ĐÁNH GIÁ ĐIỀU TRỊ VÔ SINH BẰNG BƠM TINH TRÙNG VÀO BUỒNG TỬ CUNG TẠI BỆNH VIỆN SẢN NHI BẮC NINH. LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

BN Bệnh nhânBVPSTƯ Bệnh viện Phụ Sản Trung Ương BVSNBN Bệnh viện Sản Nhi Bắc Ninh FSH Follicle Stimulating Hormone GnRH Gonadotropin Realeasing Hormon hCG human Chorionic Gonadotropin HT

ĐỖ VĂN TẠO

ĐÁNH GIÁ ĐIỀU TRỊ VÔ SINH BẰNG

BƠM TINH TRÙNG VÀO BUỒNG TỬ CUNG TẠI BỆNH VIỆN SẢN NHI BẮC NINH

LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

HÀ NỘI - 2019

ĐỖ VĂN TẠO

ĐÁNH GIÁ ĐIỀU TRỊ VÔ SINH BẰNG

BƠM TINH TRÙNG VÀO BUỒNG TỬ CUNG TẠI BỆNH VIỆN SẢN NHI BẮC NINH

Chuyên ngành: Sản Phụ Khoa

Mã số: 60720131

LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

Người hướng dẫn khoa học:

PGS.TS Nguyễn Xuân Hợi

HÀ NỘI - 2019 LỜI CẢM ƠN

Cô, bạn bè đồng nghiệp cùng các cơ quan.

Với lòng biết ơn sâu sắc, tôi xin chân thành cảm ơn:

Đảng ủy, Ban giám hiệu, Phòng đào tạo sau đại học, Bộ môn phụ sản Trường Đại học Y Hà Nội đã giúp đỡ và tạo điều kiện tốt cho tôi trong thời gian qua.

Đảng ủy, Ban Giám Đốc Bệnh Viện Phụ Sản Trung Ương, Trung tâm

hỗ trợ sinh sản, Phòng kế hoạch tổng hợp và Phòng nghiên cứu khoa học Bệnh viện Phụ sản Trung ương đã tạo điều kiện cho tôi trong quá trình học tập và nghiên cứu.

Tôi xin chân thành bày tỏ lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc tới:

PGS.TS Nguyễn Xuân Hợi là người Thầy người anh đã dìu dắt, giúp

đỡ, tạo mọi điều kiện, hướng dẫn tôi trong suốt quá trình học tập, nghiên cứu

và hoàn thành tốt luận văn này.

GS.TS Nguyễn Viết Tiến Thứ trưởng Bộ Y Tế, Chủ nhiệm Bộ môn Phụ

sản Trường Đại học Y Hà Nội, Thầy đã nhiệt tình giúp đỡ, tạo điều kiện cho tôi trong suốt quá trình học tập, nghiên cứu và hoàn thành luận văn.

Các Phó giáo sư, Tiến sĩ trong hội đồng khoa học thông qua đề cương

và bảo vệ luận văn đã đóng góp nhiều ý kiến quý báu cho tôi trong quá trình nghiên cứu và hoàn chỉnh luận văn tốt nghiệp.

Tôi xin gửi lời cảm ơn tới:

Tập thể cán bộ nhân viên của đơn nguyên Phụ Nội Bệnh viện Sản Nhi Bắc Ninh đã tạo điều kiện cho tôi trong quá trình học tập và nghiên cứu

để tôi hoàn thành luận văn.

tập và nghiên cứu.

Cuối cùng, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn tới Bố mẹ, anh chị em đặc biệt là Vợ yêu cùng tất cả người thân trong gia đình, bạn bè và đồng nghiệp đã giúp đỡ

động viên, chia sẽ khó khăn với tôi trong suốt quá trình học tập và nghiên cứu.

Xin trân trọng cảm ơn!

Hà Nội, ngày 06 tháng 08 năm 2019

Tác giả luận văn

Đỗ Văn Tạo

Tôi xin cam đoan đề tài nghiên cứu: “Đánh giá điều trị vô sinh bằng

bơm tinh trùng vào buồng tử cung tại Bệnh viện Sản Nhi Bắc Ninh” là đề

tài do tự bản thân tôi thực hiện

Đề tài nghiên cứu và các kết quả nghiên cứu của luận văn này chưa có aicông bố trong bất kỳ một công trình nào khác

Tôi đảm bảo rằng tất cả các số liệu thu được trong quá trình nghiên cứu

và phân tích số liệu là trung thực, khách quan và không bị bất cứ một yếu tốnào chi phối

Hà Nội, ngày 06 tháng 08 năm 2019

Tác giả luận văn

Đỗ Văn Tạo

BN Bệnh nhân

BVPSTƯ Bệnh viện Phụ Sản Trung Ương

BVSNBN Bệnh viện Sản Nhi Bắc Ninh

FSH Follicle Stimulating Hormone

GnRH Gonadotropin Realeasing Hormon

hCG human Chorionic Gonadotropin

HTSS Hỗ trợ sinh sản

HTSS Hỗ trợ sinh sản

ICSI Intra Cytoplasmic Sperm Injection

IGF-1 Insulin like- grow- factor-1

IGF-2 Insulin like- grow- factor-2

IU International Unit – Đơn vị quốc tế

IUI Intrauterine insemination (Bơm tinh trùng vào buồng tử cung)KTBT Kích thích buồng trứng

CKKN Chu kỳ kinh nguyệt TDD Tinh dịch đồ

QKBT Qua kích buồng trứng

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 3

1.1 Định nghĩa về vô sinh 3

1.2 Sinh lý buồng trứng 3

1.2.1 Hoạt động nội tiết 3

1.2.2 Hoạt động ngoại tiết 4

1.2.3 Vai trò của trục dưới đồi-tuyến yên-buồng trứng 4

1.2.4 Cơ chế phóng noãn 6

1.2.5 Không phóng noãn 10

1.3 Tinh dịch và tinh trùng 11

1.3.1 Tinh trùng bình thường 11

1.3.2 Tinh dịch đồ 12

1.4 Sự thụ tinh và làm tổ của trứng 13

1.4.1 Sự di chuyển của tinh trùng vào noãn 13

1.4.2 Các điều kiện cần phải có để thụ tinh và làm tổ 16

1.5 Kích thích buồng trứng trong IUI 17

1.6 Đại cương về Clomiphen citrate 17

1.7 Dạng mô tả của clomiphen citrat 19

1.7.1 Cơ chế tác dụng của Clomiphen Citrate 19

1.7.2 Hấp thu và thải trừ 19

1.7.3 Chỉ định 20

1.7.4 Chống chỉ định 20

1.7.5 Tác dụng phụ 20

1.7.6 Liều sử dụng và thời gian điều trị 21

1.7.7 Tương tác thuốc 21

1.8.2 Chỉ định 22

1.8.3 Các biến chứng của IUI 22

1.8.4 Quy trình kỹ thuật IUI 22

1.9 Một số nghiên cứu về tỷ lệ có thai khi điều trị bằng Clomiphene citrate 25

CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 29

2.1 Đối tượng nghiên cứu 29

2.1.1 Tiêu chuẩn chọn lựa 29

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ 29

2.2 Phương pháp nghiên cứu 29

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 29

2.2.2 Cỡ mẫu nghiên cứu 30

2.3 Cách tiến hành và các biến số nghiên cứu 30

2.3.1 Cách tiến hành 30

2.3.2 Biến số nghiên cứu 30

2.3.3 Mô tả nghiên cứu 30

2.3.4 Mô tả những bước tiến hành theo quy trình kỹ thuật IUI tại Bệnh viện Sản Nhi Bắc Ninh 31

2.4 Các tiêu chuẩn liên quan đến nghiên cứu 34

2.4.1 Tinh dịch đồ bình thường theo tiêu chuẩn WHO 2010 34

2.4.2 Có 01 hoặc 02 vòi tử cung thông khi Cotte (+) 34

2.4.3 Tiêu chuẩn đo nang noãn 34

2.4.4.Tiêu chuẩn xác định độ dày NMTC 34

2.4.5 Hội chứng quá kích buồng trứng 34

2.4.6 Xác định có thai sinh hóa 34

2.4.7 Thai lâm sàng 35

CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 36

3.1 Một số đặc điểm của đối tượng nghiên cứu 36

3.1.1 Nơi ở của người bệnh 36

3.1.2 Phân bố người bệnh theo nhóm tuổi 37

3.1.3 Nghề nghiệp của người bệnh 38

3.1.4 Phân bố người bệnh theo loại vô sinh 39

3.1.4 Nguyên nhân vô sinh 39

3.1.5 Phân bố người bệnh theo thời gian vô sinh với loại vô sinh 40

3.2 Kết quả có thai và một số yếu tố liên quan 41

3.2.1 Xác định tỷ lệ có thai sau IUI trong nghiên cứu : 41

3.2.2 Liên quan giữa tuổi của bệnh nhân đến tỷ lệ có thai 41

3.2.3 Liên quan giữa loại vô sinh đến tỷ lệ có thai 42

3.2.4 Liên quan giữa số lượng nang noãn và tỷ lệ có thai 42

3.2.5 Liên quan giữa kích thước nang noãn và tỷ lệ có thai 43

3.2.6 Liên quan giữa độ dày của niêm mạc tử cung và tỷ lệ có thai 43

3.2.7 Liên quan giữa thời gian vô sinh và tỷ lệ có thai 44

3.2.8 Liên quan giữa nguyên nhân vô sinh và tỷ lệ có thai 44

CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 45

4.1 Bàn luận về đặc điểm của đối tượng nghiên cứu: 45

4.1.1 Bàn luận về đặc điểm tuổi vợ 45

4.1.2 Bàn luận đặc điểm loại vô sinh 48

4.1.3 Bàn luận đặc điểm về thời gian vô sinh 49

4.1.4 Bàn luận về đặc điểm nguyên nhân vô sinh 50

4.1.5 Bàn luận về số lượng và kích thước nang noãn 52

4.1.6 Bàn luận về đặc điểm độ dày niêm mạc tử cung 53

của đối tượng nghiên cứu 56

4.2.1 Bàn luận về kết quả kích thích buồng trứng : 56

4.2.2 Bàn luận về kết quả có thai sau IUI 58

4.3 Bàn luận về một số yếu tố liên quan khác với tỷ lệ có thai 60

KẾT LUẬN 62

KIẾN NGHỊ 63 TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

Bảng 1.1 Một số giá trị bình thường của TDĐ 12

Bảng 1.2 Giá trị tối thiểu của tinh dịch đồ theo WHO 2010 13

Bảng 3.1 Phân bố người bệnh theo nơi ở 36

Bảng 3.2 Phân bố người bệnh IUI theo nhóm tuổi 37

Bảng 3.3 Phân bố người bệnh theo nghề nghiệp 38

Bảng 3.4 Phân bố người bệnh theo loại vô sinh 39

Bảng 3.5 Phân bố bệnh nhân theo nguyên nhân vô sinh 39

Bảng 3.6 Phân bố bệnh nhân theo thời gian vô sinh 40

Bảng 3.7 Liên quan giữa tuổi bệnh nhân và tỷ lệ có thai 41

Bảng 3.8 Liên quan giữa loại vô sinh và tỷ lệ có thai 42

Bảng 3.9 Liên quan giữa số lượng nang noãn và tỷ lệ có thai 42

Bảng 3.10 Liên quan giữa kích thước nang noãn và tỷ lệ có thai 43

Bảng 3.11 Liên quan giữa độ dày niêm mạc tử cung và tỷ lệ có thai 43

Bảng 3.12 Liên quan giữa thời gian vô sinh và tỷ lệ có thai 44

Bảng 3.13 Liên quan giữa nguyên nhân vô sinh và tỷ lệ có thai 44

Bảng 3.16 Tuổi của BN trong một số nghiên cứu khác: 45

Bảng 3.15 Một số kết quả của những nghiên cứu khác : 59

Biểu đồ 3.1 Phân bố bệnh nhân theo nơi ở 36 Biểu đồ 3.2 Phân bố bệnh nhân theo nhóm tuổi 37 Biểu đồ 3.3: Phân bố bệnh nhân theo thời gian vô sinh 40

Hình 1.1: Vai trò của trục dưới đồi – tuyến yên – buồng trứng 6

Hình 1.2: Sơ đồ minh hoạ sự phát triển nang noãn 9

Hình 1.3: Sơ đồ minh họa cơ chế phóng noãn 10

Hình 1.4: Hình dạng và kích thước tinh trùng bình thường 11

Hình 1.5 Dạng bào chế của Clomiphen Citrate 19

Hình 1.6 Kỹ thuật bơm tinh trùng vào buồng tử cung 24

Hình 1.7 Hiện tượng thụ tinh trong IUI 25

Hình 2.1 Dạng bào chế của hCG 32

ĐẶT VẤN ĐỀ

Trong xã hội loài người để tồn tại, duy trì và phát tiển nòi giống từ đờinày sang đời khác được là nhờ có sự hoạt động sinh sản Sự hình thành mộtmầm sống mới được bắt đầu bằng hiện tượng thụ tinh giữa tinh trùng và noãn.Tuy nhiên không phải cặp vợ chồng nào cũng có khả năng có thai và sinh conbình thường, với nhiều lý do khác nhau nhiều cặp vợ chồng không có khả năng

có thai một cách bình thường và họ cần đến các biện pháp hỗ trợ sinh sản.Trong các vấn đề liên quan đến sức khỏe sinh sản, vô sinh là một vấn đềlớn không chỉ ảnh hưởng đến hạnh phúc của cặp vợ chồng mà còn ảnh hưởngđến xã hội và cần một nguồn lực lớn để giải quyết tình trạng này Theo cácnghiên cứu trên thế giới, tỷ lệ vô sinh có xu hướng ngày càng gia tăng, tỷ lệ vôsinh tùy theo từng quốc gia và từng nghiên cứu, dao động trong khoảng từ 3%đến 15% Tại Việt Nam, theo nghiên cứu của Nguyễn Viết Tiến và cộng sựnăm 2009 tại 8 vùng sinh thái trên cả nước cho thấy tỷ lệ vô sinh chung trênphạm vi toàn quốc ở mức trung bình so với các quốc gia khác chiếm 7,7% cáccặp vợ chồng 15-49 tuổi, trong đó vô sinh nguyên phát chiếm 3,9%, và vôsinh thứ phát chiếm 3,8% [1],[2],[3]

Theo ghi nhận của một số y văn, vô sinh có chiều hướng gia tăng vàgây nên bởi nhiều nguyên nhân Theo Nguyễn Khắc Liêu (1999), tỷ lệ vô sinh

ở Việt Nam là 13%, vô sinh do nam chiếm tỷ lệ tương đương với các nguyênnhân vô sinh do nữ Tỷ lệ vô sinh do không phóng noãn gặp từ 30 – 50% cáctrường hợp [4]

Hiện nay trên thế giới có nhiều loại thuốc được đưa vào điều trị chonhững bệnh nhân vô sinh do không phóng noãn Clomiphen citrate là loạithuốc kích thích phát triển nang noãn và kích thích nang noãn phóng noãnđược sử dụng rộng rãi do có những ưu điểm nổi bật là dễ sử dụng, ít gây taibiến và kinh tế Clomiphen citrate được coi là thuốc đầu tay trước khi quyếtđịnh dùng thuốc kích thích phóng noãn khác

Tuy nhiên, nhiều nghiên cứu cho rằng, CC ức chế chế tiết chất nhày cổ

tử cung và làm mỏng niêm mạc tử cung Một số tác giả đề xuất sử dụng

estrogen ngắn ngày nhưng thực tế chất nhày cổ tử cung không cải thiện nhiều.Hiện nay, nhờ những tiến bộ trong lọc rửa tinh trùng, việc bơm tinh trùng vàobuồng tử cung (IUI) đã tránh được tác dụng phụ ức chế chế tiết chất nhày cổ

tử cung của CC

Phương pháp kích thích buồng trứng (KTBT) bằng CC kết hợp với IUI

đã được ghi nhận là có hiệu quả trong điều trị vô sinh do rối loạn phóng noãn.Đây là phương pháp phổ biến, đơn giản và hiệu quả, có thể áp dụng được ở hầuhết các cơ sở khám chữa bệnh có cán bộ được đào tạo, không đòi hỏi cơ sở vậtchất và trang thiết bị hiện đại, phù hợp với thực tiễn kinh tế hiện nay tại BắcNinh [5]

Bệnh viện Sản Nhi Bắc Ninh mới được thành lập từ tháng 07/2015, bêncạnh việc phát triển những kỹ thuật sản phụ khoa cơ bản thì bệnh viện cũngtiến hành ứng dụng và phát triển một số kỹ thuật cao nhằm đáp ứng, phục vụnhân dân trong và ngoài tỉnh Đặc biệt lĩnh vực vô sinh hiếm muộn là một lĩnhvực mới đòi hỏi cần phải thực hiện sớm tại Bắc Ninh để đáp ứng nhu cầu củabệnh nhân

Do đó bệnh viện Sản Nhi Bắc Ninh đã bước đầu triển khai kỹ thuật IUIsau khi kích thích sự phát triển của nang noãn và gây phóng noãn khoảng 3năm nay, kết quả của phương pháp đã đem lại niềm vui hạnh phúc cho nhiềucặp vợ chồng hiếm muộn Sự kết hợp KTBT với IUI đã được ghi nhận làm cảithiện rõ rệt tỷ lệ có thai trên lâm sàng Tuy nhiên, cho đến nay, chưa có nghiêncứu thống kê chính xác về hiệu quả và kết quả của phương pháp này tại Bệnhviện Sản Nhi Bắc Ninh Xuất phát từ thực tiễn nêu trên, chúng tôi tiến hành

nghiên cứu đề tài: “Đánh giá điều trị vô sinh bằng bơm tinh trùng vào buồng

tử cung tại Bệnh viện Sản Nhi Bắc Ninh” với hai mục tiêu:

1 Mô tả đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của bệnh nhân thực hiện

kỹ thuật IUI tạo bệnh viện Sản Nhi Bắc Ninh từ năm 2015 -2018.

2 Nhận xét kết quả kích thích buồng trứng và tỷ lệ có thai lâm sàng của đối tượng nghiên cứu trên.

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN

1.1 Định nghĩa về vô sinh

Theo Tổ chức Y tế thế giới (WHO): vô sinh là trạng thái không có thaisau một năm chung sống vợ chồng mà không dùng một biện pháp tránh thainào [6], [7],[8]

Đối với những trường hợp có nguyên nhân vô sinh tương đối rõ ràngthì việc tính thời gian không đặt ra nữa, hoặc đối với các cặp vợ chồng mà vợtrên 35 tuổi, sau 6 tháng mong muốn có con mà không có thai cũng đã đượccoi là vô sinh, cần được khám và điều trị sớm

Việc xác định tỷ lệ vô sinh một cách chính xác rất khó khăn vì một tỷ lệkhông nhỏ các cặp vợ chồng còn đi khám chữa bệnh ở các cở sở y tế tư nhân

và theo y học dân gian Theo nghiên cứu của GS Nguyễn Khắc Liêu và cộng sựtại Viện bảo vệ bà mẹ và trẻ sơ sinh với đầy đủ các phương pháp thăm dò về độthông của đường sinh dục nữ, về phóng noãn, về tinh trùng… thì tỷ lệ vô sinh

nữ là 55,4%, vô sinh nam 35,6% và vô sinh không rõ nguyên nhân là 10%

Theo nghiên cứu của Đào Xuân Hiền (2007) tại Bệnh viện Phụ SảnTrung Ương cho thấy vô sinh do rối loạn phóng noãn chiếm tỷ lệ 14,2%, vôsinh do tinh trùng chồng yếu hoặc ít chiếm 20,8% trong tổng số nguyên nhân

vô sinh [9]

1.2 Sinh lý buồng trứng

Buồng trứng có hai chức năng quan trọng là ngoại tiết và nội tiết

1.2.1 Hoạt động nội tiết

Các tế bào hạt và những tế bào của vỏ nang chế tiết ra 3 hormon chính:estrogen, progesterone và androgen Các hormone này là hormone sinh dục cóchứa nhân steran nên còn được gọi là các steroid sinh dục

- Vỏ nang chế tiết estrogen.

- Các tế bào hạt của hoàng thể chế tiết progesterone

- Các tế bào của rốn buồng trứng chế tiết androgen

Nang noãn được coi là một đơn vị hoạt động của buồng trứng cả vềphương diện sinh sản và nội tiết

1.2.2 Hoạt động ngoại tiết

Nang noãn nguyên thủy có đường kính 0,05 mm Dưới tác dụng củaFSH, nang noãn lớn lên, chín Nang noãn chín còn gọi là nang Graaf, cóđường kính xấp xỉ 20 mm Noãn chứa trong nang này cũng chín và chịu tácdụng phân bào Noãn chín có đường kính khoảng 100 µm

Trong mỗi chu kỳ kinh thường chỉ có một nang noãn phát triển để trởthành nang Graaf Đó là nang nhạy nhất trong vòng kinh ấy, nang này pháttriển từ một nang đã đang phát triển dở dang từ cuối vòng kinh trước [10]

Nang noãn chính là một nang có hốc (nang rỗng) có các thành phần:

- Vỏ nang ngoài có cấu tạo bởi các sợi liên kết, thực sự chỉ có tác dụngbọc lấy nang

- Vỏ nang trong có nhiều mạch máu, là một tuyến nội tiết, có khả năngchế tiết estrogen

- Hốc nang có chứa dịch nang trong có estron

Dưới tác dụng của LH, nang noãn càng chín nhanh, lồi ra phần ngoại vicủa buồng trứng rồi vỡ, phóng noãn ra ngoài, đó là hiện tượng phóng noãn

Cũng dưới tác dụng của LH, phần còn lại của nang noãn tại buồng trứngdần dần biến đổi thành hoàng thể Vào cuối CKKN, khi LH tụt xuống trongmáu, hoàng thể teo đi, để lại sẹo trắng gọi là vật trắng hay bạch thể [10],[11],

1.2.3 Vai trò của trục dưới đồi-tuyến yên-buồng trứng

Chức năng của buồng trứng liên quan mật thiết với hoạt động của trụcdưới đồi - tuyến yên - buồng trứng Trong mối liên quan của các hormone

được chế tiết tại mỗi tầng nói trên, sự đồng bộ nhịp điệu chế tiết được thựchiện hài hòa nhờ cơ chế feed back.

* Vùng dưới đồi:

Vùng dưới đồi (hypothalamus) thuộc trung não, nằm quanh não thất 3

và nằm chính giữa hệ thống viền, tiết ra hormone giải phóng FSH và LH làGonadotropin Releasing Hormon (GnRH) GnRH được phóng thích vào mạchmáu tới thùy trước tuyến yên qua sợi trục thần kinh và được bài tiết theo nhịp,

cứ 1 đến 3 giờ GnRH được bài tiết một lần, mỗi lần kéo dài trong vài phút [6]

Tác dụng của GnRH là kích thích tế bào thùy trước tuyến yên bài tiếtFSH và LH theo cơ chế gắn vào các thụ thể làm tăng tính thấm calci, khiếncalci nội bào tăng và hoạt hóa các tiểu đơn vị của gonadotropin Khi sử dụngGnRH liều cao hoặc liên tục sẽ làm nghẽn kênh calci và dấn đến làm giảmthụ thể do đó làm gián đoạn hoạt động của cả hệ thống.Vì vậy nếu thiếuGnRH hoặc đưa vào liên tục GnRH thì tuyến yên sẽ không bài tiết cả FSH

và LH [8]

* Tuyến yên:

Tuyến yên là một tuyến nhỏ nằm trong hố yên của xương bướm.Tuyếnyên gồm có hai phần có nguồn gốc từ thời kỳ bào thai hoàn toàn khác nhau

là thùy trước và thùy sau tuyến yên [11]

Thùy trước tuyến yên được cấu tạo bởi những tế bào có khả năng chếtiết nhiều loại hormone khác nhau, trong đó có các tế bào bài tiết hormonehướng sinh dục FSH và LH dưới tác dụng của GnRH Mỗi một hormonemang một đặc tính, tác dụng riêng nhưng có liên quan đến tác dụng hiệplực [8], [11]

FSH: có tác dụng kích thích các nang noãn của buồng trứng phát triển

và trưởng thành, kích thích phát triển lớp tế bào hạt để từ đó tạo thành lớp vỏcủa nang noãn

LH có tác dụng:

- Phối hợp với FSH làm phát triển nang noãn tiến tới trưởng thành

- Phối hợp FSH gây hiện tượng phóng noãn

- Kích thích tế bào hạt và vỏ còn lại phát triển thành hoàng thể đồng thờiduy trì sự tồn tại của hoàng thể

- Kích thích lớp tế bào hạt của nang noãn và hoàng thể bài tiết progesterone

và tiếp tục bài tiết estrogen

Hình 1.1: Vai trò của trục dưới đồi – tuyến yên – buồng trứng

(Theo Clinical Gynecologic Endocrinogy an Infertility-Sixth Edition-Lippincott Williams and Wilkins)

1.2.4 Cơ chế phóng noãn

Thông thường trong một chu kỳ phóng noãn có khoảng 30 nang noãntạo thành một đoàn hệ noãn mà sự phát triển và trưởng thành của chúng phụthuộc vào gonadotropin Từ đoàn hệ noãn này có một nang noãn vượt trộiphát triển và trưởng thành Quá trình chọn lọc và phát triển, trưởng thành củanang noãn nguyên thủy bao gồm:

- Nang noãn sơ cấp đường kính khoảng 50µm.

- Nang noãn thứ cấp có đường kính khoảng 200µm

- Nang tam cấp có đường kính khoảng 500µm bắt đầu hình thành lớp vỏtrong nang, hình thành gò noãn và dịch nang

- Nang noãn trưởng thành có đường kính khoảng 20mm, dịch trong nangchế tiết nhiều, tế bào vỏ tăng sinh mạnh

Người ta chia quá trình phát triển nang noãn thành những giai đoạn sau:

* Pha nang noãn sớm:

FSH sau khi vượt qua giá trị ngưỡng của từng cá thể sẽ kích thích các

tế bào hạt của buồng trứng sản xuất insulin like-grow-factor-2 (IGF-2) Dướitác động của IGF-2 các tế bào vỏ của buồng trứng biệt hóa thành lớp tế bào

vỏ trong và bao bọc nang noãn một cách trực tiếp Các tế bào vỏ trong nàyđáp ứng với tác động điều hòa của các hormone tuyến yên thông qua các thụthể của FSH và LH Khi cholesterol trong máu được đưa vào tế bào vỏ chúngđược chuyển hóa thành các androstennedion và testosterone Các steroid này

sẽ được phóng thích một nửa vào máu ngoại vi Nửa còn lại khuyếch tán vàotrong lớp tế bào hạt đang trưởng thành và sẽ được tạo vòng thơm dưới tácđộng của aromatase để thành estrone và estradiol [12]

FSH là hormone điều hòa chính của tuyến yên đối với sự phát triểncủa nang noãn Trước hết, dưới tác dụng của FSH, các tế bào hạt sẽ đượckích thích sản xuất ra IGF-2 IGF-2 biệt hóa tế bào vỏ buồng trứng thànhlớp tế bào vỏ trong Cuối cùng dưới tác dụng của LH, các tế bào vỏ trongsản xuất testosterone từ cholesterol sẽ chuyển thành estradiol dưới tác độngcủa aromatase

Để hạn chế sự sản xuất androgen quá mức, các tế bào hạt tiết ra activin.Chất activin này không những ức chế sự sản xuất androgen trong tế bào vỏ

mà còn kích thích tuyến yên sản xuất FSH Cơ chế điều hòa này đảm bảo cho

hệ thống tạo vòng thơm của estradiol hoạt động đầy đủ trong tế bào hạt, đồngthời giúp tế bào hạt trở nên nhạy cảm với LH.

- Trong pha nang noãn sớm, FSH kích thích tế bào hạt buồng trứng sảnxuất cả acvitin lẫn inhibin

- Khi nồng độ activin tại buồng trứng tăng sẽ kích thích tuyến yên chếtiết FSH và ức chế tế bào vỏ nang tổng hợp testosterone từ cholesterol

- Khi nồng độ inhibin tại buồng trứng tăng sẽ ức chế tuyến yên tiết FSH

và kích thích tế bào vỏ nang tổng hợp testosterone từ cholesterol

FSH còn kích thích sự tăng sinh tế bào hạt buồng trứng thông quainsulin- like - growth -factor-1 (IGF-1) IGF-1 được sản xuất tại gan dưới tácđộng của hormone tăng trưởng (GnRH), dưới dạng insulin growth factor-binding protein (IGFBP) Khi nồng độ FSH tăng sẽ kích thích tác dụng củaIGFBP protease, khi đó IGF-1 được tách khỏi IGFHBP và có tác dụng lên tếbào hạt buồng trứng [13]

* Pha chọn lọc

Khi các nang noãn càng trưởng thành, số lượng tế bào hạt ngày càngtăng, sự sản xuất follistatin cũng tăng lên Follistatin gắn một cách đặc hiệuvào activin làm giảm tác dụng của activin Mặt khác chất inhibin đồng thờisản xuất sẽ có tác dụng đối lập với activin làm cho FSH trở nên thiếu hụt mộtcách tương đối Chỉ những nang noãn có lượng tế bào tăng nhạy với FSH mới

Những nang noãn mà sự nhạy cảm của các tế bào hạt không đủ tới mứccần thiết do sự thiếu hụt tương đối FSH sẽ thoái triển để nhường chỗ cho nangnoãn vượt trội Chỉ một nang noãn vượt trội tiêp tục phát triển trưởng thành

và chín ở giai đoạn tiền phóng noãn [12]

* Sự phóng noãn

Nang noãn vượt trội ngày càng chế tiết nhiều estradiol đến một mức độnào xuất hiện đỉnh LH vào giữa CKNN Lượng lớn LH kích thích cácprostaglandin tạo ra chuỗi phản ứng sinh ra các enzym hủy protein trên thànhnang noãn Các men proteinase tiêu hủy màng cơ bản của nang noãn dẫn đếnhiện tượng phóng noãn (còn gọi là hiện tượng rụng trứng) [13]

Hình 1.2: Sơ đồ minh hoạ sự phát triển nang noãn (Folliculogenesis)

Hình 1.3: Sơ đồ minh họa cơ chế phóng noãn 1.2.5 Không phóng noãn

Không phóng noãn không phải là một bệnh nhưng là triệu chứng củanhiều rối loạn với những nguyên nhân khác nhau

Các nguyên nhân không phóng noãn được xếp vào các nhóm:

Nhóm 1: Do suy vùng dưới đồi-tuyến yên

Bệnh nhân thường có biểu hiện vô kinh, nồng độ hormone FSH vàestrogen thấp, nồng độ prolactin bình thường Nguyên nhân thường do hộichứng Kallman, hội chứng Sheehan, stress nặng…

Nhóm 2: Do rối loạn chức năng vùng dưới đồi-tuyến yên

Bệnh nhân thường có biểu hiện kinh nguyệt không đều, nồng độ FSH,

LH, estrogen và prolactin máu bình thường Nguyên nhân thường gặp và phổbiến là HCBTĐN

Nhóm 3: Do suy buồng trứng

Bệnh nhân có biểu hiện vô kinh, nồng độ FSH, LH tăng cao vàestrogen thấp, nồng độ prolactin bình thường Bệnh nhân trong nhóm này cóthể là suy sớm buồng trứng hoặc bệnh nhân lớn tuổi vào thời kỳ tiền mãnkinh, mãn kinh [14].

1.3 Tinh dịch và tinh trùng

1.3.1 Tinh trùng bình thường

Tinh trùng bình thường với kích thước 5,0 x 3,5 µm, có đầu hình ovalđều đặn, với phần acrosome dễ xác định chiếm khoảng 40-70% phần chópnhọn của đầu Dưới phần đáy của đầu kéo dài thành một đuôi (flagellium)được gắn cân xứng với phần đầu Ngay dưới phần đầu, phần đầu tiên của đuôiđược coi như là phần giữa (mid-piece) có vẻ như dài hơn một chút so vớiphần đuôi, chiều ngang tối đa là 1µm và dài khoảng 7,0-8,0 µm Đường kínhphần đuôi từ 0,4-0,5 µm và dài khoảng 50 µm Đuôi không được bị cuộn hay

có đường kính không đồng nhất Phần đuôi cũng không được gẫy khúc mộtcách bất thường và có điểm cuối dễ nhìn thấy Để tuân thủ trong việc đánh giáhình dạng, tất cả những dạng không nằm trong ranh giới giới hạn bình thường

kể trên đều được coi là bất thường [15]

Hình 1.4: Hình dạng và kích thước tinh trùng bình thường

1.3.2 Tinh dịch đồ

Trong quá trình khám và chẩn đoán một cặp vợ chồng vô sinh, tinhdịch đồ là một xét nghiệm thường quy, bắt buộc Đây là một xét nghiệm đơngiản, dễ thực hiện cũng là xét nghiệm cơ bản, đầu tiên được làm để đánh giábước đầu khả nang sinh sản của người chồng [15]

Bảng 1.1 Một số giá trị bình thường của TDĐ (WHO 1999) [15], [16]

 Độ di động của tinh trùng được đánh giá như sau:

o A: di động tiến tới, nhanh

o B: di động tiến tới, chậm

o C: di động không tiến (nhúc nhích tại chỗ)

o D: không di độngTrong đó A là chỉ số quan trọng nhất

Bảng 1.2 Giá trị tối thiểu của tinh dịch đồ theo WHO 2010 [14]

1.4.1 Sự di chuyển của tinh trùng vào noãn

1.4.1.1 Sự di chuyển của tinh trùng

Khi giao hợp, tinh trùng từ túi tinh, các ống sinh tinh đổ xuống và trộnvới dịch của túi tinh, tuyến tiền liệt và ống dẫn tinh, hỗn hợp dịch này đượcgọi là tinh dịch Tinh trùng được phóng vào âm đạo, đọng ở cùng đồ sau của

âm đạo pH tinh dịch là 7,2 – 7,8, trong khi pH âm đạo thường < 5,0 Do đó,ngay sau khi phóng tinh, tinh dịch đông vón nhờ các enzyme đông đặc củadịch tuyến tiền liệt tác dụng vào fibrinogen điều này giúp để bảo vệ tinh trùngkhỏi môi trường acid của âm đạo và giữ tinh trùng ở vị trí gần cổ tử cung, tránhchảy ngược ra ngoài Môi trường âm đạo sau đó bị kiểm hóa do pH kiềm củatinh dịch Sự ly giải bắt đầu xảy ra, nhờ tác động của fibrinolysin có trong dịchtuyến tiền liệt và giải phóng tinh trùng Các cơ chế này làm tăng tối đa số lượngtinh trùng vào được đến cổ tử cung [16]

Trong giai đoạn phóng noãn, do ảnh hưởng của estrogen, chất nhầy cổ

tử cung nhiều và loãng hơn, thuận lợi cho sự di chuyển của tinh trùng vào cổ

tử cung Niêm mạc cổ tử cung có nhiều kẽ Rất nhiều tình trùng sau khi đi vào

cổ tử cung bị giữ ở kẽ này Sau đó tinh trùng tiếp tục từ các kẽ này đi lên vàobuồng tử cung Sự di chuyển của tinh trùng trong buồng tử cung nhờ đuôi vậnđộng và được hỗ trợ bởi nhiều yếu tố: sự co giãn của cơ trơn tử cung, dịch

trong lòng tử cung và nếp gấp niêm mạc tử cung, sự co giãn của cơ trơn vòi tửcung, các nhung mao của biểu mô vòi tử cung và môi trường của vòi tử cung.

Trong thời gian di chuyển tại tử cung và vòi tử cung đầu tinh trùngđược hoạt hóa Quá trình này tạo sự thay đổi của màng ở đầu tinh trùng, làmtiền đề cho phản ứng cực đầu và sự thụ tinh với noãn sau này [16]

1.4.1.2 Ảnh hưởng của chất nhầy cổ tử cung (CTC) đối với sự thâm nhập của tinh trùng

CTC người có cấu trúc hình trụ, thành dầy thuôn về phía lỗ ngoài CTC.Tuyến nhầy CTC là một hệ phức tạp các khe, tụ lại với nhau tạo thành cáckhoang ảo của tuyến Cấu trúc của các khe thay đổi theo lứa tuổi, tình trạngbệnh tật và các giai đoạn của vòng kinh

Biểu mô CTC bao gồm các dạng tế bào chế tiết khác nhau và có nhiềucác hạt chế tiết Dịch tiết của các tế bào này góp phần tạo nên chất nhầy CTC.Chất nhầy CTC được chế tiết bởi các tế bào biểu mô trụ và những tế bào nàythay đổi theo chu kỳ nội tiết của vòng kinh Các hormone của buồng trứngđiều khiển hoạt động chế tiết chất nhầy CTC: estrogen kích thích sự sản sinhnhiều dịch nhầy còn progestin thì ức chế hoạt động chế tiết của các tế bàobiểu mô tuyến này Ở những người phụ nữ bình thường, trong độ tuổi sinh đẻ,lượng dịch nhầy được sản sinh trong một ngày thay đổi từ 0,5ml ở giữa vòngkinh xuống 0,1ml ở các giai đoạn khác của vòng kinh [11]

Sự thay đổi chu kỳ về độ đặc của chất nhầy CTC có thể ảnh hưởng tớikhả năng thâm nhập và sự sống còn của tinh trùng [17]

Tinh trùng có khả năng thâm nhập vào chất nhầy CTC bắt đầu vàokhoảng ngày thứ 9 của vòng kinh 28 ngày và tăng lên một cách từ từ tới thờiđiểm phóng noãn Sự thâm nhập của tinh trùng thường bị giảm sau khi phóngnoãn 1-2 ngày Những tinh trùng di động được hướng theo sợi nhầy vào CTC,

Ở đó nó được phóng thích từ từ vào tử cung CTC và sự chế tiết chất nhầy của

nó ảnh hưởng tới tinh trùng như sau [18]:

1 Làm tăng khả năng thâm nhập của tinh trùng vào chất nhầy xungquanh thời điểm phóng noãn và làm giảm khả năng này vào những thời điểmkhác của vòng kinh

2 Bảo vệ tinh trùng khỏi bị ảnh hưởng của các tác nhân có hại trongmôi trường âm đạo và khỏi bị thực bào

3 Bổ sung năng lượng dự trữ cho tinh trùng

Nếu chất nhầy CTC có độ nhớt cao (đặc) và có nhiều bạch cầu, tinhtrùng thâm nhập vào CTC kém và mất khả năng hoạt động Điều này cũngxảy ra khi chất nhầy CTC của người vợ có kháng thể kháng tinh trùng [19]

1.4.1.3 Sự di chuyển của noãn

Đoạn đường đi của noãn ngắn hơn so với tinh trùng, nhưng noãn không

tự di chuyển được, nó phải dựa vào các yếu tố xung quanh

Khi vỡ nang Graff, noãn thoát ra và nằm ở bề mặt của buồng trứng (ởgiai đoạn noãn bào cấp II) Trước khi phóng noãn, những tua của loa vòi tửcung chuyển động mạnh, quét trên khắp vòi tử cung Khi được phóng thích rakhỏi buồng trứng, noãn được bọc ngoài bởi một màng trong suốt và lớp tế bàohạt Sau đó noãn được hút về vòi tử cung (chưa rõ cơ chế này) trong đó chỉbiết rằng chỉ có sự hoạt động của các tua vòi tử cung, yếu tố “hướng tâm” củachất dịch chuyển động về phía loa vòi đã có sẵn trong ổ bụng Khi tới lỗ củaloa vòi tử cung noãn sẽ vượt qua và di chuyển vào trong vòi tử cung khánhanh, chỉ vài giờ sau là tới chỗ tinh trùng [16]

Ngoài ra, nồng độ estrogen cao trong giai đoạn phóng noãn đã kíchthích sự co bóp các cơ trơn nên đã đẩy noãn đi nhanh hơn Noãn và tinh trùng

sẽ gặp nhau và thụ tinh khoảng 1/3 ngoài của vòi tử cung [16]

1.4.2 Các điều kiện cần phải có để thụ tinh và làm tổ

1.4.2.1 Những điều kiện của sự thụ tinh

- Phải có giao tử cái, đó là noãn chín đã được giải phóng ra khỏi vỏnang

- Phải có giao tử đực, đó là tinh trùng với số lượng và chất lượng đầy đủ

- Phải có sự tiếp xúc giữa noãn và tinh trùng, hoặc bằng giao hợp xuấttinh tự nhiên, hoặc bằng thụ tinh nhân tạo

- Phải có sự đâm xuyên của tinh trùng vào noãn và có sự kết hợp giữahai tiền nhân đực và cái để thành trứng, có khả năng phát triển thành phôi,thành thai Sự đâm xuyên này có thể tự nhiên, có thể qua phương pháp bơmtinh trùng vào noãn [18]

1.4.2.2 Những điều kiện của sự làm tổ

- Vòi tử cung phải thông tốt có nhu động thích hợp, sinh lý để trứng dichuyển vào buồng tử cung được

- Nội mạc tử cung phải được chuẩn bị trước bằng estrogen rồi estrogen

và progesterone để đạt được khả năng chế tiết tốt, trở thành màng rụng.Chấtchế tiết này là chất nuôi dưỡng trứng ở giai đoạn lơ lửng trong buồng tử cung,chưa làm tổ ngay được

- Khi trứng ở giai đoạn phôi nang để có những nguyên bào nuôi baoquanh ở bên ngoài tiết enzyme tiêu protein, làm hủy tế bào nội mạc tử cung,vùi sâu vào nội mạc tử cung và bám chắc được vào nội mạc tử cung

- Khi trứng đã bám chắc vào nội mạc tử cung, các enzyme của cácnguyên bào nuôi phải tiếp tục làm lỏng được tế bào của nội mạc tử cung biếnchúng thành chất dinh dưỡng ban đầu cho trứng, đồng thời giúp trứng lún sâuđược vào lòng nội mạc tử cung và làm tổ [16]

Ở mỗi giai đoạn còn có nhiều yếu tố khác tham gia vào sự hình thànhthai nghén và sinh đẻ Chỉ cần thiếu một trong những yếu tố trên đây là khôngthực hiện được thai nghén và sinh đẻ

1.5 Kích thích buồng trứng trong IUI

Kích thích buồng trứng được sử dụng trong điều trị vô sinh một cáchđơn thuần hoặc phối hợp với bơm trùng vào buồng tử cung (IUI) hoặc cácbiện pháp HTSS khác như thụ tinh trong ống nghiệm (IVF) hoặc tiêm tinhtrùng vào bào tương noãn và chuyển phôi

Muốn KTBT tốt cần phải chọn phác đồ và sử dụng liều thuốc thích hợpcho từng bệnh nhân đê đảm bảo số lượng nang noãn cần thiết, lượng thuốc sửdụng tối thiểu, và không bị quá kích buồng trứng, đa thai [20],[21]

1.6 Đại cương về Clomiphen citrate

Công thức hóa học: C2H28ClNOC6H8O7 ,

▪ Dược động học của CC:

Các nghiên cứu với CC được đánh dấu phóng xạ C14 cho thấy chấtnày sau khi uống được hấp thu ngay ở người và được thải ra chủ yếu quaphân Trung bình 51% liều dùng được thải trừ sau 5 ngày, sự xuất hiện C14 ởphân sau 6 tuần cho thấy rằng thuốc còn lại được chuyển hoá và thải trừ chậmqua chu trình gan ruột riêng biệt [22],[23]

▪ Dược lý

Clomiphene citrate có hai dạng đồng phân: dạng cis là Zuclomiphene

và dạng trans là Enclomiphene Trong một viên thuốc có khoảng 30-50% làđồng phân cis [24].CC là một thuốc có tác dụng dược lý mạnh, có thể kíchthích phát triển nang noãn và gây phóng noãn ở 75% phụ nữ có rối loạnphóng noãn Liệu pháp với CC dùng để điều chỉnh hiện tượng phóng noãnqua sự gia tăng sản xuất các Gonadotropin tuyến yên

CC là thuốc có hai hoạt tính đối lập nhau là estrogenic và antiestrogenic [25]

* Với hoạt tính là một antiestrogen, CC tác dụng lên những cơ quan sau:

- Tại vùng dưới đồi: CC gắn vào recepter của estrogen tại vùng dướiđồi, ngăn cản khả năng feedbacck âm tính của estrogen tại vùng dưới đồi, gây

ra tăng tiết GnRH Như vậy, với tác dụng gây tăng tiết GnRH của vùng dướiđồi, CC đã gián tiếp gây tăng tiết FSH và LH tại tuyến yên, nhờ đó kích thíchnang noãn phát triển trưởng thành và phóng noãn

- Tại cổ tử cung: Do tác dụng đối kháng với estrogen, CC làm giảmlượng dịch nhầy cổ tử cung và làm cô đặc chất dịch này

- Tại nội mạc tử cung: CC làm giảm độ dày của nội mạc tử cung, đồngthời làm thay đổi mạch máu của nội mạc Như vậy CC làm ảnh hưởng xấuđến khả năng tiếp nhận phôi của nội mạc tử cung

* Với hoạt tính estrogen, CC tác động lên những cơ quan sau:

- Tại tuyến yên: CC gây tăng tiết LH của tuyến yên vì nó tác dụnghiệp lực với estrogen nội sinh

- Tại buồng trứng: Giống như tác dụng của estrogen nội sinh, CCkhuyếch đại tác động của FSH và aromatase đối với nang noãn làm cho nangnoãn phát triển và trưởng thành

1.7 Dạng mô tả của clomiphen citrat

Hình 1.5 Dạng bào chế của Clomiphen Citrate 1.7.1 Cơ chế tác dụng của Clomiphen Citrate

CC là một Triphenilethilen tổng hợp có khả năng chiếm lĩnh các thụ thểestrogen tại vùng dưới đồi làm cho estrogen không phát huy tác dụng ức chếvùng dưới đồi, từ đấy vùng dưới đồi được kích thích và sản sinh ra GnRH làmcho tuyến yên chế tiết FSH và LH [26] Khi FSH tăng sẽ kích thích các nangnoãn phát triển LH chế tiết kích thích nang noãn trưởng thành và phóngnoãn Do vậy CC được dùng để kích thích phóng noãn hay tối thiểu cũng kíchthích nang noãn phát triển

Tác dụng tại CTC: Do tác dụng đối kháng với estrogen, CC làm giảmlượng dịch nhầy tại CTC và làm cô đặc chất dịch này

Tại nội mạc TC: CC làm giảm độ dày nội mạc TC, đồng thời làm thayđổi mạch máu của nội mạc Như vậy CC làm ảnh hưởng xấu đến khả năngtiếp nhận phôi của nội mạc TC

1.7.2 Hấp thu và thải trừ

CC được hấp thu qua đường tiêu hóa Thuốc được chuyển hóa tại gan

và được thải trừ qua phân 51% liều uống được đào thải trong vòng 5 ngày.Thuốc vẫn được đào thải 6 tuần sau khi dùng do lượng thuốc còn lại vẫn táiluân chuyển qua chu trình gan ruột

+ Suy tuyến yên nguyên phát

+ Suy giáp, suy tuyến thượng thận

+ Chảy máu tử cung chưa rõ nguyên nhân

+ Rối loạn thị giác

1.7.6 Liều sử dụng và thời gian điều trị

Liều khởi đầu của CC thường là 50mg/ngày trong 5 ngày bắt đầu từ ngày2-5 của chu kỳ Liều tối đa được khuyến cáo là 150mg/ngày Không có bằngchứng y học cho thấy hiệu quả gây phóng noãn đạt được nếu sử dụng liều caohơn Thời gian điều trị nên giới hạn 06 chu kỳ gây phóng noãn, không vượtquá 12 chu kỳ trong trong suốt cuộc đời sinh sản và cần có thời gian nghỉ giữa

3 chu kỳ KTBT liên tục Nếu vẫn không có kết quả, nên cân nhắc sử dụngphương pháp khác

1.7.7 Tương tác thuốc

Trong trường hợp đặc biệt Clomiphen citrate có thể phối hợp với hMGkích thích nang noãn phát triển và với hCG để kích thích phóng noãn Trongtrường hợp này tác dụng phụ của Clomiphen citrate tăng lên đáng kể gây hộichứng quá kích buồng trứng, gây đau đớn, nang chức năng buồng trứng có thể

vỡ, giảm protein máu, có đái máu và gây nguy cơ đa thai ở hơn 30% ngườibệnh [20]

1.8 Phương pháp bơm tinh trùng vào buồng tử cung

1.8.1 Khái niệm

Thuật ngữ bơm tinh trùng vào buồng TC (Intra Uterine IUI) được dùng để chỉ kỹ thuật TTNT bằng bơm tinh trùng trực tiếp vàobuồng TC Nguyên tắc của kỹ thuật IUI là chọn lọc và cô đặc một thể tíchtinh trùng với mật độ cao gồm những tinh trùng khỏe có độ di động tốt có khảnăng thụ tinh cao được đặt vào vị trí gần vòi tử cung quanh thời điểm phóngnoãn để tạo điều kiện tối ưu cho quá trình gặp gỡ giữa tinh trùng và noãn đểthụ tinh Để tăng tỷ lệ thành công người ta thường kế hợp kỹ thuật IUI vớiKTBT trước đó bằng thuốc và kiểm soát thời điểm phóng noãn

Insemination-1.8.2 Chỉ định [21]

1.Bất thường về phóng tinh -Lỗ niệu đạo thấp

-Chấn thương tủy sống-Xuất tinh ngược dòng-Bất lực do nguyên nhân thể lực hay tâm lý2.Bất thường do yếu tố cổ tử cung -Chất nhày cổ tử cung không thuận lợi

-Chất nhày cổ tử cung ít3.Vô sinh nam do -Tinh trùng ít(oligozoospermina)

-Tinh trùng di động yếu (asthenozoospermia)-Tinh trùng dị dạng(teratozoospermia)-Phối hợp các bất thường trên (O.A.T)4.Bất thường về miễn dịch -Kháng thể kháng tinh trùng ở nam giới

-Kháng thể kháng tinh trùng ở nữ5.Vô sinh chưa rõ nguyên nhân

6.Lạc nội mạc tử cung -Dạng nhẹ và vừa

7.Rối loạn phóng noãn -Phối hợp gây phóng noãn

8 Bơm tinh trùng người cho -Chồng không có tinh trùng

9.Phối hợp nhiều bất thường trên

10.Vô sinh do buồng trứng đa nang,

do VTC sau phẫu thuật nội soi

1.8.3 Các biến chứng của IUI [27]

- Lây nhiễm các bệnh LTQĐTD như viêm gan B, C, HIV Tuy nhiên cácxét nghiệm sàng lọc cho các cặp vợ chồng cũng hạn chế được nguy cơ này

- Nhiễm trùng đường sinh dục trên là nguyên nhân hiếm gặp, nhưngnếu thủ thuật không vô trùng tốt thì nhiễm khuẫn vẫn có thể xảy ra

- Choáng, co thắt TC: hay gặp khi bơm tinh trùng tươi, ít gặp với cáctrường hợp tinh trùng đã qua lọc rửa

1.8.4 Quy trình kỹ thuật IUI

1.8.4.1 Chuẩn bị nang noãn

- Uống CC từ 100 mg/ngày trong 5 ngày (bắt đầu từ ngày 2 hoặc đếnngày 5 của vòng kinh)

- Nang noãn trưởng thành khi đạt kích thước từ 18-25 mm trên siêu âm

- Liều hCG trưởng thành noãn có thể từ 5000 đến 10000 IU tiêm bắp

- Estrogen có thể sử dụng kế tiếp sau CC để cải thiện chất nhầy CTC

- Siêu âm theo dõi nang noãn tốt nhất bằng siêu âm đường âm đạo

1.8.4.2 Chuẩn bị tinh trùng

Có nhiều phương pháp chuẩn bị tinh trùng đã được áp dụng Hai phươngpháp đạt hiệu quả cao và được áp dụng rộng rãi nhất hiện nay là phương phápbơi lên (swim-up) và phương pháp lọc sử dụng thang nồng độ [28]

 Phương pháp swim-up:

- Nguyên tắc: Chỉ những tinh trùng di động tốt sẽ tự bơi lên trên, thoátkhỏi lớp tinh dịch phía dưới

 Phương pháp lọc với thang nồng độ

- Nguyên tắc: Các dung môi Percol ở các nồng độ khác nhau có chứcnăng lọc, loại bỏ các tinh trùng chết, dị dạng, di động kém và các thành phầntrong tinh dịch Phần tinh trùng lọc được, rửa 2 lần với môi trường cấy để loạibớt Percol trong môi trường cấy

 Một số điểm chú ý:

- Tinh dịch thường được lấy trước 2 giờ khi thực hiện bơm tinh trùng

- Thời gian kiêng xuất tinh từ 2-5 ngày trước khi lấy tinh trùng để bơm

- Tinh dịch phải được lấy bằng tay (thủ dâm) vào trong lọ sạch, tiệttrùng [26]

1.8.4.3 Kỹ thuật bơm tinh trùng vào buồng tử cung [29]

- Kỹ thuật bơm tinh trùng vào buồng TC thường do bác sỹ sản phụkhoa thực hiện

- Bệnh nhân nằm ở tư thế phụ khoa Rửa âm hộ bằng nước muối sinh

lý Đặt mỏ vịt Lau nhẹ CTC, âm đạo bằng nước muối sinh lý

- Gắn catheter vào bơm tiêm 1 ml, hút tinh trùng đã chuẩn bị vàocatheter Chú ý, thể tích bơm tinh trùng khoảng 0,3 ml (không quá 0,5 ml).Catheter được đưa thật nhẹ nhàng quá CTC vào buồng tử cung khoảng 5-6

cm Trường hợp khó đưa catheter qua CTC, có thể sử dụng pozzi để hỗ trợ.Tuy nhiên, kỹ thuật này sẽ gây xuất huyết ở CTC và kích thích tử cung, ảnhhưởng nhiều đến tỉ lệ thành công

- Sử dụng bơm tiêm, bơm từ từ tinh trùng trong catheter vào buồng tửcung Từ từ rút catheter ra khỏi buồng tử cung

Hình 1.6 Kỹ thuật bơm tinh trùng vào buồng tử cung [14]

- Tùy theo chỉ định mà bệnh nhân có thể được bơm tinh trùng 1 hoặc 2lần trong một chu kỳ

- Nên siêu âm kiểm tra vào ngày hôm sau để đánh giá xem có rụngtrứng không, nếu nghi ngờ chưa rụng trứng có thể hẹn bệnh nhân để tiếp tụcbơm tinh trùng

- Sau khi bơm tinh trùng, bệnh nhân có thể được cho thuốc hỗ trợ giaiđoạn hoàng thể tùy theo phác đồ kích thích buồng trứng được sử dụng Cácphác đồ hỗ trợ giai đoạn hoàng thể trong IUI hiện nay phổ biến là phác đồ sửdụng progesterone đơn thuần

Liều sử dụng là 400 mg/ngày trong 2 tuần.

Dạng dùng phổ biến và đạt hiệu quả cao là viên đặt âm đạo

- Xét nghiệm thử thai thường được thực hiện 2 tuần sau khi bơm tinhtrùng Nếu xét nghiệm thử thai dương tính bệnh nhân được hẹn siêu âmkhoảng 2-3 tuần sau để xác định thai trong TC

Hình 1.7 Hiện tượng thụ tinh trong IUI

1.9 Một số nghiên cứu về tỷ lệ có thai khi điều trị bằng Clomiphene citrate

Năm 2007 Trần Thị Lợi, Bùi Trúc Giang nghiên cứu về hiệu quả

KTBT bằng CC và Human gonadotrophin trong điều trị VS do BTĐN:Nghiên cứu trên 245 bệnh nhân BTĐN chia ra làm 2 nhóm, nhóm dùng CC100mg trong 5 ngày, sau đó siêu âm đánh giá nang noãn và tiêm hCG rồi bơmIUI thì tỷ lệ có thai lâm sàng là 10,5 %

Năm 2012 Bùi Minh Tiến [30] nghiên cứu về hiệu quả điều trị vô sinh

do BTĐN bằng CC và Metformin thì trong nhóm dùng CC tác giả nghiên cứu

54 bệnh nhân thấy tỷ lệ phóng noãn là 61,1 %, tỷ lệ có thai là 18,5 %

Theo nghiên cứu của Nguyễn Viết Tiến và Đào Xuân Hiền (2007) [31] trên những cặp vợ chồng đến khám và điều trị vô sinh bằng phương pháp

bơm tinh trùng vào buồng tử cung thì tỷ lệ có thai trên tổng số chu kỳ IUI là8,7%, tỷ lệ có thai trên tổng số bệnh nhân IUI là 15,4% [9] Theo Trần ThịNgọc Phượng (2009) thì tỷ lệ có thai IUI trên tổng số bệnh nhân là 13,0%[25] Theo nghiên cứu của Lê Minh Châu (2009) tại trung tâm HTSS bệnhviện PSTƯ tỷ lệ có thai của IUI tính trên tổng số bệnh nhân là 26,7% [32].Theo nghiên cứu của Lê Thị Hoài Chung (2009) thì tỷ lệ có thai khi dùng CCkết hợp với IUI là 8,3% [33]

Năm 2013, Đặng Ngọc Khánh, Ngô Mạnh Trà, Hồ Mạnh Tường [34]

bệnh viện Từ Dũ đăng trên tạp chí sinh sản và sức khỏe về sử dụng Metformin ởnhững bệnh nhân rối loạn phóng noãn do BTĐN Trong 76 bệnh nhân BTĐN có

62 trường hợp dùng CC sau đó kết hợp IUI thì tỷ lệ có thai là 17,5%

Năm 2011 Abu Hashim H, Omabar O, Abd Elaal (Ai Cập) [35]

nghiên cứu về phương pháp bơm tinh trùng vào buồng TC có sử dụng CC ởnhững bệnh nhân BTĐN Tác giả nghiên cứu trên 95 bệnh nhân BTĐN cóKTBT bằng CC sau đó bơm IUI thì tỷ lệ có thai trên tổng số chu kỳ là 7,89

% Tỷ lệ có thai trên bệnh nhân là 22,1 % [36]

Theo nghiên cứu của Wu CH, Winkel CA (Mỹ) [37] trên 87 bệnh

nhân điều trị bằng CC được khởi xướng ngẫu nhiên vào ngày 2,3,4,5 củavòng kinh Kết quả điều trị được đánh giá là không có sự khác biệt đáng kể

về khả năng rụng trứng được ghi nhận giữa các nhóm người bắt đầu CCvào ngày 2,3,4 hay 5 của vòng kinh Tỷ lệ phóng noãn từ 42% đến 57% Tỷ

lệ mang thai là 31% [38]

Nghiên cứu của Rashidi B.H và cộng sự (2005)[39]:

So sánh hiệu quả của phác đồ sử dụng CC đơn thuần và CC kết hợp vớiFSH trên 117 cặp vợ chồng vô sinh tại Tehran, Iran năm 2005, tác giả ghi