Bài giảng Thống kê y học - Bài 8: Nguyên tắc kiểm định - So sánh hai tỉ lệ

[r]

NGUYÊN T C KI M Ð NH ­ SO SÁNH HAI T  LẮ Ể Ị Ỉ Ệ Mục tiêu:

Sau khi nghiên ch  đ , h c viên có kh  năng:ủ ề ọ ả

­ Nêu được nguyên t c c a vi c ki m đ nh ý nghĩa ắ ủ ệ ể ị

­ Đánh giá m t gi  thuy t  không (Ho) có đ t yêu c u hay khôngộ ả ế ạ ầ

­ Trình bày và  ng d ng công th c z đ  so sánh 2 t  l    2 m uứ ụ ứ ể ỉ ệ ở ẫ

­ Trình bày và  ng d ng đứ ụ ược công th c c a kho ng tin c y c a hi u s  2 t  lứ ủ ả ậ ủ ệ ố ỉ ệ

­  Trình bày đượ ực s  liên h  gi a ki m đ nh ý nghĩa và kho ng tin c y ệ ữ ể ị ả ậ

­ Phân bi t đệ ược 2 lo i sai l m: sai l m lo i I và sai l m lo i IIạ ầ ầ ạ ầ ạ

1 Thí dụ:

Trong m t th  nghi m lâm sàng đ  đi u tr  ung th  vú đã di căn, b nh nhânh độ ử ệ ể ề ị ư ệ ượ  c phân nhóm ng u nhiên đ  đẫ ể ược đi u tr  v i L­Pam hay CMF (m t ph i h p g m 3ề ị ớ ộ ố ợ ồ  

lo i thu c). Ðáp  ng kh i u đạ ố ứ ố ược đ nh nghĩa là s  teo nh  trên m t n a c a di n tíchị ự ỏ ộ ử ủ ệ  

kh i u trong th i gian t i thi u là 2 tu n. S  li u đố ờ ố ể ầ ố ệ ược trình bày trong b ng sau:ả

Ðáp   ng   c aứ ủ  

(52,7%) (19,8%)18 (36,4%)67

T ng   s   b nhổ ố ệ  

V i s  li u trên, chúng ta có th  s  d ng ki m đ nh ý nghĩa đ  xem b ng ch ng đớ ố ệ ể ử ụ ể ị ể ằ ứ ể 

k t lu n CMF t t h n L­Pam m nh đ n m c đ  nào.ế ậ ố ơ ạ ế ứ ộ

2 Nguyên tắc của kiểm định ý nghĩa

Nguyên lí c a phủ ương pháp ph n ch ng là n u chúng ta có th  suy lu nả ứ ề ể ậ

n u {A ế ⇒ B không x y ra} thì  {B x y ra ả ả ⇒ A không x y ra}ả

Kí hi u ệ B là ph  đ nh c a m nh đ  B, ủ ị ủ ệ ề A là ph  đ nh c a m nh đ  A, ta có th  vi tủ ị ủ ệ ề ể ế

n u {A ế ⇒ B} thì  {B ⇒ A }

Ðây là suy lu n chúng ta r t thậ ấ ường xuyên  ng d ng trong ch n đoán y khoa (dù r ngứ ụ ẩ ằ   chúng ta  ng d ng nó m t cách có ý th c hay vô th c).Thí d : m t b nh nhân nh pứ ụ ộ ứ ứ ụ ộ ệ ậ  

vi n vì b  đau b ng d  d i. Gi  s  chúng ta nghi ng  b nh nhân b  t c ru t và chúng taệ ị ụ ữ ộ ả ử ờ ệ ị ắ ộ   khai thác b nh s  c a b nh nhân. B nh nhân cho bi t b nh nhân có trung ti n bìnhệ ử ủ ệ ệ ế ệ ệ  

thường và chúng ta lo i b  căn nguyên t c ru t. Có th  chúng ta không nh n th cạ ỏ ắ ộ ể ậ ứ  

được quá trình suy lu n nh ng nó đã di n ra nh  sau:ậ ư ễ ư

N u b nh nhân b  t c ru t thì b nh nhân s  không đi trung ti n.ế ệ ị ắ ộ ệ ẽ ệ

Do b nh nhân trung ti n bình thệ ệ ường nên b nh nhân không b  t c ru t.ệ ị ắ ộ Nguyên t c c a ki m đ nh ý nghĩa tắ ủ ể ị ương t  nh  nguyên t c c a phự ư ắ ủ ương pháp ph nả  

ch ng. Ðó là:ứ

N u {Ho ế ⇒ T hi m x y ra} thì { T x y ra ế ả ả ⇒ Ho hi m x y ra }ế ả

Kí hi u theo công th c xác su t c a bi n c  T là P(T), ta vi t:ệ ứ ấ ủ ế ố ế

N u {Ho ế ⇒ P(T) nh  } thì { T x y ra ỏ ả ⇒ P(Ho) nh  }ỏ

Phân tích t ng bừ ướ ủc c a quá trình ki m đ nh ý nghĩa chúng ta có các bể ị ước:

1. Xây d ng gi  thuy t Hoự ả ế

2. Ch n l a ki m đ nh thích h p ­ Vi c tìm chu i suy lu n t  Ho ọ ự ể ị ợ ệ ỗ ậ ừ ⇒ P(T)

3. Tính giá tr  th ng kê T c a s  li u thu th p đị ố ủ ố ệ ậ ược

4. Tính xác su t c a th ng kê T  ­ kí hi u là P(T) và đấ ủ ố ệ ược g i là giá tr  pọ ị

5. Và n u P(T) đ  nh  chúng ta k t lu n P(Ho) nh  và chúng ta bác b  gi  thuy t Hoế ủ ỏ ế ậ ỏ ỏ ả ế 2.1. Gi  thuy t khôngả ế

Trong th ng kê, gi  thuy t không (null hypothesis) là m t m nh đ  âm tính cho r ngố ả ế ộ ệ ề ằ   không có s  liên h  th ng kê nào và nh    trên đã trình bày, kh ng đ nh gi  thuy tự ệ ố ư ở ẳ ị ả ế   không là bu c đ u tiên c a b t c  m t ki m đ nh ý nghĩa th ng kê nào. Trong trớ ầ ủ ấ ứ ộ ể ị ố ườ  ng

h p so sánh 2 t  l  trợ ỉ ệ ước tiên chúng ta s  ch n l p trẽ ọ ậ ường âm tính: gi  đ nh r ng khôngả ị ằ  

có s  khác bi t v  t  l  gi a hai dân s  đích mà đã đự ệ ề ỉ ệ ữ ố ược đ i di n b i hai dân s  nghiênạ ệ ở ố  

c u (m u).ứ ẫ

Trong thí d  đi u tr  ung th  vú, chúng ta xem gi  thuy t không là hai đi u tr  này cóụ ề ị ư ả ế ề ị  

hi u qu  tệ ả ương đương. Nói khác đi các b nh nhân ung th  vú s  có t  l  đáp  ng v iệ ư ẽ ỉ ệ ứ ớ  

đi u tr  b ng nhau đ i v i CMF và L­Pam. ề ị ằ ố ớ

Ho: π1=π2  Hay Hp: t  l  đáp  ng v i CMF = t  l  đáp  ng v i L­Pamỉ ệ ứ ớ ỉ ệ ứ ớ Chúng ta cũng có phát bi u gi  thuy t không nh  sau: đ i v i m t b nh nhân b t kì,ể ả ế ư ố ớ ộ ệ ấ   xác su t đáp  ng đi u tr  v i CMF và L­Pam là b ng nhau.ấ ứ ề ị ớ ằ

2.2. Ch n ki m đ nh ý nghĩa đ  so sánh hai t  l  ph n trămọ ể ị ể ỉ ệ ầ

Sau khi xác đ nh gi  thuy t không chúng ta c n xác đ nh chu i suy lu n t  Hoị ả ế ầ ị ỗ ậ ừ ⇒ P(B) 

b ng cách đ t ra câu h i:ằ ặ ỏ

­ N u gi  thuy t không là đúng, c  h i (xác su t) x y ra s  khác bi t v  t  lế ả ế ơ ộ ấ ả ự ệ ề ỉ ệ 

tương t  hay l n h n s  khác bi t đã quan sát đự ớ ơ ự ệ ược là bao nhiêu?

C  th  trong trụ ể ường h p thí d  v  ung th  vú, chúng ta đ t ra câu h i, n u thu c CMFợ ụ ề ư ặ ỏ ế ố  

và L­Pam có hi u qu  đi u tr  cùng b ng 36%, xác su t x y ra s  khác bi t tệ ả ề ị ằ ấ ả ự ệ ương tự 

ho c khác bi t nhi u h n s  li u đã quan sát (đó là đáp  ng v i CMF là 52,7% và v iặ ệ ề ơ ố ệ ứ ớ ớ   L­Pam là 19,8%) là bao nhiêu?

Nh  v y, gi  thuy t không cho r ng s  b nh nhân đi u tr  thu c L­Pam đư ậ ả ế ằ ố ệ ề ị ố ược xem là 

m t m u  g m 19 b nh nhân và b nh nhân đi u tr  thu c CMF là m t m u g m 93ộ ẫ ồ ệ ệ ề ị ố ộ ẫ ồ  

b nh nhân c  hai đ u có t  l  đáp  ng là 36,4%. Trong trệ ả ề ỉ ệ ứ ường h p này lí thuy t th ngợ ế ố  

kê cho r ng:ằ

­ Hi u s  c a t  l  đáp  ng   hai m u pệ ố ủ ỉ ệ ứ ở ẫ 1­p2 s  có phân ph i x p x  bình thẽ ố ấ ỉ ường

­ Hi u s  c a t  l  đáp  ng   hai m u pệ ố ủ ỉ ệ ứ ở ẫ 1­p2 s  dao đ ng chung quanh giá tr  0ẽ ộ ị

­ Sai s  chu n c a hi u s  hai t  l  làố ẩ ủ ệ ố ỉ ệ

% 1 , 7 071 , 0 ) 636

, 0 364 , 0 )

91

1 93

1 ( n

1 n

1 )(

-(1 S.E

2 1

2.3. Tính ch  s  th ng kê đo lỉ ố ố ường hi u s  quan sát đệ ố ược

S  khác bi t (hi u s ) quan sát đự ệ ệ ố ược đo lường theo sai s  chu n đố ẩ ược g i là th ng kêọ ố   z:

63 , 4 1 , 7

9 , 32 1

, 7

8 , 19 7 , 52 số hiệu của chuẩn số

sai

sát quan lệ tỉ số hiệu Z

2.4. Tính xác su t c a ch  s  th ng kê Zấ ủ ỉ ố ố

Ð i v i phân ph i bình thố ớ ố ường, ta cĩ xác đ nh xác su t cĩ đị ấ ược th ng kê Z l n h nố ớ ơ  

ho c b ng m t giá tr  Z0 nh t đ nh b ng cách s  d ng m t ph n m m th ng kê (thíặ ằ ộ ị ấ ị ằ ử ụ ộ ầ ề ố  

d  nh  Epi­Info; Excel hay Stata), ho c tham kh o b ng phân ph i chu n. Ho c chúngụ ư ặ ả ả ố ẩ ặ  

ta cĩ th  s  d ng tr c ti p các thơng tin sau:ể ử ụ ự ế

P(|Z| ≥ 0,674) =0,5 P(|Z| ≥ 1,282) =0,2 P(|Z| ≥ 1,645) =0,1 P(|Z| ≥ 1,960) =0,05 P(|Z| ≥ 2,576) =0,01 P(|Z| ≥ 3,291)=0,001

Ði m c n nh c l i là n u Z càng l n thì xác su t P càng nh ể ầ ắ ạ ế ớ ấ ỏ

Trong thí d  trên v i Z=4,63 thì ta cĩ P<0,001. Nĩi cách khác, n u đi u tr  CMF và L­ụ ớ ế ề ị Pam th c s  cĩ hi u qu  nh  nhau thì xác su t cĩ đự ự ệ ả ư ấ ượ ực s  khác bi t l n nh  chúng taệ ớ ư  

đã quan sát là nh  h n 1/1000.ỏ ơ

2.5. K t lu nế ậ

Vì v y chúng ta k t lu n bác b  gi  thuy t Ho v i m c ý nghĩa  0,001. Hay nĩi r ngậ ế ậ ỏ ả ế ớ ứ ằ  

s  khác bi t cĩ ý nghĩa th ng kê   m c 0,001. Do đĩ cĩ b ng ch ng m nh m  choự ệ ố ở ứ ằ ứ ạ ẽ  

r ng các b nh nhân nhân nhĩm CMF th c s  cĩ đáp  ng t t h n so v i b nh nhânằ ệ ự ự ứ ố ơ ớ ệ   nhĩm L­Pam

3 Phương pháp tắt để tính z

Ðáp   ng   c aứ ủ  

T ng   s   b nhổ ố ệ  

Ngồi cách tính z b ng t  s  gi a hi u s  2 t  l  và sai s  chu n c a hi u s  2 t  l ,ằ ỉ ố ữ ệ ố ỉ ệ ố ẩ ủ ệ ố ỉ ệ   chúng ta cĩ th  tính z theo cơng th c sau (kí hi u 4 t n su t c a 4 ơ trong b ng 2 x 2ể ứ ệ ầ ấ ủ ả  

l n lầ ượt là a, b, c, d):

64 , 4 91

93 117 67

184 ) 18 44 73 49 ( ) )(

)(

)(

(

)

0 1 0 1 0 0 1 1

2 1 0 0 1

b b a a b a b a

N b a b a Z

Ðây là phương pháp t t đ  tính z và có  u đi m là có th  tính nhanh h n và ít nh mắ ể ư ể ể ơ ầ  

l n h n. Khuy t đi m c a phẫ ơ ế ể ủ ương pháp này là không th  hi n để ệ ược b n ch t c aả ấ ủ  

phương pháp ki m đ nh z. C  hai phể ị ả ương pháp đ u cho k t qu  đ ng nh t nhau n uề ế ả ồ ấ ế   không có sai s  do vi c làm tròn s ố ệ ố

4 Biện luận giá trị của p

Giá tr  p l n h n 0,1 đị ớ ơ ược xem là đ  l n đ  xem r ng không có đ  b ng ch ng đ  bácủ ớ ể ằ ủ ằ ứ ể  

b  gi  thuy t Ho. Theo thông l , ngỏ ả ế ệ ười ta cho r ng p<0,05  là có đ  b ng ch ng đằ ủ ằ ứ ể  cho r ng gi  thuy t Ho là không đúng. Khi đó, ngằ ả ế ười ta có th  nói r ng s  khác bi t ể ằ ự ệ có 

ý nghĩa th ng kê   m c 5%. M t s  ngố ở ứ ộ ố ườ ử ụi s  d ng quy t c là n u p ắ ế

nh n Ho và n u p<0,05 thì bác b  Ho. Tuy nhiên đi u này  hoàn toàn không có m t cănậ ế ỏ ề ộ  

c  khoa h c hay th ng kê nào mà ch  do thói quen th i thứ ọ ố ỉ ờ ượng. Vì v y chúng ta  nênậ   bác b  vi c “mê tín” vào ngỏ ệ ưỡng ý nghĩa 5%. M t khác, nh ng phân tích th ng kê choặ ữ ố  

th y chúng ta nên s  d ng m c ý nghĩa th p h n, thí d  nh  0,01 hay 0,001, trongấ ử ụ ứ ấ ơ ụ ư  

ki m đ nh gi  thuy t. Và dù s  d ng b t c  ngể ị ả ế ử ụ ấ ứ ưỡng ý nghĩa nào, trong báo cáo khoa 

h c chúng ta ph i báo cáo giá tr  th c s  c a p, ch  không ch  vi t r ng p   dọ ả ị ự ự ủ ứ ỉ ế ằ ở ưới m tộ  

ngưỡng nào đó

5 Sự lạm dụng của test thống kê

Ki m đ nh gi  thuy t không ph i là không có sai l m: dù r ng chúng ta có 20 giể ị ả ế ả ầ ằ ả  thuy t hoàn toàn đúng thì trên trung bình, vi c ti n hành 20 ki m đ nh s  d n đ n vi cế ệ ế ể ị ẽ ẫ ế ệ   bác b  (sai l m) m t gi  thuy t. Và n u chúng ta th c hi n nhi u ki m đ nh h n thìỏ ầ ộ ả ế ế ự ệ ề ể ị ơ   chúng ta có nhi u nguy c  b  sai l m h n.ề ơ ị ầ ơ

Sau khi đã có s  li u, n u chúng ta ti n hành r t nhi u ki m đ nh đ  xem ki m đ nhố ệ ế ế ấ ề ể ị ể ể ị   nào là có ý nghĩa th ng kê ­ ngố ười ta g i đó là n o vét s  li u (data dredging) ­ thì nguyọ ạ ố ệ  

c  sai l m s  tăng cao và nh ng phát hi n s  gây r i h n là làm sáng t  cho khoa h c.ơ ầ ẽ ữ ệ ẽ ố ơ ỏ ọ  

Vì v y đây là s  l m d ng c n phê phán nghiêm túc. Trên lí tậ ự ạ ụ ầ ưởng thì các gi  thuy tả ế   nghiên c u c n ki m đ nh ph i đứ ầ ể ị ả ược phát bi u trể ước khi thu th p s  li u.ậ ố ệ

M t thí d : trong nghiên c u anturane, m c dù không có s  khác bi t có ý nghĩa gi aộ ụ ứ ặ ự ệ ữ   anturane và placebo nói chung, báo cáo có "phát hi n" r ng trong vòng 6 tháng đ u sệ ằ ầ ố 

t  vong   nhóm anturane là 6 th p h n m t cách có ý nghĩa so v i t  vong   nhómử ở ấ ơ ộ ớ ử ở   placebo là 24 (p=0,001). Tuy nhiên b i vì trong thi t k  c a nghiên c u không đ  c pở ế ế ủ ứ ề ậ  

đ n vi c so sánh s  t  vong trong vòng 6 tháng, l  ra nên tránh các so sánh nh  v yế ệ ố ử ẽ ư ậ   trong báo cáo

6 Khoảng tin cậy 95% của hai hiệu số

N u ch  ki m đ nh  so sánh hai t  l  mà không ế ỉ ể ị ỉ ệ ướ ược l ng kho ng tin c y c a hi u sả ậ ủ ệ ố  hai t  l  thì v n ch a hoàn ch nh. Chúng ta nh n th c r ng p có ích đ  đ nh lỉ ệ ẫ ư ỉ ậ ứ ằ ể ị ượ  ng

b ng ch ng ch ng l i gi  thuy t Ho, kho ng tin c y cho chúng ta bi t v  đ  l n c aằ ứ ố ạ ả ế ả ậ ế ề ộ ớ ủ  

s  khác bi t và th  hi n m c đ  không ch c ch n v  đ  l n s  khác bi t đó. Côngự ệ ể ệ ứ ộ ắ ắ ề ộ ớ ự ệ  

th c đ  tính kho ng tin c y c a hi u  s  nh  sau:ứ ể ả ậ ủ ệ ố ư

số hiệu của chuẩn số

sai 1,96 sát quan số hiệu số

hiệu hai của 95%

cậy tin Khoảng

Trong th  nghi m anturane, kho ng tin c y 95% c a khác bi t v  t  l  t  vong sauử ệ ả ậ ủ ệ ề ỉ ệ ử  

m t năm là:ộ

% 7 , 3

% 7 , 0

% 2 , 2

% 5 , 1

% 1 , 1 96 , 1

%) 1 , 4

% 6

,

5

(

Chúng ta cĩ th  nĩi r ng s  khác bi t v  hi u qu  gi a anturane và placebo n m đâuể ằ ự ệ ề ệ ả ữ ằ  

đĩ gi a 2 trữ ường h p: tăng t  l  t  vong 0,7% trong nhĩm anturane và gi m t  l  tợ ỉ ệ ử ả ỉ ệ ử  vong 3,7%   nhĩm anturane. Cĩ th  nh n xét r ng n u kho ng tin c y 95% đi t  giá trở ể ậ ằ ế ả ậ ừ ị 

âm đ n giá tr  dế ị ương thì nĩ cĩ ch a giá tr  0 và nh  v y cĩ nghĩa là chúng ta khơng bácứ ị ư ậ  

b  gi  thuy t Hỏ ả ế 0 cho r ng khơng cĩ s  khác bi t gi a hai t  l  (v i ngằ ự ệ ữ ỉ ệ ớ ưỡng tin c yậ   5%) và khi đĩ giá tr  p>0,05. Ngị ượ ạ ếc l i n u kho ng tin c y khơng ch a giá tr  0 thì giáả ậ ứ ị  

tr  p s  <0,05ị ẽ

Bài tập

1. Nh ng nghiên c u trữ ứ ước đây cho th y r ng thu c ch n kênh calci tác d ng nhanhấ ằ ố ẹ ụ   làm gia tăng b nh t t và t  vong   các b nh nhân b  suy tim mãn tính. M t nghiên c uệ ậ ử ở ệ ị ộ ứ  

được ti n hành đ  xem xét hi u qu  c a Amlodipine trên nh ng b nh nhân b  suy timế ể ệ ả ủ ữ ệ ị  

m n tính. Trong nghiên c u này 1153 b nh nhân b  suy tim mãn tính và phân s  t ngạ ứ ệ ị ố ố   máu nh  h n 30% đỏ ơ ược đi u tr  mù đơi ho c là v i amolodipine (571) hay placeboề ị ặ ớ   (582 b nh nhân) cùng v i đi u tr  s n cĩ. Các b nh nhân đệ ớ ề ị ẵ ệ ược phân t ng tu  theo cĩầ ỳ   hay khơng b  thi u máu c  tim. Bi n s  k t qu  chính (primary outcome) c a nghiênị ế ơ ế ố ế ả ủ  

c u là t  vong do b tứ ử ấ  c  nguyên nhân nào hay nh p vi n do các bi n c  tim m ch.ứ ậ ệ ế ố ạ

a. Gi  s  anh ch  là ngả ử ị ười thi t k  nghiên c u cho th  nghi m lâm sàng này, anh chế ế ứ ử ệ ị  cho r ng đi u tr  b ng amlodipine s  cĩ tác đ ng t t   bi n s  nào (t  vong do b t kìằ ề ị ằ ẽ ộ ố ở ế ố ử ấ   nguyên nhân nào ­ nh p vi n do bi n c  tim m ch ­ hay x y ra m t trong 2 bi n cĩậ ệ ế ố ạ ả ộ ế   trên)? Anh chi cho r ng amlodipine s  cĩ k t qu  t t   phân t ng nào (  nhĩm thi uằ ẽ ế ả ố ở ầ ở ế   máu c  tim hay   nhĩm khơng thi u máu c  tim?ơ ở ế ơ

Sau m t th i gian theo dõi (t  6 đ n 33 tháng v i trung v  là 13,8 tháng), k t qu  độ ờ ừ ế ớ ị ế ả ượ  c ghi nh n nh  sau:ậ ư

Bi n   s   k tế ố ế  

quả

T t c  b nh nhânấ ả ệ Nhĩm thi u máu c  timế ơ Nhĩm   khơng   thi uế  

máu Placebo

(n=582)

amlodipine (n=571)

Placebo (n=370)

amlodipine (n=362)

Placebo (n=212)

amlodipine (n=209)

Phù ph iổ

Thi u   tế ướ  i

máu n ngặ

Nh i máu cồ ơ 

tim

Nh p   nhanhị  

15 11 10 18

35 10 7 10

13 8 9 12

21 8 4 8

2 3 1 6

14 2 3 2

th t hay rungấ  

th tấ

S  d ng test ý nghĩa phù h p đ  đánh giá:ử ụ ợ ể

b. Có ph i đi u tr  b ng amlodipine gi m nguy c  t  vong   các b nh nhân b  suy timả ề ị ằ ả ơ ử ở ệ ị   mãn hay không?

b. Có ph i đi u tr  b ng amlodipine gi m nguy c  nh p vi n vì các bi n c  tim m chả ề ị ằ ả ơ ậ ệ ế ố ạ    các b nh nhân b  suy tim mãn hay không?

b. Có ph i đi u tr  b ng amlodipine gi m nguy c  x y ra bi n c  k t qu  chính (tả ề ị ằ ả ơ ả ế ố ế ả ử  vong hay  nh p vi n vì các bi n c  tim m ch)   các b nh nhân b  suy tim mãn hayậ ệ ế ố ạ ở ệ ị   không?

c. Có ph i đi u tr  b ng amlodipine gi m nguy c  t  vong   các b nh nhân b  suy timả ề ị ằ ả ơ ử ở ệ ị   mãn và có thi u máu c  tim hay không?ế ơ

d. Có ph i đi u tr  b ng amlodipine gi m nguy c  t  vong   các b nh nhân b  suy timả ề ị ằ ả ơ ử ở ệ ị   mãn và không b  thi u máu c  tim hay không?ị ế ơ

e. Chúng ta có th  k t lu n gì v  hi u qu  c a amlodipine t  nghiên c u này?ể ế ậ ề ệ ả ủ ừ ứ