Tổng hợp và chuyển hóa một số xeton anpha beta không no chứa vòng benzopiron

Tổng hợp và chuyển hóa một số xeton anpha beta không no chứa vòng benzopiron Tổng hợp và chuyển hóa một số xeton anpha beta không no chứa vòng benzopiron Tổng hợp và chuyển hóa một số xeton anpha beta không no chứa vòng benzopiron luận văn tốt nghiệp,luận văn thạc sĩ, luận văn cao học, luận văn đại học, luận án tiến sĩ, đồ án tốt nghiệp luận văn tốt nghiệp,luận văn thạc sĩ, luận văn cao học, luận văn đại học, luận án tiến sĩ, đồ án tốt nghiệp

Tổng hợp và chuyển hóa một số xeton anpha, beta -

không no chứa vòng benzopiron

Nguyễn Ngọc Thanh

Chuyên ngành: Hóa học hữu cơ

Mã số: 62.44.27.01

Người hướng dẫn: 1 GS TSKH Nguyễn Minh Thảo

2 PGS.TS Nguyễn Thị Thanh Phong

2011

LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan công trình nghiên cứu này là của riêng tôi Các số liệu nêu trong luận án là trung thực và chưa được ai công bố trong bất cứ công trình nào mà không có tôi tham gia

Hà Nội, ngày 01 tháng 08 năm 2011

Tác giả

Nguyễn Ngọc Thanh

LỜI CẢM ƠN

Trong quá trình thực hiện đề tài và hoàn thành luận án, tôi nhận được sự quan tâm giúp đỡ của Phòng Sau đại học, Ban Chủ nhiệm Khoa Hóa học, Bộ môn Hóa hữu cơ- Trường Đại học Sư phạm Hà Nội Ban chủ nhiệm Khoa Hóa học, Bộ môn Hóa hữu cơ-Trường ĐHKHTN-ĐHQG Hà Nội, cùng các thầy cô giáo, đồng nghiệp, học viên cao học và sinh viên Trường ĐHSP Hà Nội, Trường ĐHKHTN-ĐHQG Hà Nội Đồng thời, tôi cũng nhận được sự giúp đỡ nhiệt tình của tập thể cán bộ phòng cấu trúc NMR Viện Hóa học-Viện Khoa học và Công nghệ Việt Nam Tôi xin trân trọng gửi lời cảm ơn tới những sự quan tâm giúp đỡ quý báu đó

Bằng tấm lòng trân trọng và biết ơn sâu sắc nhất, tôi xin gửi lời cảm ơn đến:

1 GS.TSKH.Nguyễn Minh Thảo-Khoa Hóa học-Trường ĐHKHTN-ĐHQGHN

2 PGS.TS.Nguyễn Thị Thanh Phong-Khoa Hóa học-Trường ĐHSP Hà Nội

Thầy cô đã giao đề tài, tận tình hướng dẫn tôi trong suốt quá trình thực hiện đề tài luận án

Tôi xin chân thành cảm ơn sự giúp đỡ, tạo điều kiện của Ủy ban Nhân dân tỉnh Vĩnh Phúc Đảng ủy, Ban Giám Hiệu, Khoa Tự nhiên-Trường Cao Đẳng Vĩnh Phúc trong suốt thời gian tôi học tập, nghiên cứu tại Trường ĐHSP Hà Nội và Trường ĐHKHTN-ĐHQG Hà Nội

Tôi vô cùng biết ơn sự động viên, giúp đỡ về tinh thần và vật chất của gia đình, bạn bè, người tôi yêu thương trong suốt quá trình nghiên cứu và hoàn thành luận án

Tôi xin trân trọng cảm ơn!

NGHIÊN CỨU SINH

Nguyễn Ngọc Thanh

DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT

NMR Nuclear magnetic resonance (Phổ cộng hưởng từ hạt nhân)

MS Mass spectroscopy (Phổ khối lượng)

HSQC Heteronuclear single quantum correlation

HMBC Heteronuclear multiple- bond correlation

DBU 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene

DMF-DMA N,N-Dimethylformamide- Dimethylacetal

LiTMP Lithium 2,2,6,6-Tetramethylpiperidine

DANH MỤC CÁC HÌNH

Hình 2.1 Sơ đồ tổng hợp các dẫn xuất axetylcoumarin từ resoxinol và hiđroquinon

33

Hình 2.2 Sơ đồ tổng hợp các dẫn xuất cromon từ resoxinol và hiđroquinon 38

Hình 3.1 Phổ hồng ngoại của hợp chất XIII 4 71

Hình 3.2.Một đoạn phổ 1 H-NMR của hợp chất VIII 6 73

Hình 3.3 Phổ 13 C-NMR của xeton  ,  - không no VIII 6 77

Hình 3.4 Một đoạn phổ HMBC của xeton  ,  - không no VIII 6 78

Hình 3.5 Phổ khối lượng của hợp chất XIII 11 85

Hình 3.6 Sự phân mảnh chung của các hợp chất XIII 1-14 86

Hình 3.7 Sự tạo ion [M-H] + của hợp chất IX 6 86

Hình 3.8 Sự phân mảnh của hợp chất XIII 5 87

Hình 3.9 Sự phân mảnh của các xeton  ,  - không no chứa nhóm 3,4-đioximetylen 87

Hình 3.10 Sự phân mảnh của các xeton  ,  - không no chứa vòng furan ở hợp phần anđehit 88

Hình 3.11 Phổ hồng ngoại của hợp chất VIII 10 96

Hình 3.12 Phổ 1 H-NMR của hợp chất VIII 10 97

Hình 3.13 Phổ 13 C-NMR của hợp chất VIII 10 97

Hình 3.14 Một đoạn phổ HMBC của hợp chất VIII 10 98

Hình 3.15 Một đoạn phổ 1 H-NMR của hợp chất IX 13 102

Hình 3.16 Phổ 13 C-NMR của hợp chất IX 13 102

Hình 3.17 Phổ khối lượng của hợp chất XIII 15 103

Hình 3.18 Phổ hồng ngoại của hợp chất P 22 107

Hình 3.19 Một đoạn phổ 1 H-NMR của hợp chất P 13 109

Hình 3.20 Phổ 13 C-NMR của hợp chất P 13 111

Hình 3.21 Một đoạn phổ HMBC của hợp chất P 13 111

Hình 3.22 Phổ LC-MS của hợp chất P 2 113

Hình 3.23 Phổ IR của hợp chất A 7 115

Hình 3.24 Một đoạn phổ 1 H-NMR của hợp chất A 5 116

Hình 3.25 Phổ 13 C-NMR của hợp chất A 5 118

Hình 3.26 Một đoạn phổ HMBC của hợp chất A 5 119

Hình 3.27 Phổ LC-MS của hợp chất A 5 121

Hình 3.28 Phổ hồng ngoại của hợp chất B 10 123

Hình 3.29 Một đoạn phổ 1 H-NMR của B 4 124

Hình 3.30 Phổ 13 C-NMR của B 4 127

Hình 3.31 Một đoạn phổ HMBC của B 4 128

Hình 3.32 Phổ LC-MS của hợp chất B 19 129

DANH MỤC CÁC BẢNG

Bảng 2.1 Kết quả tổng hợp và phổ hồng ngoại của các xeton  ,  - không no từ một số dẫn xuất 3-axetyl-4-metylcoumarin 40 Bảng 2.2 Kết quả tổng hợp và phổ hồng ngoại của các xeton  ,  - không no từ

6 (hoặc 8)-axetyl-7-hiđroxi-4-metylcoumarin 41 Bảng 2.3 Kết quả tổng hợp và phổ IR của các xeton  ,  - không no từ (4'- metyl-  -pirono[5',6'-f](3-axetyl-4-metylcoumarin) 43 Bảng 2.4 Kết quả tổng hợp và phổ hồng ngoại của các xeton  ,  - không no từ (4'-metyl-α-pirono)[5',6'-g](3-axetyl-4-metylcoumarin) 44 Bảng 2.5 Kết quả tổng hợp và phổ hồng ngoại các xeton  ,  - không no từ một

số dẫn xuất 3-axetyl-2-metylcromon 45 Bảng 2.6 Kết quả tổng hợp và phổ hồng ngoại của các xeton  ,  - không no từ (4'-metyl-  -pirono)[5',6'-f](3-axetyl-2-metylcromon) 46 Bảng 2.7 Kết quả tổng hợp và phổ hồng ngoại của các xeton  ,  - không no từ (4'-metyl-α-pirono)[5',6'-g](3-axetyl-2-metylcromon) 47 Bảng 2.8 Kết quả tổng hợp các xeton  ,  - không no từ (4'-metyl-α- pirono)[5',6'-h](3-axetyl-2-metylcromon) 48 Bảng 2.9 Dữ liệu về tổng hợp, phổ IR(cm -1 ) và phổ khối lượng của một số sản kiểu bis(aryliđen) 51 Bảng 2.10 Kết quả tổng hợp và phổ hồng ngoại (cm -1 )của các 1,3,5-triaryl-2- pirazolin 54 Bảng 2.11 Kết quả tổng hợp và phổ hồng ngoại (cm -1 ) của các 2-amino-4,6- điarylpirimiđin 56 Bảng 2.12 Kết quả tổng hợp và phổ hồng ngoại (cm -1 ) của các 2,3-đihiđro-1H- 1,5-benzođiazepin 58 Bảng 3.1 Tín hiệu phổ 1 H-NMR của các xeton  ,  - không no tổng hợp từ một

số dẫn xuất 3-axetyl-4-metylcoumarin trong d 6 -DMSO 73 Bảng 3.2 Tín hiệu phổ 1 H-NMR của các xeton  ,  - không no tổng hợp từ 6 (hoặc 8)-axetyl-7-hiđroxi-4-metylcoumarin trong d 6 -DMSO 75

Bảng 3.3 Tín hiệu phổ 1 H-NMR của các xeton  ,  - không no tổng hợp từ metyl-  -pirono[5',6'-f](3-axetyl-4-metylcoumarin) trong d 6 -DMSO 75 Bảng 3.4 Tín hiệu phổ 1 H-NMR của các xeton  ,  - không no tổng hợp từ (4'- metyl-  -pirono[5',6'-g](3-axetyl-4-metyl-coumarin) trong d 6 -DMSO 76 Bảng 3.5 Tín hiệu phổ 13 C-NMR của các xeton  ,  - không no tổng hợp từ (4’- metyl-  -pirono)[5’,6’-g](3-axetyl-4-metylcoumarin) trong d 6 -DMSO 78 Bảng 3.6 Tín hiệu phổ 1 H-NMR và 13 C-NMR của các xeton  ,  - không no tổng hợp từ một số dẫn xuất 3-axetyl-2-metylcromon trong d 6 -DMSO 79 Bảng 3.7 Tín hiệu phổ 1 H-NMR của các xeton  ,  - không no tổng hợp từ (4'- metyl-  -pirono)[5',6'-f](3-axetyl-2-metylcromon) trong d 6 -DMSO 81 Bảng 3.8 Tín hiệu phổ 1 H-NMR và 13 C-NMR của các xeton  ,  - không no tổng hợp từ (4'-metyl -  -pirono)[5',6'-g](3-axetyl -2-metyl cromon ) trong d 6 -DMSO 82 Bảng 3.9 Tín hiệu phổ 1 H-NMR và 13 C-NMR của các xeton  ,  - không no tổng hợp từ (4'-metyl-  -pirono)[5',6'-h](3-axetyl-2-metylcromon) trong d 6 -DMSO 83 Bảng 3.10 Số liệu về phổ khối lượng của một số xeton  ,  - không no tổng hợp

(4'-từ một số dẫn xuất 3-axetyl-4-metylcoumarin 88 Bảng 3.11 Số liệu về phổ khối lượng của một số xeton  ,  - không no tổng hợp

từ (4'-metyl-  -pirono)[5',6'-f](3-axetyl-4-metylcoumarin) 90 Bảng 3.12 Số liệu về phổ khối lượng của một số xeton  ,  - không no tổng hợp

từ (4'-metyl-  -pirono)[5',6'-g](3-axetyl-4-metylcoumarin) 91 Bảng 3.13 Số liệu về phổ khối lượng của một số xeton  ,  - không no tổng hợp

từ một số dẫn xuất 3-axetyl-2-metylcromon 92 Bảng 3.14 Số liệu về phổ khối lượng của một số xeton  ,  - không no tổng hợp

từ (4'-metyl-  -pirono)[5',6'-(f,g,h)](3-axetyl-2-metylcromon) 93 Bảng 3.15 Dữ liệu về phổ NMR của của một số hợp chất kiểu 2,3- đihiđrobenzofuran 98 Bảng 3.16 Dữ liệu về phổ NMR của một số sản phẩm kiểu bis(aryliđen) 103

Bảng 3.17 Độ chuyển dịch hóa học của các proton trong phổ 1 H-NMR của một

số 1,3,5-triaryl-2-pirazolin 109 Bảng 3.18 Độ chuyển dịch hóa học của cacbon trong phổ 13 C-NMR của một số 1,3,5-triaryl-2-pirazolin trong d 6 -DMSO 112 Bảng 3.19 Số khối và cường độ tương đối của các ion mảnh trên phổ MS của một số dẫn xuất 1,3,5-triaryl-2-pirazolin 114 Bảng 3.20 Độ chuyển dịch hóa học của các proton trên phổ 1 H- NMR của một

số 2-amino-4,6-điaryl pirimiđin trong d 6 -DMSO 117 Bảng 3.21 Độ chuyển dịch hóa học của cacbon trong phổ 13 C-NMR của một số 2-amino-4,6-điarylpirimiđin trong d 6 -DMSO 119 Bảng 3.22 Số khối và cường độ tương đối của các ion mảnh trên phổ MS của các 2-aminopirimiđin 121 Bảng 3.23 Tín hiệu phổ 1 H-NMR của một số benzođiazepin trong d 6 -DMSO

126

Bảng 3.24 Độ chuyển dịch hóa học của cacbon trong phổ 13 C-NMR của một số benzođiazepin trong d 6 -DMSO 128 Bảng 3.25 Số khối và cường độ tương đối của các ion mảnh trên phổ MS của một số 2,3-đihiđro-1H-1,5-benzođiazepin 130 Bảng 3.26 Kết quả thử hoạt tính sinh học của các xeton  ,  -không no 131 Bảng 3.27 Kết quả thử hoạt tính sinh học của các 2-pirazolin, 2- aminopirimiđin và benzođiazepin 132

MỤC LỤC

Trang phụ bìa

Lời cam đoan

Lời cảm ơn

Danh mục các ký hiệu, chữ cái viết tắt

Danh mục các hình

Danh mục các bảng

MỞ ĐẦU………1

Chương 1 TỔNG QUAN 3

1.1 VỀ CÁC HỢP CHẤT CHỨA VÒNG COUMARIN 3

1.1.1 Giới thiệu sơ lược về coumarin 3

1.1.2 Các phương pháp tổng hợp vòng coumarin 3

1.2 VỀ CÁC HỢP CHẤT CHỨA VÒNG CROMON 8

1.2.1 Giới thiệu sơ lược về vòng cromon 8

1.2.2 Các phương pháp tổng hợp vòng cromon 8

1.3 VỀ CÁC XETON α,β-KHÔNG NO VÀ CÁC SẢN PHẨM CHUYỂN HÓA 11

1.3.1 Các phương pháp tổng hợp xeton  ,  -không no 11

1.3.2 Các phản ứng chuyển hóa của xeton  , -không no 15

1.3.3 Tính chất phổ của xeton  , -không no, 1,3,5-triaryl-pirazolin, 2-amino-4,6-điarylpirimiđin và 2,3-đihiđro-1H-1,5-benzođiazepin 24

1.3.4 Hoạt tính sinh học của xeton  , -không no và các sản phẩm chuyển hóa 27

Chương 2 THỰC NGHIỆM 30

2.1 XÁC ĐỊNH CÁC TÍNH CHẤT VẬT LÍ 30

2.2 THĂM DÒ HOẠT TÍNH SINH HỌC 30

2.3 TỔNG HỢP CÁC CHẤT ĐẦU AXETYLBENZOPIRON 31

2.3.1 Tổng hợp các chất đầu axetylcoumarin 31

2.3.1.1 Tổng hợp 2,4-đihiđroxiaxetophenon 31

2.3.1.2 Tổng hợp 2-hiđroxi-4-metoxiaxetophenon 31

2.3.1.3 Tổng hợp 7-hiđroxi-4-metylcoumarin 32

2.3.1.4 Tổng hợp 7-axetoxi-4-metylcoumarin 32

2.3.1.5 Tổng hợp hiđroquinon điaxetat 32

2.3.1.6 Tổng hợp 2-hiđroxi-5-metoxiaxetophenon 34

2.3.1.7 Tổng hợp 3-axetyl-7-metoxi-4-metylcoumarin (I) 34

2.3.1.8 Tổng hợp 3-axetyl-6-metoxi-4-metylcoumarin (II) 34

2.3.1.9 Tổng hợp 3-axetyl-6-hiđroxi-4-metylcoumarin (III) 34

2.3.1.10 Tổng hợp 6-axetyl-5-hiđroxi-4-metylcoumarin (IV) 35

2.3.1.11 Tổng hợp 6-axetyl-7-hiđroxi-4-metylcoumarin (V) 35

2.3.1.12 Tổng hợp 8-axetyl-7-hiđroxi-4-metylcoumarin (VI) 35

2.3.1.13 Tổng hợp (4'-metyl-  -pirono)[5',6'-f](3-axetyl-4-metylcoumarin) (VII) 36

2.3.1.14 Tổng hợp (4'-metyl-α- pirono)[5',6'-g](3-axetyl-4-metylcoumarin) (VIII) 36

2.3.2 Tổng hợp các chất đầu axetylcromon 36

2.3.2.1 Tổng hợp 3-axetyl-7-metoxi-4-metylcromon (IX) 36

2.3.2.2 Tổng hợp 3-axetyl-7-hiđroxi-4-metylcromon (X) 37

2.3.2.3 Tổng hợp 3-axetyl-6-metoxi-4-metylcromon (XI) 37

2.3.2.4 Tổng hợp (4'-metyl-  -pirono)[5',6'-f](3-axetyl-2-metylcromon) (XII) 37

2.3.2.5 Tổng hợp (4'-metyl-α-pirono)[5',6'-g](3-axetyl-2-metylcromon) (XIII) 37

2.3.2.6 Tổng hợp (4'-metyl-α-pirono)[5',6'-h](3-axetyl-2-metylcromon) (XIV) 38

2.4 TỔNG HỢP XETON  , - KHÔNG NO TỪ CÁC AXETYLBENZOPIRON 38

2.4.1 Tổng hợp các xeton  ,  - không no từ axetylcoumarin 39

2.4.1.1 Tổng hợp xeton  ,  - không no từ 3-axetyl-7-metoxi-4-metylcoumarin (I 0 ) 39

2.4.1.2 Tổng hợp xeton  ,  - không no từ 3-axetyl-6-metoxi-4-metylcoumarin

(II) 39

2.4.1.3 Tổng hợp xeton  ,  - không no từ 3-axetyl-6-hiđroxi-4-metylcoumarin (III) 39 2.4.1.4 Tổng hợp xeton  ,  - không no từ 6-axetyl-7-hiđroxi-4-metylcoumarin (V) 41 2.4.1.5 Tổng hợp xeton  ,  - không no từ 8-axetyl-7-hiđroxi-4-metylcoumarin

2.4.2 Tổng hợp các xeton  , - không no từ axetylcromon 44

2.4.2.1 Tổng hợp xeton  ,  - không no từ 3-axetyl-7-metoxi-4-metylcromon

(4'-metyl-α-pirono)[5',6'-h](3-axetyl-2.5 TỔNG HỢP MỘT SỐ SẢN PHẨM KIỂU 2,3-ĐIHIĐROBENZOFURAN

VÀ BIS(ARYLIĐEN) TỪ CÁC CHẤT ĐẦU AXETYLBENZOPIRON 49

2.5.1 Tổng hợp sản phẩm kiểu 2,3-đihiđrobenzofuran 49

2.5.2 Tổng hợp sản phẩm kiểu bis(aryliđen) 50

2.6 TỔNG HỢP MỘT SỐ HỢP CHẤT DỊ VÒNG CHỨA NITƠ 53

2.6.1 Tổng hợp các dẫn xuất 1,3,5-triaryl-2-pirazolin 53

2.6.1.1 Tổng hợp 1,3,5-triaryl-2-pirazolin dãy 8-axetyl-7-hiđroxi-4-metylcoumarin 53

2.6.1.2 Tổng hợp 1,3,5-triaryl-2-pirazolin dãy 6-axetyl-7-hiđroxi-4-metylcoumarin 54

2.6.2 Tổng hợp các dẫn xuất 2-amino-4,6-điarylpirimiđin 55

2.6.2.1 Tổng hợp 2-amino-4,6-điarylpirimiđin dãy 8-axetyl-7-hiđroxi-4-metylcoumarin 55

2.6.2.2 Tổng hợp 2-amino-4,6-điarylpirimiđin dãy 6-axetyl-7-hiđroxi-4-metylcoumarin 56

2.6.3 Tổng hợp các dẫn xuất 2,3-đihiđro-1,5-benzođiazepin 57

2.6.3.1 Tổng hợp 2,3-đihiđro-1,5-benzođiazepin dãy 8-axetyl-7-hiđroxi-4-metylcoumarin 57

2.6.3.2 Tổng hợp 2,3-đihiđro-1,5-benzođiazepin dãy 6-axetyl-7-hiđroxi-4-metylcoumarin 58

Chương 3 KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 60

3.1 TỔNG HỢP VÀ XÁC ĐỊNH CẤU TẠO CÁC CHẤT ĐẦU AXETYLBENZOPIRON ……… 60

3.1.1 Tổng hợp và xác định cấu tạo các chất đầu axetylcoumarin 60

3.1.1.1 Tổng hợp 3-axetyl-7-metoxi-4-metylcoumarin (I) 60

3.1.1.2 Tổng hợp 3-axetyl-6-metoxi-4-metylcoumarin (II) 61

3.1.1.3 Tổng hợp 3-axetyl-6-hiđroxi-4-metylcoumarin (III) 62

3.1.1.4 Tổng hợp 6-axetyl-5-hiđroxi-4-metylcoumarin (IV) 62

3.1.1.5 Tổng hợp 6-axetyl-7-hiđroxi-4-metylcoumarin (V) 63

3.1.1.6 Tổng hợp 8-axetyl-7-hiđroxi-4-metylcoumarin (VI) 64

3.1.1.7 Tổng hợp (4'-metyl-  -pirono[5',6'-f](3-axetyl-4-metylcoumarin) (VII) 65

3.1.1.8 Tổng hợp (4'-metyl-α- pirono)[5',6'-g](3-axetyl-4-metylcoumarin) (VIII) 66

3.1.2 Tổng hợp và xác định cấu tạo các chất đầu axetylcromon 66

3.1.2.1 Tổng hợp 3-axetyl-7-metoxi-2-metylcromon (IX) 66

3.1.2.2 Tổng hợp 3-axetyl-7-hiđroxi-2-metylcromon (X) 67

3.1.2.3 Tổng hợp 3-axetyl-6-metoxi-2-metylcromon (XI) 67

3.1.2.4 Tổng hợp (4'-metyl-  -pirono[5',6'-f](3-axetyl-2-metylcromon) (XII) 68 3.1.2.5 Tổng hợp (4'-metyl-α-pirono)[5',6'-g](3-axetyl-2-metylcromon) (XIII) 68

3.1.2.6 Tổng hợp (4'-metyl-α-pirono)[5',6'-h](3-axetyl-2-metylcromon) (XIV) 68

3.2 TỔNG HỢP, XÁC ĐỊNH CẤU TẠO VÀ TÍNH CHẤT PHỔ CỦA CÁC XETON  , - KHÔNG NO 69

3.2.1 Kết quả tổng hợp các xeton  ,  - không no 69

3.2.2 Phổ hồng ngoại của các xeton  ,  - không no 70

3.2.3 Phổ cộng hưởng từ hạt nhân của các xeton  ,  - không no 72

3.2.4 Phổ khối lượng của các xeton  ,  - không no 84

3.3 TỔNG HỢP, XÁC ĐỊNH CẤU TẠO MỘT SỐ SẢN PHẨM KIỂU 2,3-ĐIHIĐROBENZOFURAN VÀ BIS(ARYLIĐEN) CHỨA VÒNG BENZOPIRON 95

3.3.1 Tổng hợp và xác định cấu tạo các sản phẩm kiểu 2,3-đihiđrobenzofuran 95

3.3.2 Tổng hợp và xác định cấu tạo các sản phẩm kiểu bis(aryliđen) 99

3.4 TỔNG HỢP, XÁC ĐỊNH CẤU TẠO VÀ TÍNH CHẤT PHỔ MỘT SỐ HỢP CHẤT DỊ VÒNG CHỨA NITƠ 106

3.4.1 Tổng hợp, xác định cấu tạo và tính chất phổ một số dẫn xuất

1,3,5-triaryl-2-pirazolin 106

3.4.1.1 Kết quả tổng hợp các dẫn xuất 1,3,5-triaryl-2-pirazolin 106

3.4.1.2 Phổ hồng ngoại của các dẫn xuất 1,3,5-triaryl-2-pirazolin 107

3.4.1.3 Phổ NMR của các dẫn xuất 1,3,5-triaryl-2-pirazolin 108

3.4.1.4 Phổ khối lượng của các 1,3,5-triaryl-2-pirazolin 113

3.4.2 Tổng hợp, xác định cấu tạo và tính chất phổ của các dẫn xuất 2-amino-4,6-điarylpirimiđin 114

3.4.2.1 Kết quả tổng hợp các dẫn xuất 2-amino-4,6-điarylpirimiđin 114

3.4.2.2 Phổ hồng ngoại của các dẫn xuất 2-amino-4,6-điarylpirimiđin 115

3.4.2.3 Phổ NMR của 2-amino-4,6-điarylpirimiđin 116

3.4.2.4 Phổ khối lượng của các 2-amino-4,6-điarylpirimiđin 120

3.4.3 Tổng hợp, xác định cấu tạo và tính chất phổ các dẫn xuất 2,3-đihiđro-1H-1,5-benzođizepin 121

3.4.3.1 Kết quả tổng hợp các dẫn xuất 2,3-đihiđro-1H-1,5-benzođiazepin 122

3.4.3.2 Phổ hồng ngoại của các dẫn xuất 2,3-đihiđro-1H-1,5-benzođiazepin 123

3.4.3.3 Phổ NMR của các dẫn xuất 2,3-đihiđro-1H-1,5-benzođiazepin 123

3.4.3.4 Phổ khối lượng của các 2,3-đihiđro-1H-1,5-benzođiazepin 129

3.5 HOẠT TÍNH KHÁNG KHUẨN VÀ CHỐNG NẤM CỦA CÁC XETON  , -KHÔNG NO VÀ CÁC SẢN PHẨM CHUYỂN HÓA 130

3.5.1 Hoạt tính sinh học của các xeton  ,  -không no 131

3.5.2 Hoạt tính sinh học của 2-pirazolin, 2-amimopirimiđin và benzođiazepin 132

KẾT LUẬN 134

DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH CỦA TÁC GIẢ 135

TÀI LIỆU THAM KHẢO 137 PHỤ LỤC

MỞ ĐẦU

Coumarin và cromon, gọi chung là benzopiron cùng các dẫn xuất của chúng đã được phát hiện và tổng hợp từ khá sớm với nhiều ứng dụng rộng rãi Chúng là các hợp chất khá hoạt động, thích nghi cho nhiều quá trình tổng hợp, tồn tại trong tự nhiên ở dạng độc lập hay liên kết với các hợp chất khác Coumarin có nhiều trong cây đậu Tonka, cây Cải hương, Cỏ ngọt, Cam thảo, quả Dâu tây, quả Mơ, quả Anh đào, trong thân cây Quế và củ Nghệ vàng, dưới dạng các dẫn xuất như:

umbelliferone (7-hiđroxicoumarin), aesculetin (6,7-đihiđroxi-4-metylcoumarin), herniarin (7-metoxicoumarin) [7, 25, 31, 84] Sự có mặt của coumarin trong thực

vật có tác dụng chống sâu bệnh cho cây Coumarin kết hợp với đường glucozơ tạo

ra các coumarin glycozit có tác dụng chống nấm, chống khối u, chống đông máu, chống virus HIV [7, 11, 25] Chúng cũng được sử dụng nhiều làm thuốc chữa răng

miệng (wafanin), hay thuốc giãn động mạch vành, chống co thắt (umbelliferone)

[25] Nhiều dẫn xuất cromon là các chất màu thực vật, tạo ra màu sắc của các loại hoa quả [110] Khenlin có trong họ cây hoa Tán, có tác dụng giãn mạch, trợ tim, đặc biệt cromon còn có mặt trong các vitamin như Tokoferol (vitamin E) hay dưới dạng glucozit như Quexetin [77, 110] Họ dẫn xuất quan trọng nhất của cromon là flavonoit có trong nhiều loại cây, có các tác dụng quan trọng như chống oxi hoá, chống chất độc của cây, ức chế kích thích sinh trưởng, tạo màu sắc và bảo vệ cây Trong y học chúng có tác dụng kháng khuẩn, chống khối u, nâng cao tính bền của thành mạch máu, tiêu biểu là Rutin có trong cây hoa Hòe thuộc vitamin P [110] Xeton  , -không no là những hợp chất có những hoạt tính sinh học đáng chú ý như kháng khuẩn, chống nấm, chống lao, chống ung thư, diệt cỏ dại và trừ sâu [7, 78] Mặt khác trong phân tử còn chứa nhiều trung tâm phản ứng với hệ liên hợp của nối đôi vinyl và nhóm cacbonyl-xeton nên nó có khả năng tham gia nhiều phản ứng chuyển thành nhiều loại hợp chất hữu cơ khác như pizazolin, isoxazolin, pirimiđin, flavon, benzođiazepin [2, 6, 26, 43, 54, 115, 126, 129, 131]

Sự xây dựng các hợp chất đa dị vòng mới dựa trên sự kết hợp các dị vòng riêng biệt có hoạt tính sinh học như coumarin, cromon, pirazolin, pirimiđin, benzođiazepin, inđol, furan cùng các nhóm thế đặc trưng có thể dẫn tới khả năng

tăng và đa dạng hóa hoạt tính sinh học hoặc tạo nhiều hợp chất có tính chất mới, thú

vị và đáng lưu ý hơn

Đã có nhiều công trình nghiên cứu về tổng hợp, chuyển hóa và ứng dụng của các hợp chất chứa khung coumarin, cromon trong nhiều lĩnh vực khác nhau của đời sống được công bố Tuy nhiên, vấn đề xeton  , - không no chứa khung coumarin, cromon còn rất ít được đề cập đến trong các tài liệu tham khảo, đặc biệt là các sản

phẩm chuyển hóa của chúng Đề tài Tổng hợp và chuyển hóa một số xeton  ,  - không no chứa vòng benzopiron góp phần làm phong phú thêm các phương pháp

tổng hợp, cấu trúc, tính chất phổ và hoạt tính sinh học của các hợp chất chứa khung coumarin, cromon Thông qua đề tài, chúng tôi cung cấp những số liệu về tính chất vật lí, các dữ liệu phổ và về hoạt tính sinh học của các hợp chất chứa khung coumarin, cromon thể hiện ở khả năng kháng khuẩn, chống nấm của chúng

Vì vậy đề tài luận án của chúng tôi nhằm mục đích tổng hợp và chuyển hóa một số xeton  , - không no đi từ các dẫn xuất axetyl của vòng coumarin và vòng cromon, xác định cấu tạo và hoạt tính sinh học của các hợp chất mới tổng hợp được Ngoài các phần Mở đầu, Kết luận, Tài liệu tham khảo và Phụ lục, luận án được chia làm 3 chương:

Chương 1: Tổng quan

Chương 2: Thực nghiệm

Chương 3: Kết quả và bàn luận

Chương 1 TỔNG QUAN

1.1 VỀ CÁC HỢP CHẤT CHỨA VÒNG COUMARIN

1.1.1 Giới thiệu sơ lược về coumarin

Tên gọi: IUPAC: 2H-Cromen-2-on; tên khác 2-Benzopiron,

2H-1-Benzopiran-2-on, α-Benzopiron

Tính chất vật lý: Chất rắn, tnc

0

C= 68-710C, t0s= 298- 302°C, tan tốt trong etanol, đietyl ete, clorofom

3 4 5 6 7 8

Coumarin được tìm thấy trong nhiều loài thực vật, đáng chú ý ở nồng độ cao

trong đậu Tonka (Dipteryx odorata), cỏ Vanilla (Anthoxanthum odoratum), cỏ Xa điệp (Galium odoratum), cỏ Ngọt (Hierochloe odorata), cây Thuốc lá, trong củ

Nghệ vàng Coumarin có mùi hương ngọt ngào và đã được sử dụng trong nước hoa từ năm 1882

Coumarin không có tính kháng đông máu, tuy nhiên nó được sử dụng trong ngành công nghiệp dược phẩm là một tiền chất để tổng hợp một số dược phẩm như thuốc kháng đông máu đicumarol (thuốc kháng đông máu tự nhiên của một số loài

nấm) hay warfarin thông qua tổng hợp 4-hiđroxicoumarin [25]

1.1.2 Các phương pháp tổng hợp vòng coumarin

1.1.2.1 Tổng hợp coumarin theo phương pháp Perkin

Coumarin lần đầu tiên được tổng hợp vào năm 1868 bởi chính Perkin [85, 104] Tổng hợp Perkin dựa vào phản ứng của dẫn xuất anđehit salixylic và anhiđrit axetic hoặc axyl halogenua với xúc tác natri axetat hoặc Et3N [5, 36, 136]:

-H2O

CH 3 COO

1.1.2.2 Tổng hợp coumarin theo phương pháp Knoevenagel

Những năm đầu của thế kỷ XX, phản ứng ngưng tụ Knoevenagel là phương pháp quan trọng để tổng hợp vòng coumarin có nhóm thế ở vị trí số 3 [31, 39, 133] Phản ứng này dựa trên sự tương tác của các hợp chất hiđroxiaryl anđehit và hợp chất có nhóm metylen hoạt động trong -đicacbonyl [5]:

Ngoài việc sử dụng xúc tác là các bazơ yếu như piperiđin…trong phản ứng

Knoevenagel, ngày nay người ta còn sử dụng chất lỏng ion (Ionic liquid) vừa là

chất xúc tác vừa là dung môi Ưu điểm của chất lỏng ion là nó không gây độc hại đến môi trường và có thể tái sử dụng nhiều lần [93, 104]

Ví dụ điển hình trong việc sử dụng xúc tác và dung môi là chất lỏng ion đó là

dùng TMGT (1,1,3,3-N,N,N’,N’-tetrametylguaniđin trifloaxetat) trong phản ứng

tổng hợp axit coumarin-3-cacboxylic [104] theo sơ đồ sau:

X= H, OMe; R1=CO2Me, CO2Et

hoÆc

hoÆc

hoÆc

1.1.2.3 Tổng hợp coumarin theo phương pháp Wittig [124]

Phản ứng Wittig dựa trên sự tương tác của anđehit salixylic với (cacboetoximetylen)triphenylphotphoran, phản ứng thường sử dụng dung môi điphenyl ete và dùng xúc tác là bazơ mạnh như CH3ONa… Hiệu suất phản ứng đạt 87-92% [44, 84]:

COOEt PPh3

O OEt O

O O

CHO

Ph3P=CHCOOEt

O O

CH COOEt

OH O

6,8-§iprenylumbelliferon,15%

1.1.2.4 Tổng hợp coumarin theo phương pháp Reformatsky

Phản ứng Reformatsky dựa trên sự tương tác của một α-halogen este với kim

loại kẽm, hợp chất cơ kẽm sinh ra phản ứng tiếp theo với dẫn xuất của anđehit

salixylic nhận được β-hiđroxi este, sau đó β-hiđroxi este này vòng hóa nội phân tử

và tách nước nhận được dẫn xuất coumarin Phản ứng thường được thực hiện trong dung môi đietyl ete, THF hoặc toluen khan [28, 57] Sơ đồ mô tả phản ứng như sau:

1 Zn, toluen, Et2O

H3O

1.1.2.5 Tổng hợp coumarin theo phương pháp Pechmann

Trong số những phương pháp tổng hợp vòng coumarin kể trên, phản ứng Pechmann là phương pháp phổ biến nhất bởi nguyên liệu dùng cho phản ứng này đơn giản và phản ứng lại cho hiệu suất tốt [51] Phương pháp Pechmann tổng hợp

dẫn xuất coumarin đi từ các phenol và axit cacboxylic hoặc este chứa nhóm

β-cacbonyl với xúc tác cho phản ứng là axit H2SO4 đặc hoặc axit Lewis AlCl3, BiCl3

để nhận được các dẫn xuất coumarin thế ở vị trí số 4 Phản ứng có thể được mô tả bởi sơ đồ sau [39, 51, 137]:

O AlCl3

H O

AlCl3

80-85%

-H

-AlCl 3 -OH

Phản ứng loại này xảy ra trong các điều kiện rất khác nhau tuỳ thuộc vào cấu tạo của phenol và loại xúc tác Với phenol đơn giản, điều kiện phản ứng khắc nghiệt nhưng phản ứng vẫn cho hiệu suất tốt [39, 87] Đối với phenol có khả năng phản ứng cao như resoxinol, phản ứng tiến hành ở điều kiện khá êm dịu mà vẫn đạt hiệu suất cao:

HO

COOH

OH O

H2SO4, 120 o C -CO,-H 2 O

O

OH O

OH HO

Vai trò xúc tác của CuPy2Cl2 ở đây là do 2 vòng piriđin khi tạo phức với Cu làm cho nguyên tử N trên vòng thiếu hụt điện tử nên đóng vai trò là axit Lewis xúc tác cho phản ứng [37, 42, 56, 87]

Ngoài những xúc tác thông dụng hay được sử dụng cho phản ứng ngưng tụ Pechmann như trên, ngày nay người ta đã nghiên cứu sử dụng các xúc tác rắn như

H3PMo12O40, H3PW12O40, H4SiW12O40 trong các phản ứng tổng hợp hiđroxicoumarin (80–95%), 4-metyl-5,7-đimetoxicoumarin (60–92%) và 4-metyl-7,8-benzocoumarin (90%) Tuy nhiên, đối với 4-metyl-5,6-benzocoumarin thì xúc tác loại này lại cho hiệu suất thấp [112].

4-metyl-7-1.1.2.6 Một số phương pháp tổng hợp coumarin khác

Để tổng hợp 4-arylcoumarin với hiệu suất cao (89-93%), công trình [122] đã

sử dụng dẫn chất metyl phenylpropiolat có nhóm -OH ở vị trí ortho được bảo vệ bởi

metoximetyl ete phản ứng với arylborođihiđroxi dùng xúc tác CuOAc:

Dưới tác dụng của trifloaxetic axit thì 2-hiđroxiaryl axetoaxetamit đóng vòng nội phân tử nhận được các dẫn chất 4-hiđroxicoumarin với hiệu suất đạt 84-95% [53]:

1.2 VỀ CÁC HỢP CHẤT CHỨA VÒNG CROMON

1.2.1 Giới thiệu sơ lược về vòng cromon

Tên gọi: IUPAC 4H-Cromen-4-on, tên khác:  -Benzopiron;

4H-1-Benzopiran-4-on; 4H-Benzo[b]piran-4-on…

1 2 3 4 5 6 7

loại thuốc trên thị trường có chứa khung cromon [118]

1.2.2 Các phương pháp tổng hợp vòng cromon

1.2.2.1 Từ các phenol

Phản ứng của các phenol với -xetoeste trong sự có mặt của điphenyl ete và

axit là xúc tác nhận được các hợp chất kiểu 2-metylcromon [66]:

R1

H3C O

R1

R2

Công trình [64] xuất phát từ 2-iotphenol và ankin dưới tác dụng của xúc tác PdCl2, áp lực của CO và sự có mặt của NEt3 như một bazơ trong dung môi H2O đã

nhận được dẫn chất cromon thế ở vị trí 2 (phản ứng Sonogashira) Hiệu suất đạt

1.2.2.2 Từ axit salixylic và este của axit salixylic [52, 79]

Dẫn xuất 2-metylcromon [79] có thể được tổng hợp từ este của axit salixylic với hiệu suất đạt 84% như sau:

OH OMe O

O O

O COOMe COOMe

CHCOOMe C

R1

F F

F

R1=H, F R=COCH3, COEt, CONHPh Baz¬

R3

R4

O

O R

b HCl iv) a.AcCl-NaOCH3

b Br2-CCl4 c.P(OCH3)3v) a DMFDMA

b Ac2O

Cromon có thể được điều chế từ o-hiđroxiaxylbenzen và các anđehit thơm Ở

giai đoạn đầu phản ứng xảy ra trong điều kiện của sự ngưng tụ anđol được xúc tác bởi bazơ để tạo thành flavanon, rồi flavanon lại được đehiđro hoá thành flavon (tức

là 2-phenylcromon) Tác nhân đehiđro hoá có thể sử dụng triphenylmetyl peclorat như là một chất lấy ion hiđrua hoặc sử dụng lưu huỳnh như là tác nhân oxi hoá [5]:

hemixetal sau đó loại nước tạo 2-arylcromon (phản ứng chuyển vị

1.2.2.5 Từ các dẫn xuất furan

Dưới tác dụng của ánh sáng 5-(2-axetoxiphenyl)-3H-furan-2-on trong dung

môi benzen hoặc etanol sẽ đồng phân hóa và nhận được dẫn chất cromon [73]:

1.3 VỀ CÁC XETON α,β-KHÔNG NO VÀ CÁC SẢN PHẨM CHUYỂN HÓA

1.3.1 Các phương pháp tổng hợp xeton  ,  -không no

Có rất nhiều phương pháp tổng hợp xeton  , -không no, dưới đây là một số phương pháp chính

1.3.1.1 Phản ứng ngưng tụ các ylit photpho và anđehit (kiểu phản ứng Wittig) [18]:

Ph O

1.3.1.4 Tổng hợp từ anđehit và axit axetoaxetic hoặc muối của nó trong sự có

mặt của các amin, hiệu suất đạt 75-95% [96]:

1 NH2

H, H2O

R - CH = CH -COCH3 + CO2 + H2O

1.3.1.5 Tổng hợp bằng phương pháp chưng cất hồi lưu  -hiđroxixeton trong sự

có mặt của I2 là xúc tác, hiệu suất phản ứng đạt 90% [3]

2CH3COCH3 HO C

H3C

H3C

H2C OH

1.3.1.7 Từ hợp chất cơ thiếc và dẫn xuất halogen của các xeton  ,  - không no

Phản ứng được tiến hành với xúc tác là muối đồng (I) ở dạng huyền phù trong dung môi N-metylpirol (NMP) trong điều kiện êm dịu [15]:

H3C I

O R H

COOCu

NMP, 23 O C Cl

R

1.3.1.8 Từ  -iođoxeton: Chiếu bức xạ đèn thủy ngân cao áp (λ> 300nm) vào

α-iođoxeton trong hexan dưới bầu khí quyển nitơ ở nhiệt độ phòng nhận được các xeton  , - không no với hiệu suất tốt Đây là phương pháp mới và thuận lợi để tổng hợp xeton  , - không no [50]:

O I

1.3.1.9 Selen hoá và oxi hóa xeton no: Phản ứng gồm hai giai đoạn [22]:

+ Giai đoạn 1: Selen hoá các xeton no với các tác nhân PhSeSePh, SeO2 hay PhSeBr trong điều kiện nhiệt độ rất thấp và môi trường bazơ

+ Giai đoạn 2: Oxi hoá các hợp chất cơ selen ở trên thành các xeton  , không no bằng các tác nhân oxi hoá là H2O2, O3 và NaIO4…

-Cơ chế phản ứng xảy ra như sau:

O

SePh -Br

[O]

O

Se O

H Ph

1.3.1.10 Phương pháp oxi hóa Seagusa [23]

Phản ứng trải qua 2 giai đoạn:

Giai đoạn 1: Tạo silyl enol ete ở nhóm cacbonyl bởi tác nhân TMS-Cl (trimetyl silyl clorua)

Giai đoạn 2: Oxi hóa ete bởi tác nhân oxi hóa là muối hay phức của Pd(II)

Cơ chế phản ứng như sau:

Pd(OAc)2

OTMS -TMS-OAc

H

PMBO

CH3Cl Pd(dba)2

O R''

R R'

Cp2Zr Cl

R''

O Cl

PdCl2(PPh3)2

R''

O Pd Cl Cl Cl

Cp2Zr(H)Cl

1.3.1.12 Từ clorua axit và anken [117]

R

O Cl AlCl3

R O Cl -HCl

R O

1.3.1.13 Từ dẫn xuất halogen của xeton và hợp chất cơ liti [32]

hv, N2

Ar O

CH3

CH3

1.3.1.14 Từ tricloaxetat ankenyl và anđehit trong sự có mặt của Bu2Sn(OMe)2/ MeOH trong dung môi THF [123], nhận được các sản phẩm với hiệu suất (20-89%):

O R''

Bu2Sn(OMe)2, MeOH

O

R' R''

1.3.1.15 Từ ankinylamit và anken trong sự có mặt của xúc tác Pb [81]:

R1 N

R2

O n

Trong đó R và R’ có thể là gốc ankyl, aryl hay dị vòng thơm Đây là phản ứng tổng hợp thông dụng nhất và thu được kết quả tốt nhất đối với sự tổng hợp các xeton  , –không no

b Cơ chế phản ứng:

Phản ứng có bản chất là sự ngưng tụ croton (cộng-tách) giữa một anđehit và một metyl xeton, xúc tác có thể là axit hoặc bazơ, sau khi loại một phân tử nước nhận được xeton  , –không no

Phản ứng giữa dẫn xuất chứa nhóm metyl xeton và anđehit được biểu diễn theo

sơ đồ:

H C OH R'

Xúc tác cho phản ứng là axit hoặc bazơ (cho cả hai giai đoạn tấn công nucleophin và tách nước tạo xeton  , –không no) [4], nhưng nhìn chung xúc tác bazơ thông dụng hơn cả vì điều kiện phản ứng đơn giản và phù hợp với nhiều phản ứng kể cả với metyl xeton chưa no, thơm hay dị vòng Tốc độ phản ứng phụ thuộc vào bản chất nhóm thế và hiệu ứng không gian

Khi dùng xúc tác axit, cơ chế phản ứng diễn ra như sau:

C O

OH

C CH2OH

Nếu tốc độ cộng nucleophin và đehiđrat hóa là như nhau thì việc đưa nhóm thế đẩy electron vào hợp phần anđehit sẽ làm tăng tốc độ của quá trình đehiđrat hóa và làm giảm tốc độ cộng hợp, khi đó giai đoạn (1) là giai đoạn chậm và quyết định tốc

độ phản ứng và bị ảnh hưởng lớn bởi các nhóm thế Nếu đưa nhóm thế hút electron vào nhân thơm anđehit thì tốc độ đehiđrat hóa lại giảm đi và trở thành giai đoạn quyết định tốc độ phản ứng Khi đó thì ảnh hưởng của bản chất các nhóm thế là không đáng kể [9]

1.3.2 Các phản ứng chuyển hóa của xeton  , -không no

Xeton  , -không no có công thức tổng quát:

C = C -C = O C - C - C = O C - C = C - O

Mặc dù sự đóng góp các dạng cộng hưởng ở trạng thái cơ bản có vai trò nhỏ song cũng góp phần giải thích các tính chất hoá học cũng như momen lưỡng cực của các xeton  , -không no

Do có hệ liên hợp C=C và C=O nên ở điều kiện thường hầu hết chúng đều mang màu Không những chúng mang đầy đủ các tính chất của anken và xeton mà còn

có các tính chất đặc trưng khác của hệ liên hợp Tùy thuộc vào tác nhân phản ứng và cấu tạo của xeton  , - không no mà phản ứng cộng sẽ ưu tiên theo kiểu cộng 1,2, cộng 1,4 và cộng 3,4, mỗi kiểu phản ứng này lại gồm nhiều phản ứng khác nhau Do khuôn khổ của luận án, chúng tôi chỉ trình bày chọn lọc một số phản ứng cơ bản của xeton

 , -không no và trình bày kỹ hơn phản ứng của xeton  ,  -không no với các bis nucleophin như dẫn xuất phenylhiđrazin, guaniđin và o-phenylenđiamin là những phản

ứng được áp dụng trong luận án này để chuyển hóa xeton  , -không no

 Phản ứng với điazoankan nhận được hỗn hợp đồng phân lập thể của dẫn

xuất 1H-pirazolin với hiệu suất đạt 70-80% [69]:

 Phản ứng với trimetyl-photphit ((CH3O)3P) trong dung môi AcOH ở nhiệt

độ 40oC, thời gian phản ứng 30-40 giờ, đã nhận được các hợp chất photphonat tương ứng với hiệu suất các phản ứng đạt 72,5-99,3% [8]:

-xeto-CH CH C

O

R' R

H3CO

P OCH3

H3CO

H C

H2

C C O

 Phản ứng với hiđrosunfua: Phản ứng của H2S với xeton  ,  - không no đầu tiên xẩy ra quá trình cộng vào liên kết 3,4 của xeton  ,  - không no tạo dẫn xuất của  - thiolpropenon, dẫn xuất này chứa nhóm SH lại tấn công vào liên kết 3,4

của phân tử xeton  ,  - không no thứ hai nhận được sản phẩm trung gian mà sản phẩm này tự ngưng tụ khép vòng tạo các dẫn xuất tetrahiđrothiopiranol [34]:

R'

R' O

S R

O R'

OH

R'

 Phản ứng tạo  -inđolylxeton: khi xeton  ,  - không no cộng hợp inđol thế

ở vị trí 1,2 nhờ xúc tác như: Bi(OTf)3 [95] hay axit Bronsted [PyN(CH2)4SO3

H][p-CH3PhSO3] [29] nhận được các dẫn chất  -inđolylxeton với hiệu suất đạt 77-97%:

 Phản ứng tạo các hợp chất tương tự flavon: Các xeton  , -không no có

nhóm -OH và nhóm -CO–CH=CH- ở vị trí ortho trên nhân thơm có khả năng tham gia

phản ứng khép vòng nội phân tử tạo các hợp chất tương tự flavon [6]:

S/xilen

N R X

CH CH C

O HO

N R

O

Giai đoạn đầu của phản ứng là sự cộng hợp của nhóm -OH vào liên kết 3,4 của xeton  , -không no tạo hợp chất trung gian tương tự flavanon, hợp chất trung gian này

bị S ngắt lấy hiđro tạo các hợp chất tương tự flavon

1.3.2.2 Phản ứng riêng của nhóm C=O (cộng 1,2)

 Phản ứng cộng với hợp chất cơ magiê:

 Phản ứng khử Luche tiến hành với tác nhân khử là NaBH4 kết hợp với CeCl3 [65, 68]:

Cl3Ce

NaBH4

H

O H O

H

Cl3Ce

O H OH

H

H2O



 Phản ứng với thiosemicacbazit nhận được các dẫn xuất 1,3,4-thiađiazol

Phản ứng bắt đầu với sự tấn công của nhóm NH2 có tính nucleophin cao hơn vào liên kết C=O tạo dẫn xuất hiđrazon tương ứng, sau đó hiđrazon vòng hóa nội phân tử trong sự có mặt piriđin [58]:

R2N

R 3

Ac 2 O

S N N

N R4Ac

R 3

R2

R1NH

HN S

R2

R3R

RMgX, ete

 Phản ứng với ure: 1,3-điarylpropen-1-on phản ứng với ure nhận được

4,6-điaryl-3,4-đihiđropirimiđinon mà hợp chất này bị oxi hóa bởi Se thì nhận được các dẫn

xuất 4,6-điaryl-2(1H)-piriđinon với hiệu suất đạt 46-70% [100]:

OC(NH2)2 Ar C

O

CH2COAr HN

C O

NH2

Ar' Ar

O

Ar' Ar

O

Se

N NH

Ar' Ar

O

 Phản ứng với 2-aminothiophenol: Các dẫn chất 2,4-điaryl-1,5-bezothiazepin

có thể nhận được với hiệu suất tốt bằng phản ứng của xeton  , - không no với aminothiophenol trong điều kiện có mặt chất xúc tác axit hoặc bazơ [62, 102, 113]:

 Phản ứng với dẫn xuất phenylhiđrazin thành dẫn xuất 2-pirazolin tương ứng

Phương pháp này thuận lợi để tổng hợp các dẫn chất kiểu pirazolin Phản ứng thường được thực hiện trong dung môi etanol, metanol khan và xúc tác thường dùng là axit axetic [112], hay trong axit axetic có mặt natri axetat hoặc chiếu xạ siêu âm, hiệu suất phản ứng tăng lên rõ rệt từ 76%-96% khi tăng nồng

1,3,5-triaryl-2-độ NaCH3COO [43, 54, 61, 63, 70, 107]

b Cơ chế phản ứng [43, 63, 120]

Cơ chế phản ứng tổng hợp pirazolin từ xeton  ,  -không no và dẫn xuất

phenylhiđrazin lần đầu tiên được đưa ra năm 1958 [120] như sau:

Ar'

Ar'' -H2O

Ar - C - CH = CH -Ar'

OH

-H

Ar C CH = CH - Ar' OH

NH - NH -Ar''

Ar - C - CH = CH -Ar' O





H

Ar - C - CH = CH -Ar' OH

Tùy thuộc vào gốc Ar, Ar’ và Ar’’ tốc độ phản ứng sẽ đạt giá trị cực đại ở một giá trị pH xác định Nếu pH quá thấp sẽ làm giảm khả năng phản ứng của phenylhiđrazin do tạo muối, nếu pH quá lớn thì khả năng hoạt hóa nhóm cacbonyl trong xeton lại giảm Tốc độ phản ứng còn phụ thuộc vào hiệu ứng không gian và bản chất nhóm thế liên kết với nhân thơm trong dẫn xuất phenylhiđrazin

Ngoài xúc tác thông dụng là axit hữu cơ ở trên, nhóm nghiên cứu [48] còn sử

dụng xúc tác Amberlyst-15 trong phản ứng của xeton  ,  - không no với dẫn xuất

phenylhiđrazin tạo 1,3,5-triarylpirazolin với hiệu suất tốt (56-65%) Phản ứng thường được thực hiện trong dung môi toluen khan

Cơ chế phản ứng được các tác giả đưa ra như sau:

Ar

O

Ar' RNHNH2 Ar

N Ar'

HN R

+ H

O S O O polymer

Ar

N Ar'

HN R H + O S

O O polymer

N R H + H

N N

Ar'

H R

Ar'

R Ar

H

O S O O

polymer +

Ưu điểm của xúc tác Amberlyst-15 là có tính chọn lọc lập thể cao (position

selective), rẻ tiền, không độc hại và dễ xử lý, có thể tái sử dụng lại xúc tác này 4-5

lần sau khi rửa với toluen

 Phản ứng với guaniđin clohiđrat thành 2-arylaminopirimiđin tương ứng

a Phản ứng:

Các xeton  , -không no có trung tâm phản ứng ở vị trí 1,4 dễ dàng phản ứng với dẫn xuất guaniđin clohiđrat tạo hợp chất trung gian 2-arylamino-4,5-đihiđropirimiđin, hợp chất này sau đó bị oxi hóa ngay trong điều kiện tiến hành phản ứng [107] hoặc được oxi hóa bởi nhiều tác nhân khác nhau như: HNO3 [91], (NH4)2Ce(NO3)3) [119], Pd/C [74],… sẽ nhận được dẫn chất 2-arylaminopirimiđin tương ứng:

Ar - C - CH = CH -Ar'

O

H2N HN NHAr''

N NH Ar'

NHAr'' Ar

-H2O

N N Ar'

Cũng cần nhận thấy rằng việc thực hiện phản ứng trong các dung môi và điều kiện khác nhau sẽ nhận được các sản phẩm khác nhau [26]:

OH RHN

O2

N N

Ph

RHN

MeOH

N N H

Chẳng hạn, phản ứng của (1) với (2) trong dung môi benzen và dưới bầu khí

quyển N2 cho sản phẩm (3) là dẫn xuất 4-hiđroxipirimiđin, chất này sẽ bị oxi hóa ngay bởi oxi không khí nhận được (6) Đun nóng (1) và (2) một thời gian ngắn (5-

10 phút) trong metanol lại nhận được dẫn xuất 1,4-đihiđropirimiđin, chất này sau đó

cũng rất dễ bị thơm hóa tạo ra (6) Nếu thực hiện phản ứng trong DMF thì ngay lập tức hình thành sản phẩm 2,4-điamino-1,3,5-triazin (5), là sản phẩm được hình thành

từ hai phân tử của guaniđin và sản phẩm phân hủy của DMF

Ngoài ra, phản ứng giữa guaniđin và metisyl oxit còn nhận được

NH NH

hóa tạo 2-arylamino-1,6-đihiđropirimiđin (hoặc 2-arylamino-1,4-đihiđropirimiđin),

và cuối cùng là sự oxi hóa bởi oxi không khí tạo vòng pirimiđin thơm:

Ar - C - CH = CH -Ar'

O

H2N HN NHAr''

C OAr

H2C

CH NH

C NHAr'' HN

Ar'

C O Ar

H2C

CH N

C NHAr''

H2N Ar'

N N Ar'

NHAr'' Ar

Ar'

N H

N NHAr''

Ar'

NH Ar'

NHAr'' Ar

H H

R'

N N

H

R

H R'

-H 2 O

Phản ứng của o-phenylenđiamin với xeton  ,  - không no là một trong những

phương pháp tổng hợp định hướng 2,3-đihiđro-1H-1,5-benzođiazepin Phản ứng

thường được thực hiện trong metanol, etanol, n-butanol… xúc tác thường dùng là axit hữu cơ yếu như CH3COOH hoặc bazơ yếu như piperiđin, N,N-

đimetylbenzylamin hay trietylamin Ngoài sản phẩm chính là

2,3-đihiđro-1H-1,5-benzođiazepin (1), trong sự tương tác của o-phenylenđiamin với các xeton  ,  -

không no còn nhận được 3,4-đihiđroquinoxalin (2); 2,3-đihiđro-1H-benzimiđazol

(3) và benzimiđazol (4) [13, 19, 86, 88, 99, 111]:

N N

H

R

H R'

N

R' H

N N

H

H R H R' H

N N

H

R H R' H

Trong đó, sản phẩm (1) được hình thành khi có sự tấn công của nuleophin

(NH) vào C và C=O, (2) nhận được khi có sự cộng hợp nucleophin (NH) vào C=O

và C , dẫn xuất benzimiđazol (3) được tạo thành khi có sự tấn công kép của

nucleophin (NH) vào nhóm C=O Trong quá trình phản ứng, (3) bị oxi hóa bởi oxi không khí để tạo (4) [99]

Tuy nhiên, trong công trình [129] tác giả cho rằng sự hình thành dẫn xuất của

benzimiđazol là do trong môi trường axit có sự chuyển vị của

2,3-đihiđro-1H-1,5-benzođiazepin như sau:

NH

H HN

R'

N HN

H R H

CH2

H R

-R'COCH3

R

N HN

R' R

b Cơ chế phản ứng

Trong công trình [131, 132] đã xác nhận rằng khả năng phản ứng của nhóm C=O thấp hơn một cách bản chất so với liên kết C=C liên hợp và do vậy dẫn tới quá trình tấn công đặc biệt của sự -amino hóa, sau đó sản phẩm cộng  vòng hóa nội

phân tử:

NH2

NH2

R O

H H R'

N

NH2

H

H R'

-H2O

R O

-H2O

N N

H

R

H R' N

H N

H

H R'

R OH

Tuy nhiên, trong công trình [101] bằng phản ứng của xeton  ,  - không no

chứa vòng piriđin là 1-phenyl-3-(2-piriđyl)propen-2-on với o-phenylenđiamin thì lại

nhận được đihiđrobenzođiazepin mặc dù vòng piriđin được biết đến là khả năng nhận electron rõ rệt, điều này dẫn đến làm giảm khả năng phản ứng của nhóm C=O! Nhằm giải quyết sâu sắc mâu thuẫn trên, tác giả đã nghiên cứu phản ứng của 4 và

4’-thế của khancon với o-phenylenđiamin với điều kiện phản ứng như sau [126]: Xúc tác N,N-đimetylbenzylamin, dung môi metanol hay n-butanol, thời gian đun sôi 7-25 giờ Hiệu suất phản ứng tăng lên đáng kể khi có mặt lượng dư o-

phenylenđiamin Trong tất cả các trường hợp đã không thấy rõ ràng ảnh hưởng của bản chất nhóm thế trong khancon đến phản ứng và cũng không nhận thấy sự có mặt của sản phẩm -amin hóa

1.3.3 Tính chất phổ của xeton  , -không no, 1,3,5-triaryl-pirazolin,

2-amino-4,6-điarylpirimiđin và 2,3-đihiđro-1H-1,5-benzođiazepin

1.3.3.1 Phổ của xeton  ,  - không no

Như đã nói ở trên, xeton  , - không no có thể tồn tại ở 3 dạng cộng hưởng, sự tồn tại của các dạng cộng hưởng này có ảnh hưởng nhất định đến tần số dao động,

độ chuyển dịch hóa học của nguyên tử, nhóm nguyên tử trong phổ IR, 1H-NMR và

Phổ tử ngoại của các xeton  ,  -không no: Theo tác giả [6], phổ tử ngoại của

các xeton  , -không no mà ở hai bên nhóm thế là nhân thơm thường thấy xuất hiện 3-4 cực đại hấp thụ trong vùng 210-225, 245-314, 300-315 và 355-415 nm Đôi khi, băng sóng thứ hai và ba nhập làm một Riêng cực đại ở vùng sóng dài nhất (355-415 nm) là đáng quan tâm nhất vì có hệ số tắt phân tử lg=3,90-4,70 nói lên nguồn gốc chuyển mức năng lượng -* của cromopho của hệ liên hợp toàn phân tử Vị trí của cực đại này phụ thuộc nhiều vào bản chất nhóm thế ở nhân thơm Nhóm thế gắn vào hai đầu của hệ liên hợp làm tăng sự phân cực của nhóm cacbonyl thì đều làm tăng max

của băng sóng này vì hệ liên hệ được kéo dài hơn

Phổ khối lượng của các xeton  ,  -không no: Phổ khối lượng của các xeton

 ,  -không no thường cho píc ion phân tử có cường độ lớn Trên phổ khối lượng của

các  ,  -không no còn xuất hiện các píc tương ứng với các mảnh của phân tử được

phân cắt theo một số hướng nhất định Đặc biệt là mảnh ứng với sự phân cắt liên kết

Ccacbonyl-Cvinyl [10] Ngoài ra, trên phổ MS của các xeton  ,  - không no còn thấy

xuất hiện píc (M-H)+ [106]

Phổ 1 H-NMR của các xeton  ,  -không no: Xuất hiện đôi doublet với dạng

hiệu ứng mái nhà trong khoảng 6,5-7,2 ppm [1] với J=15,0-16,0 Hz Sự xuất hiện của hai tín hiệu này là bằng chứng rõ nét nhất cho thấy cấu hình nhóm vinyl ở dạng