TÀI LIỆU TRẮC NGHIỆM, BÀI GIẢNG PPT CÁC MÔN CHUYÊN NGÀNH Y DƯỢC HAY NHẤT CÓ TẠI “TÀI LIỆU NGÀNH Y DƯỢC HAY NHẤT” ;https://123doc.net/users/home/user_home.php?use_id=7046916. TÀI LIỆU LUẬN VĂN – BÁO CÁO – TIỂU LUẬN (NGÀNH Y DƯỢC). DÀNH CHO SINH VIÊN CÁC TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC VÀ CÁC TRƯỜNG KHÁC, GIÚP SINH VIÊN HỆ THỐNG, ÔN TẬP VÀ HỌC TỐT KHI HỌC TÀI LIỆU LUẬN VĂN – BÁO CÁO – TIỂU LUẬN (NGÀNH Y DƯỢC)
Trang 1nữ chiếm 40% và 20% không rõ nguyên nhân Trong vô sinh nữ vô sinh dokhông phóng noãn chiếm tỷ lệ 40%, trong đó vô sinh do buồng trứng đa nangchiếm tỷ lệ 10 - 70%, và việc điều trị vô sinh do buồng trứng đa nang cònnhiều khó khăn, tỷ lệ thành công thấp Hiện nay có nhiều phương pháp điềutrị vô sinh do buồng trứng đa nang như cắt góc buồng trứng, đốt điểm buồngtrứng, kích thích phóng noãn vv.
Sự ra đời của Louise Brown năm 1978, đứa trẻ đầu tiên được sinh rathành công từ kỹ thuật thụ tinh ống nghiệm là một bước đột phá trong điều trị
vô sinh, sự thành công của phương pháp này đã mở ra một tương lai chonhững phụ nữ vô sinh do buồng trứng đa nang nói riêng, mang lại nhiều hy vọng
và niềm vui cho các cặp vợ chồng bị vô sinh nói chung, đồng thời cũng tạo ra mộtbước ngoặt lớn trong điều trị vô sinh tại Việt Nam
Trong lĩnh vực hỗ trợ sinh sản, kích thích buồng trứng là quy trình cơbản và đóng vai trò quan trọng trong thụ tinh ống nghiệm Mục đích của kíchthích buồng trứng là đạt được số lượng nang noãn và số noãn cần thiết, cónhiều phôi tốt để chuyển phôi và làm tăng tỷ lệ có thai.Tuy nhiên, một vấn đềlớn trong kích thích buồng trứng là sự xuất hiện của đỉnh LH, khi các nangnoãn chưa trưởng thành thì sẽ bước qua giai đoạn thoái triển, hoàng thể hóasớm, làm giảm chất lượng noãn và giảm tỷ lệ có thai [3] Do đó việc ức chếđỉnh LH trong kích thích buồng trứng để làm thụ tinh ống nghiệm là mộttrong những bước tiến quan trọng trong các phác đồ kích thích buồng trứng
Trang 2Vào đầu những năm 1980 (1984) chất đồng vận GnRH bắt đầu đượcđưa vào để ức chế tuyến yên nhằm tránh hiện tượng phóng noãn sớm khi kíchthích buồng trứng đã tạo ra 1 bước đột phá và làm tăng đáng kể tỷ lệ thànhcông của thụ tinh trong ống nghiệm.
GnRH đồng vận kết hợp với gonadotropin chủ yếu được dùng theophác đồ ngắn và phác đồ dài đều có tác dụng ngăn ngừa đỉnh LH sớm nhưng thờigian dùng GnRH đồng vận khác nhau [4] Theo nghiên cứu của một số tác giảTan SL (1992) [5], Loutradis D (2005) [6] thì tỷ lệ có thai trên số phôi chuyểntrong nhóm dùng phác đồ dài cao hơn phác đồ ngắn Tuy nhiên nghiên cứu của
Ho CH (2008) thì nhóm được dùng phác đồ ngắn cho tỷ lệ có thai cao hơn nhómphác đồ dài [4] Vì vậy hiệu quả kích thích buồng trứng của hai phác đồ đang làvấn đề trang cãi Ở Việt Nam tại trung tâm hỗ trợ sinh sản bệnh viện Phụ Sản HàNội cũng sử dụng GnRH đồng vận để ức chế đỉnh LH ở các phác đồ kích thíchbuồng trứng đối với bệnh nhân bị buồng trứng đa nang trong thụ tinh trong ốngnghiệm dưới dạng phác đồ ngắn và phác đồ dài Theo những nghiên cứu của tácgiả Phạm Như Thảo ( 2011) thì phác đồ dài sẽ có số noãn trưởng thành, số phôisống và tỷ lệ có thai cao hơn phác đồ ngắn Tuy nhiên với những trường hợpbệnh nhân lớn tuổi, nồng độ LH thấp nếu dùng phác đồ dài thì hiệu quả kích thíchbuồng trứng sẽ thấp do tuyến yên có thể bị ức chế qua mức làm giảm nòng độ LHnhiều, sẽ ảnh hưởng đến sự tổng hợp estradiol, tăng số lượng gonadotropin dùng
để KTBT, giảm tỷ lệ có thai, khi đó phác đồ ngắn lại cho kết quả tốt hơn [7]
Do đó, việc lựa chọn phác đồ kích thích buồng trứng phù hợp với từngbệnh nhân trong mỗi chu kỳ thụ tinh trong ống nghiệm là một vấn đề quyết
định đến tỷ lệ thành công Vì vậy chúng tôi tiến hành nghiên cứu “Đánh giá hiệu quả của phác đồ ngắn và phác đồ dài trong điều trị vô sinh do buồng trứng đa nang tại bệnh viện Phụ Sản Hà Nội” với các mục tiêu sau:
1 Đánh giá hiệu quả của phác đồ ngắn và phác đồ dài để điều trị vô sinh do buồng trứng đa nang trong IVF.
2 Mô tả một số yếu tố ảnh hưởng đến kết quả kích thích phóng noãn của hai phác đồ trên trong điều trị vô sinh tại bệnh viện PSHN.
Trang 3CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN
1.1 Định nghĩa, tình hình và nguyên nhân gây vô sinh
1.1.1 Định nghĩa vô sinh
Vô sinh là tình trạng không có thai sau một năm chung sống vợ chồng
mà không dùng biện pháp tránh thai nào, đồng thời tần suất giao hợp ít nhất 2lần mỗi tuần Đối với phụ nữ trên 35 tuổi thì tính thời gian là 6 tháng [8]
Đối với những trường hợp trong đó nguyên nhân vô sinh đã tương đối
rõ ràng thì việc tính thời gian không còn được đặt ra
Vô sinh nguyên phát là chưa có thai lần nào, còn vô sinh thứ phát làtrong tiền sử đã từng có thai ít nhất 1 lần
Vô sinh nữ là nguyên nhân hoàn toàn do người vợ, vô sinh nam là vôsinh có nguyên nhân hoàn toàn do người chồng
Vô sinh không rõ nguyên nhân là trường hợp khám và làm các xétnghiệm thăm dò kinh điển mà không phát hiện được nguyên nhân nào [8], [9]
1.1.2 Tình hình và nguyên nhân vô sinh
a Trên thế giới tùy từng nước mà tỷ lệ vô sinh thay đổi từ 8 - 18% cónơi lên đến 40% Về nguyên nhân vô sinh theo tổ chức y tế thế giới năm
1985, có khoảng 20% không rõ nguyên nhân, 80% có nguyên nhân trong đó
vô sinh nữ chiếm 40%, vô sinh nam chiếm 40%, và do cả hai là 20%, [8],[9].Các nguyên nhân gây nên tình trạng vô sinh nữ là do rối loạn phóng noãn(30%), trong đó chủ yếu do BTĐN, rối loạn chức năng vòi tử cung (30%), cácrối loạn này xảy ra do dính vòi tử cung sau viêm nhiễm như nhiễm khuẩn lậucầu, Chlammydia… Một số nguyên nhân khác gây nên vô sinh là do bệnh lạcnội mạc tử cung, bất thường về giải phẫu, các kháng thể kháng tinh trùng vàmột số các yếu tố khác chưa được biết đến [10]
Trang 4Nguyên nhân gây vô sinh nam là do sự suy giảm sự sinh tinh có thể do ditruyền hoặc do di chứng của bệnh quai bị và các vết sẹo ổ thừng tinh xuấthiện sau các nhiễm khuẩn lây qua đường tình dục [10]
b Ở Việt Nam: Theo điều tra dân số quốc gia năm 1982 vô sinh chiếm13% [9] Theo nghiên cứu của Nguyễn Khắc Liêu và cộng sự tại BV Bảo vệ
Bà mẹ và trẻ sơ sinh trong các năm 1993- 1997 trên 1000 trường hợp vô sinh
có đầy đủ các xét nghiệm thăm dò về độ thông đường sinh dục nữ, về phóngnoãn, về tinh trùng, thống kê tỷ lệ vô sinh nữ chiếm 54,4%, vô sinh namchiếm 35,6% , Và không rõ nguyên nhân là 10% [9]
1.2 Vai trò của trục dưới đồi- tuyến yên- buồng trứng
Tuổi hoạt động sinh dục ở người nữ được tính từ khi hành kinh lần đầu.Mặc dù sự xuất hiện đều đặn phóng noãn có chu kỳ thường xuất hiện muộnhơn khoảng 1 năm sau hành kinh ngày đầu tiên nếu không có bệnh lý kèmtheo Hiện tượng phóng noãn này xuất hiện khoảng 30 - 35 năm trong thời kỳhoặt động sinh dục của người nữ [9] Chức năng của buồng trứng có liên quanmật thiết với hoặt động của trục dưới đồi - tuyến yên - buồng trứng Trongmối liên quan của các hormon được chế tiết tại mỗi tầng nói trên, sự đồng bộnhịp điệu chế tiết được thực hiện hài hòa nhờ cơ chế hồi tác
1.2.1 Vùng dưới đồi
Trung khu sinh dục của vùng dưới đồi nằm ở nền của trung não phíatrên giao thoa thị giác gồm một nhóm các nhân thần kinh giàu mạch máu, cókhả năng tiết hormone, trong đó có hormom giải phóng sinh dục gọi là GnRH(onadotropin Releasing Hormon)
GnRh là hormone đầu tiên khởi nguồn cho cả hệ thống trục vùng dướiđồi- tuyến yên- buồng trứng, nó đóng vai trò quan trọng trong chu kỳ kinhnguyệt và ảnh hưởng đến cả quãng đời hoặt động sinh dục của người phụ nữ.GnRH được giải phóng vào hệ thống mạch máu tới thùy trước tuyến yên qua
Trang 5sợi trục thần kinh và được bài tiết theo nhịp cứ 1 dến 3 giờ GnRH được bàitiết 1 lần, mỗi lần kéo dài vài phút [11] Đặc tính dao động của Gn RH cầnthiết cho tuyến yên đáp ứng bình thường Khi sử dụng Gn RH liều cao sẽ làmnghẽn kênh canxi dẫn đến làm giảm thụ thể, do đó làm giảm hoặt động của hệthống Vì vậy thiếu GnRH hoặc đưa GnRH liên tục vào máu đến tuyến yên thì
cả FSH và LH đều không được bài tiết [12], [13]
Thùy sau tuyến yên chỉ là cấu trúc của các tế bào thần kinh đệm không
có khả năng bài tiết hormone Tại đây tận cùng các sợi thần kinh có chứahormone vasopressin và oxytocin từ vùng dưới đồi bài tiết ra
FSH và LH là hormon hướng sinh dục và mang một đặc tính tác dụngriêng nhưng có liên quan đến tác dụng hiệp lực:
FSH: Có tác dụng kích thích các nang noãn của buồng trứng phát triển
và trưởng thành, kích thích phát triển lớp tế bào hạt để từ đó tạo thành lớp vỏcủa nang noãn
LH: Có tác dụng:
- Phối hợp với FSH làm phát triển nang noãn tiến tới trưởng thành
- Phối hợp với FSH gây hiện tượng phóng noãn vào ngày thứ 14 củavòng kinh sinh lý 28 ngày
- Kích thích tế bào hạt và lớp vỏ còn lại phát triển thành hoàng thểđồng thời duy trì sự tồn tại của hoàng thể
Trang 6- Kích thích lớp tế bào hạt của nang noãn và hoàng thể bài tiếtprogesterone và tiếp tục bài tiết estrogen.
Trong chu kỳ kinh nguyệt, nồng độ FSH và LH thay đổi, chúng ở mứcthấp khi bắt đầu chu kỳ kinh nguyệt, sau đó tăng dần lên và đạt đỉnh cao trướcphóng noãn 1 ngày [11] Tuy nhiên đỉnh FSH không cao đột ngột như đỉnh
LH, cũng không tăng nhiều như đỉnh LH Vào ngày phóng noãn LH cao gấp 5
- 10 lần so với trước đó, vào nửa sau của vòng kinh, FSH hơi thấp hơn so vớinửa đầu vòng kinh
1.2.3 Buồng trứng
Buồng trứng là tuyến sinh dục nữ gồm hai buồng trứng, nằm hai bên hốchậu, trọng lượng trung bình 8 - 12 g, trọng lượng của chúng thay đổi theochu kỳ kinh nguyệt Buồng trứng có hai chức năng chính: Chức năng ngoạitiết tạo noãn chín và chức năng nội tiết tạo các hormone sinh dục
Buồng trứng có rất nhiều nang noãn, số lượng các nang noãn này giảmrất nhanh theo thời gian Ở tuần 30 của thai nhi cả hai buồng trứng có khoảng6.000.000 nang noãn nguyên thủy nhưng đến tuổi dậy thì số lượng nang noãnchỉ còn 300.000 - 400.000 Trong suốt thời kỳ sinh sản của phụ nữ (khoảng
30 năm) chỉ có 400 nang noãn phát triển tới chín và phóng noãn hàng tháng[11] Nếu các nang này được thụ tinh muộn thì phôi được hình thành này cóthể bị đe dọa về sự phát triển [14]
a Chức năng ngoại tiết sinh noãn.
Nang noãn nguyên thủy có đường kính 0,05 mm Dưới tác dụng củaFSH nang noãn lớn lên, chín Nang noãn chín còn gọi là nang Graaf có đườngkính khoảng 20mm Noãn chứa trong nang này cũng chín và chịu tác dụngphân bào Noãn chín có đường kính khoảng 100 µm Trong mỗi chu kỳ kinhthường chỉ có 1 nang noãn phát triển để trở thành nang Graaf Đó là nangnhạy nhất trong vòng kinh ấy, nang này phát triển từ 1 nang đã đang pháttriển dở dang từ cuối vòng kinh trước [14]
Trang 7Dưới tác dụng của LH, nang noãn càng chín nhanh, lồi ra phần ngoại vicủa buồng trứng rồi vỡ, phóng noãn ra ngoài Đó là hiện tượng phóng noãn.
Phần còn lại của nang noãn, dưới tác dụng của LH dần dần biến thànhhoàng thể Vào cuối vòng kinh khi LH tụt thấp trong máu, hoàng thể teo đi,
để lại sẹo trắng gọi là vật trắng hay bạch thể [11], [14]
b Chức năng nội tiết.
Các tế bào hạt và những tế bào của vỏ nang trong chế tiết ra 3 hormonchính: estrogen, progesterone và androgen Các hormone này là các hormonsinh dục, có nhân steran nên còn được gọi là các steroid sinh dục
Estrogendo các tế bào hạt các lớp áo trong của nang noãn bài tiết trongnửa đầu CKKN và nửa sau do hoàng thể bài tiết ra
Progesteron do các tế bào hạt của hoàng thể tiết ra
Androgen (hormone nam) do tế bào rốn của buồng trứng chế tiết
Nang noãn được coi là 1 đơn vị hoạt động của buồng trứng cả vềphương diện sinh sản và phương diện nội tiết Các hormone của nang noãn vàcủa hoàng thể đủ để làm thay đổi nội mạc tử cung giúp cho phôi làm tổ, vànếu người phụ nữ không thụ thai thì cũng đủ gây ra kinh nguyệt [11],[14]
1.3 Sự phát triển nang noãn và sự trưởng thành nang noãn
1.3.1 Sự phát triển nang noãn
Quá trình phát triển nang noãn trung bình kéo dài 85 ngày , khoảng 3chu kỳ, thường chỉ có 1 nang noãn trưởng thành và phóng noãn trong mỗi chu
kỳ kinh Các nang noãn trải qua quá trình phát triển từ nang noãn nguyênthủy, nang sơ cấp, nang thứ cấp và nang trước phóng noãn
Trang 8Hình 1: sự phát triển nang noãn chu kỳ kinh nguyệt [15].
1.3.2 Sự hình thành và phát triển nang noãn
Sự phát triển của noãn là sự hình thành, lớn lên và trưởng thành củanoãn Quá trình này bắt đầu trong bào thai và kết thúc ở tuổi mãn kinh củangười phụ nữ, gồm 4 giai đoạn:
- Nguồn gốc ngoài cơ quan sinh dục của tế bào mầm nguyên thủy và sự
di chuyển của tế bào mầm vào cơ quan sinh dục
- Sự gia tăng số lượng tế bào mầm bằng gián phân
- Sự giảm chất lượng di truyền bằng giảm phân
- Sự trưởng thành về cấu trúc và chức năng của nang
1.3.3 Mối liên quan giữa kích thước nang và sự trưởng thành của nang
Khi biết rõ mối liên quan giữa kích thước nang và sự trưởng thành nangnoãn sẽ chọn phác đồ KTBT để có kết quả tốt nhất Sự phát triển các nangnoãn thứ cấp ( kích thước từ 2 - 8 mm ) trong những ngày đầu vòng kinh phụ
Trang 9thuộc FSH và LH, các nang noãn thứ cấp phát triển không đồng bộ để đếnngày thứ 8 vòng kinh thì có nang vượt trội [7]
Trong những chu kỳ dùng gonadotropin ngoại sinh để KTBT thì thờiđiểm tiêm hCG là lúc có khoảng 2- 3 nang noãn có kích thước trên 17 mm,trong những chu kỳ có dùng GnRh thì khi nang noãn lớn nhất khoảng 17 -
22 mm thì tiêm hCG Thời điểm tiêm hCG để chọc hút noãn thìgonadotropin ngoại sinh phải dùng ít nhất 6 dến 8 ngày Theo Ben-Rafael Z(1986) thì có mối liên quan giữa kích thước nang noãn và số nang noãn thuđược, khi kích tước nang noãn > 23mm, thể tích dịch nang 6,5 ml thì sốlượng noãn thu được sẽ giảm, tăng hiện tượng đa thu tinh, phân chia bấtthường [16] Khi nang noãn có kích thước ≤ 14 mm, thể tích dịch nang ≤ 2
ml thì tỷ lệ có thai ở những trường hợp này rất thấp Noãn được chọc hút từnhững nang nhỏ thường không phát triển được sau khi thụ tinh và dễ bị sẩythai ở giai đoạn sớm [17]
1.3.4 Theo dõi sự phát triển nang noãn trong kích thích buồng trứng
Theo dõi sự phát triển nang noãn ở những chu kỳ KTBT trong TTONnhằm mục đích thu được nhiều nang noãn, noãn trưởng thành, có được nhiềuphôi tốt tăng có hội có thai và hạn chế các quá kích buồng trứng, đa thai Khi
sử dụng các GnRH kết hợp với gonadotropin ngoại sinh để KTBT cần phảitheo dõi đạp ứng buồng trứng nhằm mục đích:
- Dự đoán đáp ứng của buồng trứng với gonadotropin
- Theo dõi tác dụng làm trơ hóa tuyến yên của GnRH
- Theo dõi đáp ứng với KTBT, liều gonadotropin đang dùng có phù hợp
để KTBT hiệu quả hay không
- Tránh hội chứng quá kích buồng trứng
- Chọn thời điểm thích hợp để tiêm hCG
Các phương pháp theo dõi sự phát triển nang noãn :
Trang 101.3.4.1 Xét nghiệm nồng độ estradiol
Xét nghiệm nồng độ estradiol là phương pháp chính để theo dõi đápứng của buồng trứng khi dùng gonadotropin ngoại sinh Có mối tương quangiữa nồng độ estradiol và sự phát triển nang noãn Trong những chu kỳKTBT, nồng độ estradiol là tổng hợp lượng estradiol của nhiều nang noãnđang phát triển không kể đến kích thước của các nang noãn, đo đó nồng độestradiol chỉ phản ánh một cách tương đối chất lượng noãn Tuy nhiên, khiKTBT trong TTON, để có được nang noãn trưởng thành thì nồng độ estradiolphải đạt được mức độ nhất định trước khi tiêm hCG [18]
Để đánh giá sự phát triển nang noãn thường hay kết hợp giữa siêu
âm và xét nghiệm nồng độ estradiol, đặc biệt những trường hợp có nguy cơxảy ra hội chứng quá kích buồng trứng Đối với những bệnh nhân có tiênlượng đáp ứng kém với KTBT, xét nghiệm nồng độ estradiol vào ngày thứ
5 sau khi KTBT để phát hiện những trường hợp này và có hướng điều trịthích hợp Đây là cách đơn giản để phát hiện liều rFSH ban đầu đã đủ đểKTBT có hiệu quả chưa
1.3.4.2 Siêu âm
Siêu âm có thể theo dõi sự phát triển nang noãn và độ dày niêm mạc tửcung Siêu âm giúp đánh giá số lượng, kích thước, tốc độ phát triển nang noãn[19] Siêu âm theo dõi nang noãn trong những chu kỳ có KTBT kết hợp vớixét nghiệm nồng độ estradiol có thể giúp điều chỉnh liều gonadotropin vàphác đồ KTBT kịp thời để đạt được sự đáp ứng buồng trứng tối ưu và giảmthiểu các biến chứng, giúp tiến hành kỹ thuật TTON đúng thời điểm để đạtđược tỷ lệ thành công cao
Siêu âm giúp đánh giá độ dày niêm mạc tử cung, nhiều nghiên cứu chothấy tỷ lệ có thai cao ở những chu kỳ có độ dày niêm mạc tử cung dày hơn vàtăng phát triển nhanh hơn, ngưỡng độ dày niêm mạc tử cung thấp nhất đượcghi nhận có thai là 6 mm, nhưng khi độ dày niêm mạc tử cung > 14 mm thì tỷ
lệ có thai cũng giảm [7]
Trang 111.4 Chu kỳ kinh nguyệt bình thường
Kinh nguyệt là hiện tượng chảy máu có tính chất chu kỳ hàng tháng từ
tử cung ra ngoài, bong nội mạc tử cung dưới ảnh hưởng của sự tụt đột ngộtestrogen hoặc estrogen và progesterone trong cơ thể [20] Ở phụ nữ khỏemạnh bình thường chu kỳ kinh nguyệt dài 28 ± 3 ngày Chu kỳ ít khi thayđổi ở khoảng 20- 30 tuổi, những rối loạn kinh nguyệt thường là những chu
kỳ không phóng noãn hay gặp ở tuổi dậy thì và tuổi tiền mãn kinh Tuynhiên cũng có thể gặp không phóng noãn ở những người có chu kỳ kinhnguyệt không đều [8]
Không phóng noãn không phải là một bệnh nhưng là những triệu chứngcủa nhiều rối loạn với những nguyên nhân khác nhau Không phóng noãn donguyên nhân kết hợp phải nói đến hội chứng buồng trứng đa nang
1.5 Hội chứng buồng trứng đa nang
Stein và Leventhal (1935) là những người đầu tiên mô tả các triệuchứng phức tạp có liên quan đến không phóng noãn [8] Buồng trứng đa nangngày càng hay gặp trong những trường hợp vô sinh không có phóng noãn,nguyên nhân do BTĐN đã chiếm tỷ lệ tới 75%
Hội chứng BTĐN được chẩn đoán khi người bệnh có 2 trong 3 tiêu chuẩn:
- Rối loạn phóng noãn hay không phóng noãn
- Cường androgen được chẩn đoán bằng các dấu hiệu lâm sàng hay cận lâm sàng
- Hình ảnh BTĐN trên siêu âm
1.5.1 Chẩn đoán rối loạn phóng noãn
Rối loạn phóng noãn được chẩn đoán trên lâm sàng thông qua cácbiểu hiện của rối loạn kinh nguyệt.Rối loạn kinh nguyệt thường theo kiểukinh thưa (chu kỳ kinh nguyệt > 35 ngày hay có kinh < 8 lần / năm) hay vôkinh (không có kinh > 6 tháng), hoặc vòng kinh ngắn (khoảng cách giữa 2lần hành kinh < 24 ngày)
Trang 121.5.2 Chẩn đoán cường androgen.
- Rậm lông: được xem là chỉ điểm lâm sàng chính của androgen
- Mụn trứng cá: cũng được xem là một dấu hiệu của cường androgen,trong nghiên cứu, tần suất chính xác của cường androgen ở những người cómụn trứng cá rất khác nhau
- Hói đầu kiểu nam giới: Cũng là một chỉ điểm của androgen, tuy nhiêntriệu chứng này không đủ mạnh để chẩn đoán cường androgen, ngoại trừ ởcác người bệnh có rối loạn phóng noãn
- Béo phì: thường được đề cập ở người mắc HCBTĐN Béo phì ở người
bị HCBTĐN thường theo kiểu trung tâm, được đánh giá bằng cách sử dụngchỉ số khối cơ thể (BMI) BMI 23 kg/ m2 được chẩn đoán chẩn đoán thừa cân
và BMI > 25 kg/ m2 được chẩn đoán béo phì
- Xét nghiệm định lượng testosterone tự do trong máu
FTI: Free Testosteron Index SHBG: Sẽ Hormone- Binding GlobulinFTI = Testosteron toàn phần/ SHBG x 100Nếu FTI > 6 được chẩn đoán là cường androgen
1.5.3 Chẩn đoán hình ảnh BTĐN
Trên siêu âm có sự hiện diện của ≥ 12 nang noãn có kích thước 2- 9 mmtrên một mặt cắt và / hay tăng thể tích buồng trứng (> 10 mL).Buồng trứng đanang trên hình ảnh siêu âm có buồng trứng to, có nhiều nang noãn xếp theohình tràng hạt hoặc xếp khắp bề mặt buồng trứng
1.5.4 Một số vấn đề của HCBTĐN
5.4.1 Tăng Luteinizing Hormone (LH)
Nồng độ tuyệt đối LH trong máu và tỷ số LH/ FSH tăng đáng kể trongphụ nữ có HCBTĐN Điều này do tăng tần số và biên độ của xung LH Tuynhiên, nồng độ LH trong máu có thể bị thay đổi do hiện tượng phóng noãn cóthể xảy ra (khi đó, phóng noãn sẽ làm giảm nồng độ LH tạm thời)
Trang 13Khi xét nghiệm nội tiết tỷ số LH/ FSH > 1,5 lần trong buồng trứng đanang là gần 100% và có thể coi đây là biểu hiện đặc trưng về thay đổi nội tiếthọc của BTĐN [34]
1.5.5 Điều trị
Điều trị HC BTĐN đối với bệnh nhân mong muốn có con, điều trị chủ yếu
là gây phóng noãn sao cho càng gần với tình trạng sinh lý càng tốt, gây phóng đơnnoãn để tránh các nguy cơ hội chứng quá kích buồng trứng và đa thai
1 Gây phóng noãn không dùng thuốc bằng cách giảm cân
Chế độ ăn giảm năng lượng (giảm chất béo, tăng chất xơ), tăng hoặtđộng cơ thể được khuyến cáo ở những người bệnh béo phì với hy vọng cảithiện tình trạng phóng noãn tự nhiên Giảm cân 5 % trọng lượng cơ thể có thể
có ý nghĩa lâm sàng
2 Clomiphene citrate
Clomiphene citrate (CC) là lựa chọn đầu tay cho những phụ nữCHBTĐN hiếm muộn, không có các yếu tố đi kèm khác như bất thường tinhtrùng hay tổn thương, tắc ống dẫn trứng.Các yếu tố chính tiên lượng kết quảđiều trị với CC là béo phì, cường androgen và tuổi của người phụ nữ Đềkháng CC xảy ra trong 30% ở người bệnh có HCBTĐN
Liều đầu của CC là 50 mg/ ngày trong 5 ngày, bắt đầu ngày 2 -5 củachu kỳ Liều tối đa được khuyến cáo là 150 mg/ngày Thời gian điều trị nêngiới hạn tới 6 chu kỳ gây phóng noãn, không bao giờ vượt qua 12 chu kỳtrong suốt cuộc đời sinh sản và cần có thời gian nghỉ giữa 3 chu kỳ kích thíchbuồng trứng liên tục Nếu không có kết quả nên cân nhắc sử dụng phươngpháp khác gây phóng noãn như sử dụng gonadotropin
3 Thuốc tăng nhạy cảm insulin - metformin
Thuốc tăng nhạy cảm insulin - metformin được sử dụng với mục đíchphục hồi phóng noãn tự nhiên do tình trạng kháng insulin được cho là có vai
Trang 14trò trong việc gây phóng noãn ở những người bệnh này Tuy nhiên, theo phântích gộp, tỷ lệ phóng noãn và có thai của nhóm người bệnh sử dụngmetformin không khác biệt so với nhóm dùng giả dược Kháng insulin và rốiloạn dung nạp đường thường xảy ra ở các người bệnh béo phì Do đó,metformin được khuyến cáo sử dụng cho các bệnh nhân HCBTĐN béo phì và
có kết quả test dung nạp đường bất thường Metformin có tác dụng hỗ trợgiảm cân thông qua cơ chế tăng nhạy cảm insulin và giảm cường androgenLiều dùng: Metformin 500 mg, 3 lần/ ngày trong 6 tháng
Metformin 500 mg, 2 lần/ ngày trong 6 tháng
4 Gây phóng noãn bằng gonadotropin
Gây phóng noãn bằng gonadotropin được xem là lựa chọn thứ 2 sau CC ởnhững người bệnh thất bại với CC
Phác đồ tăng liều dần Sử dụng liều đầu FSH rất thấp, sau đó tăng dần
để đạt được nồng độ FSH vừa đủ gây sự phát triển đơn noãn Liều đầu FSH
sử dụng được khuyến cáo 37,5- 50 IU/ ngày, trong 14 ngày Liều điều chỉnhbằng một nửa liều đang sử dụng, nghĩa là 25- 37,5 IU/ ngày trong 5 ngày Ởngười Việt Nam có BMI thấp, liều đầu có thể giảm xuống ở mức 25 IU/ ngày
và liều điều chỉnh là 25 IU/ ngày (Vương Thị Ngọc Lan và CS 2009 )
5 Nội soi đốt điểm buồng trứng
Nội soi đốt điểm buồng trứng đa nang cũng là lựa chọn cho những bệnhnhân vô sinh kháng CC Đốt điểm BTĐN không được chỉ định cho các ngườibệnh không đáp ứng hay đáp ứng qua nhiều với gonadotropin Hiệu quả và biếnchứng của đốt điểm BTĐN phụ thuộc rất nhiều vào kỹ năng của phẫu thuật viên
Kỹ thuật đốt điểm BTĐN được khuyến cáo: Tạo 4 điểm đốt, độ sâu củamỗi điểm đốt 4mm, sử dụng dòng điện 40 w, thời gian đốt 4 giây
Thời gian theo dõi đáp ứng của HCBTĐN sau mổ nội soi là 3- 6 tháng
Trang 156 Thụ tinh trong ống nghiệm
Thụ tinh trong ống nghiệm (TTON) là lựa chọn thứ 3 sau khi thất bạivới CC, gonadotropin hay đốt điểm BTĐN Biến chứng quan trọng nhất củaTTON ở người có HCBTĐN là hội chứng quá kích buồng trứng
Phác đồ GnRH antagonist là phác đồ lựa chọn để kích thích buồn trứngcho bệnh nhân HCBTĐN do nguy cơ hội chứng quá kích buồng trứng giảmhơn so với phác đồ dài sử dụng GnRH agonist Đồng thời với phác đồ GnRHantagonist, hội chứng quá kích buồng trứng có thể loại trừ gần như hoàn toànbằng cách thay thế hCG bằng GnRH agonist để khởi động trưởng thành noãn
Trưởng thành noãn trong ống nghiêm (IVM) là kỹ thuật chọc hút lấynoãn non từ buồng trứng không kích thích buồng trứng, nuôi cấy bên ngoài cơthể tạo noãn trưởng thành, sau đó cho thụ tinh với tinh trùng tạo phôi vàchuyển phôi vào BTC Kỹ thuật này tránh được bất lợi của KTBT trongTTON ở người bị HCBTĐN và loại trừ nguy cơ hội chứng QKBT
1.6 Thụ tinh trong ống nghiệm
1.6.1 Định nghĩa
Thụ tinh trong ống nghiệm là chọc hút một hay nhiều noãn đã trưởngthành tử buồng trứng cho thụ tinh với tinh trùng (đã được lọc rửa) trong ốngnghiệm Sau khi noãn thụ tinh phát triển thành phôi, chuyển phôi tốt vàobuồng tử cung để phôi làm tổ và phát triển thành thai nhi [21] [22]
1.6.2 Các bước tiến hành trong TTON.
+ Dùng thuốc KTBT cho nhiều nang noãn phát triển và trưởng thành + Theo dõi sự phát triển và trưởng thành của các nang noãn bằng siêu
âm và kết hợp với định lượng estardiol huyết thanh Điều chỉnh liều thuốctránh các tác dụng không mong muốn
+ Chọc hút nang noãn bằng đường âm đạo sau khi tiêm hCG 34-36h
Trang 16+ Thu lượn noãn và đánh giá chất lượng noãn.
+ Lọc rửa tinh trùng cùng ngày với chọc hút noãn
+ Sau 3-4 giờ, mỗi noãn sẽ chuyển vào một giọt chứa khoảng 100.000 tinhtrùng/ml môi trường Nếu có chỉ định thì thực hiện ICSI vào thời điểm này
+ Theo dõi sự thu tinh và phát triển của phôi trong những ngày sau + Đánh giá chất lượng phôi
+ Chuyển phôi tốt vào buồng tử cung sau khi thụ tinh 2 -3 ngày, số phôitốt còn lại được trữ lạnh
+ Theo dõi và xét nghiệm chẩn đoán thai nghén sau chuyển phôi 2 tuần [21][22]
1.7 Một số thuốc dùng để KTBT trong TTON.
1.7.1 Clomiphene citrate (CC)
Clomiphene citrate là một nonsteroid, cơ chế hoạt động chủ yếu là hồitác âm của estrogen nội sinh do giảm thụ thể của estrogen ở vùng dưới đồi vàtuyến yên kéo dài [28] Hoạt động này làm tăng giải phóng GnRH ở vùngdưới đồi đi vào tuần hoàn của vùng dưới đồi - tuyến yên, làm tăng giải phónghormone hướng sinh dục tuyến yên Tạo ra lượng hormone hướng sinh dụcvừa phải để KTBT điều trị những rối loạn phóng noãn và làm tăng đoàn hệ noãn
đi đến phóng noãn, tăng LH cùng với FSH có thể xảy ra và sự thay đổi tạm thời
tỷ lệ LH/FSH là suy giảm trưởng thành nang noãn, kết quả phóng noãn bị trìhoãn Thuốc tương tác với protein gắn kết với thụ thể estrogen giống nhưestrogen tự nhiên và tác dụng như cạnh tranh đối vận với thụ thể estrogen
Chỉ định: + Không phóng noãn
+ Hội chứng buồng trứng đa nang
Vô kinh thứ phát, nhất là sau khi dụng thuốc tránh thai Chống chỉ định:
+ Adenoma tuyến yên, tăng prolactin máu
+ Bệnh nhân bị gan hay tiền sử rối loạn chức nang gan
Trang 17+ Ưng thư nội mạc tử cung, buồng trứng có nang tồn dư từ trước.Clomiphene citrat bắt đầu dùng từ ngày thứ 2 kích thích phóng noãnsớm hơn, nó có tác dụng tương tự như hoặt động sinh lý của chu kỳ kinhnguyệt bình thường Liều bắt đầu dùng là 50 mg/ ngày, nếu không đáp ứng
có thể tăng liều Để có kết quả tốt, điều trị clomiphene citrate nên đượctheo dõi cẩn thận
Tác dụng phụ: Những tác phụ thường gặp như nóng bừng (10%), căngbụng, phù lên hay khó chịu (5%), nôn, buồn nôn (2%), Những triệu chứng ởmắt như nhìn mờ (hiếm gặp) Điều trị clomiphene citrate kéo dài > 12 thánglàm tăng nguy cơ ung thư buồng trứng [24]
1.7.2 GnRH agonist (GnRH đồng vận).
GnRHa là những chất tổng hợp có cấu trúc gồm một chuỗi polypeptidegồm 10 acid amin ở vị trí số 6 và số 10 Các GnRHa có tác dụng sinh học và thờigian tác dụng cao hơn rất nhiều lần so với GnRH trong có thể [25],[26],[27]
GnRH khi tiêm vào cơ thể, ban đầu sẽ có tác dụng làm tăng tiết FSH,
LH trong một thời gian ngắn Tuy nhiên nếu cho tiếp tục nó sẽ làm giảm dầncác chức năng và số lượng các thụ thể của GnRH ở tế bào dẫn đến việc tuyếnyên giảm đáp ứng với GnRH và giảm tiết FHS, LH Do đó việc dùng GnRHkéo dài phối hợp với FSH để KTBT sẽ giúp loại bớt các tác dụng không có lợicủa LH [25][26][27]
Có 3 cách sử dụng GnRHa:
+ Tiêm thuốc tác dụng kéo dài (1 liều duy nhất)
+ Tiêm liều thấp hàng ngày cho đến tận ngày têm hCG
+ Sử dụng chế phẩm dưới dạng khí dung, loại này dễ sử dụng cho ngườibệnh nhưng ít được ưa chuộng vì liều thuốc đưa vào không ổn định Các chế phẩm của GnRH hiện có: Decapeptyl 0,1 mg, DecapeptylDepot 3 mg, Suprefact 6mg/ml, Diphereline 0,1 mg [31]
Trang 18* Tác dụng không mong muốn:
+ Nóng bừng, suy nhược, khô âm đạo
+ Nguy có loãng xương khi dùng kéo dài [31],[32]
1.7.3 FSH tái tổ hợp (Recombiannt Follicle Stimulating Hormon)
1 Follitropin alpha (Gonal - F)
Follintropin alpha là hormone kích thích nang noãn, hàm lượng Gonal
-F 300 IU/ 0,5 ml hay Gonal - -F 450 IU/),75 ml Sau khi tiêm tĩnh mạch,follitropin alpha phân bố vào dịch gian bào với thời gian bán hủy khoảng 2giờ và được bài tiết ra khỏi cơ thể với thời gian bán hủy cuối là 1 ngày.Saukhi tiêm nhắc lại, follitropin alpha tích lũy gấp 3 lần, đạt trạng thái ổn địnhtrong 3 - 4 ngày, khoảng 1/8 liều follitropin alpha được bài tiết qua nước tiểu
Tác dụng ngoại ý: Phản ứng tại chỗ tiêm, nhức đầu, phản ứng dị ứng toànthân nhẹ Hội chứng quá kích buồng trứng, thuyên tắc mạch do huyết khối
2 Follitrpin beta (Puregon).
Dung dịch tiêm Puregon chứa hormone kích thích nang (FSH) tái tổhợp Sau khi tiêm bắp hoặc tiêm dưới da Puregon, nồng độ đỉnh FSH đạtđược trong khoảng 12 giờ Thời gian bán hủy thải trừ khoảng 40 giờ (từ 12dến 72 giờ), nồng độ FSH sẽ tiếp tục tăng trong 24 đến 48 giờ Thời gian bánhủy và thải trừ tương đối lớn nên khi tiêm nhắc lại 1 liều tương tự sẽ làm tăngnồng độ FSH huyết tương cao hơn khoảng 1,5 đến 2,5 lần so với 1 liều điềutrị duy nhất Sự tăng nồng độ FSH huyết tương này giúp cho thuốc đạt đếnnồng độ điều trị có hiệu quả
Tác dụng ngoại ý: Phản tiêm tại chỗ, hội chứng quá kích buồng trứng,nghẽn mạch huyết khối
1.7.4 Human Chorionic Gonadotropin (hCG)
hCG là một gonadotripin do rau thai tiết ra, cấu trúc hóa học có chứachuỗi β hoàn toàn tương tự như LH vì vậy có thể gây đáp ứng tương tự như
Trang 19LH lên nang noãn và noãn hCG dễ chiết xuất, tác dụng sinh học mạnh hơn,nên thường được sử dụng thay thế LH để kích thích sự phát triển của noãn vàgây phóng noãn [25],[26].
hCG thường được cho vào thời điểm nang noãn đã phát triển tốt vàchuẩn bị phóng noãn Liều sử dụng thường 5.000 - 10.000 IU Hàm lượnghCG tối đa trong huyết tương đạt được khoảng 6 giờ sau mũi tiêm hCG.Khoảng 80% hCG được chuyển hóa ở thận Thời gian bán hủy của hCGkhoảng 2 ngày
Chống chỉ định: Nghi ngờ khối u phụ thuộc androgen
Thận trọng:
+ Suy tim, suy thận, cao huyết áp, động kinh, đau nửa đầu
+ Đa phóng noãn, hội chứng QKBT
Tác dụng không mong muốn: Dị ứng, phản ứng tại chỗ tiêm
Chế phẩm hCG hiện có: Pregnyl (Organon), Profasi (Serono) [25],[26]
1.7.5 LH tái tổ hợp (Lutropin alpha- Luveris).
Lutropin alpha (luveris) là hormn hướng hoàng thể người tái tổ hợp.Mỗi lọ tiêm luveris chứa 75 IU lutropin alpha
Sau khi truyền tĩnh mạch, lutropin alpha được phân bố vào dịch gianbào với thời gian bán hủy ban đầu khoảng 1 giờ và bài tiết ra khỏi cơ thể vớithời gian bán hủy cuối khoảng 10 - 12 giờ Khoảng 5% lutropin alpha đượcbài tiết qua nước tiểu Tính khả dụng sinh học tuyệt đối là 60 %
Tác dụng ngoại ý: Phản ứng tại chỗ tiêm, nhức đầu, buồn nôn, đaubụng, đau vùng chậu, hội chứng quá kích buồng trứng, u nang buồngtrứng, đau ngực
1.8 Một số phác đồ kích thích buồng trứng trong TTON
Mục đích sử dụng các thuốc để kích thích buồng trứng là nhằm đạt sốlượng nang noãn trưởng thành nhiều nhất Sau đó sử dụng hCG để kích thích
Trang 20giai đoạn phát triển cuối cùng của các nang noãn, đồng thời dự tính được thờiđiểm chọc noãn Một số vấn đề lớn trong kích thích buồng trứng là sự xuấthiện của đỉnh LH, khi các nang noãn chưa trưởng thành thì sẽ bước qua giaiđoạn thoái triển, hoàng thể hóa sớm và làm giảm chất lượng noãn Do vậyviệc ức chế đỉnh LH trong kích thích buồng trứng để làm IVF là một trongnhững bước tiến lớn trong các phác đồ kích thích buồng trứng.[25],[28].
1.8.1 Phác đồ clomiphen citrate + Gonadotropin
FSH/hMG thường được sử dụng liên tiếp hoặc đồng thời với clomiphencitrat.
Sau đó theo dõi sự phát triển của nang noãn bằng siêu âm và xét nghiệm nộitiết Phác đồ này thường có tỷ lệ xuất hiện đỉnh LH sớm cao và tỷ lệ thànhcông thấp Vì vậy , phác đồ này hiên nay không sử dụng trong IVF
1.8.2 Phác đồ gonadotropin đơn thuần
Việc sử dụng hMG hoặc FSH đơn thuần để kích thích buồng trứngtrong IVF hiện nay ít dùng do không kiểm soát được sự xuất hiện đỉnh LHsớm, có thể ảnh hưởng xấu đến hiệu quả kích thích buồng trứng và tỷ lệ thànhcông Vì vậy mà hiện nay các phác đồ kích thích buồng trứng trong IVF đềuphối hợp FSH với GnRH đồng vận hoặc đối vận
1.8.3 Phác đồ ngắn
GnRH đồng vận được sử dụng tiêm dưới da từ ngày thứ 2 của vòngkinh và duy trì đến thời điểm tiêm hCG FSH tái tổ hợp được sử dụng từ ngàythứ 3 của vòng kinh và liều GnRH đồng vận giảm đi một nửa so với ban đầu[25] [29] Theo dõi nang noãn bằng siêu âm, định lượng nội tiết LH và E2được bắt đầu từ ngày thứ 7 - 8 Các lần siêu âm sau và liều thuốc tiếp tụcđược điều chỉnh tùy theo kích thước và số lượng nang noãn phát triển TiêmhCG khi có hai nang có đường kính ≥ 18 mm và hai nang có đường kính 17
mm, niêm mạc tử cung ≥ 8 mm, E2 khoảng 150- 200 pg/ ml cho một nangtrưởng thành
Trang 21 Ưu điểm :
+ Khi dùng GnRh đồng vận kết hợp với gonadotropin trong phác đồngắn có thể làm giảm tỷ lệ hủy do đỉnh LH sớm cò 2,5 - 7% + Thời gian sử dụng thuốc ngắn
+ Áp dụng thành công ở một số trường hợp đáp ứng kém với cácthuốc KTBT
+ Số ống thuốc sử dụng tương đối ít
Nhược điểm :
+ Các nang noãn phát triển không đồng bộ
+ Không tránh được các tác dụng không mong muốn của LH nộisinh: tỷ lệ hình thành đỉnh LH sớm trong phác đồ ngắn còn caohơn 8- 11% [167], hoàng thể hóa sớm, chế tiết quá nhiềuandrogen làm ảnh hưởng đến lượng nang noãn [41]
+ Pha hoàng thể phát triển không đầy đủ nên cần phải dùng thuốc
Ngày 7 sau rFSH XN:E2
Ngày 8 sau rFSH SA
Chọc hút
Chuyển phôi
Trang 221.8.5 Phác đồ dài
Phác đồ dài được dùng rộng rãi để KTT trong TTON nhằm mục đíchđiều hòa xuống để ức chế nồng độ hormone hướng sinh dục ở tuyến yên
Phương pháp tiến hành:
- Bệnh nhân được tiêm GnRH đồng vận trong 14 ngày từ ngày 21 của vòng
kinh hoặc ngày thứ 1 của chu kỳ kinh
- Định lượng LH, , E2 vào ngày 14 sử dụng GnRH
- Khi LH < 5 IU/ ml, E2 < 50 pg/ ml, cho FSH ngoại sinh (Puregonhoặc Gonal - F) kích thích buồng trứng
- Liều GnRH đồng vận giảm xuống còn một nửa Liều FSH thay đổi từ
100 - 300 IU, tùy thuộc vào tuổi, nội tiết cơ bản, BMI
- Theo dõi sự phát triển nang noãn, độ dày niêm mạc tử cung trên siêu
âm và định lượng nội tiết tố LH, E2 vào ngày thứ 7 - 8
- Điều chỉnh liều FSH tùy thuộc vào số lượng nang phát triển và nồng độ E2
- Tiêm hCG khi có ít nhất 3 nang lớn nhất kích thước ≥ 18 mm, niêm mạc
tử cung ≥ 8 mm, E2 khoảng 150 – 200 pg/ ml cho một nang trưởng thành
- Chọc hút trứng được thực hiện sau khi tiêm hCG 34- 36 giờ
Sơ đồ phác đồ dài trong thụ tinh ống nghiệm
hCG
SA nang noãn ≥ 18mm rFSH 150-400 đơn vị/ngày
GnRH agonist 0,05mg/ngày GnRH agonist 0,1mg/ngày
Ngày 21
VK
Ngày 1 rFSH
Ngày 1
GnRHa
VK
Ngày 12 sau GnRH a XN
Ngày 7 rFSH
Ngày 8 rFSH
Chọc hút
Chuyển phôi
Trang 23 Ưu điểm :
+ Các nang noãn phát triển đồng bộ
+ Giảm tối thiểu nồng độ FSH nội sinh từ đó sự sản xuất quá nhiềuandrogen dưới tác dụng của LH, ảnh hưởng đến chất lượng nang noãn
+Tránh sự xuất hiện đỉnh LH sớm và hiện tượng hoàng thể hóa sớm.+ Ngăn ngừa rụng trứng sớm
Chủ động trong việc chọn thời điểm tiêm hCG
Nhược điểm:
+ Phác đồ kéo dài 4- 5 tuần
+ Bệnh nhân tiêm thuốc dài ngày
+ Số ngày sử dụng FSH nhiều hơn, do đó lượng gonadotropin ngoại sinhnhiều hơn, tăng chi phí điều trị
1.9 Các đáp ứng bất thường của buồng trứng khi kích thích buồng trứng
+ Trên siêu âm thấy giảm thể tích buồng trứng, giảm số lượng nangnoãn thứ cấp, giảm lượng máu đến mô đệm buồng trứng
+ Xét nghiệm sinh hóa: Tăng nồng độ FSH cơ bản > 12- 15 UI/ ml, tăngnồng độ estradiol cơ bản > 75 - 80 pg/ ml, tỷ số FSH/ LH ngày thứ 3 tăng
Trang 24Một số thông số để đánh giá đáp ứng kém với KTBT.
+ Có < 4 nang noãn sau 6 ngày KTBT
+ Kích thước nang vào ngày thứ 6 thường là 10- 12 mm
+ E2 < 500 pg/ ml sau 6 ngày KTBT
+ Khi được kích thích với phác đồ chuẩn
+ Liều FSH ≥ 300 IU/ ngày hoặc ≥ 3000 IU/ 1 chu kỳ
+ Thời gian KTBT 12- 14 ngày
Xử trí với các trường hợp đáp ứng kém với KTBT
- Tăng liều sử dụng gonadotropin ngoại sinh
- Sử dụng phác đồ ngắn hoặc cực ngắn
- Sử dụng viên thuốc tránh thai 3 tháng liên tục sau đó KTBT lại
- Kết hợp sử dung hormone tăng trưởng
- TTON với noãn của người hiến Đây là giải pháp hiệu quả cho cáctrường hợp đáp ứng kém và ở phụ nữ lớn tuổi
1.9.2 Hiện tượng quá kích buồng trứng.
Hội chứng QKBT là một biến chứng thường gặp khi KTBT, trong đóchủ yếu là bệnh nhân sử dụng donadotropin Ranh giới giữa BT đáp ứng tốt
và BT quá kích là rất mong manh, đa số các trường hợp đáp ứng tốt đều có ítnhiều triệu chứng QKBT [5] Nguy cơ QKBT thường gặp ở những phụ nữ trẻhoặc nhẹ cân, khi E2 > 3500 pg/ ml và buồng trứng có 35 nang thì có nhiềunguy cơ quá kích buồng trứng khi cho hCG [31]
Đây là biến chứng thường gặp khi sử dụng thuốc kích thích buồngtrứng, là tình trạng đáp ứng quá mức của buồng trứng với thuốc kích thích,biểu hiện là hiện tượng thoát dịch cấp tính ra khỏi lòng mạch vào các khoangthứ 3 của cơ thể, kèm theo là sự to leencuar buồng trứng với tần suất khoảng25% các trường hợp kích thích buồng trứng trong TTON.[32]
Trang 25Gonal (1989) đã phân loại HC QKBT làm 3 mức như sau:
Phân loại Phân độ Kích thích BT
Nặng 4 >12cm Độ 3 + cổ chướng trên lâm sàng, tràn
dịch màng phổi và khó thở nhiều
thiểu niệu Phần lớn bệnh nhân QKBT thể nhẹ và vừa điều trị khỏi, không để lại
di chứng Với các trường hợp nặng nếu được điều trị thích hợp thì thườngkhỏi bệnh sau 10 – 14 ngày Những bệnh nhân có thai thời gian khỏi bệnhthường kéo dài hơn[44]
Biện pháp điều trị chính là thăng bằng nước và điện giải Các tác giảđều thống nhất là khuyến khích bệnh nhân uống nhiều nước, nên sử dụngnước uống có điện giải, truyền dung dịch Natri Clorua 0,9% và truyền dungdịch cao phân tử [44],[46]
1.9.3 Hoàng thể hóa sớm
Hoang thể hóa sớm là hiện tượng tăng progesterone sớm trong phanang noãn, trước khi tiêm hCG để gây trưởng thành noãn Tỷ lệ hoàng thểhóa sớm xảy ra khoảng 5 – 30 % chu kỳ TTON Hoàn thể hóa sớm đượcđánh giá bằng cách theo dõi nồng độ progesterone trong quá trình kích thíchbuồng trứng.[32]
Hoàng thể hóa sớm xảy ra khi có đỉnh LH sớm, hoàng thể hóa sớmkhông gây ra phóng noãn sớm nhưng ức chế sự phát triển tế bào hạt, sự pháttriển của noãn và sản xuất progesterone không phù hợp Các noãn chọc hútđược thường có chất lượng kém, tỷ lệ thụ tinh thấp và chất lượng phôi kém
Trang 26Ngoài ra progesterone được chế tiết không đúng thời điểm làm ảnh hưởng đếnnội mạc tử cung thì tỷ lệ làm tổ thấp.
1.10 Một số yếu tố ảnh hưởng đến kết quả kích thích buồng trứng
Khi tuổi tăng số lượng nang noãn giảm thể hiện qua hai buồng trứngnhỏ hơn, số lượng nang noãn ít hơn, nồng độ FSH tăng và pha nang noãnngắn lại sẽ ảnh hưởng đến kết quả KTBT, chất lượng noãn kém làm ảnhhưởng đến chất lượng phôi nên khả năng có thai giảm [34]
Tỷ lệ vô sinh ở những phụ nữ trên 35 tuổi có thể tăng lên 30 – 50%càng tăng thêm nếu thời gian vô sinh kéo dài Những phụ nữ trên 40 tỷ lệthành công thấp ngay cả khi số lượng nang noãn nhiều, ở lứa tuổi này sốlượng nang noãn không bù đắp được cho chất lượng noãn Ngược lại ở nhữngphụ nữ trẻ tuy số lượng nang noãn thấp hơn nhưng tỷ lệ có thai cao hơn vìchất lượng noãn tốt hơn
1.10.2 Chỉ số khối cơ thể (BMI)
BMI cũng có giá trị để đánh giá đáp ứng BT khi KTBT Những phụ nữ
có chỉ số khối cơ thể < 19 kg/ m2 và tỷ mỡ trong cơ thể < 22 % có nguy cơrối loạn chức năng vùng dưới đồi [35] Khi trọng lượng có thể giảm có hiệntượng giảm chế tiết insulin có thể làm giảm phóng thích gonadotropin vàgiảm sinh steroid ở buồng trứng [36]
Tuy nhiên khi chỉ số khối cơ thể > 30 kg/ m2 thì khả năng có thai giảm
đi so với BMI trong giới hạn bình thường Khi BMI tăng dễ có hiện tượng đề
Trang 27kháng insulin, tăng androgen máu ảnh hưởng đến sự phát triển noãn, trưởngthành noãn, phát triển niêm mạc tử cung [37] Có mối liên quan giữa hấp thu
và phân phối thuốc KTBT ở người có chỉ số khối cơ thể tăng Phụ nữ béo phìthường cần dùng nhiều gonadotropin nhưng số nang noãn phát triển ít, sốnoãn thu được ít hơn, chất lượng phôi kém hơn, tỷ lệ làm tổ thấp, tỷ lệ sẩythai cao nên tỷ lệ sinh sống thấp hơn [38], tỷ lệ thành công trong TTON chỉbằng một nửa so với phụ nữ có BMI bình thường [39] Béo phì và tăng insulinmáu có mối liên quan với nhau khoảng 40 – 50% phụ nữ bị hội chứng buồngtrứng đa nang có quá cân Ian D.Cook ở Anh (2006) khuyên để TTON đạtkết quả tốt thì 19 < BMI < 30 trước khi KTBT
1.10.3 Thời gian vô sinh
Thời gian vô sinh càng dài thì tỷ lệ có thai càng giảm Khi thời gian vôsinh từ 3- 5 năm thì tỷ lệ sinh sống là 19,5 % trên mỗi chu kỳ chuyển phôi nếuthời gian vô sinh > 3 năm thì tỷ lệ có thai sẽ giảm xuống còn 18,7% [40]
Thời gian vô sinh ảnh hưởng đến tỷ lệ có thai tự nhiên và kết quả điềutrị vô sinh Mặt khác thời gian vô sinh càng tăng thì càng làm ảnh hưởng đếntâm lý, có thể gây trầm cảm làm rối loan trục dưới đồi - tuyến yên - buồngtrứng do đó ảnh hưởng đến kết quả KTBT [40]
1.10.4 Nguyên nhân gây vô sinh
Một số nguyên nhân vô sinh ở phụ nữ ảnh hưởng đến kết quả KTBT
Hội chứng BTĐN: thường được biểu hiện bằng hình ảnh buồng trứng
có nhiều nang nhỏ kích thước tương đối đồng đều trên siêu âm, rối loạn kinhnguyệt (vô kinh hay kinh thưa kèm theo các triệu chứng cường androgen (rậmlông, béo phì) [22], [41]
BTĐN là một trong những nguyên nhân thường gặp của vô sinh dokhông phóng noãn, với sự xuất hiện của nhiều nang nhỏ ở buồng trứng đápứng nhạy cảm với FSH nên khi KTBT trong TTON nguy cơ QKBT cao vì
Trang 28vậy theo Balen (2006) liều FSH ban đầu cho BTĐN thấp hơn liều thôngthường với BMI ≤ 30
Tắc vòi tử cung là một chỉ định hay gặp nhất trong TTON Kết quả đápứng BT và tỷ lệ có thai lâm sàng cũng được ghi nhận là cao trong nhóm nguyênnhân do tắc vòi tử cung so với các nhóm nguyên nhân khác [42], [43] Theo Loo
và cộng sự ở Đài Loan (2005) nguyên nhân vô sinh do vòi TC cho số noãn thuđược nhiều hơn, tỷ lệ thu tinh cao so với nhóm nguyên nhân do LNMTC nhưng
tỷ lệ có thai lâm sàng không có sự khác biệt giữa hai nhóm [43]
1.10.5 Nồng độ FSH ngày thứ 3 của vòng kinh.
Xét nghiệm nồng độ FSH ngày thứ 3 dùng để sàng lọc phát hiện nhữngtrường hợp đáp ứng kém với KTBT được Muasher và cộng sự mô tả đầu tiên[58] Theo Korenman và Sherman nồng độ FSH có khuynh hướng tăng khiphụ nữ > 35 tuổi mặc dù chu kỳ kinh nguyệt vẫn đều đặn [44] Nồng độ FSHngày thứ 3 có thể giúp dự đoán kết quả đáp ứng với KTBT và tỷ lệ có thai,nồng độ FSH ngày thứ 3 cao có nhiều khả năng số lượng noãn thu được thấp
và chất lượng noãn cũng kém
Khi nồng độ FSH ngày 3 vòng kinh > 10 IU/ L là có hiên tượng giảmnang noãn còn lại của hai buồng trứng (dự trữ buồng trứng), nồng độ FSHngày 3 vòng kinh càng tăng thì đáp ứng với KTBT càng giảm, tỷ lệ có thaigiảm khi nồng độ FSH > 20 IU/ L và không thể có thai khi FSH > 25 IU/ L[45], nồng độ FSH ngày 3 không đánh giá trực tiếp được dự trữ buồng trứng
vì còn liên quan đến nồng độ inhibin- B huyết thanh [46] Nồng độ FSH ngày
3 có thể bị sai lệch nên có thể kết hợp nồng độ E2 với nồng độ FSH do mứcbiến thiên nồng độ FSH trong chu kỳ là rất lớn [47] để phân biệt đáp ứng bìnhthường hay đáp ứng kém Bình thường nồng độ E2 ở mức cơ bản từ 60 - 80 pg/
ml [48] Khi nồng độ E2 tăng là có sự giảm dự trữ buồng trứng bất kể nồng độFSH Những trường hợp nồng độ FSH > 40 IU/ L là giai đoạn mãn kinh
Trang 291.10.6 Nồng độ estradiol ngày 3 của vòng kinh
Nồng độ estradiol ngày 3 của vòng kinh cũng là một yếu tố có thể dựđoán được kết quả KTBT và ảnh hưởng đến kết quả KTBT Tỷ lệ hủy bỏ chu kỳtrong TTON tăng khi nồng độ estradiol > 80 pg/ ml hay thấp < 20 pg/ ml [49],
tỷ lệ có thai giảm khi nồng độ estradiol > 80pg/ml [50] và tỷ lệ hủy chu kỳ tănglên 56% Nồng độ estradiol ngày 3 cao có thể do giảm dự trữ buồng trứng, nang
có năng tồn tại từ chu kỳ trước, những trường hợp buồng trứng đa nang
+ Sự hình thành các nang cơ năng có thể gây ảnh hưởng đến quá trìnhtuyển mộ noãn trong chu kỳ điều trị dẫn đến đáp ứng kém với thuốc KTBT
+ Khi người phụ nữ giảm dự trữ buồng trứng có thể biểu hiện bằng phanang noãn ngắn lại nên sẽ tăng chiêu mộ nang noãn và nồng độ estradiol tăng.Khi dự trữ buồng trứng giảm sẽ ảnh hưởng đến kết quả KTBT
Nồng độ estradiol ngày 3 thường được kết hợp với nồng độ FSH ngày 3
để đánh giá dự trữ buồng trứng như sau:
Bảng 1.1: Nồng độ nội tiết ngày 3 vòng kinh [75]
1.10.7 Số lượng nang noãn thứ cấp
Siêu âm đầu dò âm đạo vào ngày 3 vòng kinh để xác định số lượngnang noãn thứ cấp nhằm xác định số lượng nang noãn ở cả hai buồng trứng ởmột độ tuổi bất kỳ Số lượng nang noãn thứ cấp là dấu hiệu tiên đoán tốt nhấtkết quả KTBT trong TTON [51], bởi vì các nang nhỏ có kích thước từ 2- 6
Trang 30mm sẽ giảm theo tuổi [52] Giảm thể tích buồng trứng biểu hiện ban đầu làcác nang noãn thứ cấp giảm Theo Candido Tomas và cộng sự khi số lượngnang noãn thứ cấp < 5 nang thì đáp ứng kém, 5 - 10 nang đáp ứng với KTBTbình thường, > 15 nang giống như BTĐN [53].
Kết quả đáp ứng với thuốc KTBT bình thường được định nghĩa là khidùng FSH ngoại sinh để KTBT thì sẽ có 3 - 15 nang noãn và chọc hút đượcnhững nang tốt [54] Với số lượng noãn được chọc hút như vậy thì cơ hộithành công trong TTON được cho là tối ưu Bên cạnh số lượng nang noãnđược chiêu mộ, có thể quyết định kết quả đáp ứng của buồng trứng, sự nhảycảm của nang noãn đối với FSH, và sự thay đổi động học cảu FSH cũng giúpxác định mức độ đáp ứng với KTBT
Trang 31
CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.1 Đối tượng nghiên cứu
Những bệnh nhân nữ đến điều trị vô sinh do BTĐN, có chỉ định dùngphác đồ ngắn và phác đồ dài KTBT trong TTON tại trung tâm HTSS bệnhviện phụ sản Hà Nội
2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn
- Bệnh nhân đã được chuẩn đoán BTĐN
- Bệnh nhân có chỉ định TTON và KTBT bằng phác đồ ngắn hoặcphác đồ dài
- Tinh dịch đồ chồng bình thường
2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ
- Các bệnh lý có liên quan đến trục vùng dưới đồi: Suy vùng dưới đồi,suy tuyến yên
- Các bệnh lý như khối u buồng trứng, suy buồng trứng …
- Các bệnh lý ở tử cung: U xơ tử cung, adenomyosis
- Các bệnh lý liên quan đến nội tiết: Bệnh tuyến giáp, đái tháo đường
- Các bệnh nhân có chấn thương về mặt tinh thần (Tiền sử động kinh,tâm thần )
- Những trường hợp cho nhận noãn
2.1.3 Phương pháp lựa chọn đối tượng nghiên cứu
Các đối tượng đáp ứng đầy đủ tiêu chuẩn sẽ được lựa chọn theophương pháp phân tầng và bắt thâm ngẫu nhiên thành hai nhóm để đảm bảo tínhđồng nhất về các đặc điểm của hai nhóm như tuổi vợ, chỉ số khối cơ thể, thờigian vô sinh, loại vô sinh, nguyên nhân vô sinh, tiền sử phẫu thuật , số nang noãnthứ cấp, nồng độ FSH, LH, E2 ngày 3 của vòng kinh, liều rFSH khởi đầu, tinhtrùng dùng trong TTON, phương pháp thực hiện TTON, tổng điểm phôi
Trang 322.2 Phương pháp nghiên cứu
2.2.1 Thiết kế nghiên cứu
Mô tả tiến cứu
2.2.2 Các biến số nghiên cứu
* Các biến số thu thập để đáp ứng mục tiêu 1
- Nồng độ E2 ngày 7 sau KTBT
- Nồng độ E2 vào ngày tiêm hCG
- Độ dày niêm mạc tử cung vào ngày tiên hCG
- Số noãn thu được
- Số noãn thụ tinh
- Số phôi ngày 2 thu được
- Số phôi chuyển vào BTC
- Số phôi đông lạnh
- Tỷ lệ có thai
- Tỷ lệ sinh sống, sẩy thai, thai ngoài tử cung
* Các biến số thu thập để đáp ứng mục tiêu 2
Trang 33€ = 0,2: độ sai lệch kết quả tương đối
n = 148,9 ≥ mỗi nhóm nghiên cứu có 75 bệnh nhân
Nhóm 2: Sử dụng phác đồ dài
+ Sử dụng GnRH agonirt 0,1 mg ( Diphereline) tiêm dưới da vào ngày
21 vòng kinh 1 ống /ngày trong 12 ngày
+ Định lượng LH, E2 sau khi sử dụng GnRH agonist 0,1mg(Diphereline) 12 ngày
+ Khi nồng độ LH, 5 IU/l và E2 < 50 pg/ml và không có nang cơ năng
> 10 mm thì bắt đầu KTBT với r FSH tùy theo từng bệnh nhân và GnRHagonist (Diphereline) giảm đi một nửa còn 0,05 mg/ngày, duy trì đến ngàytiêm hCG (Pregnyl)