Chẩn đoán điều trị tăng sản thượng thận bẩm sinh

Tăng sản thượng thận bẩm sinh (CAH), tên cũ trước là hội chứng sinh dục thượng thận, là một bệnh di truyền đơn gen lặn nằm trên nhiễm sắc thể (NST) thường gây ra rối loạn quá trình tổng hợp hormon vỏ thượng thận do khiếm khuyết một phần hay toàn bộ enzym tham gia vào quá trình tổng hợp corticoid. Trong đó, TSTTBS do thiếu hụt enzym 21hydroxylase là hay gặp nhất, chiếm 9095% các trường hợp TSTTBS, còn thiếu hụt các enzym khác nhau như: 3βHSD, 17αhydroxylase, 2022desmolase ít gặp hơn

ĐẶT VẤN ĐỀ

Tăng sản thượng thận bẩm sinh (CAH), tên cũ trước là hội chứng sinh dụcthượng thận, là một bệnh di truyền đơn gen lặn nằm trên nhiễm sắc thể (NST)thường gây ra rối loạn quá trình tổng hợp hormon vỏ thượng thận do khiếm khuyếtmột phần hay toàn bộ enzym tham gia vào quá trình tổng hợp corticoid Trong đó,TSTTBS do thiếu hụt enzym 21-hydroxylase là hay gặp nhất, chiếm 90-95% cáctrường hợp TSTTBS, còn thiếu hụt các enzym khác nhau như: 3β-HSD, 17α-hydroxylase, 20-22-desmolase ít gặp hơn [4]

Đột biến gen CYP21 là nguyên nhân chính đẫn đến thiếu hụt enzym hydroxylase gây ra do giảm hoặc mất hoàn toàn enzym 21-OH dẫn đến tắc nghẽncon đường tổng hợp hormon vỏ thượng thận là cortisol, aldosteron, đồng thời gâytăng tiết ACTH (hormon hướng thượng thận của tuyến yên) làm vỏ thượng thận bịkích thích gây tăng sinh và sản xuất quá thừa androgen, gây nam hóa ở trẻ gái, dậythì sớm ở trẻ trai và suy thượng thận gây tử vong cao [2]

21-Trên thế giới, bệnh đã được phát hiện từ những năm thập kỉ XIX, bệnh có tỷ lệmắc tương đối cao từ 1/10.000 – 1/12.000/trẻ sơ sinh sống Tỷ lệ người lành manggen bệnh trong quần thể tùy theo các chủng tộc có từ 1/60- 1/700 Cao nhất làngười Do Thái Ashkenazi 3 – 4 % [8] Tại Việt Nam, TSTTBS là một bệnh ditruyền thường gặp tại Bệnh viện Nhi Trung ương, hàng năm có khoảng 50 – 70 camới được chẩn đoán Theo Nguyễn Thị Bánh nghiên cứu tại Bệnh viện Nhi trungương, bệnh tuyến thượng thận chiếm tỷ lệ 5,84% trong các bệnh nội tiết, trong đóTSTTBS chiếm 60,78% [1]

Tăng sản thượng thận bẩm sinh có hai thể, thường gặp nhất là thể mất muối nếukhông được chẩn đoán sớm kịp thời và được điều trị đầy đủ, thích hợp sẽ dẫn đến

tử vong do cơn suy thượng thận cấp, thể nam hóa đơn thuần không được điều trịsớm sẽ ảnh hưởng trầm trọng đến phát triển thể chất và phát triển dậy thì giả ở trẻtrai, chuyển giới ở trẻ gái Hậu quả của sự thiếu hụt cortisol, aldosteron và thừaandrogen gây ảnh hưởng nặng nề phát triển chiều cao, chức năng sinh dục, sinh sản

và tâm lý của bệnh nhân khi lớn lên [4]

Tăng sản thượng thận bẩm sinh là bệnh phải điều trị suốt đời bằng liệu phápthay thế hormon nên chẩn đoán và điều trị kịp thời bệnh nhân TSTTBS sẽ được cứusống và phát triển bình thường, nếu không được sử dụng thuốc đúng liều và đầy đủcũng là ngyên nhân gây rối loạn nghiêm trọng đến sự phát triển thể chất của trẻ Vìvậy, việc chẩn đoán sớm, điều trị kịp thời đầy đủ đóng vai trò rất quan trọng Đứng

trước những vấn đề đó, tôi làm chuyên đề: “Cập nhật chẩn đoán và điều trị tăng sản thượng thận bẩm sinh”.

NỘI DUNG

1 Sơ lược giải phẫu và sinh tổng hợp hormon vỏ thượng thận

1.1 Cấu tạo giải phẫu tuyến thượng thận

Tuyến thượng thận gồm hai tuyến nhỏ hình tam giác nằm ở cực trên hai thận Ởtrẻ em, cân nặng trung bình của mỗi tuyến là 4gr Tuyến thượng thận được cấu tạobởi 2 phần riêng biệt: phần vỏ và phần tủy, khác nhau về bào thai học, sinh hóa học

và chức năng, phần vỏ nằm ở ngoài của tuyến và chiếm 80% trọng lượng tuyến,phần vỏ được cấu tạo bởi 3 lớp riêng biệt: lớp cầu, lớp bó và lớp lưới [4]

1.2 Tổng hợp hormon vỏ thượng thận

Các hormon thượng thận đều là hợp chất steroid, đều được tổng hợp từcholesterol được gọi là corticosterol hay corticoid Sự thay đổi về cấu trúc hóa học(Gốc hóa học và các vị trí liên kết carbon) đã tạo nên các nhóm corticoid có tácdụng sinh học khác nhau

Người ta đã chiết xuất được 150 dẫn xuất corticoid và chia thành 3 nhóm:

− Mineralocoticoid – hormon chuyển hóa muối tổng hợp tại vùng cầu

− Glucocorticoid – hormon chuyển hóa đường tổng hợp tại vùng bó

− Androgen – hormon sinh dục nam tổng hợp tại vùng lưới

Quá trình tổng hợp hormon vô thượng thận được tổng hợp từ nguyên liệucholesterol qua nhiều giai đoạn:

+ Chuyển cholesterol thành pregnenolon, với sự tham gia của enzym CYP11A;

hệ thống 3β-hydroxysteroid – Dehydrogenase (3β-HSD) xúc tác phản ứng chuyểnprenenolon thành progesteron và chuyển 17 Hydroxypegnenolon thành 17-OHP,bước này cần cho tổng hợp các hormon sinh dục

+ 21-Hydroxylase (21-OH) xúc tác phản ứng chuyển 17-OHP thành Deoxycortisol và progesteron thành 11-Dexycorticosteron (DOC), trong đó mạnhnhất là phản ứng chuyển 17-OHP thành cortisol [4] [5]

11-Chotesterol

CYP11A1

(20-Hydroxylase, 22-Hydroxylase, 20, 22-Hydroxylase)

17α-Hydroxylase

Sơ đồ 1 Quá trình tổng hợp hormon VTT [4]

1.3 Tác dụng sinh học của các hormon vỏ thượng thận lên sự phát triển của cơ thể

+ Miniralo- Corticoid- Aldosteron là hormon chuyển hóa nước và các chất điệngiải (muối natri-kali) tác dụng hấp thụ lại natri ion và bài tiết ion kali ở ống gópduy trì nồng độ muối, thể tích máu và giữ cho huyết áp ổn định

+ Cortison là hormon chuyển hóa đường glucocorticoid, tân tạo đường,lipoprotein, duy trì nồng độ đường trong máu ổn định

+ Chống đỡ stress, tăng cường hệ miễn dịch và huyết áp

+ Androgen (testosteron) là hormon sinh dục nam, phát triển các đặc tính sinhhọc phụ nam như khung xương, cơ bắp, giọng trầm, lông sinh dục, râu ria, mụntrứng cá, phát triển bộ phận sinh dục ngoài (dương vật) [4] [11].

2 Lịch sử nghiên cứu bệnh TSTTBS

2.1 Lịch sử nghiên cứu về lâm sàng

Cách đây hơn 2000 năm, Hippocrates đã mô tả một phụ nữ bị chồng bỏ vì xuấthiện các đặc tính giống đàn ông như không có kinh, giọng nói trầm, rậm lông Sau

đó Ovid mô tả một bé gái Hy Lạp có dung mạo ngày càng giống trai

Theo Y văn, trường hợp TSTTBS đầu tiên trên thế giới được mô tả bởi nhà giảiphẫu học De Crecchio vào năm 1865

Trường hợp TSTTBS thể mất muối đầu tiên được Butler mô tả năm 1939 vàWilkimns 1940 Sau đó thì Wilkins, Butler và cộng sự đã chính thức mô tả triệuchứng lâm sàng thể mất muối và nghiên cứu cách điều trị bệnh này bằng dùngcortisol

Vào thế kỷ 17, có W.Bulloch đã mô tả những trường hợp điển hình và gọi tên là

“Hội chứng sinh dục thượng thận” dựa vào biểu hiện bên ngoài nam hóa và thayđổi giải phẫu tuyến thượng thận Từ 1865 và 1905 đã có nhiều báo cáo khi sinh ra

là trẻ gái sau biến thành trẻ trai

Năm 1963 Bongiovanni và Root đã mô tả các thể lâm sàng do thiếu hụt cácenzym của bệnh TSTTBS

Trước đây thuật ngữ “Hội chứng sinh dục thượng thận” được sử dụng phổ biến,Hiện nay, dựa trên những hiểu biết về cơ chế bệnh sinh, người ta thống nhất sửdụng danh pháp TSTTBS để chỉ nhóm bệnh thiếu hụt các hormon vỏ thượng hạn

do thiếu một trong các enzym than gia phản ứng sinh tổng hợp các hormon này [2]

2.2 Lịch sử nghiên cứu về sinh hóa

Các nghiên cứu về sinh hóa nhằm tiếp cận chẩn đoán được bắt đầu vào thậpniên 60 của thế kỉ XX

Năm 1955, Inversen thấy giảm natri và tăng kali máu khi nghiên cứu điện giải

đồ bệnh nhân TSTTBS thể mất muối

Năm 1966, Migeon và Lanny thấy nồng độ cortisol nằm trong giới hạn bìnhthường chỉ giảm trong thể mất muối.

Năm 1965 – 1968, Kowarski và Gorard cho rằng trong TSTTBS hoạt tínhRenin và andosterol máu tăng

Năm 1979 – 1980, Migeon và Rosenwaks đã đưa ra tiêu chuẩn chẩn đoán sinhhóa bệnh này là tăng tích tụ các tiền chất hormon trước chỗ tắc là 17-OHP,progesteron, aldrostenedion và androgen trong máu đồng thời với tăng 17-CS và17-OHCS trong nước tiểu

Từ thập kỷ 70 của thế kỷ XX đến nay, định lượng 17-OHP, một tiền chất trựctiếp trước chỗ tắc, được coi là một tiêu chuẩn vàng để chẩn đoán TSTTBS thiếuenzym 21-OH [2]

2.3 Lịch sử nghiên cứu về di truyền học phân tử

Năm 1956, Childs và CS thông báo khiếm khuyết 21- OH là bệnh di truyền lặnNST thường

Năm 1977, Dupont thông báo bản đồ gen và sự liên kết giữa TSTTBS với phứchợp mô Complex - MHC là kháng nguyên bề mặt bạch cầu (HLA) và năm 1980Kmomainami đã chiết tách và phân lập được CYP21

Năm 1984, White đã phân lập được gen và bản đồ của nó nằm cánh ngắn NST

số 6 Sau đó Caroll và White phát hiện có 2 gen CYP21, là CYP21P (giả gen) vàCYP21 (là gen hoạt động) Từ những năm sau 1987 – 1988 một số tác giả đã pháthiện được các đột biến chuyển đoạn, mất đoạn lớn gây ra các thể lâm sàng của bệnhTSTTBS [1] [8]

3 Đặc điểm di truyền của bệnh TSTTBS

TSTTBS do thiếu hụt enzym 21- hydroxylase (OH) là một di chuyền đơn genlặn nằm trên NST thường cánh ngắn số 6 Theo quy luật di chuyền Mendel, nếu ta

gọi A là allen bình thường và a là allen bệnh, thì người mang kiểu gen AA là ngườibình thường Aa là người bình thường mang gen bệnh, và aa là người bệnh [2] [10].

Có 6 khả năng kết hôn trong quần thể:

Bệnh

Trong quần thể khả năng kết hôn thứ 3 là hay gặp nhất:

Trong quần thể có 3 kiểu gen là AA, Aa và aa, và có 2 kiểu hình là người bìnhthường và người bệnh Người bình thường mang gen bệnh có thể phát hiện bằngphương pháp định lượng 17-OHP sau khi làm kích thích bằng ACTH

Bệnh có khả năng mắc cả nam và nữ và di truyền cho con cả trai và gái nhưnhau Bệnh xảy ra không liên tục, ngắt quãng qua các thế hệ, nhiều cá thể trongcùng một thế hệ mắc bệnh và có tính gia đình, không rõ tính chất dòng họ

Trong quần thể khả năng thường gặp nhất là 2 người dị hợp tử kết hôn với nhausinh con sẽ có khả năng 25% người con bình thường, 25% bị bệnh, và 50% ngườilành mang gen bệnh Vì vậy người truyền gen bệnh là rất rộng rãi trong đồng bộ vàquần thể Tần suất người mang gen bệnh trong quần thể là 1/50 – 1/70 Vì vậy bệnhTSTTBS chủ yếu là di truyền từ bố mẹ sang cho con [10]

4 Cơ chế bệnh sinh TSTTBS

Liên quan đến quá trình tổng hợp hormon vỏ thượng thận:

+ Quá trìển hóa từ cholessteron tạo thành aldossteron, cortisol và testossteron, trong

đó enzzym 21-OH xác tác cho sự chuyển hóa progesteron thành deoxycorticosteron

và 17-hydroxyprogesteron thành 11-deoxycortisol và cuối cùng là tổng hợp cortisol

và aldossteron Khi thiếu hụt enzym 21-OH sẽ dẫn đến giảm nồng độ của haihormon này trong cơ thể

+ Nồng độ cortiol giảm sẽ kích thích tuyến yên tăng sản xuất ACTH (cơ chế điều hòangược âm tính) và làm tiền chất steroid tăng cao hàng trăm lần so với bình thường.Một trong số các chất đó là 17-hydroxyprogesteron (17-OHP) và progesteron.+ Nồng độ 17-OH tăng sẽ dẫn đến tăng tổng hợp androgen, đầu tiên làm tăngandrostenedion, sau đó chất này được chuyển thàn testossteron (sản xuất hormontheo con đường không tắc) làm cho nồng độ chất này tăng cao hơn rất nhiều so vớitrẻ bình thường Chính sự dư thừa androgen dẫn đến biểu hiện dậy thì sớm giả nhưtăng tốc độ phát triển cơ thể, trưởng thành của xương, lông mu, lông nách, tăngphát triển dương vật… Hơn nữa, androgen tăng cao sẽ ức chế sự phát triển củabuồng trứng gây nam hóa như phì đại âm vật và kém phát triển tuyến vú, rối loạnkinh nguyệt ở trẻ gái Ngoài ra cũng có giả thuyết cho rằng dư thừa androgen ứcchế trực tiếp hoặc gián tiếp lên sự rụng trứng và làm giảm khả năng sinh con saunày [3] [4]

Chotesterol Chotesterol

Desnolase 17-OH 17,20-lyase

Pregnenolon 17-OH Pregnenolon DHEA3β-HSD 17-OH 3β-HSD

Progesteron 17-OHP Δ androstenedion 21-OH 21-OH 17-Ketoreductase

DOC 11-Deoxycortisol ESTOSTERON

11β-OH 11β-OH aromase

Corticisteron CORTISOL Estradiol Estron 18-OH

ALDOSTERON

Sơ đồ 2 Bệnh sinh của TSTTBS do thiếu 21-OH [4]

Đột biến gen CYP21 trong TSTTBS:

− Để duy trì đặc trưng cá thể trong quần thể, hệ gen của người đã có những biến đổirất nhiều ở kháng nguyên bề mặt bạch cầu (HLA hay còn gọi là phức hợp hòa hợp

mô chủ yếu - MHC) bởi tỷ lệ trao đổi chéo (không cân bằng và sai lỗi) Thay đổi ởcặp gen xảy ra rất cao tạo ra số lượng lớn các alen ở MHC và các alen khác nằmtrong vùng này Gen CYP21 Và TSTTBS cũng chịu tác động của cơ chế sắp xếp lạiDNA này và liên quan rất mật thiết với các MHC và C4

− TSTTBS thể MH thường phối hợp với HLA-A3, BW47, DR7

− Thể NHDT không cổ điển thường phối hợp với HLA-B17, DR1

− Không bị bệnh thường phối hợp với HLA-A1, B8, DR3

Cơ chế đột biến gen CYP21 phần lớn đột biến xảy ra trên gen CYP21 làkết quả của 2 cơ chế tái tổ hợp giữa CYP21 và CYP21P, ví dụ:

+ Bắt chéo qua lại không cân bằng trong quá trình giản phân gây ra mất hoàntoàn gen C4B và CYP21

+ Trao đổi chéo gây chuyển đoạn gen gây chuyển các đột biến mất đoạn hoặcđột biến điểm từ gen CYP21P sang CYP21

+ Đột biến xảy ra ở vùng điều khiển làm giảm hoặc mất khả năng phiên mã genCYP21

Gen CYP21 có tên đầy đủ là cytochrome P450c21, gen CYP21 gồm có 2bản sao, một có chức năng và bản sao thứ hai không có chức năng

+ CYO21 có chức năng được viết tắt là CYP21B hay CYP21.

+ CPY21 không có chức năng được viết là CPY21B hay CPY21P

Hiện nay, đa số tác giả thống nhất dùng CYP21 cho gen có chức năng vàCYP21P cho gen không có chức năng [1]

Cấu trúc gen CPY21

A 6p21.3

210 300 400

HLA-B TNF C4/CYP21 HLA-DR

30kb Gen CPY21P và gen XA không hoạt động Gen CYP21 hoạt động phiên mã

và dịch mã tổng hợp enzym 21-OH, còn gen XB mã hóa tổng hợp protein chất cơbản ngoại bảo Gen CYP21P không hoạt động do mang một số đột biến ở vùngDNA điều khiển (không khởi động được quá trình phiên mã) hoặc do đột biến trầmtrọng ở các vùng mã di truyền khiến quá trình phiên mã và dịch mã bị bất thường.Còn gen CYP21 mã hóa tổng hợp enzym 21-OH, tham gia quá trình hydroxyn hóacarbon 21 trong chu trình tổng hợp hormon vỏ thượng thận

Khi quá trình mã hóa có đột biến, biến CYP21 -> CYP21P, CYP21P không

mã hóa tổng hợp enzym 21-OH nên gây sự thiếu hụt enzym 21-OH nên không tổnghợp được cortisol Khi cơ thể bị thiếu hụt cortisol sẽ theo cơ chế điều hòa ngược

Class III

lên tuyến yên làm tăng sản xuất bài tiết ACTH gây: tăng sản thượng thận, kíchthích tế bào MSH làm phân tán sắc tố da Tăng ứ đọng theo con đường không tắc sẽtăng sản xuất theo con đường không bị tắc là androgen Tùy theo mức độ thiếu hụtenzym 21-OH (0%, 1-3%, 20-50%) mà lần lượt gây ra các thể lâm sàng khác nhau:thể cổ điển và không cổ điển trong đó thể cổ điển là hay gặp nhất được chia thành:TSTTBS thể MM (thể mất muối) và thể NHDT (thể nam hóa đơn thuần) [2] [10].

5 Tần suất

Những kết quả nghiên cứu về tỷ lệ mới mắc của TSTTBS do thiếu enzym

21-OH từ 6,5 triệu trẻ sơ sinh được sàng lọc tại nhiều nước trên thế giới cho thấy tỷ lệmới mắc với thể cố điển là 1/13.000 – 1/15.000 trẻ đẻ sống

Tần suất mắc bệnh trên thế giới là 1/10.000 – 1/15.000 Tỷ lệ mắc bệnh caonhất ở hai quần thể người Eskimo Yupik (Alaska) và Pháp tần suất mắc bệnh là1/282 và 1/2141 trong khi tỷ lệ mắc bệnh ở châu Âu là 1/14.000 Nghiên cứu củaConcolono và cộng sự (2010) tỷ lệ mắc bệnh là 1/15.000 trẻ sinh ra ở thể mất muối

và nam hóa đơn thuần, thể không điển hình là 1/1000 Năm 2011, nghiên cứu củaWichel và cộng sự thấy ở các nước châu Á có tỷ lệ mắc bệnh là 1/44.000

Tại Việt Nam, TSTTBS chiếm tỷ lệ 60,7% bệnh lý của tuyến thượng thận vàchiếm 2% các bệnh di truyền điều trị tại khoa Nội tiết – Chuyển hóa – Di truyềncủa Bệnh viện Nhi Trung ương [4] [12]

Trẻ gái: Nam hóa bộ phận sinh dục bắt đầu phát triển từ tuần lễ 8 – 12 của thời

kỳ bào thai, Ngay sau khi sinh ra đã có âm vật to như dương vật (dễ nhầm là lưỡng

giới), các môi lớn và bé dính liền nhau và nhăn nheo như bìu của trẻ trai nhưngkhông sờ thấy tinh hoàn (không có tinh hoàn), lỗ niệu đạo nằm ở các vị trí khácnhau, có khi niệu đạo và âm đạo thông nhau đổ vào một xoang ở gốc âm vật (dễnhầm là tật lỗ đái thấp) Kiểu hình của bộ phận sinh dục ngoài tùy mức độ thiếu hụtcác enzym, Prader đã phân mức nam hóa ở nữ thành 5 typ sau:

+ Typ I: Lỗ niệu đạo và âm đạo bình thường, âm vật to

+ Typ II: Xoang niệu đạo sinh dục bình thường, ở đáy thấy niệu đạo và âm đạo sátnhau, các môi lớn, bé bình thường

+ Typ III: Xoang niệu đạo sinh dục rất nhỏ, ở phía trong có hai lỗ niệu đạo và âm đạosát nhau, âm vật rất to, các môi lớn liền nhau giống bìu

+ Typ IV: Có 1 lỗ ở góc dưới âm vật, âm vật to như dương vật, không có âm đạo, cácmôi lớn liền nhau

+ Typ V: Có 1 lỗ ở đầu âm vật trông giống nam giới, các môi lớn liền nhau, bộ phậnsinh dục trong là nữ, buồng trứng, tử cung, vòi trứng

Ngoài thay đổi bộ phận sinh dục ngoài, toàn thân trẻ phát triển lớn nhanh, namhóa dần cơ thể và bộ phận sinh dục ngoài Đến 4- 5 tuổi, trẻ sẽ chuyển giới namhóa hoàn toàn và dậy thì sớm như một trẻ trai trên 10 tuổi

Xét nghiệm:

+ Điện giải đồ bình thường

+ 17 Cetosteroid tăng bằng người lớn

+ 17-OHP đặc hiệu tiêu chuẩn vàng (+) tăng cao

+ Tuổi xương nhanh hơn tuổi thực

+ Siêu âm có tử cung, buồng trứng

+ Nhiễm sắc thể 45, XX

Trẻ trai:

+ Khi mới sinh hoàn toàn bình thường

+ 6 tháng đầu lớn nhanh, từ 2 – 3 tuổi cơ thể phát triển mạnh, cao to hơn tuổi, dươngvật to nhanh, sẫm màu, mọc lông sinh dục, ria râu

+ 4 – 5 tuổi cao to bằng trẻ 8 – 10 tuổi, dương vật to, có lông mu, lông nách, râu, lông

cơ thể, mụn trứng cá, giọng trầm, nét mặt già hơn tuổi, cơ bắp phát triển vạm vỡ