Chính vì vậy việc nghiên cứu và phát triển loại vắc xin chết hay còn gọi vắc xin bại liệt bất hoạt (IPV - inactivated polio vaccine), một loại vắc xin đã được chứng minh[r]
Trang 1BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC THĂNG LONG
-
TRẦN THỊ BÍCH HẠNH
" TÍNH AN TOÀN VÀ TÍNH SINH MIỄN DỊCH
CỦA VẮC XIN IPOVAC Ở TRẺ TỪ 2-5
THÁNG TUỔI TẠI PHÚ THỌ NĂM 2018 VÀ
LUẬN VĂN THẠC SĨ Y TẾ CÔNG CỘNG
Hà Nội – Năm 2019
Trang 2BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC THĂNG LONG
KHOA KHOA HỌC SỨC KHỎE
BỘ MÔN Y TẾ CÔNG CỘNG -
TRẦN THỊ BÍCH HẠNH – C01062
" TÍNH AN TOÀN VÀ TÍNH SINH MIỄN DỊCH
CỦA VẮC XIN IPOVAC Ở TRẺ TỪ 2-5
THÁNG TUỔI TẠI PHÚ THỌ NĂM 2018 VÀ
MỘT SỐ YẾU TỐ LIÊN QUAN”
LUẬN VĂN THẠC SĨ Y TẾ CÔNG CỘNG
CHUYÊN NGÀNH: Y TẾ CÔNG CỘNG
MÃ SỐ: 8720701
NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC : TS Nguyễn Thúy Hường
Hà Nội – Năm 2019
Trang 3LỜI CAM ĐOAN
Tôi xin cam đoan luận văn này là toàn bộ số liệu trong đề tài nghiên cứu
có tên “ Thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 2 đánh giá tính an toàn và đáp ứng
miễn dịch của vắc xin bại liệt bất hoạt IPOVAC do POLYVAC sản xuất trên trẻ từ 2 tháng tuổi ở Việt Nam ” Kêt quả đề tài này là thành quả nghiên cứu của
tập thể mà tôi là một thành viên chính Tôi đã được Chủ nhiệm đề tài và toàn bộ các thành viên trong nhóm nghiên cứu đồng ý cho phép sử dụng số liệu, kết quả của đề tài này vào luận văn để bảo vệ lấy bằng Thạc sĩ Các số liệu, kết quả nêu trong luận văn là trung thực và chưa từng được ai công bố trong bất cứ đề tài nào khác.Nếu có điều gì sai trái tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm
Tác giả luận văn (ký và ghi rõ họ tên)
Trang 4LỜI CẢM ƠN
Em xin bày tỏ lòng biết ơn trân thành đến GS.TS Nguyễn Đăng Hiền Giám đốc- Trung tâm nghiên cứu sản xuất vắc xin và sinh phẩm y tế đã tạo điều kiện để
em hoàn thành luận văn
Em xin trân thành cảm ơn TS Nguyễn Thúy Hường Phó giám đốc trung tâm đã tận tình chỉ bảo và hướng dẫn cho em trong suốt quá trình làm luận văn
Em xin cảm ơn PGS.TS Đào Xuân Vinh và các thầy cô bộ môn Y tế công cộng, trường Đại học Thăng long Hà Nội đã hướng dẫn, truyền đạt kiến thức cho
em trong quá trình học tập và rèn luyện
Em xin cảm ơn GS.TS Đặng Đức Anh, TS Vũ Đình Thiểm và nhóm nghiên cứu của Viện Vệ sinh dịch tễ Trung ương đã cùng tham gia nghiên cứu
Trong thời gian học tập và nghiên cứu tôi đã nhận được sự hợp tác tận tình đầy trách nhiệm của tập thể cán bộ nghiên cứu thuộc Trung tâm nghiên cứu sản xuất vắc xin và sinh phẩm y tế, tôi xin trân thành cảm ơn những sự giúp đỡ quý báu đó
Cuối cùng, cho phép tôi gửi lời cảm ơn trân thành tới gia đình, bạn bè đã luôn quan tâm, cổ vũ cho tôi vững bước trên con đường học tập và nghiên cứu
Hà Nội, tháng 11 năm 2019
Học viên
Trần Thị Bích Hạnh
Trang 5DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT
AE Biến cố bất lợi(Adverse Event)
TB Giá trị Trung bình (Mean)
CCID50 Liều gây nhiễm tế bào nuôi cấy 50% (Cell culture infectious dose 50%) cVDPV Sự lưu hành Vi rút bại liệt chủng vắc xin (Circulating vaccine– Derived
PolioVirus)
DU
DC
Đơn vị kháng nguyên D Phiếu theo dõi hàng ngày (Dairy Card) ĐƯMD Đáp ứng miễn dịch
GCP Thực hành lâm sàng tốt (Good Clinical Practice)
GMT Trung bình nhân Hiệu giá kháng thể (Geometric Mean Titer)
GMTR Tỉ số trung bình nhân hiệu giá kháng thể (Geometric Means Titer Ratio) Hep2 Tế bào thường trực Hep2
IPOVAC Vắc xin bại liệt bất hoạt của Polyvac
IPV Vắc xin Bại liệt bất hoạt (Inactivated polio vaccine)
JPRI Viện Nghiên cứu bại liệt, Tokyo, Nhật Bản (Japan Poliomyelittis
Reseach Institute) KH&CN Khoa học và công nghệ
M199 Môi trường 199
MA MA, tế bào thường trực thận khỉ non
MCB Ngân hàng tế bào gốc (Master Cell Bank)
MWCB Ngân hàng tế bào sản xuất (Manufactures working cell bank)
MWCO Trọng lượng phân tử cắt (Molecular weight cut-off)
OPV Vắc xin Bại liệt uống (Oral Polio vaccine)
SAE Biến cố bất lợi nghiêm trọng (Serious Adverse Event)
SD Độ lệch chuẩn (Standard Deviation)
S-IPV Vắc xin Bại liệt bất hoạt - Chủng Sabin (Sabin - Inactivated polio
vaccine)
Trang 6TCYTTG Tổ chức Y tế Thế giới
TTNCSXVX
& SPYT
Trung tâm nghiên cứu, sản xuất vắc xin và sinh phẩm y tế
Vero Tế bào thường trực thận khỉ xanh Châu Phi
W-IPV Vắc xin Bại liệt bất hoạt - Chủng hoang dại (Wild - Inactivated polio
vắc xin)
Trang 7
MỤC LỤC
LỜI CAM ĐOAN
LỜI CẢM ƠN
DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT
MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ 1
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 3
1.1 Tổng quan về bệnh bại liệt 3
1.1.1 Biểu hiện lâm sàng của bệnh: 3
1.1.2 Tác nhân gây bệnh: 3
1.1.3 Thành phần hoá học của vi rút Error! Bookmark not defined. 1.1.4.Tính chất miễn dịch học của vi rút 4
1.1.5 Sự nhân lên của VRBL trong tế bào cảm thụError! Bookmark not defined. 1.1.6 Phương thức lây truyền bệnh: 5
1.1.7 Đặc điểm dịch tễ học của bệnh: 5
1.2.Vắc xin phòng bệnh Bại liệt 6
1.2.1.Vắc xin Bại liệt bất hoạt 6
1.2.2.Sản xuất vắc xin Bại liệt bất hoạt Error! Bookmark not defined. 1.2.3 So sánh giữa hai loại OPV và IPV 7
1.2.4.Thanh toán Bại liệt ở Việt Nam 8
1.3 Vấn đề sử dụng Vắc xin sau khi đã thanh toán Bại liệt 9
1.4 Tình hình nghiên cứu, sản xuất và sử dụng vắc xin IPV trên thế giới 12
1.5 Tình hình nghiên cứu sản xuất Vắc xin Bại liệt bất hoạt ở Việt Nam 14
1.6 Những thành tựu của POLYVAC trong phát triển sản xuất vắc xin bại liệt bất hoạt: 15
1.7 Các loại vắc xin IPV trên thị trường 16
1.8 Tình hình thử nghiệm lâm sàng vắc xin bại liệt bất hoạt 16
1.9 Khung lý thuyết nghiên cứu: 19
Trang 8CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU20
2.1 Đối tượng, địa điểm và thời gian nghiên cứu 20
2.1.1 Đối tượng 20
2.1.2 Địa điểm 21
2.1.3 Thời gian nghiên cứu 22
2.2 Phương pháp nghiên cứu 22
2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 22
2.2.2 Cỡ mẫu và cách chọn mẫu 23
2.2.3 Sản phẩm thử nghiệm 26
2.2.4.Tiêm vắc xin và theo dõi an toàn về mặt lâm sàng 26
2.2.5 Theo dõi an toàn và định lượng hiệu giá kháng thể 28
2.2.6 Quy trình thực hiện nghiên cứu 28
2.2.7 Điều trị đồng thời 30
2.2.8 Quy trình thu thập, xử lý, vận chuyển và các xét nghiệm được sử dụng 30
2.3 Thu thập mẫu 30
2.3.1 Xử lý mẫu 30
2.3.2 Bảo quản và vận chuyển mẫu 31
2.4 Xét nghiệm đánh giá hiệu giá kháng thể kháng vi rút bại liệt 31
2.5 Phương pháp đánh giá độ an toàn 31
2.6 Tiêu chuẩn loại trừ đối tượng trong quá trình nghiên cứu: 34
2.7 Bảo quản sản phẩm nghiên cứu 34
2.8 Phương pháp đánh giá kết quả 35
2.8.1 Đánh giá lâm sàng 35
2.8.2 Đánh giá tính an toàn 35
2.8.3 Đánh giá tính sinh miễn dịch 36
2.8.4 Đánh giá các yếu tố liên quan đến tính an toàn và tính sinh miễn dịch 36
2.9 Các vấn đề về đạo đức 36
CHƯƠNG 3 : KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 38
Trang 93.1 Thông tin chung của đối tượng nghiên cứu 38
3.2 Đánh giá tính an toàn và tính sinh miễn dịch của vắc xin IPOVAC 40
3.2.1 Kết quả đánh giá tính an toàn: 40
3.2.1.1 Các AE tại chỗ và toàn thân trong 30 phút sau tiêm 40
3.2.1.2 Các AE tại chỗ trong dự kiến trong vòng 7 ngày sau tiêm mỗi liều 41
3.2.1.3 Các AE toàn thân trong dự kiến trong vòng 7 ngày sau tiêm mỗi liều 41
3.2.1.4 Các AE ngoài dự kiến sau tiêm mỗi liều 43
3.2.1.5 Các biến cố bất lợi nghiêm trọng trong vòng 31 ngày sau tiêm (ngày 0 đến ngày 31 sau tiêm liều 3) 46
3.2.2 Kết quả đánh giá tính sinh miễn dịch: 46
3.3 Kết quả phân tích một số yếu tố liên quan đến tính an toàn và tính sinh miễn dịch của vắc xin IPOVAC 76
CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 81
4.1 Bàn luận về tính an toàn và tính sinh miễn dịch của vắc xin IPOVAC 81
4.1.1 Bàn luận về tính an toàn 81
4.1.2 Bàn luận về tính sinh miễn dịch 85
4.2 Bàn luận về các yếu tố liên quan đến tính an toàn và tính sinh miễn dịch 91
KẾT LUẬN 92
1.1 Về tính an toàn 92
1.2 Về tính sinh miễn dịch 92
KHUYẾN NGHỊ 94
TÀI LIỆU THAM KHẢO
Trang 10DANH MỤC HÌNH
Hình 2 1 Sơ đồ tuyển chọn và phân nhóm đối tượng (nhóm B,C,D,E) 23 Hình 2 2 Lịch tiêm chủng và lấy máu 27 Hình 3.1 Trung bình nhân hiệu giá kháng thể trung hòa kháng 3 týp vi rút bại liệt trước khi tiêm vắc xin của 4 nhóm nghiên cứu 49 Hình 3.2 Trung bình nhân hiệu giá kháng thể trung hòa kháng 3 týp vi rút bại liệt thời điểm 30±3 ngày khi tiêm vắc xin liều 2 ở 4 nhóm nghiên cứu 49 Hình 3.3 Trung bình nhân hiệu giá kháng thể trung hòa kháng 3 týp vi rút bại liệt thời điểm 30±3 ngày sau khi tiêm vắc xin liều 3 ở 4 nhóm nghiên cứu 50 Hình 3.4 Tỷ số trung bình nhân hiệu giá kháng thể trung hòa kháng 3 týp vi rút bại liệt thời điểm trước khi tiêm vắc xin liều 3 ở 4 nhóm nghiên cứu 52 Hình 3.5 Tỷ số trung bình nhân hiệu giá kháng thể trung hòa kháng 3 týp vi rút bại liệt thời điểm 30±3 ngày sau khi tiêm vắc xin liều 3 ở 4 nhóm nghiên cứu 52 Hình 3.6 Tỷ lệ chuyển đổi kháng thể trung hòa kháng 3 týp vi rút bại liệt thời điểm 30±3 ngày sau khi tiêm vắc xin liều 2 ở 4 nhóm nghiên cứu 75 Hình 3.7 Tỷ lệ chuyển đổi kháng thể trung hòa kháng 3 týp vi rút bại liệt thời điểm 30±3 ngày sau khi tiêm vắc xin liều 3 ở 4 nhóm nghiên cứu 75
Trang 11DANH MỤC BẢNG
Bảng 2.1 Phân nhóm đối tượng trong nghiên cứu 24
Bảng 2.2 Thông tin về vắc xin nghiên cứu 26
Bảng 2.3 Thông tin về lô vắc xin đối chứng dùng cho nghiên cứu 26
Bảng 2 4 Quy trình thực hiện nghiên cứu 29
Bảng 2.5 Các phản ứng tại chỗ tiêm trong dự kiến 31
Bảng 2.6 Các phản ứng toàn thân trong dự kiến 33
Bảng 3.3 Số đối tượng được tiêm vắc xin nghiên cứu/vắc xin đối chứng, hoàn thành tiêm 3 liều vắc xin nghiên cứu và rút khỏi nghiên cứu có lý do 38
Bảng 3.4 Số đối tượng có mẫu máu xét nghiệm miễn dịch tại các thời điểm nghiên cứu và rút khỏi nghiên cứu có lý do 39
Bảng 3.5 Tần suất, tỷ lệ, mức độ cao nhất và thời gian dài nhất của các AE toàn thân trong dự kiến trong vòng 7 ngày sau tiêm liều 1 41
Bảng 3.6 Tỷ lệ và mức độ cao nhất của các AE toàn thân trong dự kiến trong vòng 7 ngày sau tiêm liều 2 42
Bảng 3.7 Tỷ lệ và mức độ cao nhất của các AE toàn thân trong dự kiến trong vòng 7 ngày sau tiêm liều 3 43
Bảng 3.8 Tần suất, tỷ lệ của các AE toàn thân ngoài dự kiến sau tiêm liều 1 44
Bảng 3.9 Tần suất, tỷ lệ của các AE toàn thân ngoài dự kiến sau tiêm liều 2 44
Bảng 3.10 Tần suất, tỷ lệ của các AE toàn thân ngoài dự kiến sau tiêm liều 3 45
Bảng 3.11 GMT hiệu giá kháng thể trung hòa trước và sau tiêm vắc xin của các nhóm nghiên cứu 48
Bảng 3.12 Mức tăng hiệu giá kháng thể (GMTR) trước và sau tiêm vắc xin của các nhóm nghiên cứu 51
Bảng 3.11 Tỷ lệ chuyển đổi kháng thể (>=4 lần, %) trước và sau tiêm vắc xin của các nhóm nghiên cứu 53
Bảng 3.14 So sánh các chỉ số xét nghiệm máu lần 1 (trước khi tiêm vắc xin) giữa các nhóm nghiên cứu với nhóm chứng 76
Bảng 3.15 So sánh các chỉ số xét nghiệm máu lần 2 (trước khi tiêm vắc xin liều 2) giữa các nhóm nghiên cứu với nhóm chứng 77
Trang 12Bảng 3.16 So sánh các chỉ số xét nghiệm máu lần 3 (Sau khi tiêm vắc xin liều 3) giữa các nhóm nghiên cứu với nhóm chứng 78 Bảng 3.17 Đặc điểm phân bố các đối tượng nghiên cứu theo tuổi (các đối tượng hoàn thành tiêm đủ 3 liều theo đề cương) 79 Bảng 3.18 Đặc điểm phân bố các đối tượng nghiên cứu theo giới 80 Bảng 3.19 Đặc điểm phân bố các đối tượng nghiên cứu theo cân nặng 80
Trang 131
ĐẶT VẤN ĐỀ
Từ nhiều năm nay, trên thế giới đã sử dụng vắc xin OPV (là vắc xin bại liệt sống, giảm độc lực, uống) để phòng bệnh bại liệt Ở Việt Nam, vắc xin OPV cũng đã được đưa vào Chương trình Tiêm chủng mở rộng quốc gia và đã góp phần quan trọng trong việc thanh toán bệnh bại liệt ở nước ta vào năm 2000 Tuy nhiên, trong những năm gần đây các nhà khoa học và những nhà hoạch định chính sách lo ngại
về việc sử dụng vắc xin OPV trong việc loại trừ bại liệt ở trẻ em khi có những bằng chứng cho thấy vi rút trong vắc xin sống, giảm độc lực là nguyên nhân gây ra các trường hợp và thậm chí là dịch bại liệt ở một số quốc gia Đồng thời TCYTTG cũng đã đưa ra chính sách yêu cầu các quốc gia thành viên phải chuyển từ việc sử dụng vắc xin sống, giảm độc lực, uống OPV sang sử dụng vắc xin bại liệt bất hoạt IPV Chính vì vậy việc nghiên cứu và phát triển loại vắc xin chết hay còn gọi vắc xin bại liệt bất hoạt (IPV - inactivated polio vaccine), một loại vắc xin đã được chứng minh là an toàn hơn và rất cần thiết để phục vụ nhu cầu sử dụng trong nước, đảm bảo duy trì thành quả thanh toán bệnh bại liệt ở nước ta.Với sự nỗ lực của mình, POLYVAC đã nghiên cứu và sản xuất thành công vắc xin bại liệt bất hoạt IPOVAC Dự án nghiên cứu quy trình sản xuất vắc xin bại liệt bất hoạt đã được Hội đồng Khoa học cấp quốc gia đánh giá đạt yêu cầu và vắc xin được chứng minh
có tính an toàn, công hiệu cao trên mô hình động vật Đồng thời vắc xin này cũng
đã được Viện Kiểm định Quốc gia vắc xin và sinh phẩm Y tế cấp chứng nhận đạt tiêu chuẩn chất lượng Tuy nhiên vắc xin này lần đầu tiên được sản xuất tại Việt Nam vì vậy để có thể xin cấp phép lưu hành, cần phải được đánh giá tính an toàn
và tính sinh miễn dịch trên người Nếu các kết quả của nghiên cứu chứng minh được đây là một vắc xin đảm bảo độ an toàn và có hiệu quả tốt ở trẻ em Việt Nam thì sẽ là cơ sở khoa học và pháp lý để Bộ Y tế xem xét cấp phép lưu hành vắc xin
IPOVAC tại Việt Nam, giúp chúng ta tự chủ được nguồn cung vắc xin, đảm bảo an
ninh vắc xin phục vụ cho công tác phòng bệnh Xuất phát từ yêu cầu cấp thiết trên, chúng tôi tiến hành đề tài: “Tính an toàn và tính sinh miễn dịch của vắc xin IPOVAC ở trẻ em từ 2-5 tháng tuổi tại Phú Thọ năm 2018 và một số yếu tố liên quan”
Trang 142
Mục tiêu nghiên cứu:
1 Đánh giá tính an toàn và tính sinh miễn dịch của vắc xin IPOVAC ở trẻ em 2-5 tháng tuổi tại Thanh Sơn- Phú Thọ năm 2018
2 Phân tích một số yếu tố liên quan đến tính an toàn và tính sinh miễn dịch của vắc xin nghiên cứu