh, các xét nghiệm này

32

được thực hiện bằng phương pháp enzym so màu trên máy sinh hoá tự động Olympus AU 640 của BECKMAN tại phòng xét nghiệm Khoa Khám bệnh Bệnh viện Đa khoa Trung ương Thái Nguyên Các thông số:

- Định lượng glucose máu

- Định lượng HbA1c

- Định lượng các thành phần lipid máu:

+ Cholesterol toàn phần (CT); Triglycerid (TG); HDL-C; LDL-C

- Xét nghiệm enzym AST, ALT

- Máy sinh hoá tự động Olympus AU 640 của BECKMAN

- Máy đếm tế bào Centax α (Nhật)

- Máy xét nghiệm sinh hóa CLINITEK 500

- Máy điện tim Nikhon Koden (Nhật)

- Thuốc gliclazide 80mg của hãng Hawon Hàn Quốc

- Thuốc metformin 500mg của Công ty Dược Hậu Giang

33

Bảng 2.2 Tiêu chuẩn đánh giá cho người bệnh ĐTĐ theo WHO

2002 và khuyến cáo của Hội nội tiết - ĐTĐ 2009 [9]

4,4 - 6,1 4,4 – 8,0

* Nếu có suy thận số đo huyết áp cần được duy trì ở mức ≤ 125/75 mmHg

** ATPIII (2004) yêu cầu chỉ số lý tưởng của LDL ở người có các yếu tố nguy cơ cho bệnh mạch vành là dưới 1,8 mmol/l (70mmg/dl)

2.6 Phương pháp can thiệp và theo dõi điều trị

Sau khi chọn được đối tượng nghiên cứu đạt tiêu chuẩn vào nhóm nghiên cứu Trước khi cấp thuốc điều trị, bệnh nhân được giải thích về tác dụng và tầm quan trọng của việc tuân thủ điều trị, được tư vấn chế độ dinh dưỡng theo chế độ ăn điều trị theo quy định của Bộ Y tế 2007 kết hợp với chế

độ luyện tập [2], [18] Dùng thuốc điều trị theo 2 phác đồ có thay đổi liều để nhằm mục tiêu kiểm soát từng bệnh nhân Hướng dẫn bệnh nhân cách phát hiện diễn biến điều trị, một số biến chứng của bệnh như dấu hiệu hạ glucose máu, loét bàn chân … là lý do để bệnh nhân phải ngừng thuốc và đến viện để có chỉ định điều trị thích hợp

34

2.6.1 Bước 1:

Nhóm 1: Bệnh nhân được sử dụng gliclazide 80mg liều 1 đến 4 viên/ngày uống chia 2 lần trước 2 bữa ăn sáng và tối kết hợp metformin 500mg 2 viên /ngày uống chia 2 lần ngay sau ăn

Nhóm 2: Bệnh nhân được sử dụng gliclazide 80mg liều 1 đến 4 viên/ngày uống chia 2 lần trước 2 bữa ăn sáng và tối

Điều chỉnh HA: Cả 2 nhóm đều dùng enalapril 5mg liều 1-2viên/ngày và/hoặc amlodipin 5mg 1-2viên/ngày

2.6.2 Bước 2: Bệnh nhân được theo dõi lâm sàng, làm các xét nghiệm theo yêu cầu

nghiên cứu tại các thời điểm:

+ Trước điều trị (T0)

+ Sau điều trị 1 tháng(T1), 2 tháng (T2), 3 tháng (T3)

Bảng 2.3 Thời điểm và yêu cầu xét nghiệm

Chỉ tiêu nghiên cứu T0 T1 T2 T3

2.8 Đạo đức nghiên cứu

Đây là hai phác đồ được áp dụng cho bệnh nhân ĐTĐ typ 2 nên khi thực hiện ở nhóm bệnh nhân cao tuổi là không vi phạm gì về đạo đức nghiên cứu Quyền lợi của bệnh nhân được đảm bảo trong nghiên cứu Thực hiện nghiên cứu này nhằm mục tiêu phục vụ công tác chăm sóc sức khỏe người bệnh

36

MÔ HÌNH NGHIÊN CỨU

Nhóm 2 (gliclazid đơn thuần)

- Đánh giá đáp ứng điều trị ở bệnh nhân ĐTĐ ≥ 60 tuổi

- So sánh hiệu quả điều trị của nhóm gliclazid kết hợp metformin và

nhóm gliclazid đơn thuần

Mô tả đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng, biến chứng

của nhóm nghiên cứu

Nhóm 1 (gliclazid + metformin)

n = 156

Chỉ tiêu lâm sàng: khát, uống nhiều, tiểu nhiều, sút cân, nhìn mờ, tê bì,

chỉ số HA ở T0, T1, T2, T3 Cân nặng, vòng bụng, vòng mông, khám mắt,

khám răng, điện tim ở T0, T3

Chỉ tiêu cận lâm sàng: glucose, triglycerid, cholesterol TP, HDL-C,

LDL-C, AST, ALT, creatinin máu ở T0, T1, T2, T3 HbA1c ở T0, T3.

37

Chương 3

KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

3.1 Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng bệnh nhân ĐTĐ trên 60 tuổi

54.8

Biểu đồ 3.1 Phân bố đối tượng nghiên cứu theo giới

Nhận xét: Tỷ lệ gặp nữ là 54,8% và nam 45,2%, không có sự khác biệt

>= 80 tuổi

Biểu đồ 3.2 Phân bố đối tượng nghiên cứu theo độ tuổi

Nhận xét:

Bệnh nhân ở độ tuổi 60 - 69 tuổi có tỷ lệ cao 60,3% Tuổi già ≥ 80 chiếm

5,3% trong nghiên cứu Tuổi trung bình trong nhóm nghiên cứu là 68,6 ± 6,1

p(a-b)

Gầy, trung bình 111 58,7 128 55,9 239 57,2 > 0,05 Thừa cân, béo phì 78 41,3 101 44,1 179 42,8 > 0,05

Nhận xét:

Không có sự khác biệt về tỷ lệ thừa cân, béo phì giữa hai giới nam

và nữ

39

Bảng 3.3 Đặc điểm béo trung tâm ở nhóm nghiên cứu theo giới

Giới Béo trung tâm

Đa số bệnh nhân có thể trạng béo trung tâm chiếm 82,1% Không có sự

khác biệt về tỷ lệ béo trung tâm giữa 2 giới

Bảng 3.4 Thời gian phát hiện bệnh của nhóm nghiên cứu

Thời gian phát hiện bệnh (năm) Số lƣợng Tỷ lệ (%)

Nhận xét : Các triệu chứng lâm sàng kinh điển của bệnh như khát nước,

uống nhiều, tiểu nhiều gặp với tỷ lệ 28,2 đến 31,8% Triệu chứng nhìn mờ và tê

bì hai chân chiếm tỷ lệ cao 66,3% và 51,4% Bệnh nhân không có triệu chứng

Nhận xét: Tổn thương mắt là 268 bệnh nhân chiếm tỷ lệ 64,1% (trong đó

đục TTT 46,7 %; tổn thương võng mạc 30,3%) Biểu hiện về răng 63,6 % trong đó

tỷ lệ mất răng toàn bộ là 20(4,8%) Rối loạn chuyển hóa lipid máu và tăng huyết áp

chiếm tỷ lệ khá cao 63,4% và 53,8%