ĐÁNH GIÁ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ BƯỚC MỘT CỦA THUỐC ERLOTINIB TRÊN BỆNH NHÂN UNG THƯ PHỔI KHÔNG TẾ BÀO NHỎ TẠI BỆNH VIỆN K LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

NGUYỄN THANH HOAĐÁNH GIÁ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ BƯỚC MỘT CỦA THUỐC ERLOTINIB TRÊN BỆNH NHÂN UNG THƯ PHỔI KHÔNG TẾ BÀO NHỎ TẠI BỆNH VIỆN K Chuyên ngành: Ung thư Mã số : 60720149 LUẬN VĂN THẠC S

NGUYỄN THANH HOA

ĐÁNH GIÁ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ BƯỚC MỘT CỦA THUỐC ERLOTINIB TRÊN BỆNH NHÂN UNG THƯ PHỔI KHÔNG TẾ BÀO NHỎ TẠI BỆNH VIỆN K

LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

HÀ NỘI -2019

NGUYỄN THANH HOA

ĐÁNH GIÁ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ BƯỚC MỘT CỦA THUỐC ERLOTINIB TRÊN BỆNH NHÂN UNG THƯ PHỔI KHÔNG TẾ BÀO NHỎ TẠI BỆNH VIỆN K

Chuyên ngành: Ung thư

Mã số : 60720149

LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC:

1.PGS.TS.LÊ VĂN QUẢNG

2 TS ĐỖ HÙNG KIÊN

HÀ NỘI - 2019

Với lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc, tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành tới PGS.TS.Lê Văn Quảng – Phó Giám đốc Bệnh viện K, chủ nhiệm Bộ môn Ung thư Trường Đại học Y Hà Nội,TS Đỗ Hùng Kiên, trưởng khoa Nội

1, là những người thầy đã tận tình hướng dẫn và giúp đỡ tôi trong quá trình thực hiện đề tài nghiên cứu và hoàn thành luận văn.

Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn tới các thầy cô trong Hội đồng đã cho tôi những nhận xét, và ý kiến đóng góp quý báu để hoàn thiện luận văn này.

Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn tới:

- Ban Giám hiệu Trường Đại học Y Hà Nội.

- Phòng Đào tạo sau Đại học Trường Đại học Y Hà Nội.

- Bộ môn Ung thư, Trường Đại học Y Hà Nội.

- Ban Giám đốc Bệnh viện K.

- Các khoa, phòng của Bệnh viện K.

Cuối cùng, tôi xin trân trọng biết ơn: các bạn bè đồng nghiệp, những người thân trong gia đình đã động viên khích lệ tôi trong suốt quá trình thực hiện luận văn này

Xin trân trọng cảm ơn

Hà Nội, ngày tháng năm 2019

Tác giả luận văn

Nguyễn Thanh Hoa

Tôi là Nguyễn Thanh Hoa, học viên Cao học khóa 26 Trường Đại học Y

Hà Nội, chuyên ngành Ung thư, xin cam đoan:

1 Đây là luận án do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫncủa PGS.TS Lê Văn Quảng và TS Đỗ Hùng Kiên

2 Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đãđược công bố tại Việt Nam

3 Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác,trung thực và khách quan, đã được xác nhận và chấp thuận của cơ sởnơi nghiên cứu

Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết này

Hà Nội, ngày tháng năm 2019

Người viết cam đoan

Nguyễn Thanh Hoa

ĐƯMP Đáp ứng một phần

ECOG Eastern Cooperative Oncology Group

(Nhóm hợp tác nghiên cứu ung thư)EGFR Epidermal growth factor receptor

(Thụ thể yếu tố phát triển biểu mô)IARC International Agency for Research on Cancer

(Tổ chức nghiên cứu Ung thư quốc tế)KTLN Kích thước lớn nhất

(Tiêu chuẩn đánh giá đáp ứng khối u đặc)TKI Tyrosine kinase inhibitor

(Chất ức chế hoạt tính tyrosine kinase)TDKMM Tác dụng không mong muốn

UTPKTBN Ung thư phổi không tế bào nhỏ

STKTT Sống thêm không tiến triển

WHO World Health Organization

(Tổ chức y tế thế giới)

MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ 1

1.2 Bệnh sinh và các yếu tố nguy 4

1.3 Chẩn đoán Ung thư phổi 5

1.3.1 Triệu chứng lâm sàng 5

1.3.2 Triệu chứng cận lâm sàng 7

1.3.3 Chẩn đoán xác định 9

1.3.4 Chẩn đoán giai đoạn 9

1.4 Điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ 12

1.4.1 Điều trị theo giai đoạn 12

1.4.2 Điều trị giai đoạn tiến xa IIIB, IV 13

1.5 Vai trò của con đường tín hiệu EGFR trong cơ chế bệnh sinh và điều trị ung thư phổi 14

1.5.1 Thụ thể yếu tố phát triển biểu mô 14

1.5.2 Cơ chế tác dụng của thuốc EGFR TKIs 15

1.5.3 Các phương pháp xét nghiệm đột biến gen EGFR hiện nay

15

1.5.4 Đột biến EGFR và cácTKIs 16

1.6 Một số nghiên cứu về điều trị thuốc Erlotinib bước một trong điều trị ung thư phổi 17

1.7 Thuốc sử dụng trong nghiên cứu 19

Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 21

2.1 Đối tượng nghiên cứu 21

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân 21

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ 21

2.2 Phương pháp nghiên cứu22

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 22

2.3.1 Thu thập thông tin trước điều trị 22

2.3.2 Điều trị 24

2.3.3 Theo dõi sau điều trị25

2.4 Kỹ thuật và công cụ thu thập số liệu 30

2.5 Phân tích và xử lý số liệu 30

2.6 Đạo đức nghiên cứu 30

Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 32

3.1 Đặc điểm bệnh nhân nhóm nghiên cứu 32

3.2.3 Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển 45

3.3 Tác dụng không mong muốn 59

3.3.1 Tác dụng không mong muốn trên da 59

3.3.2 Tác dụng không mong muốn trên hệ tiêu hóa 60

3.3.3 Tác dụng không mong muốn trên hệ huyết học 60

3.3.4 Tác dụng không mong muốn trên gan thận 61

3.3.5 Phân bố và mức độ các tác dụng không mong muốn 61

4.1.5 Lý do vào viện 65

4.1.6 Thời gian xuất hiện triệu chứng đầu tiên đến khi nhập viện 654.1.7 Các triệu chứng lâm sàng thường gặp 66

4.1.8 Đặc điểm cận lâm sàng 68

4.2 Đánh giá kết quả điều trị 71

4.2.1 Đặc điểm phương pháp điều trị 71

4.2.2 Đáp ứng điều trị 72

4.2.3 Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển 75

4.3 Tác dụng không mong muốn 82

4.3.1 Phân bố các tác dụng không mong muốn 82

PHỤ LỤC

Bảng 1.1 Phân giai đoạn bệnh UTPKTBN theo AJCC 2017 11

Bảng 3.1 Đặc điểm tiền sử hút thuốc 33

Bảng 3.2 Tiền sử mắc bệnh nội khoa 33

Bảng 3.3 Đặc điểm về chỉ số toàn trạng 34

Bảng 3.4 Chỉ số khối cơ thể 34

Bảng 3.5 Lý do vào viện 35

Bảng 3.6 Các triệu chứng lâm sàng thường gặp 36

Bảng 3.7 Phân bố kích thước u nguyên phát 37

Bảng 3.8 Vị trí u nguyên phát 37

Bảng 3.9 Tình trạng di căn hạch vùng 38

Bảng 3.10 Vị trí di căn 38

Bảng 3.11 Số lượng cơ quan di căn 39

Bảng 3.12 Xét nghiệm đột biến 39

Bảng 3.13 Đặc điểm về chất chỉ điểm u trong huyết thanh 40

Bảng 3.14 Số tháng sử dụng thuốc 41

Bảng 3.15 Các phương pháp điều trị phối hợp 41

Bảng 3.16 Đáp ứng khách quan 42

Bảng 3.17 Liên quan đáp ứng khách quan với TDKMM thuốc 43

Bảng 3.18 Liên quan đáp ứng khách quan với vị trí di căn 43

Bảng 3.19 Liên quan đáp ứng khách quan với một số yếu tố khác 44

Bảng 3.20 Sống thêm bệnh không tiến triển 45

Bảng 3.21 Sống thêm bệnh không tiến triển theo tuổi 46

Bảng 3.22 Sống thêm bệnh không tiến triển theo giới 47

Bảng 3.23 Sống thêm bệnh không tiến triển theo tiền sử hút thuốc 48

Bảng 3.24 Sống thêm bệnh không tiến triển theo chỉ số toàn trạng 49

Bảng 3.27 Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển theo di căn não 52

Bảng 3.28 Sống thêm bệnh không tiến triển nhóm bệnh nhân di căn não 53

Bảng 3.29 Sống thêm bệnh không tiến triển theo mức độ đáp ứng 54

Bảng 3.30 Sống thêm bệnh không tiến triển theo TDKMM nổi ban da 55

Bảng 3.31 Phân tích các yếu tố liên quan đến thời gian sống thêm bệnh không tiến triển 56

Bảng 3.32 Phân tích đa biến các yếu tố liên quan đến thời gian sống thêm bệnh không tiến triển 57

Bảng 3.33 Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển PFS1 và PFS2 59

Bảng 3.34 Tác dụng không mong muốn trên da 59

Bảng 3.35 Tác dụng không mong muốn trên hệ tiêu hóa 60

Bảng 3.36 Tác dụng không mong muốn trên huyết học 60

Bảng 3.37 Tác dụng không mong muốn trên gan, thận 61

Bảng 4.1 Thời gian PFS trong một số nghiên cứu 76

Biểu đồ 3.1 Phân bố tuổi 32

Biểu đồ 3.2 Phân bố giới 32

Biểu đồ 3.3 Thời gian xuất hiện triệu chứng đầu tiên đến khi nhập viện 35

Biểu đồ 3.4 Đáp ứng chủ quan 42

Biểu đồ 3.5 Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển 45

Biểu đồ 3.6 Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển theo tuổi 46

Biểu đồ 3.7 Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển theo giới 47

Biểu đồ 3.8 Sống thêm bệnh không tiến triển theo tiền sử hút thuốc 48

Biểu đồ 3.9 Sống thêm bệnh không tiến triển theo chỉ số toàn trạng 49

Biểu đồ 3.10 Sống thêm bệnh không tiến triển theo đột biến EGFR 50

Biểu đồ 3.11 Sống thêm bệnh không tiến triển theo số cơ quan di căn 51

Biểu đồ 3.12 Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển theo di căn não 52

Biểu đồ 3.13 Sống thêm bệnh không tiến triển nhóm bệnh nhân di căn não .53 Biểu đồ 3.14 Sống thêm bệnh không tiến triển theo mức độ đáp ứng 54

Biểu đồ 3.15 Sống thêm bệnh không tiến triển theo TDKMM nổi ban da .55 Biểu đồ 3.16 Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển PFS1 và PFS2 58

Biểu đồ 3.17 Phân bố và mức độ các tác dụng không mong muốn 61

Hình 1.1 Cấu trúc và sự hoạt hóa của EGFR .14Hình 1.2 Cơ chế tác dụng của các thuốc EGFR TKIs 15

ĐẶT VẤN ĐỀ

Ung thư phổi (UTP) là loại ung thư phổ biến và là nguyên nhân gây tửvong do ung thư thường gặp nhất Theo GLOBOCAN 2018, năm 2018 có2.093.876 người mắc mới (chiếm 11.6%) và 1.761.007 (chiếm 18.4%) người

tử vong do ung thư phổi [1] Mặc dù đã có nhiều tiến bộ trong chẩn đoán vàđiều trị nhưng tỷ lệ sống thêm 5 năm với bệnh nhân ung thư phổi chỉ chiếm

4 - 17% tùy theo giai đoạn và sự khác biệt khu vực [2] Tại Việt Nam, tỷ lệ

tử vong hàng năm do UTP là 20.710 ca chiếm 19,2% số ca tử vong do ungthư nói chung [1]

Theo phân loại tổ chức y tế thế giới WHO, UTP được chia thành hainhóm chính dựa trên đặc điểm mô bệnh học là ung thư phổi không tế bào nhỏ(UTPKTBN) chiếm 85 - 90% và ung thư phổi tế bào nhỏ Hai thể mô bệnhhọc này khác nhau cơ bản về phương pháp điều trị và tiên lượng bệnh [3].Trong luận văn này chúng tôi chỉ đề cập đến UTPKTBN

Trong những năm gần đây, y học đã phát hiện được nhiều đích phân tửbệnh học tiềm năng trong ung thư phổi, thúc đẩy sự ra đời của các dược phẩmmới giúp ức chế hoạt động của chúng, kéo dài thời gian sống và nâng cao chấtlượng cuộc sống người bệnh, đó là chất ức chế hoạt chất tyrosine kinase(tyrosine kinase inhibitors TKIs) của thụ thể yếu tố phát triển biểu mô(epidermal growth factor recepter EGFR), được gọi là liệu pháp điều trị nhắmtrúng đích Có khoảng 10 - 50% bệnh nhân UTPKTBN có đột biến ở exon 18 -

21 cuả gen EGFR [4] Các đột biến này tạo ra các protein EGFR có ái lực mạnhvới thuốc điều trị đích, do đó các bệnh nhân UTPKTBN mang đột biến EGFR nàythường có đáp ứng tốt với thuốc điều trị đích [5] Trong các thử nghiệm lâm sàngviệc sử dụng TKIs cho kết quả thời gian sống thêm không tiến triển (PFS) cao hơn

có ý nghĩa thống kê so với hóa trị Bên cạnh hiệu quả điều trị, độ an toàn của

thuốc cũng được chứng minh so với hóa chất, khắc phục được hạn chế của dùngthuốc hóa chất là thiếu tính chọn lọc đặc hiệu từng cá thể và nhiều tác dụng khôngmong muốn ảnh hưởng đến liệu trình và hiệu quả điều trị Hiện nay, các thuốc này

đã được khuyến cáo trong các hướng dẫn thực hành trong nước và quốc tế cho bệnhnhân UTPKTBN giai đoạn muộn, tái phát, di căn có đột biến EGFR [6], [7]

Tại Việt Nam trong một vài năm gần đây, ngày càng có nhiều bệnh nhânđược tiếp cận với thuốc điều trị nhắm trúng đích erlotinib ngay từ bước một, đã

có một số báo cáo về hiệu quả điều trị của thuốc tuy nhiên được thực hiện trênnhóm bệnh nhân đã thất bại với hóa trị bước một hoặc đánh giá hiệu quả chung

của các thuốc trong nhóm TKIs Vì vậy, chúng tôi tiến hành đề tài “Đánh giá kết quả điều trị bước một của thuốc erlotinib trên bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ tại bệnh viện K” với 2 mục tiêu như sau:

1 Mô tả đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn IV có đột biến EGFR.

2 Đánh giá kết quả điều trị bước một của erlotinib trên nhóm bệnh nhân nghiên cứu.

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1 Dịch tễ học ung thư phổi

Ung thư phổi là loại ung thư phổ biến nhất trên thế giới trong nhiều thập

kỷ qua, và là nguyên nhân hàng đầu gây tử vong do ung thư trên toàn thế giới

ở nam và thứ hai ở nữ giới Năm 2018, trên toàn thế giới có khoảng 2,093triệu trường hợp UTP mới mắc và 1,76 triệu người chết do UTP, chiếm 18,4%tổng số trường hợp chết do ung thư [1] Tại Hoa Kỳ, UTP xảy ra ở khoảng230.000 BN và gây ra khoảng 135.000 đến 160.000 ca tử vong hàng năm.Trong một nghiên cứu mô hình sử dụng dữ liệu của Hoa Kỳ về tỷ lệ tử vong

do ung thư và UTP từ những năm 1960 đến đầu năm 2010, tỷ lệ tử vong doUTP hàng năm, điều chỉnh theo tuổi được dự đoán sẽ giảm 79% từ năm 2015đến 2065 Tuy nhiên, có 4,4 triệu ca tử vong do UTP vẫn được dự kiến sẽ xảy

ra trong giai đoạn này [8]

Theo thống kê Globocan năm 2018, Việt Nam xếp vị trí 99/185 quốc gia

và vùng lãnh thổ với tỷ lệ mắc ung thư là 151,4/100.000 dân, xếp thứ 19 châu

Á và thứ 5 tại khu vực Đông Nam Á Tỷ lệ tử vong tương đối lớn, xếp vị trí56/185 với tỷ lệ 104,4/100.000 dân Tại Việt Nam, trong 5 loại ung thư phổbiến nhất của nam giới thì Ung thư phổi chiếm tỷ lệ cao nhất với 21.5%, với

nữ giới ung thư phổi chiếm vị trí số 3 sau ung thư vú và ung thư đại tràng [1]

Có sự khác biệt đáng kể về tỷ lệ mắc UTP giữa các quốc gia khác nhau

và giữ nam và nữ Những khác biệt này là một sự phản ánh phần lớn nhữngthay đổi về tỷ lệ hút thuốc lá Những biến đổi về tỷ lệ mắc UTP theo thời gian

có mối tương quan chặt chẽ với việc tăng và giảm hút thuốc lá [9]

1.2 Bệnh sinh và các yếu tố nguy

- Thuốc lá: là nguyên nhân quan trọng nhất Gặp hơn 90% trường hợpung thư phổi ở nam giới có nghiện thuốc lá, khoảng 80% trường hợp mắc ở

nữ giới có liên quan đến thuốc lá Trong khói thuốc lá bao giờ cũng có cácchất được cho là gây ung thư là hydro carbon thơm, đặc biệt là chất 3-4benzopyren (0,5 mcg/điếu) Ước tính có 85% - 90% các ca UTP có liên quanđến thuốc lá Những người hút thuốc lá có nguy cơ bị UTP cao gấp 10 lần sovới những người không hút, đặc biệt những người hút trên 1 bao thuốc 1ngày thì nguy cơ tăng lên 15 - 20 lần [10], [11]

- Amiăng: Trong các bệnh liên quan đến amiăng có hơn 76% số bệnh nhân

bị ung thư phổi, tiếp đó là ung thư khí phế quản và cuối cùng là ung thư trungbiểu mô, do vậy chúng ta cần hạn chế tiếp xúc với chất này ở các công trường, xínghiệp… Đối với các công nhân thường xuyên phải tiếp xúc, chúng ta nên sửdụng các đồ bảo hộ, đảm bảo không hít phải khói, bụi của amiăng [10]

- Yếu tố môi trường:

+ Ô nhiễm môi trường do những chất thải công nghiệp, chất thải từ động

cơ ô tô, xe máy xả vào không khí, các chất phóng xạ, arsen, hydrocarbon [11]

+Một số chất hóa học khí Radon, amiăng, benryllium, ête,hydrocarbon thơm đa vòng, crôm, nickel và những hợp chất asen vô cơ [12]

- Ung thư phổi nghề nghiệp:

+ Phóng xạ: tỷ lệ mắc ung thư phổi thường cao hơn ở những côngnhân làm việc liên quan đến phóng xạ

+ Bệnh bụi phổi

- Yếu tố di truyền:

+ Bệnh u nguyên bào võng mạc làm tăng nguy cơ mắc ung thư phổi tếbào nhỏ

+ Đột biến gen p53 làm tăng nguy cơ mắc nhiều bệnh ung thư, trong

đó có ung thư phổi

+ Đột biến vùng gen EGFR làm tăng nguy cơ mắc ung thư phổi loạibiểu mô tuyến ở nữ giới không hút thuốc.

1.3 Chẩn đoán Ung thư phổi

+ Khó thở khi u to, chèn ép, bít tắc đường hô hấp, nghe phổi có thểthấy tiếng rít phế quản (Wheezing)

- Các triệu chứng do khối u xâm lấn, chèn ép vào tổ chức xung quanh:+ Đau tức ngực cùng bên với tổn thương, thường vị trí đau không rõràng, đau kiểu thần kinh liên sườn

+ Khó nói, giọng khàn, giọng đôi do thần kinh quặt ngược bị chèn ép + Khó nuốt: do thực quản bị chèn ép

+ Nấc do tổn thương thần kinh hoành

+ Hội chứng chèn ép tĩnh mạch chủ trên: phù áo khoác, tuần hoànbàng hệ ở ngực, mặt, môi tím

+ Đau vai lan dọc cánh tay (hội chứng Pancoat-Tobiat) kết hợp hộichứng Claude - Bernard - Horner (nửa mặt đỏ, khe mí mắt hẹp, đồng tử nhỏ,nhãn cầu tụt về phía sau) do khối u ở đỉnh phổi xâm lấn vùng thượng đòngây tổn thương hạch giao cảm cổ và đám rối thần kinh cánh tay.

+ Đau và gãy xương sườn bệnh lý

+ Hội chứng 3 giảm do tràn dịch màng phổi: ung thư di căn vào màngphổi, cần chọc hút dịch màng phổi làm xét nghiệm tế bào, sinh thiết màngphổi, nội soi màng phổi để chẩn đoán

* Hội chứng cận u

+ Các hội chứng nội tiết: hội chứng tiết hormon chống bài niệu khôngphù hợp ADH (SIADH), hội chứng tăng tiết ACTH, tăng calci huyết, tăng sảnsinh βhG, tăng sinh các hormon khác: calcitonin, prolactin, serotonin, insulin

+ Các hội chứng thần kinh: hội chứng Lambert - Eaton

+ Hội chứng Pierre Marie: to đầu chi, đau nhức phì đại xương khớp.+ Các hội chứng cận u biểu hiện ở da

+ Các biểu hiện ở tim mạch, huyết học

+ Các biểu hiện ở thận: viêm cầu thận màng và các hội chứng về thận

- Đau vùng bụng trên, vàng da, suy kiệt do di căn gan

* Các triệu chứng toàn thân:

- Chán ăn, gầy sút cân là triệu chứng phổ biến, thiếu máu, sốt

Tuy nhiên, các triệu chứng lâm sàng của UTPKPTBN thường khôngđặc hiệu nên chỉ có ý nghĩa gợi ý cho chẩn đoán [12]

1.3.2 Triệu chứng cận lâm sàng

* Các phương pháp chẩn đoán hình ảnh

- Xquang phổi: Là phương pháp cơ bản để phát hiện tổn thương ở phổi

+ Hình ảnh trực tiếp: Đám mờ thường có đường kính trên 3 cm, bờkhông rõ, có múi, hoặc tua gai, ít khi thấy có vôi hóa trong đám mờ, nếu có thìthường lệch tâm Khi hoại tử có thể có hình thang dày, bờ bên trong gồ ghề

+ Hình ảnh gián tiếp: Do u chèn ép vào đường thở tạo nên hình ảnh

“khí cạm”, xẹp phổi, viêm phổi dưới chỗ chít hẹp, hoặc chèn ép thần kinhhoành gây liệt hoành [13]

- Chụp cắt lớp vi tính: Thăm dò này rất có giá trị trong chẩn đoán và

xếp loại TNM Trên phim chụp thấy rõ khối u phổi, hạch trung thất, có thểthấy u xâm lấn các thành phần trong lồng ngực, tràn dịch màng phổi - màngtim, hủy xương sườn, cột sống, xẹp phổi hoặc tổn thương phổi kẽ Chụp cắtlớp vi tính còn có vai trò rất lớn hướng dẫn sinh thiết xuyên thành chẩn đoán

mô bệnh học [13], [14]

- Siêu âm ổ bụng: Đánh giá di căn gan, tuyến thượng thận, hạch ổ bụng.

- Chụp MRI não: Khi nghi ngờ có di căn não (đau đầu, buồn nôn, liệt

khu trú) Hướng dẫn NCCN đưa ra việc sử dụng MRI cho chẩn đoán ban đầumột cách thường qui phát hiện di căn não, trừ giai đoạn IA [15] MRI xác địnhcác tổn thương ở cột sống và các vị trí khác

- Xạ hình xương: Khi nghi ngờ có di căn xương.

- Chụp PET-CT: Là phương pháp tốt nhất đối với ung thư phổi trong

phát hiện di căn xa ngoài não [15] Hiện nay, PET - CT là phương pháp chẩnđoán hình ảnh giá trị nhất trong chẩn đoán, đánh giá giai đoạn, điều trị, theodõi phát hiện tái phát, di căn sau điều trị với độ nhạy là 90 - 92% [16] Hiệnnay, PET - CT là phương pháp chẩn đoán hình ảnh giá trị nhất trong chẩnđoán, đánh giá giai đoạn, điều trị, theo dõi phát hiện tái phát, di căn sau điều

trị với độ nhạy là 90 - 92% Chẩn đoán phân biệt giữa khối u (tăng hấp thụdược chất FDG) và tổ chức xẹp phổi (không tăng), tổn thương u còn tồn tạisau điều trị, đặc biệt sau xạ trị là tổn thương u chưa được điều trị ổn định haytổn thương xơ hoá tồn tại sau điều trị [17].

* Nội soi chẩn đoán

- Soi phế quản: Là phương pháp thăm dò dành cho những trường hợp u

trung tâm, qua nội soi cho phép xác định tổn thương và sinh thiết làm môbệnh học [18]

- Nội soi màng phổi: Khi nghi ngờ có di căn màng phổi, nội soi màng

phổi giúp khẳng định chẩn đoán giai đoạn trước điều trị

- Nội soi trung thất: Trong những trường hợp có hạch trung thất đối bên,

thủ thuật soi trung thất giúp sinh thiết hạch trung thất làm mô bệnh học, xác địnhchính xác giai đoạn trước điều trị, tránh chỉ định phẫu thuật quá mức

* Mô bệnh học

Là tiêu chuẩn vàng trong chẩn đoán ung thư phổi Là xét nghiệm khôngthể thiếu khi chẩn đoán, không những cho phép chẩn đoán xác định bệnh màcòn xác định mô bệnh học, độ mô học giúp cho lựa chọn điều trị và tiên lượngbệnh Bệnh phẩm có thể được lấy qua sinh thiết xuyên thành ngực hoặc quanội soi phế quản, sinh thiết tổn thương di căn (hạch thượng đòn).Với nhữngmảnh sinh thiết nhỏ khó phân biệt loại mô bệnh học có thể sử dụng hoá mômiễn dịch để phân biệt

* Các xét nghiệm khác

- Các chất chỉ điểm u: Kháng nguyên biểu mô phôi CYFRA 211, CEA

chỉ định cho ung thư biểu mô tuyến, SCC với ung thư biểu mô vảy Tuy nhiênchỉ điểm u trong ung thư phổi có ít giá trị chẩn đoán, thường dùng để tiênlượng và theo dõi

- Xét nghiệm gen: Hiện nay kỹ thuật giải trình tự gen dựa trên bệnh

phẩm mô bệnh học giúp xác định đột biến thụ thể yếu tố tăng trưởng (EGFR)trong các trường hợp ung thư biểu mô tuyến giúp chỉ định thuốc điều trị đích.Bệnh phẩm sử dụng làm xét nghiệm phân tích đột biến gen tốt nhất là bệnhphẩm mô tươi, cố định bằng formol trung tính, hay có thể làm trên bệnh phẩm

tế bào học, block tế bào

- Đo chức năng hô hấp: giúp đánh giá chức năng hô hấp trước phẫu thuật.

- Các xét nghiệm sinh hóa và huyết học máu: Giúp đánh giá toàn trạng

trước, trong và sau điều trị Ngoài ra các xét nghiệm này còn giúp phát hiện một

số hội chứng cận ung thư gặp trong ung thư phổi [18]

1.3.3 Chẩn đoán xác định

Dựa vào triệu chứng lâm sàng, cận lâm sàng và mô bệnh học, trong đó

mô bệnh học chẩn đoán mô bệnh học là tiêu chuẩn vàng, có ý nghĩa quyếtđịnh trong chẩn đoán xác định UTP

Phân loại mô bệnh học của UTPKTBN theo WHO 2015 bao gồm [3]:

- Ung thư biểu mô tuyến: tổn thương tiền xâm lấn, ung thư biểu môtuyến xâm lấn tối thiểu, ung thư biểu mô xâm lấn bao gồm các thứ typ

- Ung thư biểu mô tế bào vảy: sừng hóa, không sừng hóa, dạng đáy, tiềnxâm nhập: ung thư biểu mô vảy tại chỗ

- Ung thư biểu mô tế bào lớn

- Ung thư biểu mô tuyến – vảy

- Các ung thư biểu mô loại khác

1.3.4 Chẩn đoán giai đoạn

* Ung thư phế quản không phải tế bào nhỏ

Chẩn đoán giai đoạn: Dựa trên phân loại 8th của Hiệp hội ung thư Hoa

Kỳ (AJCC) [19]

T: u nguyên phát

Tx: Không đánh giá được u nguyên phát nhưng có hiện diện của tế bào

ác tính trong đờm hay dịch rửa phế quản nhưng không quan sát thấy

u trên chẩn đoán hình ảnh hoặc nội soi phế quản

T0: Không có bằng chứng về u nguyên phát

Tis: Ung thư tại chỗ

T1: Đường kính u ≤ 3cm được bao bọc bởi phổi và lá tạng màng phổi,không có bằng chứng xâm lấn đoạn gần của phế quản thùy trên nội soi.T1mi: UTBM tuyến xâm nhập tối thiểu

+ Gây giãn phế quản hoặc viêm phổi do tắc nghẽn

T2a: Đường kính u > 3 nhưng ≤ 4cm

T2b: Đường kính u > 4 nhưng ≤ 5 cm

T3: Khối u có kích thước > 5 cm nhưng ≤ 7 cm hoặc có xâm lấn trực tiếpvào: lá thành màng phổi, thành ngực, thần kinh hoành hoặc lá thànhmàng ngoài tim hoặc nhiều khối u trong cùng một thùy phổi

T4: U kích thước > 7cm hoặc xâm lấn ít nhất một trong các cấu trúc sau:

cơ hoành, trung thất, tim, mạch máu lớn, khí quản, thần kinh quặtngược thanh quản, thực quản, thân đốt sống, carina hoặc nhiều khối u

ở các thùy khác nhau cùng một bên phổi với u nguyên phát

N: Phân loại hạch khu vực

Nx: Không thể đánh giá được hạch vùng

N0: Không di căn hạch vùng

N1: Di căn hạch khí quản cùng bên hoặc hạch rốn phổi cùng bên và

hạch trong rốn phổi, bao gồm cả những hạch di căn bằng conđường xâm lấn trực tiếp

N2: Di căn hạch trung thất cùng bên và hoặc hạch dưới carina

N3: Di căn hạch trung thất đối bên, hạch rốn phổi đối bên, hạch cơ bậc

thang cùng bên hoặc đối bên, hoặc hạch thượng đòn

M1c: Di căn nhiều vị trí ngoài lồng ngực

Bảng 1.1 Phân giai đoạn bệnh UTPKTBN theo AJCC 2017

T1

M1

* Ung thư phổi không biệt hóa tế bào nhỏ

Chia thành hai giai đoạn: giai đoạn khu trú và giai đoạn lan tràn

Giai đoạn khu trú được định nghĩa khi bệnh ở giới hạn có thể bao phủbởi một trường chiếu xạ trị, thường được đánh giá giới hạn ở ½ lồng ngực vàhạch vùng, bao gồm hạch trung thất và hạch thượng đòn cùng bên Giai đoạnlan tràn được định nghĩa khi bệnh vượt quá giới hạn của các vùng trên, baogồm cả tràn dịch màng phổi, màng tim ác tính hoặc di căn theo đường máu.Đánh giá giai đoạn theo TNM: phân giai đoạn giống ung thư phổi không tếbào nhỏ

1.4 Điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ [20], [21]

1.4.1 Điều trị theo giai đoạn

* Giai đoạn IIIA

Ở giai đoạn này phẫu thuật còn ít vai trò Phương pháp điều trị ưutiên là hóa xạ đồng thời sau đó hóa chất bổ trợ Một số trường hợp có thểđiều trị hóa xạ trước, sau đó xét khả năng phẫu thuật

* Giai đoạn IIIB

Cần xác định tình trạng xâm lấn hạch bằng giải phẫu bệnh và kiểm tratoàn diện xác định di căn xa.Nếu N3 (-) điều trị như giai đoạn IIIA (T4, N0-1), nếu N3 (+): HXĐT triệt căn + hóa trị Xạ trị rất có giá trị nhằm thuyêngiảm triệu chứng ở những bệnh nhân thể trạng yếu do độc tính thấp Có thểđiều trị toàn thân như giai đoạn IV

*Giai đoạn IV

Giai đoạn này không còn khả năng điều trị triệt căn, điều trị chủ yếu chogiai đoạn này là các liệu pháp điều trị toàn thân như hóa trị liệu, điều trị đích,hay điều trị miễn dịch

1.4.2 Điều trị giai đoạn tiến xa IIIB, IV [22], [23]

Ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn tiến xa không còn khả năng điềutrị triệt căn Mục tiêu của điều trị đối với bệnh nhân giai đoạn này là kéo dài thờigian sống và duy trì chất lượng cuộc sống càng lâu càng tốt, đồng thời giảmthiểu các tác dụng phụ do quá trình điều trị Các yếu tố chính ảnh hưởng đến lựachọn phương pháp điều trị giai đoạn này đó là : thể trạng bệnh nhân số lượng vịtrí di căn, mô bệnh học vảy hay không vảy, tình trạng đột biến gen: EGFR, ALK,ROS1, BRAF V600E và tình trạng bộc lộ PDL1

Với bệnh nhân không có đột biến gen: Hóa trị có đi kèm hoặc không

kèm Bevacizumab Trong đó, Bevacizumab đi kèm đã cho thấy hiệu quả giúptăng tỷ lệ đáp ứng, kéo dài thời gian bệnh không tiến triển cũng như thời giansống còn toàn bộ [24] Nghiên cứu ECOG so sánh hiệu quả điều trị của 2nhóm bệnh nhân, nhóm sử dụng hóa chất (Paclitaxel + Carboplatin +Bevacizumab) cho thấy tỷ lệ đáp ứng và thời gian sống còn toàn bộ lần lượt là35% và 12.3 tháng so với 15% và 10.3 tháng của nhóm sử dụng hóa chất bộđôi (Paclitaxel + Carboplatin) [25]

Với bệnh nhân có đột biến gen: Tùy loại đột biến gen có những loại thuốc

 Đột biến ROS1 (+): điều trị thuốc crizotinib, ceritinib

 BRAF V600E: điều trị dabrafenib + trametinib

Với bệnh nhân có biểu hiện PD-L1 dương tính (PD-L1 ≥ 1%): có thể lựa

chọn các phác đồ: Pembrolizumab, Pembrolizumab/carboplatin/pemetrexed(UTBM vảy), carboplatin/paclitaxel/bevacizumab/atezolizumab (Ung thư biểu

mô không biểu mô vảy) hoặc carboplatin/paclitaxel/pembrolizumab (Ung thưbiểu mô vảy) [24] Với bệnh nhân có PD-L1 âm tính, vẫn có thể sử dụngthuốc điều trị miễn dịch Atezolizumab [26], [27]

Ngoài ra: Tùy theo cơ quan di căn sẽ có những phương pháp điều trị đi kèm

Di căn não: Xạ não (xạ phẫu hoặc xạ toàn não)

Di căn xương: Thuốc chống hủy xương (Zoledronic acid)

Di căn thượng thận: Nên sinh thiết để loại trừ adenoma thượng thận

Di căn màng phổi: chọc hút dịch màng phổi, gây dính màng phổi

1.5 Vai trò của con đường tín hiệu EGFR trong cơ chế bệnh sinh và điều trị ung thư phổi

1.5.1 Thụ thể yếu tố phát triển biểu mô (EGFR)

EGFR là một nhóm protein có chức năng thụ thể màng nằm trên màng tếbào có nguồn gốc biểu mô, trung mô và thần kinh, được phát hiện đầu tiên bởiCarpenter và CS năm 1978 Ở tế bào bình thường, sự hoạt hóa của EGFR cầnthiết cho nhiều chức năng quan trọng như quá trình tăng sinh và biệt hóa tếbào Hoạt động bất thường EGFR (bộc lộ quá mức thụ thể, khuếch đại genhay đột biến gen) sẽ dẫn tới sự tăng sinh bất thường hay ác tính hóa tế bào,kết quả gây ra bệnh ung thư

Hình 1.1 Cấu trúc và sự hoạt hóa của EGFR [28]

Do giữ vị trí khởi nguồn của con đường tín hiệu tyrosine kinase trongcác tế bào có nguồn gốc biểu mô nên EGFR đóng vai trò quan trọng trongsinh bệnh học của một số ung thư biểu mô của người, gồm có UTPKTBN,ung thư đại trực tràng, ung thư tụy và ung thư vú Ngoài ra, cũng do vị tríquan trọng này nên EGFR còn trở thành đích nhắm tiềm năng cho các thế hệthuốc mới điều trị ung thư [29].

1.5.2 Cơ chế tác dụng của thuốc EGFR TKIs

Bằng cách khoá các receptor hay các protein dẫn truyền tín hiệu, cácthuốc điều trị nhắm trúng đích phân tử đã ức chế con đường phát triển tế bào

Hình 1.2: Cơ chế tác dụng của các thuốc EGFR TKIs [30]

Các EGFR TKIs tranh chấp vị trí gắn ATP vào vùng tyrosin kinase dẫn tớingăn sự phosphoryl hoá dai dẳng gây ức chế dẫn truyền nội bào làm giảm tăngsinh, giảm bám dính, xâm lấn và di căn, tăng quá trình tế bào chết theo chu trình

1.5.3 Các phương pháp xét nghiệm đột biến gen EGFR hiện nay

* Kỹ thuật giải trình tự gen: Hiện có nhiều kỹ thuật khác nhau như: Giảitrình tự trực tiếp, giải trình tự Pyo và giải trình tự thế hệ mới (NGS) Tuy

TKIs ức chế mạnh EGFR

X X TKIs

TKIscạnhtranhvớiATPgắnvàovùngtyrosinekinase

nộibào

nhiên, dù phương pháp nào thì chúng đều dựa trên nguyên tắc chung: ĐoạnDNA cần giải trình tự được sử dụng như trình tự mẫu cho phản ứng giải trình

tự bắt đầu từ vị trí gắn mồi Kỹ thuật này được xem là kỹ thuật tốt nhất đểkhảo sát các đột biến trên EGFR do tính đa dạng của đột biến Tùy theo loại

kỹ thuật sử dụng, yêu cầu tế bào u có thể từ 1 - 25%

* Kỹ thuật Real-time PCR (ARM Scopion, Allele Specific PCR, Clamp,Catridge) Scorpion ARMS (Scorpion-Amplification Refractory mutationSystem) là một trong số những kỹ thuật được cơ quan quản lý Y Dược châu

Âu và Hoa Kỳ cấp phép công nhận đạt tiêu chuẩn ứng dụng trong lâm sàng

Kỹ thuật này kết hợp được kỹ thuật khuyếch đại đặc hiệu alen đột biến(ARM) và công nghệ Scorpion trong phản ứng realtime PCR để phát hiện độtbiến Vì vậy kỹ thuật cho phép khuyếch đại một trình tự đột biến ngay cả khialen đột biến đó có tỷ lệ rất nhỏ (1%) trong tổng số sợi khuôn DNA Kỹ thuậtcho phép phát hiện được gần như toàn bộ các đột biến có liên quan đến mức

độ đáp ứng thuốc của gen EGFR [31]

1.5.4 Đột biến EGFR và cácTKIs

Đột biến gen EGFR có tỷ lệ cao trong UTPKTBN, khoảng 10% trong sốcác BN da trắng, tỷ lệ này tăng lên hơn 50% ở BN châu Á Tại Việt Nam tỷ lệnày cao nhất chiếm 64,2% [32] Tỷ lệ gặp cao hơn ở bệnh nhân Châu Á,không hút thuốc và UTBM tuyến

Vùng tyrosine tương ứng với exon 18 đến 21.Đột biến EGFR nằm trên 4exon này Khoảng 10- 60% BN UTPKTBN có đột biến ở exon 18 - 21của genEGFR, trong đó thường hay gặp đột biến trên exon 19 và đột biến trên exon

21 Cả hai đột biến này chiếm đến 90% các đột biến, đều dẫn đến hoạt hóachuỗi tyrosine kinase dai dẳng và kéo dài dẫn đến tăng sinh xâm lấn, di căn và

ức chế quá trình chết của tế bào Các dữ liệu nghiên cứu còn cho thấy sự khácbiệt về kết quả đáp ứng điều trị giữ các BN mang dạng đột biến EGFR khácnhau Giá trị tiên lượng đáp ứng thuốc EGFR TKIs của các đột biến nhạy cảm

thuốc trên exon 19 (LRER) và exon 21 (L858R) đã được xác định BN vớinhững đột biến này có đáp ứng tốt hơn đáng kể khi được điều trị bằngerlotinib, gefitinib, afatinib Đột biến nhạy cảm thuốc còn tìm thấy trên cácđột biến điểm của exon 21(861Q) và exon 18 (G719X) Riêng đột biến EGFRT790M thường đi kèm với kháng các thuốc TKIs, chiếm 50% nguyên nhânbệnh tiến triển sau đáp ứng với erlotinib [32].

1.6 Một số nghiên cứu về điều trị thuốc Erlotinib bước một trong điều trị ung thư phổi

Tính hiệu quả và dung nạp của erlotinib so với liệu pháp hóa trị gồm 4chu kì gemcitabine và carboplatin trong điều trị bước 1 cho bệnh nhânUTPKTBN có đột biến hoạt hóa EGFR giai đoạn tiến xa hoặc di căn đã đượcđánh giá qua nghiên cứu OPTIMAL [33] Đây là một nghiên cứu pha 3, ngẫunhiên, có đối chứng, được thực hiện tại 22 trung tâm ở Trung Quốc Kết quảnghiên cứu đã được công bố trên tạp chí Lancet Oncology 2011 Đây lànghiên cứu pha 3 đầu tiên thực hiện so sánh trực tiếp nhằm đánh giá hiệu quả

và tính an toàn của erlotinib so với hóa trị liệu bộ đôi platinum gồm một thuốcplatinum và một thuốc độc tế bào thế hệ thứ 3 như gemcitabin, paclitaxel,hoặc docetaxel là liệu pháp điều trị đầu tay trong UTPKTBN giai đoạn tiến

xa Kết quả cho thấy erlotinib cải thiện đáng kể thời gian sống không tiếntriển bệnh so với hóa trị liệu Trung vị thời gian sống không tiến triển bệnh ởnhóm erlotinib là 13,1 tháng (CI 95%: 10,58 - 16,53) so với nhóm hóa trị là4,6 tháng (4,21 - 5,42) với tỷ số nguy cơ HR 0,16, CI 95%: 0,1 - 0,26 (p <0,0001) Erlotinib cũng làm gia tăng tỷ lệ đáp ứng điều trị so với hóa trị liệu,

tỷ lệ kiểm soát bệnh (bao gồm cả đáp ứng hoàn toàn, đáp ứng một phần vàbệnh ổn định) ở nhóm erlotinib là 96% so với 82% ở nhóm hóa trị liệu (p =0,0022) Tỷ lệ đáp ứng toàn bộ ở nhóm erlotinib cao hơn đáng kể so với hóatrị liệu (83% so với 36%, p < 0,0001) Nhóm điều trị với erlotinib có 80%bệnh nhân đáp ứng một phần so với 36% ở nhóm hóa trị liệu, có 2% bệnh

nhân nhóm erlotinib có đáp ứng hoàn toàn trong khi không có bệnh nhân nàotrong nhóm hóa trị liệu Về khả năng dung nạp và độc tính, erlotinib cũng chokết quả an toàn hơn Hóa trị liệu có tần suất gặp tác dụng phụ về huyết học,bao gồm giảm bạch cầu trung tính (p < 0,00001) và giảm tiểu cầu (p <0,0001) với nhiều trường hợp độ 3, 4 cao hơn đáng kể so với erlotinib.Erlotinib có tỷ lệ cao hơn về ban da (p < 0,0001) và tiêu chảy (p = 0,0085)nhưng đa số các trường hợp ở mức độ 1 và 2 Đa số các bệnh nhân điều trị vớierlotinib có tác dụng phụ trên da và tiêu chảy có thể kiểm soát được và giảmliều khi cần mà không phải ngưng điều trị với erlotinib Nghiên cứuOPTIMAL cho thấy tất cả các bệnh nhân Châu Á có UTPKTBN giai đoạntiến xa nên được tầm soát đột biến hoạt hóa EGFR khi chẩn đoán để lựa chọnđiều trị đầu tay tối ứu, trong đó erlotinib nên được lựa chọn điều trị bước 1nếu khối u có đột biến hoạt hóa EGFR [33].

Nghiên cứu EURTAC được tiến hành trên 174 bệnh nhân được phânngẫu nhiên 2 nhóm: uống erlotinib hoặc hóa trị platinum với 2 thuốc lặp lạimỗi 3 tuần x 4 chu kì Kết quả cho thấy thời gian sống thêm bệnh không tiếntriển tại thời điểm kết thúc nghiên cứu đã tăng đáng kể với erlotinib so vớihóa trị (trung bình 9,7 tháng so với 5,2 tháng, HR: 0,37, CI 95%: 0,25 - 0,54).Thời gian sống thêm toàn bộ không có sự khác biệt giữa 2 nhóm (trung bình19,3 và 19,5 tháng) [34]

Nghiên cứu ASPIRATION là một nghiên cứu pha II, được thực hiện tại

23 trung tâm nghiên cứu của các quốc gia khu vực Châu Á - Thái BìnhDương được công bố trên tạp chí JAMA Oncology năm 2016 Kết quả nghiêncứu cho thấy thời gian sống không tiến triển ở nhóm bệnh nhân điều trị tiếptục erlotinib khi bệnh tiến triển là 14,1 tháng (CI 95%: 12,2 - 15,9), dài hơn sovới nhóm không dùng tiếp erlotinib khi bệnh tiến triển là 11,0 tháng (CI 95%:9,2 - 11,1) Nhóm điều trị tiếp erlotinib có tỷ lệ bệnh nhân phải nhận thêm liệupháp khác thấp hơn so với nhóm không điều trị tiếp sau khi bệnh tiến triển

(tương ứng 66,7% so với 82,1%) Thời gian sống thêm toàn bộ OS ở nhómbệnh nhân tiếp tục điều trị với erlotinib là 33,6 tháng (CI 95%: 27,3 - 34,3),dài hơn so với nhóm bệnh nhân không tiếp tục điều trị sau khi bệnh tiến triển(22,5 tháng, CI 95% 20,1 - 27,0) [35].

Một phân tích tổng hợp 27 nghiên cứu gồm 731 bệnh nhân liên quan đếnđiều trị UTP có đột biến gen EGFR bằng erlotinib cho thấy PFS đạt mức 12,4tháng Hiệu quả này tương tự khi phân tích 20 nghiên cứu gồm 984 bệnh nhân sửdụng hóa chất cho kết quả PFS là 5,6 tháng Qua đó cho thấy hiệu quả kéo dàiPFS của nhóm bệnh nhân điều trị bằng erlotinb so với điều trị bằng hóa chất [36].Tại Việt Nam, từ khi các thuốc TKIs xuất hiện, đã có một số tác giả thựchiện nghiên cứu đánh giá hiệu quả của thuốc so với cá phương pháp điều trịhóa chất chuẩn trước đây và cũng đã đưa ra những kết quả tích cực

Nghiên cứu tác giả Nguyễn Minh Hà và cộng sự (2014) đánh giá hiệuquả erlotinib bước một trên bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ giaiđoạn IV có đột biến EGFR cho kết quả PFS 10,6 tháng, OS đạt 15,8 tháng và

tỷ lệ đáp ứng đạt được 62,8% [37]

Nghiên cứu của tác giả Nguyễn Tuyết Mai và Đỗ Huyền Nga (2013),đánh giá hiệu quả điều trị erlotinib trogn điều trị ung thư phổi thể biểu môtuyến tiến triển sau hóa trị phác đồ chuẩn Kết quả đạt được về PFS là 8,3tháng và OS đạt được 12 tháng [38]

1.7 Thuốc sử dụng trong nghiên cứu

Thuốc sử dụng trong nghiên cứu là erlotibib có tên biệt dược là Tarceva, Pms- Erlotinib, HYYR và Erlonat được sử dụng tại Bệnh viện K từ năm 2014 đến năm 2018

Cơ chế tácdụng

Erlotinib là thuốc ức chế các EGFR tyrosin kinase, cạnh tranh vị trí gắnkết magnesium - ATP của vùng tyrosine kinase nội bào (làm giảm ái lực củaEGFR và phối tử), từ đó ngăn chặn sự tự phosphoryl hóa của EGFR và cáccon đường tín hiệu xuôi dòng, dẫn đến làm giảm tăng sinh, giảm bám dính,

xâm lấn và di căn, tăng quá trình tế bào chết theo chu trình.

Chỉ định và chống chỉ định

Chỉ định: erlotinib được chỉ định điều trị bước 1 cho BN UTPKTBN cóxét nghiệm đột biến EGFR dương tính và sau khi thất bại với ít nhất một phác

đồ hoá trị liệu trước đó

Chống chỉ định: quá mẫn trầm trọng với erlotinib hoặc với bất kỳ thànhphần nào của thuốc

Liều lượng và cách dùng

Liều chuẩn: Liều dùng hàng ngày được khuyến cáo của erlotinib là150mg, dùng ít nhất một giờ trước hoặc hai giờ sau khi ăn

Các tác dụng không mong muốn

Nổi ban (75%) và tiêu chảy (54%) là những tác dụng ngoại ý thường gặpnhất Các rối loạn da và mô dưới da:

Phát ban rất phổ biến, biểu hiện dưới dạng hồng ban và sẩn mủ mức độnhẹ hoặc vừa, có thể xảy ra hay nặng lên ở những vùng da tiếp xúc ánh sángmặt trời Tăng sắc tố da gặp dưới 1% bệnh nhân Bóng nước, phồng rộp vàtình trạng tróc da Thay đổi tóc và móng, hầu hết không nghiêm trọng ví dụnhư viêm quanh móng và rậm lông, thay đổi lông mi/lông mày và móng tay

dễ gãy hoặc dễ tróc nhưng ít gặp

Các rối loạn đường tiêu hoá, gan mật: ít gặp, tăng ALT, AST, bilirubin ởmức độ nhẹ đến trung bình, thoáng qua Các rối loạn về mắt: loét hoặc thủnggiác mạc rất hiếm gặp, viêm giác mạc và viêm kết mạc, mọc lông mi bấtthường bao gồm: lông mi mọc vào trong, lông mi mọc nhiều và rậm

Các tác dụng không mong muốn trên huyết học: Hạ bạch cầu, hạ bạchcầu đa nhân trung tính, hạ tiểu cầu, hạ huyết sắc tố chiếm tỷ lệ ít

Các rối loạn về hô hấp, lồng ngực và trung thất: viêm phổi kẽ ít gặp

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Đối tượng nghiên cứu

Đối tượng nghiên cứu gồm bệnh nhân được chẩn đoán UTPTBN giaiđoạn IV, được điều trị bước một bằng erlotinib đường uống từ 1/2014 đến5/2019 tại Bệnh viện K

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân

- Tuổi: 18 tuổi trở lên

- Chẩn đoán xác định UTPKTBN biểu mô tuyến giai đoạn IV (theo tiêuchuẩn AJCC 2017)

- Có đột biến gen EGFR tại các exon 19 hoặc L858R exon 21

- Thể trạng còn tốt PS 0 - 3, có chức năng gan, sinh hóa, huyết học tốt

- Điều trị thuốc erlotinib bước một và điều trị được ít nhất 3 tháng tínhđến thời điểm kết thúc nghiên cứu

- Có đầy đủ hồ sơ bệnh án, các thông tin cho đến khi kết thúc nghiên cứuqua hồ sơ bệnh án, thư từ, gọi điện thoại cho bệnh nhân hoặc gia đình

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ

- Không có đột biến EGFR, có đột biến gen EGFR loại hiếm gặp hoặc khángthuốc như T790M nguyên phát, chèn đoạn exon 20

- Suy gan, suy thận nặng

- Mắc ung thư thứ 2

- Bệnh nhân dị ứng với thuốc quá mẫn với các thành phần của thuốc

- BN bỏ dở điều trị không vì lý do chuyên môn (khi bệnh chưa tiến triển

và không có tác dụng phụ trầm trọng) hay từ chối hợp tác, không theo dõiđược, tác dụng không mong muốn

2.2 Phương pháp nghiên cứu

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu

Nghiên cứu mô tả, hồi cứu kết hợp với tiến cứu

2.2.2 Cỡ mẫu nghiên cứu.

Cỡ mẫu nghiên cứu được tính theo công thức:

n=Z2 1-α/2

p.(1-p)(p ε)2

Trong đó:

- n: số bệnh nhân tối thiểu cần đạt được trong nghiên cứu

- p: tỷ lệ đáp ứng phác đồ erlotinib trong điều trị bước một UTPKTBNgiai đoạn muộn có đột biến EGFR lấy từ nghiên cứu tương tự trên thế giới(p= 0,662) [35]

- α: là mức ý nghĩa thống kê chọn = 0,05

- Z1-α/2 hệ số giới hạn độ tin cậy 95%, tra bảng = 1,96

- ε: giá trị tương đối,lựa chọn ở mức 0,15

Mẫu được coi là có độ tin cậy khi n > 87

Cỡ mẫu nghiên cứu của chúng tôi là n = 98

2.3 Các bước tiến hành nghiên cứu

2.3.1 Thu thập thông tin trước điều trị

* Lâm sàng

- Thông tin chung: tuổi, giới, địa chỉ

- Tiền sử hút thuốc lá, thuốc lào

- Tiền sử bệnh nội khoa đã mắc phải

- Đánh giá chỉ số toàn trạng ECOG PS theo tiêu chuẩn, chỉ số khối cơthể (Body Mass Index: BMI) (xin xem phụ lục II)

- Triệu chứng toàn thân: Mệt mỏi, chán ăn, gày sút, sốt

- Triệu chứng cơ năng: Ho, khó thở, đau ngực, ho máu, khàn tiếng…

- Triệu chứng thực thể: Hạch ngoại biên, hội chứng hô hấp, hội chứngchèn ép, các triệu chứng di căn…

CTscanner ổ bụng-tiểu khung xác định vị trí, kích thước các tổn thươngtrong ổ bụng, tiểu khung nếu có

Xạ hình xương đánh giá di căn xương

MRI sọ não phát hiện tổn thương di căn tại não gồm vị trí, số lượng,kích thước

Siêu âm ổ bụng - tiểu khung, vùng cổ: Đánh giá trước điều trị và saumỗi hai tháng hay khi có dấu hiệu bệnh tiến triển

- Xét nghiệm đánh giá tình trạng đột biến gen EGFR:

Vị trí lấy bệnh phẩm: lấy từ khối u, hạch hoặc cơ quan di căn

Loại đột biến EGFR

2.3.2 Điều trị

- Thuốc dùng trong nghiên cứu là erlotinib, hàm lượng 150mg, có biệt dược là các sản phẩm: Tarceva, Pms - Erlotinib, HYYR và Erlonat được sử dụng tại Bệnh viện K từ năm 2014 đến năm 2018.

- Liều lượng: 150mg/ngày dùng đường uống, uống liên tục ngày 1 lần(1 viên 150mg) cho đến khi tiến triển rõ rệt trên lâm sàng và chẩn đoán hìnhảnh hay có tác dụng phụ nặng Uống 1 tiếng trước ăn hoặc sau ăn 2 tiếng,không hút thuốc lá trong thời gian uống thuốc

- Sau mỗi đợt (1tháng) điều trị bệnh nhân được khám lại để đánh giá lâmsàng, cận lâm sàng và các tác dụng không mong muốn để có thể điều chỉnhliều thuốc trường hợp nặng cho thích hợp (mỗi lần giảm 50 mg)

Giải thích cho bệnh nhân những tác dụng phụ không mong muốn, cáchtheo dõi phát hiện và phòng ngừa

- Xử trí các tình huống thường gặp trong quá trình điều trị:

+ Đi ngoài phân lỏng: Độ II dùng Loperamid và dùng tiếp liều cũ Độ IIIđiều trị cho tới khi chuyển sang độ I, II hay khỏi, giảm liều erlotinib xuốngcòn 100mg/ngày, tạm dừng nếu giảm liều không kết quả

+ Ban trên da độ III: Điều trị triệu chứng và giảm liều điều trị100mg/ngày cho đến khi chuyển sang độ I, II hay khỏi, tạm dừng nếu không

đỡ sau giảm liều

+ Tăng bilirubin hay men gan gấp III lần bình thường: Dừng điều trị,điều trị nội khoa Trường hợp tăng dưới III lần mức bình thường, điều trị nộikhoa và tiếp tục dùng erlotinib

- Điều trị phối hợp:

+ Có triệu chứng chèn ép trung thất, tuỷ: xạ trị chống chèn ép

+ Di căn xương: Sử dụng các thuốc ức chế huỷ xương (Zoledronic acid),

xạ trị giảm đau

+ Di căn não có triệu chứng: xạ não

2.3.3 Theo dõi sau điều trị

Sau mỗi một đợt điều trị (1 tháng) bệnh nhân được khám đánh giá lâmsàng và các tác dụng không mong muốn Các xét nghiệm cận lâm sàng baogồm: chụp cắt lớp lồng ngực, siêu âm hoặc chụp cắt lớp ổ bụng - tiểu khung,chụp MRI hoặc cắt lớp sọ não đối với những trường hợp có di căn não và xétnghiệm chất chỉ điểmkhối u: CEA, CYFRA 21-1 định kì làm 3 tháng/lần khibệnh nhân có triệu chứng lâm sàng thuyên giảm hoặc ổn định, hay tiến hànhbất cứ thời điểm nào nếu bệnh nhân có dấu hiệu bệnh tiến triển mục đích đánhgiá đáp ứng của bệnh nhân với điều trị.

2.3.3.1 Đánh giá kết quả điều trị của erlotinib

Kết quả điều trị được đánh giá thông qua: tỷ lệ đáp ứng với điều trị vàthời gian sống thêm không bệnh

Đánh giá đáp ứng

*Đáp ứng chủ quan: Các chỉ số cần đánh giá

+ Thời gian ghi nhận xuất hiện đáp ứng

+ Thời gian dẫn tới triệu chứng trầm trọng hơn (khoảng thời gian tính từthời điểm đánh giá là có đáp ứng tới ngày đầu tiên xuất hiện triệu chứng tăngnặng hơn Những trường hợp không có dấu hiệu bệnh tăng nặng thêm trong suốtquá trình điều trị thì sẽ lấy điểm đánh giá vào thời điểm đánh giá cuối)

+ Mức độ đáp ứng: Không còn triệu chứng, triệu chứng thuyên giảm,không thay đổi và nặng hơn

*Đáp ứng khách quan

Bao gồm đánh giá sự thay đổi kích thước, tính chất khối u, đánh giá tỷ lệđáp ứng khách quan theo tiêu chuẩn RECIST 1.1 và các mối liên quan giữađáp ứng với một số yếu tố

+ Tỷ lệ đáp ứng khách quan (đáp ứng hoàn toàn, đáp ứng một phần,bệnh giữ nguyên, bệnh tiến triển)

+ Tỷ lệ kiểm soát bệnh: tính bằng tổng của đáp ứng hoàn toàn, đáp

ứng một phần và bệnh giữ nguyên.

+ Tỷ lệ đáp ứng khách quan và một số yếu tố: giới, tuổi, tiền sử hútthuốc, tình trạng đột biến gen EGFR, vị trí di căn, số lượng cở quan di căn, mức

độ tác dụng không mong muốn

*Đánh giá thời gian sống thêm bệnh không tiến triển (PFS)

- Là khoảng thời gian tính từ khi bắt đầu điều trị cho đến khi bệnh tiếntriển dẫn đến phải thay đổi phác đồ điều trị

- Đối với BN tử vong mà không có bệnh tiến triển được xem như cóbệnh tiến triển tại thời điểm tử vong

- Đối với BN mất thông tin: sử dụng thông tin ở lần theo dõi cuối cùng ởthời điểm kết thúc nghiên cứu

*Các chỉ số nghiên cứu:

- Trung vị PFS

- Mối liên quan PFS với một số yếu tố: tuổi, giới, tiền sử hút thuốc, chỉ sốtoàn trạng, tình trạng đột biến gen EGFR, số lượng cơ quan di căn, vị trí di cănnão, mức độ tác dụng không mong muốn, mức độ đáp ứng điều trị

2.3.3.2 Tiêu chuẩn đánh giá đáp ứng theo tiêu chuẩn RECIST 1.1 [39]

* Một số khái niệm

 Tổn thương đo được và không đo được

Tổn thương đo được bao gồm:

- Đối với khối u: là các tổn thương u với đường kính hơn nhất đo được

≥ 10mm trên CT scan với bề dày lớp cắt không lớn hơn 5mm, hoặc ≥ 10mm

đo được trên lâm sàng, hoặc ≥ 20mm trên X-quang

- Đối với hạch di căn: phải có đường kính trục ngắn nhất ≥ 15mm trênCT-scan với bề dày lớp cắt không lớn hơn 5mm Lưu ý đối với tổn thươnghạch di căn, chỉ có đường kính trục ngắn nhất được đo và theo dõi

Tổn thương không đo được: gồm các tổn thương nhỏ đường kính u dưới10mm hoặc hạch di căn đường kính trục ngắn < 15mm và các tổn thươngkhông đo được thực sự như tổn thương màng não, dịch ổ bụng, dịch màngphổi, dịch màng ngoài tim, các tổn thương dạng viêm trong ung thư vú, cáctổn thương bạch huyết của da, phổi, các khối ổ bụng khám được trên lâm sàngnhưng không đánh giá được bằng chẩn đoán hình ảnh.

Đánh giá các tổn thương đặc biệt gồm: tổn thương xương, tổn thươngdạng nang, các tổn thương đã điều trị trước đó bằng các phương pháp tại chỗ

- Tổn thương xương: các tổn thương tiêu xương hoặc hỗn hợp tiêuxương - đặc xương trên CT-scan hoặc MRI có đường kính lớn nhất ≥ 10mmđược xếp vào loại tổn thương đo được Tổn thương đặc xương là tổn thươngkhông đo được Lưu ý, PET-CT không được sử dụng để đo đường kính cáctổn thương mà chỉ sử dụng để phát hiện các tổn thương mới xuất hiện

- Tổn thương dạng nang: các tổn thương dạng nang có tính chất ác tínhtrên hình ảnh có thể coi là tổn thương đo được nếu thỏa mãn các điều kiện củatổn thương đo được như trên

- Các tổn thương đã được điều trị trước đó bằng các phương pháp tại chỗthường không được coi là tổn thương đo được trừ khi nó là tổn thương tiếntriển điển hình của khối u (như u gan)

 Tổn thương đích

- Tổn thương đích là những tổn thương đo được, lấy tối đa 5 tổn thương(tối đa 2 tổn thương trên mỗi cơ quan), lấy tổng đường kính của các tổn