MIỄN DỊCH KHÔNG đặc HIỆU (MIỄN DỊCH học) (chữ biến dạng do slide dùng font VNI times, tải về xem bình thường)

• 1.3.Các dấu ấn bề mặt tế bào làm nhiệm vụ thực bàoTBLNVTB tạo thuận l i cho hiện t ợi cho hiện tư ợng thực bào: – Thụ thể giành cho Lectin : thụ thể giúp cho các TBLNVTB gắn dễ dàng v

MIỄN DỊCH KHÔNG ĐẶC HIỆU

• Đỏp ứng miễn dịch khụng đặc hiệu

(ĐƯMDKĐH) không giành riêng cho một loại kháng nguyên nào, đỏp ứng với nhiều loại

kháng nguyên khi chúng xâm nhập vào cơ

thể.

• Đặc điểm: xảy ra nhanh ( không cần quá trình

nhận dạng kháng nguyên), c ờng độ thấp ( chỉ

có tác dụng hạn chế lan toả của vi khuẩn, ít

có tác dụng diệt vi khuẩn)

• Các cơ chế tham gia:

– Hàng rào da và niêm mạc: cơ học và hoá học.

– Hiện t ợng thực bào

– Hiện t ợng giết bởi tế bào NK, hiện t ợng ADCC

– Tiêu tan bởi bổ thể

• Thuật ngữ: Natural, non-specific, innate

1.HiÖn t îng thùc bµo

1.1.§Þnh nghÜa: Thực bào

( phagocytose ) là hiÖn t îng mét tÕ bµo nuèt mét vËt l¹ h÷u h×nh vµo bµo t ¬ng cña nã VËt l¹ cã thÓ lµ vËt v« c¬ ( h¹t than, bôi silic…), h÷u c¬ ( vãn

pr«tªin…), vi khuÈn hoÆc tÕ bµo C¸c tÕ bµo cã kh¶ n¨ng nµy ® îc gäi lµ TÕ bµo làm nhiÖm vô thùc bµo TBLNVTB – TBLNVTB

(Phagocyte).

1.2.C¸c tÕ bµo lµm nhiÖm vô thùc bµo:

Đại thực bào (ĐTB) và Bạch cầu trung tính

§¹i thùc bµo phÕ nang

§¹i thùc bµo æ bông

§¹i thùc bµo cã tua

TÕ bµo Langherhans

TÕ bµo h×nh sao Tuû x ¬ng M¸u ngo¹i vi C¸c M« kh¸c nhau

TÕ bµo m«n« trong m¸u ngo¹i vi

• 1.2.2 Quá trình biệt hoá của Bạch cầu trung tính

Tế bào gốc

Tế bào h ớng dòng

Bạch cầu hạt trung tính

Nguyên tuỷ bào

Tiền Tuỷ bào

Tuỷ bào

Hậu tuỷ bào

Tế bào đũa

Tế bào múi

B¹ch cÇu trung tÝnh mói trong m¸u ngo¹i vi

• 1.3.Các dấu ấn bề mặt tế bào làm nhiệm vụ thực bào(TBLNVTB) tạo thuận l i cho hiện t ợi cho hiện tư ợng thực bào:

– Thụ thể giành cho Lectin : thụ thể giúp

cho các TBLNVTB gắn dễ dàng với các

gốc oza có trên bề mặt các vi sinh vật

– Thụ thể giành cho Fc ( FcR): thụ thể giúp

cho các TBLNVTB gắn với phần Fc của phân tử kháng thể đ kết hợp với vi sinh ã kết hợp với vi sinh

vật

– Thụ thể giành cho Bổ thể (CR): thụ thể

giúp cho các TBLNVTB gắn với các thành

tố của bổ thể ( đặc biệt là thành tố C3) đ ã kết hợp với vi sinh

kết hợp với vi sinh vật hoặc phức hợp

kháng nguyên-kháng thể.

Kháng thể (opsonin)

đặc hiệu với VSV

Vi Sinh Vật

Thụ thể giành cho Fc (Hiện t ợng Opsonin hoá)

• 1.4.Quá trình thực bào

– 1.4.1.Giai đoạn bám:

• Đ ợc tạo thuận bởi các thụ thể có trên bề mặt

các TBLNVTB: Thụ thể giành cho lectin, thụ thể giành cho Fc, thụ thể giành cho C3

• Cần ít năng l ợng (Diễn ra ngay cả nhiệt độ

thấp hơn thân nhiệt)

– 1.4.2.Giai đoạn nuốt:

• Tiêu hao nhiều năng l ợng

• Màng TBLNVTB vận động tạo ra trên bề mặt

một ổ lõm về phía bào t ơng để vật lạ nằm gọn dần vào ổ lõm, dần dần màng tế bào bao gọn tạo thành bọc chứa vật lạ ( phagosome) Sau

đó, phagosom bị nhấn chìm vào bào t ơng.

Đ T B

đang bám các vi khuẩn

Giai đoạn nuốt VK

– 1.4.3.Giai ®o¹n kÕt:Cã ba kh¶ n¨ng

• VËt l¹ bÞ tiªu do 2 c¬ chÕ.

– BÞ c¸c enzym trong lysosom ph¸ huû: aminopeptidase,

succino®ehdrogenasse, cathepsin, lysozym, glucuronidase ribonuclease…

– TÕ bµo lµm nhiÖm vô thùc bµo sinh ra c¸c gèc tù do cã t¸c

dông ph¸ huû c¸c vËt l¹( thuyết Klebanof) NADPH hình thành trng chu trình pentose sẽ kết hợp với Oxy và tạo ra các gốc tự

do Các gốc tự do này có tác dụng độc với tế bào vi khuẩn Bản thân các gốc tự do cũng độc với tế bào cơ thể, vì vậy sau khi tiêu diệt vi khuẩn cơ thể sẽ triệt tiêu các gốc tự do này( bằng các chất antioxidant – kháng oxi hoá)

O2 + O2 + NADPH  2O2-+ NADP+ + H+

Enzym lysosome

Sinh gèc

tù do O2

-• VËt l¹ tån t¹i l©u: c¸c h¹t tr¬ ( bôi than, silic), mét sè ký sinh

trïng ( Toxoplasma), mét sè vi khuÈn ( M Tuberculosis, M

leprea, Listeria, Salmonella, Brucella…Các vi sinh vật này

có các cơ chế khác nhau để chống lại tác dụng của enzym của lysosom hoặc ức chế TBLNVTB sinh ra các gốc tự do.

• Vật lạ nhân lên và tiêu diệt TBLNVTB: xẩy ra

khi các vi sinh vật có độc lực mạnh ( Staphylococus , Streptocccus, Brucella…

Ghi nhớ: Trong những tr ờng hợp này có thể sinh ra các ổ nhiễm khuẩn di căn

VK không bị giết VK nhân lên TB vỡ, VK thoát

• 1.5.ý nghÜa hiÖn t îng thùc bµo:

– Ng¨n c¶n vi sinh vËt x©m nhËp s©u vµo c¬

n¨ng nµy ® îc gäi lµ TÕ bµo giíi thiÖu

kh¸ng nguyªn hay TÕ bµo tr×nh diÖn kh¸ng nguyªn ( antigen presenting cell = APC )

2.Tế bào NK

• 2.1 Các thuật ngữ liờn quan:

– Tế bào đích ( target cell ): tế bào đóng vai trò kháng

nguyên, là đích tấn công của các thành phần đáp ứng

miễn dịch Tế bào đích có thể là tế bào lạ ( hồng cầu lạ, vi khuẩn, KST), tế bào của cơ thể bị nhiễm virut, té bào ung

th ……

– Gây độc tế bào ( cytotoxicity ): hiện t ợng làm tổn th ơng tế

bào đích và giết tế bào đích

– Kháng thể gây độc tế bào: các kháng thể có khả năng

làm tổn th ơng và giết tế bào đích

– Tế bào gây độc tế bào: các tế bào có khả năng làm tổn th

ơng và giết tế bào đích Cỏc tế bào cú khả năng là Tế bào

NK, Tế bào T gõy độc (Tc)…

• 2.2.Tế bào NK ( natural killer cell)

– Một loại tế bào giống tế bào lymphô về hình dáng nh ng có

kích th ớc lớn hơn, trong bào t ơng có hạt lớn bắt màu xanh da trời khi nhuộm, có khả năng tấn công trực tiếp các tế bào

đích và giết tế bào đích mà những tế bào này ít có hoặc không có HLA lớp I ( nh tế bào bị ung th hoá hoặc tế bào bị nhiễm virut) Dấu ấn bề mặt đ ợc coi là đặc tr ng cho NK là CD56.

• 2.3.Đặc điểm chính trong hoạt động của tế bào

NK là:

– Tế bào NK chỉ hoạt hoá và tấn công tế bào đích khi tế bào

đích không có hoặc ít có HLA lớp I Trái lại khi tiếp xúc với tế bào đích có nhiều HLA lớp I thì khả năng giết của tế bào NK

bị ức chế Sở dĩ nh vậy là vì tế bào NK có hai loại thụ thể nhận dạng HLA lớp I Một loại thụ thể có tên là KIR ( killing inhibition receptor) , loại thứ hai là CD94/NKG2

– Các virut khi xâm nhập vào tế bào thì ức chế tế bào xuất hiện

HLA lớp I Qúa trình ung th hoá cũng làm cho tế bào ít xuất hiện HLA lớp I Vì vậy các tế bào này trở thành đích tấn công của tế bào NK

– Trên bề mặt có nhiều thụ thể giành cho Fc ( FcR), có thể gây

ra hiện t ợng ADCC ( antibody dependent cellular cytotoxicity)

Kh¸ng thÓ chèng

Ung th

Thô thÓ giµnh cho Fc cña NK (HiÖn t îng ADCC

antibody dependent cellular cytotoxicity)

–

FcR

Q§KN Ung th

TÕ bµo ung th

TÕ bµo NK

Fc Fc

• 2.4.Cơ chế tế bào NK giết tế bào đích.

– Tế bào NK giải phóng các protêin có khả

năng tạo lỗ trên màng tế bào đích.

– Prôtein tạo lỗ cài vào màng tế bào đích.

– Hình thành lỗ trên màng tế bào đích – Tế bào đích bị vỡ.

Ghi nhớ: Đối t ợng tấn công của tế bào NK là tế bào đã kết hợp với vi sinh nhiễm virut hoặc tế bào ung th hoá mà trên bề mặt của chúng không có hoặc có ít

HLA lớp I.

3.bổ thể

• 3.1.Định nghĩa về Bổ thể:

– Là một họ ( family) protêin huyết thanh hoạt

động theo kiểu phản ứng dây chuyền ( yếu tố

tr ớc đ ợc hoạt hoá lại trở thành enzym xúc tác hoạt hoá yếu tố tiếp theo) để sinh ra các

enzym có tác dụng phá vỡ màng tế bào đích.

– Viết tắt là “C” ( complement)

– Sở dĩ gọi là Bổ thể vì đầu tiên Bordet (1910)

phát hiện : Bổ thể có tác dụng hỗ trợ kháng thể trong việc tiêu huỷ các tế bào lạ.

ThÝ nghiÖm cña Bordet

PhÈy khuÈn t¶

HuyÕt thanh kh¸ng t¶

Thí nghiệm của Bordet

HTKTả ( t ơi ) + VKTả VKTả ng ng tập và tiờu tan HTKTả ( đun 560) + VKTả VKTả ng ng tập, không tiờu tan

Kết luận: Trong HTKTả có một yếu tố làm cho VKTả bị ng ng tập

Yếu tố này không bị mất hoạt tính khi hâm kháng huyết thanh 560 , đó

chính là Kháng thể Ngoài ra, trong HTKTả còn có yếu tố làm cho

VKTả bị ti ờu tan sau khi đ bị ng ng tập Yếu tố này bị mất hoạt tính khi ã kết hợp với vi sinh

hâm kháng huyết thanh 560., đó là Bổ thể Bổ thể có trong huyết thanh

cơ thể đ gây miễn dịch lẫn huyết thanh của cơ thể ch a đ ợc gây miễn dịch ã kết hợp với vi sinh

HT t ơi của thỏ ch a gây

• 3.2.Hai con đ ờng hoạt hoá bổ thể

– 2.3.2.1.Con đ ờng cổ điển

• B ớc 1 : Kháng nguyên kết hợp với Kháng thể tạo ra phức hợp KN-KT có khả năng hoạt hoá C1 để tạo ra C1 ( Enzym hoạt hoá C2 và C4.

• B ớc 2 : C2 và C4 đ ợc hoạt hoá:

C2  C2a + C2b

C4  C4a + C4b

• B ớc 3 : C3 đ ợc hoạt hoá

C3  C3a + C3b

• B ớc 4 : C5 đ ợc hoạt hoá.

C5  C5a + C5b ( Enzym hoạt hoá C6)

• B ớc 5,6,7,8 : C6,C7,C8,C9 đ ợc hoạt hoá để cuối cùng xuất hiện các mảnh peptid có tác dụng làm thủng màng tế bào.

– 3.2.2.Con ® êng kh«ng cæ ®iÓn ( alternative

•B ớc 4: C5 đ ợc hoạt hoá:

•B ớc 5,6,7,8 : C6,C7,C8,C9 đ ợc hoạt hoá để cuối cùng xuất

hiện các mảnh peptid có tác dụng làm thủng màng tế

bào( Các b ớc này giống nh con đ ờng cổ điển)

C5a + ( enzym hoạt hoỏ C6 )

C3b,Bb,P,C3b C3b,Bb,P,C3b

C5b C5

• 3.3.Tác dụng sinh học của Bổ thể:

– Hoạt tính gây tan tế bào đích: Tạo ra các mảnh

peptid từ C8 và C9 có hoạt tính enzym có khả

năng sinh các học phá huỷ tế bào đích (tế bào lạ,

vi khuẩn….)

– Hoạt tính phản vệ: C3a và C5a tác động trên tế

bào Mast và BC ái kiềm làm giải phóng

histamin, gây ra các hiện t ợng giống phản vệ.

– Hoạt tính hóa h ớng động: các mảnh peptid của

C5,C6,C7 có tác dụng hấp dẫn bạch cầu.

– Hoạt tính kết dính miễn dịch: C3b bám trên bề

mặt tế bào có khả năng gắn với Thụ thể giành

cho C3 ( C3R) có trên bề mặt bạch cầu làm cho bạch cầu dễ bám với tế bào đích.

– Hoạt tính đông máu: C6 tham gia vào quá trình

đông máu.

• 4.1 Định nghĩa: là những prụtờin hoà tan , đóng vai trò

trung gian trong việc trao đổi tín hiệu giữa các tế bào của

hệ thống miễn dịch với nhau để tạo ra sự tương tỏc giữa cỏc tế bào nhằm thỳc đẩy ĐƯMD hỡnh thành và phỏt triển.

• 4.2.Những đặc điểm chung:

– Bản chất prụtờin – Trọng lượng phõn tử nhỏ ( dưới dạng peptid) – Tỏc dụng giống như hocmụn , nhưng khỏc hocmụn ở chỗ:

cỏc tế bào tiết cytokin nằm rải rỏc khụng tập họp thành cỏc tuyến cú tớnh biệt hoỏ cao, phần lớn cytokin tỏc dụng ngay tại chỗ hay bờn cạnh nơi chế tiết chứ khụng tỏc dụng xa như hocmụn, phần lớn cytokin thể hiện nhiều tỏc dụng trờn nhiều loại tế bào trong khi hocmụn thường cú một tỏc dụng trờn một hoặc một số ớt loại tế bào đớch.

– Cỏc tế bào đớch của cytokin phải cú cỏc thụ thể để tiếp nhận

đặc hiệu cytokin tương ứng.

Kháng nguyên t ơng tác với các

đại thực bào sau đó làm hoạt hóa các các tế bào TH đang ở giai đoạn nghỉ ngơi làm giải phòng hàng loạt các cytokine (mũi tên mầu xanh) tạo ra một mạng t ơng tác tế bào phức tạp trong một đáp ứng miễn dịch Một tiểu quần thể nhỏ các tế bào TH chế tiết TGF-, là một cytokine có tác dụng ức chế tăng sinh tế bào T (mũi tên mầu đỏ)

Tế bào TH và đại thực bào hoạt hoá mạng t ơng tác phức tạp gi ã kết hợp với vi sinh các tế bào thông qua các cytokine mà chúng chế tiết

CÊu tróc ph©n tö IL-2

• 4.3.Phõn loại

– 4.3.1.Theo vị trớ tỏc dụng của cytokine

• Tự tiết (autocrine): Cytokine gắn vào thụ thể

trên chính tế bào đ tiết ra nó và tác động ã kết hợp với vi sinh

ngay lên tế bào ấy

• Cận tiết (paracrine): Cytokine gắn vào các

thụ thể trên các tế bào lân cận

• Nội tiết (endocrine): Cytokine gắn vào thụ

thể trên các tế bào ở các cơ quan khác của cơ thể cách xa nơi chế tiết

C¸c kiÓu theo

cña cytokine

– 4.3.2. Theo phương thức tỏc dụng:

• Đa dụng (pleiotropy): Một cytokine tác

động lên nhiều loại tế bào (INF-/)

• Đồng dụng (redundancy):Nhiều cytokine có

cùng một tác dụng giống nhau (IFN / và IFN-)

• Hiệp đồng (synergy): Hai hay nhiều cytokine

cùng tác động tạo nên một tác động khác hoặc lớn hơn là tổng tác động của các

cytokine đó khi chúng tác động riêng rẽ

(IL-12 và IL-8)

• Đối kháng (antagonism): Hai hoặc nhiều

cytokine hoạt động chống lại tác dụng của nhau (IL-4 và IL-12)

• 4.4.Quỏ trỡnh tác dụng của cytokine

lên tế bào đích

– Cytokine đ ợc tạo ra từ các hoạt động

bình th ờng của tế bào hoặc do các kích thích từ môi tr ờng lên tế bào

– Gắn vào thụ thể đặc hiệu trên tế bào đích

– Kích hoạt các con đ ờng dẫn truyền tín

hiệu bên trong tế bào

– Khởi động quá trình tổng hợp các protein

mới: Các tín hiệu do cytokine châm ngòi làm thay đổi hình thức biểu hiện của gene dẫn đến tổng hợp các protein mới gây ra các tác dụng sinh học

Quỏ trỡnh tác

động của

cytokine lên tế bào đích

• 4.5.Phân nhóm cytokin: 6 nhóm, dựa theo tác dụng.

– Nhóm 4: Các yếu tố kích thích tạo bào lạc của tế

bào tạo máu ( colony stimulating factors – CSF ), gồm G-CSF ( granulocyte : tế bào hạt), M-CSF

( monocyte : tế bào mônô ), Meg-CSF ( megalocyte : tế bào tiểu cầu mẹ), EO-CSF (Eosine : ái toan)

……

– Nhóm 5: Các yếu tố gây tăng trưởng ( growth

factors), gồm EGF (epithelial : biểu mô),

– Nhóm 6: Các yếu tố gây hoá ứng động

( chemokin ).

• 4.6.Cytokine và một số bệnh lý liên quan.

– Sốc nhiễm khuẩn huyết: các endotoxine của vi

khuẩn kích thích Đại thực bào sản xuất quá

nhiều IL-1 và TNFα.

• Khi tiêm TNFα tái tổ hợp cho chuột nhắt cúng gây ra

các triệu chứng giống như sốc nhiễm khuẩn huyết

• Trên thực nghiệm: tiêm kháng thể đơn cloon kháng

TNFα có thể ngăn được sốc do endotoxine:

• Trên người: tiêm recombinant IL-1 receptor antagonist

( IL-1RA) là giảm tử vong từ 45% xuống còn 16%

– Sốc do nhiễm độc tố vi khuẩn ( Staphylococcus

aureus, Streptococcus pyrogenes, ….) Các độc

tố của những vi khuẩn này có tinh chất siêu

kháng nguyên (superantigen) có thể gắn đồng thời vào phân tử HLA lớp II và thụ thể giành

cho kháng nguyên, vì vậy kích thích hàng loạt

tế bào T tiết quá mức cytokine

– Các bệnh ung thư :

• Khi nuôi in vitro, các tế bào của một số loại

ung thu hoặc u ( lymphoma, plasmacytoma,

u lành cơ tim, ung thư bàng quan…) tiết quá nhiếu IL-6 Nếu có mặt kháng thể đơn clôn kháng IL-6 thì thấy tế bào ung thư này

không phát triển ( có lẽ IL-6 có tác dung

kiểu autocrine nagy đói với các tế bào này)

– Bệnh Chagas:

• Trypanosoma cruzi ức chế hoạt động của

thụ thể giành cho IL-2 trên các tế bào T ( T cruzi gắn với lãnh vực α của thụ thể này).

• 4.7.Sử dụng cytokine trong lâm sàng

• Các interferon:

– IFN làm tăng xuất hiện HLA lớp I và lớp II .Vì vậy làm

tăng khả năng hoạt động của Tế bào Tc ( Tế bào này chỉ giết những tế bào nhiễm virut hoặc ung thư nếu chúng có HLA lớp I) và khả năng trình diện kháng nguyên của APC.

– IFNα được dùng cho bệnh nhân viêm gan C, viên gan B,

và một số loại ung thư( leukemia tế bào lông – hair ceell leukemia, leukemia tuỷ mạn tính, sarcoma Kaposi, non- Hodgkin…)

– IFNβ được dùng cho bệnh nhân sơ cứng nhiều chỗ

( multiple sclerose) trẻ tuổi Làm giảm hiện tượng thoái biến myeline trong mô thần kinh TƯ, kéo dài giai đoạn thoái bệnh và không rầm rộ khi tái bệnh.

– IFNγ được dùng cho bệnh nhân bị bệnh u hạt mạn tính

(chronic granulomatous disease): đại thực bào mất khả năng diệt khuẩn nên hay bị nhiễm trùng do

Staphylococcus aureus, Kliebsilla, Pseudomonas, Candida, Aspergillus…Khi điều trị bằng IFNγ , khả năng thực bào phục hồi

– Các tai biến : triệu chứng á cúm, thiếu máu nhẹ, giảm

tiểu cầu

– Các cytokin khác:

• Các cytokin thuộc nhóm kích thich tạo bào lạc ( colony

stimulating factors ): dùng trong một số bệnh suy giảm tế bào tạo máu ( suy tuỷ, ung thư máu…)

• IL2 dùng trong nuôi in vitro tế bào T lấy từ khối u để tế

bào T nhân lên in vitro, sau đó truyền tế bào trả lại bệnh nhân ( lymphokine activated killer –LAK) Cũng đã dùng tiêm thẳng cho bệnh nhân ung thư nhưng hay gây biến chứng( sốt, chán ăn, ỉa chảy, khó thở, sốc, hôn mê ).

– Các giải pháp điều trị khác liên quan đến cytokine

IL-2 để ngăn phản ứng thải bỏ mô ghép thực

nghiệm.

• Dùng kháng thể đơn clôn kháng thụ thể giành cho IL-2

• Dùng chất tương tự IL-2 ( nhưng không có tác dụng sinh

học như IL-2) để tranh chỗ của IL-2 khi gắn với thụ thể

• Dùng IL-2 tái tổ hợp gắn với độc tố vi khuẩn ( ví dụ: chuỗi

β của độc tooc bạch hầu), để độc tố phá huỷ tế bào mang thụ thể giành cho IL-2 (IL-2R)