Tổng hợp và đánh giá tác dụng sinh học của một số hợp chất chứa khung adamantan

DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ 1.2 Một số hợp chất 1,3,4-oxadiazol và 1,3,4-oxadiazolin-2-thion chứa khung adamantan có tác dụng kháng khuẩn, kháng nấm tế bào ung thư 8 gây độc tế bào ung

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

Người hướng dẫn khoa học: GS.TSKH Phan Đình Châu

HÀ NỘI, NĂM 2021

LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan đây là công trình khoa học của riêng tôi Các số liệu được

sử dụng phân tích trong luận án có nguồn gốc rõ ràng Các kết quả này chưa đượccông bố trong bất kỳ nghiên cứu nào khác

Ph ạm Văn Hiển

LỜI CẢM ƠN

Sau một thời gian thực hiện đề tài với sự nỗ lực và cố gắng, trách nhiệm caotrong nghiên cứu học thuật, thời điểm hoàn thành luận án là lúctôi xin phép được bày

tỏ lòng biết ơn chân thành và sâu sắc tới những người đã dạy dỗ, hướng dẫn và giúp

đỡ tôi suốt thời gian qua

Trước hết, với lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc, tôi xin bày t ỏ lòng cảm ơnđến GS TSKH Phan Đình Châu, Bộ môn Công nghệ Hóa dược Bảo vệ thực vật,

Viện Kỹ thuật hóa học, Đại học Bách khoa Hà Nội, và PGS TS Phan Thị Phương

dẫn và tận tình chỉ bảo tôi trong thời gian thực hiện luận án này

Tôi xin gửi l ời cảm ơn đến các thầy giáo, cô giáo các anh chị kỹ thuật viên của

Bộ môn Hóa Dược – trường Đại học Dược Hà Nội, Viện Hàn lâm khoa học và Côngnghệ Việt Nam đã luôn giúp đỡ tạo điều kiện thuận lợi cho tôi thực hiện luận án

Tôi xin gửi lời cảm ơn sâu sắc tới Đảng ủy, Ban Giám đốc Học viện Quân y,PGS.TS Vũ Bình Dương và toàn thể lãnh đạo, chỉ huy, cán bộ, nhân viên, chiến sĩTrung tâm Nghiên cứu ứng dụng và sản xuất thuốc Học viện Quân y đã tạo mọi điềukiện thuận lợi cho tôi trong quá trình thực hiện luận án này

Cuốicùng, tôi xin được gửi lời cám ơn chân thành đến những người thân trong gia đình, bạn bè, đồng nghiệp, các thầy giáo, cô giáo đã kịp thời động viên khích lệtôi trong suốt quá trình học tập và nghiên cứu

Hà N ội, ngày 27 tháng 01 năm 2021

Ph ạm Văn Hiển

1.2.1 Tác dụng sinh học của các hợp chất azomethin 19

1.3 TỔNG QUAN CÁC HỢP CHẤT 1,3-THIAZOLIDIN-4-ON 29 1.3.1 Tác dụng sinh học của các hợp chất 1,3-thiazolidin-4-on 29 1.3.2 Tổng hợp các hợp chất 1,3-thiazolidin-4-on 33 1.4 DỰ ĐOÁN ĐẶC TÍNH LÝ HÓA, DƯỢC ĐỘNG HỌC, TÍNH

Chương 2 NGUYÊN VẬT LIỆU VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 42

2.1.1 Nguyê n vật li ệu, hóa chất, dung môi 42

2.1.3 Các dòng tế bào ung thư và cá c chủng vi sinh vật gây bệnh 44

2.2.3 Phương pháp đánh giá hoạt tí nh sinh học của các chất tổng hợp

được

47

2.2.4 Phương pháp dự đoán một số đặc tính lý hóa, dược động học,

tính giống thuốc và đích tác dụng của các hợp chất tiềm năng

49

3.2 KẾT QUẢ ĐÁNH GIÁ TÁC DỤNG SINH HỌC CỦA MỘT SỐ

DẪN CHẤT MANG KHUNG ADAMANTAN

84

3.2.1 Đánh giá tác dụng sinh học của các base Schiff Va-j 84

3.2.2 Đánh giá tác dụng sinh học của các thiosemicarbazon VIIIa-q 87

3.2.3 Đánh giá tác dụng sinh học của các thiosemicarbazon IXa-k 91

3.2.4 Đánh giá tác dụng sinh học của các carbohydrazon XIIIa-m 93

3.2.5 Đánh giá tác dụng sinh học của các carbohydrazon XIVa-f 96

3.2.6 Đánh giá tác dụng sinh học của các 1,3-thiazolidin-4-on XVa-i 98 3.2 KẾT QUẢ DỰ ĐOÁN MỘT SỐ ĐẶC TÍNH LÝ HÓA, DƯỢC

ĐỘNG HỌC, TÍNH GIỐNG THUỐC VÀ ĐÍCH TÁC DỤNG CỦA

4.2.3 Khẳng định cấu trúc các carbohydrazon XIIIa-m và XIVa-f 123 4.2.4 Khẳng định cấu trúc các 1,3-thiazolidin-4-on XVa-i 128 4.3 TÁC DỤNG SINH HỌC CỦA CÁC HỢP CHẤT MANG KHUNG

4.4 DỰ ĐOÁN CÁC ĐẶC TÍNH LÝ HÓA, DƯỢC ĐỘNG HỌC, TÍNH

GIỐNG THUỐC CỦA MỘT SỐ HỢP CHẤT KHUNG

PH Ụ LỤC

DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT Chữ viết tắt/ký hiệu Tên đầy đủ

13C-NMR : Phổ cộng hưởng t ừ hạt nhân carbon 13C

(13C - Nuclear Ma gnetic Resonanc e)

1H-NMR : Phổ cộng hưởng t ừ hạt nhân proton

(1H - Nuclear Magnetic Resonance)

FBS : Huyết tương bào thai bò (Fetal Bovine Serum)

FT-IR : Phổ chuyển đổi hồng ngoại Fourie r

HIV : Virus gây suy giảm miễn dịch mắc phải

(Human Immunodeficiency Virus) HMBC : Phổ tương quan dị hạt nhân đa liên kết

(Heteronuclear single quantum correlation) HSQ C : Phổ tương quan dị hạt nhân đơn liên kết

(Heteronuclear single quantum correlation)

IC50 : Nồng độ ức chế 50 (Inhibitory Concentration 50 )

IR : Phổ hồng ngoại (Infrared Spectrometry)

IU : Đơn vị đo hoạt lực kháng sinh

MIC : Nồng độ ức chế tối thiểu (Minimal Inhibitory

Concentration)

Chữ viết tắt/ký hiệu Tên đầy đủ

MMP : Nhóm proteinase phụ thuộc kim loại

(Matrix Metaloproteinase)

MR : Chỉ số khúc xạ mol phân tử

(Molar refractivity) MRS A : Chủng tụ cầu vàng kháng methicillin

(Methicillin-resistant Staphylococcus aureus)

MS : Phổ khối lượng (Mass spectrometry)

MTT : Methylthiazolyldi phenyl-tetrazolium bromid

TKT W : Thần kinh trung ương

TLC : Sắc ký lớp mỏng (Thin Layer Chromatography) TLPT : Trọng lượng phân tử

TMTD : Tetramethyl thiuram disulfid

TPSA : Tổng diện tích bề mặt phân cực phân tử

(Topological Polar Surface Area)

Ký hiệu một số dòng tế bào ung thư và protein đích:

1 H292, H460, A549, SK -MES-1, Calu-1, Calu-6, H441, H209, H82,

2 MeWo, SK-Mel-23, MV-3, UAC C-62: Tên các dòng TBUT hắc tố

3 C33A: Tên dòng TBUT tủy sống

4 PE01, PE04, PE01 CDDP , PE014, IGROV-1, ADR/RES, OVCAR-03:Tên các

dòng TBUT buồng trứng

5 MCF-7: Tên dòng TBUT vú

6 HL-60R, HL-60, K562, THP-1, P-388, CCR F: Tên các dòng TBUT bạch cầ u

7 SGC-7901, MGC8 03: Tên dòng TBUT dạ dày

8 Hela: Tên dòng TBUT cổ tử cung

9 HepG2, Hep3B, Hep2B, BEL7402: Tên các dòng TBUT gan

10 U251: Tên dòng TBUT thần kinh đệm

11 PC-3: Tên dòng TBUT tiền liệt tuyến

12 HT-29, HCT-116: Tên các dòng TBU T đại tràng

13 PANC-1: Tên dòng TBUT tụy tạng

14 EC109: Tên dòng TBUT thực quản

15 EPHX1; PIM1; PIM2; AK T; AURKB; CDC/DBF4; PKC ; GSTP1; GSTM2;

protein

DANH MỤC CÁC BẢNG, BIỂU

2.1 Các hóa chất chính sử dụng trong nghiên cứu 42

3.1 Nồng độ ức chế tối thiểu của các base Schiff Va-j trên các chủng

3.4 Hoạt tính gây độc các dòng tế bào ung thư c ủa các

thiosemicarbazon VIIIa-q ở các nồng độ thử nghiệm 88

3.5 Nồng độ ức chế tối thiểu của các thiosemicarbazon IXa-k trên các

4.2 Bảng tổng hợp phân tích phổ của hợp chất VIIIa 122

4.3 Bảng tổng hợp phân tích phổ của hợp chất XIIIa 128

4.4 Bảng tổng hợp phân tích phổ của hợp chất XVa 131

4.5 Nồng độ gây độc 50% của Vf và Vh trên các dòng tế bào ung thư 138

4.6 Nồng độ gây độc 50% của một số thiosemicarbazon VIIIa-q trên

4.7 Dự đoán một số đích tác dụng của các chất tiềm năng dãy

VIIIa-q

142

4.8 Nồng độ gây độc 50% của XVf và XVh trên các dòng tế bào ung

DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ

1.2 Một số hợp chất 1,3,4-oxadiazol và 1,3,4-oxadiazolin-2-thion chứa

khung adamantan có tác dụng kháng khuẩn, kháng nấm

tế bào ung thư

8

gây độc tế bào ung thư

8

1,3,4-oxadiazolin-2-thion mang khung adamantan

3-mercapto-4-arylideneamino m ang khung adamantan

12

1,3,4-thiadiazol-2-sulfanyl mang khung adamantan

12

5-arylidenethiazolidin-4-on 71a-b

18

-methoxybenzaldehyd

20

Hình Tên hình Trang

L và CS

27

2.2 Sơ đồ tổng hợp các thiosemicarbazon VIIIa-q và IXa-j 45

2.3 Sơ đồ tổng hợp các carbohydrazon XIIIa-m và XIVa-f 46

2.4 Sơ đồ tổng hợp các 1,3-thiazolidin-4-on XVa-i 46

3.1 Sơ đồ tổng hợp các hợp chất base Schiff Va-j 51

3.2 Sơ đồ tổng hợp các hợp chất base Schiff Va-j từ trung gian IV 52

3.3 Sơ đồ tổng hợp trung gian 4-(1-adamantyl)-3-thiosemicarbazid (VII) 57

3.4 Sơ đồ tổng hợp các hợp chất thiosemicarbazon VIIIa-q 58

3.5 Sơ đồ tổng hợp các hợp chất thiosemicarbazon IXa-k 65

3.6 Sơ đồ tổng trung gian 1-adamantyl carbohydrazid (XII) 71

3.7 Sơ đồ tổng hợp các hợp chất carbo hydrazon XIIIa-m 71

3.8 Sơ đồ tổng hợp các hợp chất carbo hydrazon XIVa-f 77

3.9 Sơ đồ tổng hợp các hợp chất 1,3-thiazolidin-4-on XVa-e 79

4.2 Sơ đồ phản ứng của 1-aminoadamantan với các hợp chất oxo 103

4.3 Cơ chế phản ứng t ổng hợp trung gian

4-(1-adamantyl)-3-thiosemicarbazid (VII)

104

4.4 Sơ đồ tổng hợp trung gian 1-adamantylcarbohydrazid (XII) 106

4.5 Cơ chế tạo các sản phẩm phụ trong tổng hợp các hợp chất

1,3-thiazolidin-4-on XVa -e

108

Hình Tên hình Trang

4.9 Phổ lưỡng sắc tròn của hợp chất XVa

E feacalis

136

thư dãy VIIIa-q

142

học dãy Va-j, VIIIa-q, IXa-k, XIIIa-m, XIVa-f và XVa-i

151

ĐẶT VẤN ĐỀ

Khung adamantan là hợp phần có vai trò quan trọng trong tổng hợp hóa dược

Từ những năm 1967, sa u khi phát hiện khả năng kháng virus cúm, đặc biệt là cácchủng cúm A, các hợp chất chứa khung adamantan đã thu hút được sự quan tâm củanhiều nhà khoa học Qua quá trình nghiên cứu và phát triển, nhiều hợp chất đã đượccấp phép sử dụng làm thuốc như amantadin, rimantadin, memantin, tromantadin,vildagliptin, s axagliptin, adapalen [57, 89, 159]

Những năm gần đây, các hợp chất chứa khung adamantan tiế p tục được đẩymạnh nghiên cứu, tổng hợp và sàng lọc nhằm mục đích tìm ra các chất mới có hoạttính sinh học tiềm năng như kháng khuẩn, kháng nấm [5-8, 10-13, 46, 48, 54, 76, 77], kháng virus [67, 143], hạ đường huyết [6], chống viêm [7, 10, 12, 45, 76], kháng HIV [121], gây độc tế bào ung thư [140, 155]…Tuy nhiên, những nghiên cứu này chủyếu tập trung vào các hợpchất triazol, 1,3,4-oxadiazol, 1,3,4-oxadiazolin-2-thion

và 1,3,5-thiadiazol [6, 7, 10, 12, 45, 46, 48, 76, 77] Hiện nay, chưa có nhiều nghiên cứu về tổng hợp và thử tác dụng các hợp chất azomethin chứa khung adamantan

Azomethin bao gồm các base Schiff, thiosemicarbazon và carbohydrazon, là một trong những nhóm hợp chất với nhiều tác dụng sinh học đáng quan tâm nhưkháng khuẩn, kháng nấm, gây độc tế bào ung thư, kháng virus, chống viêm… [35,

62, 103, 173, 185], có tiềm nă ng trong nghiên cứu phát triển thuốc mới [64, 75, 78,

85, 104, 128, 152, 158, 160, 166, 187] Nhiều nghiên cứu đã coi các hợp phầnazomethin là cấu trúc mang dược tính, tạo ra tác dụng sinh học của các phân tử chứachúng [64, 65, 68, 123]

Ngoài ra, 1,3-thiazolidin-4-on là một nhóm dẫnchất từ khung azomethin, cũng

có nhiề u hoạt tính si nh học đáng chú ý như kháng virus, kháng khuẩn [144], diệt kýsinh trùng sốt rét, chống loạn nhịp, chống co giật, kháng viêm [29] Hợp phần nàyđược coi là cấu trúc mang dược tính mới trong một số nghiên cứu gần đây về tác dụngkháng khuẩn [81, 132], gây độc tế bào ung thư [139]

Nhờ có hoạt tính sinh học phong phú và tiềm năng của khung adamantan vàcác hợp phần azomethin/1,3-thiazolidin-4-on nên khi kết hợp khung adamantan vàazomethin/1,3-thiazolidin-4-on trong cùng một phân tử, khả năng sẽ tạo ra các hợpchất mới có tác dụng tốt, góp phần làm phong phú thêm ngân hàng các hợp chất hữu

cơ trong nghiên cứu và phát triển thuốc mới Vì vậy, đề tài luận án tiến sĩ Tổng hợp

và đánh giá tác dụng sinh học của một số hợp chất chứa khung adamantan được thực hiện với các mục tiêu sau:

1 Tổng hợp được khoảng 40-50 chất mới chứa khung adamantan

2 Đánh giá được tác dụng kháng khuẩn, kháng nấm và gây độc một số dòng

tế bào ung thư in vitro của các hợp chất đã tổng hợp

3 Dự đoán được một số đặc tính lý hóa, dược động học, tính giống thuốc vàđích tác dụng của các hợp chất tiềm năng đã tổng hợp

Để đạt được các mục tiêu kể trên, đề tài luận án thực hiện các nội dung nghiêncứu gồm:

- Tổng hợp các hợp chất mang khung adamantan gồm 6 dãy Va-j, VIIIa-q,

IXa -k, XIIIa-m, XIVa-f và XVa -i

- Khẳng định cấu trúc của các hợp chất tổng hợp được dựa trên phân tích phổhồng ngoại, phổ khối, phổ1H-NMR, 13C-NMR, DEPT, HSQC, HMB C và phổ lưỡngsắc tròn (CD)

- Thử tác dụng ức chế một số dòng tế bào ung thư người gồm Hep3B (tế bàoung thư gan), Hela (tế bào ung thư cổ tử cung), A549 (tế bào ung th ư phổi), MCF7 (tế bào ung thư buồng trứng) của các hợp chất tổng hợp được

- Thử tác dụng ức chế một số chủng vi sinh vật gây bệnh (3 chủng vi khuẩnGram (+) gồm Enteroccocus feacalis, Streptococcus aureus, Bacillus aureus; 03 chủng vi khuẩn Gram (-) gồm Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa,

- Tính toán kiểm tra các chỉ số, đặc tính lý hóa; dự đoán một số tính chất dượcđộng học, tính giống thuốc và một số đích tác dụng của cá c hợp chất tiềm năng

Chương 1: TỔNG QUAN

1.1 TỔNG QUAN CÁC HỢP CHẤT MANG KHUNG ADAMANTAN

Năm 1924, phân tử adamantan lần đầu tiên được Decker [36] công bố Sau đó,Prelog V và cộng sự (CS) [130] đã tổng hợp thành công hợp chất này qua 5 bước với

hiệu suất rất thấp (0,16%) Những năm sau đó, các phương pháp tổng hợp adamantan không ngừng được cải tiến và hiệu suất tổng hợp ngày càng cao [99]

Năm 1957, Schleyer và CS [149, 150] đã nâng cao hiệu suất tổng hợp adamantan lên 30-40% nhờ hydro hóa dicyclopentadien dưới xúc tác của platin dioxyd trong môi trường ethanol , sau đó chuyển thành adamantan nhờ xúc tác của acid Lewis (AlCl3) (Hình 1 1) Sa u này, hiệu suất tổng hợp adamantan đạt 98% nhờ

thực hiện dưới điều kiện vi sóng và acid mạnh [53]

Adamantan tồn tại ở dạng tinh thể không màu, có mùi long não, thực tế không tan trong nước, tan tốt trong các dung môi không phân cực, có nhiệt độ nóng chảy cao (270ºC) Tuy nhiên, hợp chất này dễ thăng hoa, ngay cả ở nhiệt độ phòng và có

thể cất kéo theo hơi nước [96, 174]

Từ khung adamantan, nhiều hợp chất đã được tìm ra và đang trên quá t rìnhthử nghiệm [67] Hiện tại, nhiều chất đã đư ợc sử dụng làm thuốc trong điều trị như:amantadin, memantin, r imantadin, tromantadin, adapalen, vildagliptin, saxagliptin, bromanatan, adapromin [57, 89, 159]

Ngoài ra, khung adamantan còn được lai hóa với các phân tử mang dược tính khác để tạo ra các hợp chất có tác dụng sinh học tiềm năng Sau đây là một số tác

dụng được quan tâm

Năm 2004, El-Emam A A và CS [46] đã tổng hợp và thử tác dụng kháng khuẩn, kháng nấm của một số hợp chất 1,3,4-oxadiazol và 1,3,4-oxadiazolin-2-thion mang khung adamantan (Hình 1 2)

Hình 1 2 M ột số hợp chất 1,3,4-oxadiazol và 1,3,4-oxadiazolin-2-thion chứa

Kết quả cho thấy, một số hợp chất có tác dụng như 1, 2a-d và 3a-g với đường

kính vòng tròn khá ng khuẩn đều lớn hơn 15 mm và giá trị nồng độ ức chế tối thiểu (MIC) nằm trong khoảng 12,5-100 μg/ml

Năm 2006, Al-Deeb và CS [10] đã t ổng hợp một số hợp chất 2-thion mang khung adamantan có tác dụng kháng khuẩn, kháng nấm (Hình 1 3) Trong các hợp chất này, 4b, 5a và 7 là có tác dụng tốt nhất Tất cả các chất này đều

1,2,4-triazolin-có tác dụng tốt với B subtilis (MIC từ 1-4 μg/ml) và có tác dụng ở mức độ trung bình

trên chủng C albicans

d ụng kháng khuẩn, kháng nấm

Năm 2007, Kadi A A và CS [76] đã tổng hợp và t hử tác dụng sinh học các

hợp chất 2-benzoylhydrazin-1-carbothioamid và 5-(1-ami noadamantan)-1,3,4 thiadiazol (Hình 1 4)

ch ứa khung adamantan có tác dụng kháng khuẩn, kháng nấm

Kết quả thử tác dụng kháng khuẩn, kháng nấm bằng phương pháp đĩa thạch

trên môi trường Muller-Hinton cho thấy, cá c chất 8a, 8e, 8f, 8g và 9c, 9e, 9g có tác

dụng trên các chủng vi khuẩn Gram (-) với vòng tròn kháng khuẩn lớn hơn 15 mm Các hợp chất này có tác dụng trên chủng B subtilis với giá trị MIC từ 0,5-4 μg/ml

Năm 2010, Kadi A A và CS [77] tiếp tục tổng hợp vàthăm dò tác dụng kháng

nấm, kháng khuẩn của một số hợp chất 1,3,4-thiadiaz ol (Hình 1 5) Thực nghiệm c ho

thấy, các hợp chất này có tác dụng ức chế các chủng vi khuẩn Gram (+) (S aureus,

dụng ở mức độ yếu trên các chủng Gram (-) (E coli, P aeuroginosa) Các hợp chất

này có tác dụng tốt nhất trên chủng B subtilis với IC50 = 2-4 μg/ml

Năm 2012, El-Emam A A và CS [47] đã t ổng hợp các

N′-heteroaryliden-1-adamantylcarbohydrazid 16a-c, 17, 18 như Hình 1 6 Các chất này có tác dụng ức

chế chủng S aureus và B subtilis khá mạnh (đường kính vòng tròn kháng khuẩn từ

12-32 mm ở nồng độ 200 μg/ml) Các hợp chất 16a-c có tác dụng tốt trên các chủng

Gram (+) nhưng không có hoạt tính trên các chủng Gram (-) và nấm C albicans Phổ

tác dụng của 17 và 18 khá rộng, có tác dụng trên cả chủng Gram (+), Gram (-) và nấm

d ụng kháng khuẩn, kháng nấm

Năm 2014, Al-Abdullah A A và CS [7] tổng hợp các 1,2,4-triazolin-3-thion

thế S và N (Hình 1 7) Các chất tổng hợp ra được thăm dò hoạt tính ức chế các chủng

vi khuẩn Gram (+) (S aureus, B subtilis, M luteus), Gram (-) (E coli, P

aeurogi nosa) và n ấm C albicans Một số hợp chất có tác dụng tương đối tốt như

chất 19e và 21c có tác dụng tốt nhất (MIC = 0,5-16 μg/ml), tác dụng ức chế một số

chủng vi khuẩn mạnh hơn gentamycin và ampicillin Các hợp chất này có hoạt tính

tốt trên các chủng vi khuẩn Gram (+) nhưng tác dụng yếu trên các chủng Gram (-) và

nấm C albicans Chỉ có 21c có hoạt tính trên các chủng Gram (-)

khu ẩn, kháng nấm

Năm 2015, Al-Abdullah E S và CS [8] đã tổng hợp và thử tác dụng kháng khuẩn, kháng nấm của các N-(1-adamantyl)carbothioamid (Hình 1 8) Các chất này

có tác dụng ức chế mạnh các chủng S aureus, B subtilis và M luteus (đường kính

vòng tròn kháng khuẩn từ 12-27 mm) Hợp chất 27a và 27b có tác dụng tốt nhất (MIC

= 8-64 μg/ml) và có tác dụng đối với cả chủng E coli (MIC=64 μg/ml) Tuy nhiên

các chất này không có hoạt tính trên nấm C albicans

Năm 2017, Al-Wahaibi L H và CS [13] đã t ổng hợp một số hợp chất adamantan-thioure và thăm dò tác dụng kháng khuẩn, kháng nấm trên một số chủng

vi khuẩn Gram (+) (S aureus, B subtilis, M luteus), vi khuẩn Gram (-) (E coli; P

Hình 1 9 M ột số hợp chất adamantan-thioure kháng khuẩn, kháng nấm

Kết quả cho thấy, các chất kiểm tra đều có tác dụng Trong đó, các chất 29d,

khuẩn Gram (+) (S aureus, B subtilis, M luteus) và vi khuẩn Gram (-) E coli Khác

với các nghiên cứu trước, nhiều hợp chất trong nghiên c ứu này có tác dụng trên cả các chủng vi khuẩn Gram (-) và nấm C albicans

Năm 2019, Al-Mutairi và CS [11] đã tổng hợp và thử hoạt tí nh kháng khuẩn, kháng nấm của 4-arylmethyl-N'-(adamantan-1-yl)piperidin-1-carbothioimidat (Hình

1 10)

Kết quả cho thấy, các hoạt chất 31a-c đều có hoạt tính tốt trên các chủng Gram

(-) và G ram (+) gồm S aureus, B subtilis, M luteus, E coli, P aeruginosa Trong

đó, tác dụng mạnh nhất là trên chủng S aureus và B subtilis với giá trị MIC từ

0,5-1,0 μg/ml Ngoài ra, các hợp chất này cũng có tác dụng ức chế ở mức độ trung bình lên nấm C albicans

Nhiều hợp chất mang khung adamantan có tác dụng kháng các tế bào ung thư.Các hợp chất mang khung adamantan được nghiên cứu điển hình về tác dụng này là các dẫn chất kiểu retinoid với nhiều công bố (Hình 1 11) [124] Đáng chú ý nhất trong số các dẫn chất đó là CD437 Đây là một trong các hợp chất retinoid mang

khung adamantan thế hệ đầu tiên được nghiên cứu Hợp chất này có hoạt tính gây độc

tế bào ung thư phổ rộng, có tác dụng với nhiều dòng tế bào ung thư như: các dòng tế bàoung thư phổi (H292, H460, A549, SK-MES-1 với IC50 = 0,4-3 μM [91]; các dòng

tế bào Calu-1, Calu-6, H441, H209, và H82 với IC50< 1 μM [4]), ung thư hắc tố (các dòng tế bào MeWo, SK-Mel-23, MV-3 với IC50 = 0,1-1 μM) [146], ung thư tủy sống (dòng tế bào C33A với IC50 = 0,1-1 μM (24-48h)) [120], ung thư buồng trứng (các dòng tế bào PE01, PE04, PE01CDDP, PE014 với IC50 = 0,09-0,28 μM) [88], ung thư

bạch cầu (các dòng tế bào HL-60R, HL-60, K562 với IC50< 1 μM) [72]

bào ung thư

Từ các hợp chất ban đầu này, nhiều hợp chất thế hệ mới của các dẫn chất retinoid mang khung adamantan đã được tổng hợp (Hình 1 12)

gây độc tế bào ung thư

Tác dụng gây độc tế bào ung thư được cải thiện hơn nhiều so với các hợp chất ban đầu [177] Ví dụ, ST1898 và ST3056 là các hợp chất có tác dụng diệt tế bào ung thư buồng trứng IGROV-1 với IC50 lần lượt là 0,62 μM và 0,21 μM [101]

Ngoài ra, các hợp chất chứa khung adamantan còn có nhiều tác dụng sinh học khác như kháng virus, tác dụng lên hệ thần kinh trung ương, hạ đường huyết, chống viêm… [6-8, 10-12, 20, 21]

Nhiều công bố đã chỉ ra rằng, khung adamantan giống như là viên đạn thân

dầu hướng đến các đích tác dụng Nhiều nghiên cứu chỉ ra, hợp phần khung adamantan là cấu trúc mang dược tính (pharmacophore), đóng vai trò quan trọng trong việc tạo ra tác dụng sinh học của các hợp chất chứa nó Một số nhiều nghiên

cứu cũng thấy rằng, khi đem hợp phần khung adamantan vào các hợp chất vốn đã có

hoạt tính sẽ làm tăng tác dụng của các hợp chất đã biết Việc đưa khung adamantanvào các cấu trúc này nhằm làm tăng tính thân dầu và làm tăng tính ổn định của các

hợp chất đã biết, do đó cải thiện các đặc tính dược động học, giúp định hướng tốt hơnvào các đích tác dụng [177] Ngoài ra, một số nghiên cứu cũng cho thấy, hợp phần khung adamantan có vai trò giống như mỏ neo", giúp cố định ổn định việc gắn các phân tử hợp chất thử nghiệm với lớp màng lipid kép của tế bào, có ý nghĩa quan trọng trong hướng đích tác dụng Chính vì vậy, khung adamantan được gắn với các hợp

chất có tác dụng trong các dạng bào chế hiện đại như liposome, phytosome, dendrimer

nhằm đưa thuốc tới đích tác dụng [163] Các dẫn chứng về tác dụng sinh học đã trìnhbày ở trên đã góp phần minh chứng cho điều đó

Các hướng tổng hợp các dẫn chất mang khung adamantan là rất phong phú

Một số hướng nghiên cứu trong những năm gần đây được tóm tắt như sau:

Năm 2004, El-Emam A A và CS [46] đã tổng hợp các 1,3,4-oxadiazol và 1,3,4-oxadiazolin-2-thion mang khung adamantan theo sơ đồ như Hình 1 13 Theo

con đường này, 1-adamantyl carboh ydrazid (XII) phản ứng với CS2/KOH, sau đó

đóng vòng trong môi trường acid tạo ra 1,3,4 oxadiazol-2-thion 1 Hợp chất 1 sau đó

được kiềm hóa bằng KOH, rồi phản ứng với iodoethan hoặc với các 2-aminoethyl clorid hydroclorid thu được các hợp chất 44a-c với hiệu suất 72-87% Để tổng hợp

các chất 2a-m, amin thơm bậc 1 và formaldehyd được cho phản ứng với 1 trong EtOH

ở nhiệt độ phòng Tủa tách ra được lọc, rửa và kết tinh lại t rong EtOH, hỗn hợp

EtOH/CHCl3 hoặc EtOH/nước thu được 2a-m với hiệu suất từ 69-92%

Để điều chế các chất 3a-h, hợp chất 1 được cho phản ứng với các piperazin và

formald ehyd trong EtOH Sản phẩm thô tự tách ra hoặc tách ra sau khi thêm nước được lọc, rửa với nước, làm khô và kết tinh lại trong EtOH, EtOH/CHCl3 hoặc

EtOH/nước, thu được các chất 3a-h với hiệu suất 61-92%

1,3,4-oxadiazolin-2-thion mang khung adama ntan

Năm 2006, Kadi A A và CS [76] đã tổng hợp một số hợp chất aminoadamantan)-1,3,4 thiadiazol đi từ 1-aminoadamantan (IV) (Hình 1 14) Chất

của các carbohydrazid và VI trong MeOH được đun hồi lưu trong 4 giờ thu được các

hợp chất 8a-g với hiệu suất 75-85 Sau đó, 8a-g được đóng vòng nhờ H2SO4 98%

tạo 9a-g với hiệu suất 66-82%

Năm 2006, Al-Deeb O A và CS [10] đã tổng hợp oxadiaz ol-5-ylthio]acetic aci d theo sơ đồ Hình 1 15

Hợp chất oxadiazol 44d được tổng hợp từ nguyên liệu đầu là XII Chất XII

phản ứng với CS2/KOH, sau đó được acid hóa để tạo hợp chất 1 Cuối cùng, 1 phản

ứng với natri chloroacetat trong EtOH dưới sự hiện diện của NaOH ở điều kiện đun

hồi lưu thu được 44d với hiệu suất 87%

Năm 2006, Al-Deeb và CS [10] đã tổng hợp một số hợp chất 1,2,4 3-thion mang khung adamantan theo sơ đồ như Hình 1 16 Hợp chất trung gian 46a-

triazolin-g được tổng hợp qua 2 bước: (1) điều chế carbohydrazinyl carbothioamid 45 từ XII;

(2) kiềm hóa sau đó đóng vòng tạo ra 46a-g Để tổng hợp 4a-g, hỗn hợp của các chất

môi thu cắn Hòa tan cắn trong nước nóng và acid hóa bằng HCl tạo tủa thô Lọc tủa,

rửa với nước, làm khô và kết tinh lại trong EtOH, AcOH hoặc hỗn hợp EtOH/nước

thu được các chất tinh khiết 4a-g với hiệu suất 66-91%

Hỗn hợp của các chất 46a-g với ethyl 2-bromopropionat, K2CO3 trong aceton

ở điều kiện đun hồi lưu thu được 5a-g với hiệu suất 71%-90% Các hợp chất này được

kiềm hóa bằng dung dịch NaOH để chuyển về dạng muối, sau đó, được acid hóa để

tạo ra 6a-g Hiệu suất của phản ứng này là 57-75%

Ngoài ra, hợp chất carbohydrazid XII phản ứng với CS2 trong sự hiện diện của

KOH, sau đó thêm hydrazin để đóng vòng tạo ra hợp c hất 47 Hợp chất này thực hiện

phản ứng tương tự như t ạo 6a-g thu được hợp chất 48 với hiệu suất 95%

Năm 2010, Al-Omar M.A và CS [12] đã tổng hợp các hợp chất

5-(1-adamantyl)-4-arylideneamino-3-mercapto-1,2,4- triazol 51a-v Sơ đồ tổng hợp được tóm tắt như Hình 1 17

3-mercapto-4-arylideneamino mang khung adamantan

Trong đó, 1-adamantyl carboxylic acid (X), được ester hóa để tạo ra XI Hợp

chất này được hydrazid hóa dưới tác dụng c ủa hydrazin thu được XII Chất này tham

gia phản ứng với CS2/KOH trong EtOH thu được 49 Dưới tác dụng của hydrazin, 49 đóng vòng tạo thành 50 Cuối cùng, 50 ngưng tụ với các aldehyd thơm tạo ra c ác hợp

chất 51a-v

Năm 2010, Kadi A.A và CS [77] đã tổng hợp một số 1,3,4-thiadiazol-2-thion

1,3,4-thiadiazol-2-sulfanyl mang khung adamantan

Hợp chất 10 là chìa khóa quan trọng để tổng hợp các chất 11a-c và 52a-d được

tạo ra bởi cho kali N'-(1-adamantylcarbonyl)dithiocarbazat (49) phản ứng với acid

H2SO4 98% ở nhiệt độ phòng Hợp chất 10 sau đó được đun hồi lưu với các benzyl

clorid/K2CO3 khan trong EtOH thuđược 52a-d với hiệu suất từ 75-90 Theo hướng khác, 10 phản ứng với các piperazin và formaldehyd 37 trong EtOH dưới điều kiện

đun hồi lưu tạo ra hợp chất 11a-c với hiệu suất 36-52%

Trong nghiên cứu này, các chất

N-[5-(1-adamantyl)-1,3,4-thiadiazol-2-yl]-N'-arylthioure 15a-c và 5-(1-adamantyl)-1,3,4-thiadiazolin-2-on (54) cũng được tổng

hợp từ chất trung gian 5-(1-adamantyl)-2-ami no-1,3,4-thiadiazol (9h) (Hình 1 19)

N-[5-(1-adamantyl)-1,3,4-thiadiazol-2-yl]-N'-arylthioure

Hợp chất 9h được tổng hợp theo 2 con đường từ 1-adamantylcarbohydrazid (XII) ho ặc từ acid 1-adamantylcarboxylic (X) Sau đó, 9h phản ứng với các

arylisothiocyanat trong DMF ở điều kiện đun hồi lưu thu được 15a-c với hiệu suất

27-34 Theo hướng khác , 19 phản ứng với NaNO2/HCl tạo ra 54 với hiệu suất 61%

Trong nghiên cứu này, các aldehyd dị vòng tương ứng phản ứng với

adamantan-1-carbohydrazid (XII) trong EtOH dưới điều kiện đun hồi lưu tạo ra các

chất 16a-c, 17 và 18 với hiệu suất 62-90% Các chất 55a-c được tạo thành nh ờ phản ứng giữa anhydrid acetic với 16a-c dưới điều kiện đun hồi lưu (hiệu suất 48-55%)

Năm 2013, t rong một nghiên cứu khác, Al Emam A.A và CS [48] đã tổng hợp

và thử hoạt tính kháng khuẩn, kháng nấm các chất

5-(1-adamantyl)-2-aminomethyl-1,2,4 tr iazolin-3-thion 58a-g và 59a-o (Hình 1 21) Trong nghiên cứu này, acid

1-adamantylcarboxylic ( X) được ester hóa bởi CH3OH dưới xúc tác H2SO4 tạo ra XI

Hợp chất này được chuyển hóa thành hydrazid XII nhờ hydrazin và sau đó phản ứng

với các isothiocyanat tạo ra các thiosemicarbazid trung gian 56a,b Các hợp c hất này được đóng vòng tạo ra 57a,b Bước tiếp theo, 57a,b phản ứng với các amin thơm bậc

1 dưới sự hiện diện của formaldehyd trong EtOH tạo thành các

5-(1-adamantyl)-2-aminomethyl-1,2,4 triazolin-3-thion 59a-o với hiệu suất 71-92% Các base Mannich

của formaldehyd trong EtOH (hiệu suất 48-85%)

triazolin-3-thion

Ngoài ra, các hợp chất

5-(1-adamantyl)-4-(hydroxybenzylidenamino)-2-(1-piperaz inylmethyl)-1,2,4-triaz olin-3-thion 61a-i cũng được tổng hợp theo con đường như Hình 1 22

5-(1-adamantyl)-4-(hydroxybenzylidenamino)-2-(1-piperazinyl methyl)-1,2,4-triazolin-3-thion

Hydrazid XII phản ứng với CS2/KOH trong EtOH thu được dithiocarbazat 43

Hợp chất này đóng vòng với hydrazin tạo ra 57 Tiếp theo, 57 ngưng tụ với các aldehyd thơm trong EtOH tạo ra các arylidenamino 60a,b Các chất này phản ứng với

các piperazin tương ứng dưới sự hiện diện của formaldehyd trong EtOH thu được

61a-i

Năm 2014, Al-Abdullah E S và CS [7] đã tổng hợp một số thiol mang khung adama ntan là các dẫn chất base Mannich của các piperazin 19a-f Con đường t ổng hợp được tóm tắt như Hình 1 23 Theo đó, các hợp chất 19a-f được

1,2,4-triazol-3-tổng hợp từ acid 1-adamantyl carboxylic (X) tương tự con đường tổng hợp 58a-g

[48] Hiệu suất của bước cuối cùng là 51-92%

adamantan

Ngoài ra, cá c tác giả đã tổng hợp một số triazolin -3-thion chứa nhóm thế aminomethyl 20a-d và 62a-d (Hình 1 24)

Năm 2014, Al-Abdullah và CS [6] đã tổng hợp và thử tác dụng chống tăngđường huyết của một số base Mannich t ừ các 5-(1-adamantyl) -1,2,4- triazolin-3-thion có các nhóm thế khác nhau ở vị trí số 4 (Hình 1 25)

Nghiên cứu này đi từ acid adamantan-1-carboxylic (XII) tương t ự như nghiên

cứu trước [7] Ở bước cuối cùng, các hợp chất 57f, 57e phản ứng với các piperazin

tương ứng và formaldehyd trong EtOH ở điều kiện đun hồi lưu thu được các base

Mannich 63a-l với hiệu suất từ 59-92%

tổng hợp nhờ phản ứng của VI với các amin vòng bậc 2 trong EtOH ở điều kiện đun

hồi lưu Hiệu suất đạt từ 68-95%

Năm 2017, Al-Wahaibi L H và CS [13] đã tổng hợp một số hợp chất mang

cầu nối adamantan-thioure 29a-e và 30a-e theo sơ đồ được trình bày ở Hình 1 27

Nghiên cứu này kh ởi đầu từ 1-aminoadamantan (IV) qua một số bước để tạo

ra các trung gian 24a và 25 tương tự như nghiên cứu của Al-Abdullah A A và CS [8] Các chất này phản ứng với các arylmethyl bromid tương ứng dưới sự có mặt của

K2CO3 khan ở điều kiện đun hồi lưu thu được 18a-e và 19a-e, hiệu suất 75-95%

Năm 2019, Al-Mutairi và CS [11] đã tổng hợp một số hợp chất

Hình 1 28 Sơ đồ tổng hợp một số 1-carbothioamidat mang khung adamantan

Theo con đường này, 1-adamantylisothiocyanat (VI) và 1-methylpipe razin

trong EtOH được đun hồi lưu thu được

N-(adamantan-1-yl)-4-methylpiperazin-1-carboth ioamid (66d) 1-Adamantylisothi ocyanat (VI) phản ứng với piperazin trong EtOH tạo ra 66a Các arylmethylbromid tương ứng phản ứng với 66a và K2CO3 trong

Ngoài ra, các chất 1,3-di(1-adamantyl)ure 69, thiazolidin-4-on 70 và arylidenethiazolidin-4-on 71a-b cũng được tổng hợp theo sơ đồ như Hình 1 29

5-arylidenethiazolidin-4-on 71a-b

Theo đó, 1-adamantyl isothiocyanat (VI) phản ứng với 1-aminoadamantan (IV) để tạo thành hợp chất trung gian chìa khóa của quá trình là 1,3-bis(adamantan-

1-yl)thi ourea (68) v ới hiệu suất 75% Hợp chất 68 sau đó được đóng vòng nhờ tác

nhân alkyl hóa acid cloroacetic và CH3COONa khan trong vi só ng 10 phút ở mức năng lượng 700 W Sau đó, hỗn hợp phản ứng được thêm nước đá để tạo tủa thô Lọc

tủa, rửa sạch bằng nước và kết tinh lại trong EtOH thu được 70 với hiệu suất 72%

Hợp chất 69 được tạo ra với tác nhân tương tự như 25 nhưng không sử dụng

vi sóng mà thực hiện bằng đun hồi lưu thông thường 71a-b được tạo ra nhờ phản ứng của 68 với acid cloroacetic, CH3COONa và các aldehyd thơm trong vi sóng

Những nghiên cứu ở trên cho thấy, các hợp chất mang khung adamantan tổng

hợp được là rất phong phú, có thể đi theo nhiều con đường khác nhau và tạo ra nhiều nhóm chất có hoạt tính sinh học khác nhau Tuy nhiên, về cơ bản các con đường tổng

hợp đều đi từ aminoadamantan (IV), adamantylisothiocyanat (VI) hoặc acid adamantyl carboxylic (X) Như vậy có thể thấy, tổng hợp các chất chứa khung adamantan từ 1-aminoadamantan ( IV), 1-adamantylisothiocyanat ( VI) hoặc acid 1- adamantyl carboxylic (X) là một hướng đi triển vọng để tạo ra các hợp chất tiềmnăng

Trước đây, azomethin còn gọi là các hợp chất base Schiff - là sản phẩm ngưng

tụ của các aldehyd hoặc keton với các amin bậc 1 Ngày nay, các azomethin được mở

rộng bao gồm cả các base Schiff, thiosemicarbazon và carbohydrazon

Theo nhiều nghiên cứu, hoạt tính nổi bật nhất của các azomethin là kháng khuẩn, kháng nấm, ức chế sự nhân lên của t ế bàoung thư, kháng virus, chống viêm…Sau đây là một số hoạt tính được quan tâm

Nhiều base Schiff có tác dụng kháng khuẩn, kháng nấm tốt Một số hợp chất base Schiff của salicylaldehyd 72a-f (Hình 1 32) có hoạt tính tốt với P fluorescence

(MIC 2,5-5,2 μg/ml) Các chất 72a, 72b, 72d-f có tác dụng kháng E coli với MIC từ

1,6-5,7 μg/ml, so sánh với kanamycin có MIC = 3,9 μg/ml Ngoài ra, 72a và 72b có

tác dụng kháng S aureus với MIC tương ứng là 3,1 và 1,6 μg/ml [154]

Năm 2017, Harohally và CS [66] đã tổng hợp các base Schiff từ cinnamaldehyd, 2‑hydro xy-4-met hoxyb enza ldehyd và m ột s ố h ợp ch ấ t t ương t ự Các

hợp chất tổng hợp được đều c ó hoạt tính kháng các chủng E coli, S aureus, S

‑hydroxy-4-methoxybenzaldehyd

Nhiều hợp chất thiose micarbazon có tá c dụng kháng khuẩn, kháng nấm tốt Năm 2013, El-Sharief và CS [49] đã tổng hợp và thử tác dụng kháng khuẩn của một

số thiosemicarbazon là dẫn chất của acid N-(4-hippuric) (Hình 1 34) Kết quả thực

nghiệm cho thấy, nhiều chất có tác dụng kháng khuẩn Gram (+) S aureus, B subtilis,

Trong nghiên cứu này, các hợp chất thu được nhờ ngưng tụ với các aldehyd

chứa nhóm halogen cho tác dụng kháng khuẩn, kháng nấm mạnh Xem xét mối t ươngquan cấu trúc – tác dụng cho thấy, các chất tạo ra từ các aldehyd có nhóm thế đẩy điện tử trên nhân thơm sẽ làm giảm hoạt tính Ngược lại, các chất tạo ra từ các keton khi có các nhóm đẩy điện tử (như -CH3) trên nhân thơm sẽ làm tăng hoạt tính [49]

Năm 2016, Vekariya và CS [173] trên cơ sở nhận định hợp phần thiosemicarbazon là phần cấu trúc mang dược tính trong nhiều hợp chất kháng nấm,

kháng khuẩn, đã thiết kế tổng hợp các hợp chất lai hóa của thiosemicarbazon với coumarin và đánh giá tác dụng kháng vi sinh vật của chúng (Hình 1 35) Nhiều hợp

chất tổng hợp được có tác dụng kháng E coli, P aeruginosa, S aureus

Trong đó, các hợp chất có nhóm -Cl trên vòng phenyl cho tác dụng mạnh trên

chủng S aureus; khi có nhóm đẩy điện tử trên nhân phenyl thì tác dụng trên E coli

là tương đối mạnh Các hợp chất chứa nhóm thế -NO2 trên nhân thơm cho tác dụng

ức chế P aeruginosa và S pyogenus Ngoài ra, các chất chứa nhóm thế -Cl trên nhân thơm có tác dụng ức chế tốt chủng C albicans Khi thay thế gốc phenyl bởi các gốc

hydrocarbon no thì sẽ làm mất hoạt tính kháng nấm

Năm 2019, Prajapati N P và CS [128] đã tổng hợp các hợp chất thiosemicarbazon mang khung 1,3-thiazol (Hình 1 36) bằng gia nhiệt vi sóng và thử

hoạt tính kháng khuẩn, kháng nấm trên một số chủng như E coli, S aureus, P

thấy khi đầu mạch các thiosemic arbazol chứa hợp phần có tính thân dầu cao (cyclohexyl) thì sẽ có tác dụng tốt hơn

Năm 2020, Tittal R K N và CS [166] đã tổng hợp các hợp chất lai hóa giữa thiosemicarbazon với 1,2,3-triazol (Hình 1 37)

Các hợp chất tổng hợp được đều có tác dụng kháng lại các chủng B subtilis,

sát thấy khi đưa thiosemicarbazon vào phân tử lai hóa với 1,2,3-triazol sẽ cải thiện

hoạt tính kháng khuẩn

Tác dụng kháng khuẩn, kháng nấm là một trong các tác dụng được quan tâm hàng đầu của các hợp chất carbohydrazon Năm 2010, Kumar D và CS [82] đã tổng

hợp và đánh giá tác dụng kháng khuẩn của các hợp chất carbohydrazon chứa các gốc

hydrocarbon béo đầu mạch α Trong số đó, hợp chất 81 (Hình 1 38) có tác d ụng tốt

nhất trên các chủng S aureus, B substitis và E coli (MIC = 0,86-2,09 mM) Hoạt

tính kháng khuẩn có vai trò quan trọng của gốc hydrocarbon no thân dầu ở đầu mạch

Năm 2012, Narang và CS [111] đã tổng hợp và thử tác dụng kháng S aureus,

naphthalen-1-yloxy và gốc phenyl (có các nhóm thế khác nhau) ở hai đầu mạch Kết quả cho

thấy, hợp chất 82 (Hình 1 39) có tác dụng t ốt nhất trong số các c hất đem thử nhờ vai

trò quan trọng của liên kết hydro giữa nhóm hydroxyl và nhóm methoxy đẩy điện tử trên nhân thơm Từ các nghiên cứu, tác giả cũng nhận định rằng, hợp phần benzyliden

là yếu tố quan trọng tạo nên hoạt tính

Năm 2012, Wang và CS [176] đãtổng hợp các carbohydrazon của acid vanilic

và đánh giá tác dụng kháng khuẩn trên các chủng E coli, P aeruginosa, S aureus,

dụng tốt Nguyên nhân có thể do hợp chất này có khả năng tạo liên kết hydro với đíchtác dụng nhờ sự hiện diện của các nhóm hydroxyl trên nhân thơm

Năm 2012, Kumar và CS [83] đã tổng hợp các carbohydrazon chứa khung indol có tác dụng ức chế chủng S aureus kháng methicillin (MRSA) Kết quả cho

thấy, hợp chất 84 (Hình 1 41) có tác dụng tốt (MIC = 1 μg/ml) Tác dụng kháng

MRSA được cải thiện khi trên nhân phenyl có nhóm -OH và -Br Đồng thời, cầu nối carbohydrazon là yếu tố quan trọng góp phần tạo nên hoạt tính [83]

Năm 2013, Tajudeen và CS [164] đã tổng hợp các hợp chất carbohydrazon từ

isoniazid và đánh giá hoạt tính kháng khuẩn trên các chủng B subtilis, S aureus, S

trường thạch Kết quả cho thấy, 85 (Hình 1 42) có tác dụng tốt nhất trong các chất

tổng hợp được nhờ có nhóm đẩy điện tử methoxy trên nhân phenyl

Theo nghiên cứu của Zhang và CS [85], các base Schiff là dẫn chất của piperidon/cyclohexanon (Hình 1 43) có hoạt tính gây độc các dòng tế bào ung thưA549, S GC7901, HepG2, Hela, K562, THP-1 với IC50 trong khoảng 1,1-25,9 μM.Đáng chú ý, các chất này có tác dụng chọn lọc, gây độc tế bào ung thư nhưng ít gâyđộc tế bào thường

Theo nhiều nghiên cứu [65, 123] tổng hợp các isatin-β-thiosemicarbazon thấy

rằng, hoạt tính gây độc tế bào ung thư của các hợp c hất này có vai trò quan trọng của

hợp phần thiosemicarbazon (Hình 1 44)

Năm 2006, Hu W và CS [73] đã tổng hợp và thử tác dụng gây độc tế bào ung thư trên các dòng P-388, A549, SGC-7901 của một số thiosemicarbazon (Hình 1 45)

Hiệu quả gây độc tốt nhất khi các hợp chất chứa nhóm thế pyrazinyl ở đầu mạch

Năm 2012, Soares M A và CS [157] đã tổng hợp và thử tác dụng gây độc tế bào ung thư của các thiosemicarbazon chứa khung pyridin (Hình 1 46) Các chất này được đánh giá tác dụng gây độc tế bào MCF-7; tế bào thần kinh đệm T98G và U87 Tác dụng của 13 chất tổng hợp được mạnh hơn nhiều lần (IC50 từ 0,16-160 nM) so

với chất tham chiếu etoposid Tác dụng trên tế bào MCF7 là mạnh nhất Nghiên cứu

này cũng nhận định các chất có nhóm thế ở vị trí ortho trên nhân thơm có hoạt tính

mạnh hơn các chất có nhóm thế ở vị trí para và meta

Năm 2014, Vandresen và CS [170] đã tổng hợp các thiosemicarbazon là dẫn

chất của các limonen (Hình 1 47) Đánh giá hoạt tính gây độc tế bào trên các dòng

tế bào ung thư thần kinh đệm U251, ung thư sắc tố UACC-62, ung thư vú MCF-7, ung thư buồng trứng ADR/RES, OVCAR-03, ung thư phổi NIC-H460, ung thư tiền

liệt tuyến PC-3, ung thư trực tràng HT-29 và ung thư bạch c ầu tủy K-562 cho thấy nhiều hợp chất trong dãy có tác dụng tốt với IC50 từ 0,08-95,3 μM

Năm 2014, Xie W và CS [184] đã tổng hợp và đánh giá tác dụng gây độc tế bào ung thư trên các dòng tế bào MCF-7, HCT-116, BEL7402 của các hợp chất thiosemicarbazon mang khung pyridin (Hình 1 48) Các hợp chất chứa nhóm thế -

CH3 hoặc -Cl trên nhân thơm có tác dụng tốt Hoạt tính bị giảm và mất đi khi gắn nhóm thế vào nguyên tử lưu huỳnh

Năm 2014, Shakya B và CS [153] đãt ổng hợp các hợp chất thiosemicarbazon mang khung 2-pyridinformamid (Hình 1 49) và đánh giá hoạt tính gây độc tế bào ung thư tụy tạng PANC-1 Ngoài ra, Di Marco M và CS [40] thấy rằng, khi đưa hợp

phần thiosemicarbazon vào gemtabicin sẽ làm tăng hiệu quả gây độc tế bào ung thư

tụy tạng

Năm 2019, Sever và CS [152] đã tổng hợp các chất thiosemicarbazon mang khung 5-arylfuran-2-yl (Hình 1 50) và t hử hoạt tính gây độc tế bào ung thư phổi A549 Các hợp chất chứa các nhóm thế 2-Cl, 3-NO2, 4-NO2 và 2,4-Cl2 có tác dụng