Luận án tiến sĩ nghiên cứu đặc điểm lâm sàng bệnh tâm thần phân liệt đáp ứng kém với thuốc an thần kinh cổ điển

PHÙNG THANH HẢINGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG BỆNH TÂM THẦN PHÂN LIỆT ĐÁP ỨNG KÉM VỚI THUỐC AN THẦN KINH CỔ ĐIỂN VÀ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ BẰNG CLOZAPINE LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC HÀ NỘI - 2019...

PHÙNG THANH HẢI

NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG

BỆNH TÂM THẦN PHÂN LIỆT ĐÁP ỨNG KÉM VỚI THUỐC AN THẦN KINH CỔ ĐIỂN

VÀ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ BẰNG CLOZAPINE

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

HÀ NỘI - 2019

PHÙNG THANH HẢI

NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG

BỆNH TÂM THẦN PHÂN LIỆT ĐÁP ỨNG KÉM VỚI THUỐC AN THẦN KINH CỔ ĐIỂN

VÀ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ BẰNG CLOZAPINE

Chuyên ngành: Khoa học thần kinh

Tôi là Phùng Thanh Hải, nghiên cứu sinh khóa năm 2011 – 2015, Họcviện Quân y, chuyên ngành Khoa học thần kinh, xin cam đoan:

- Đây là luận án do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫncủa GS.TS Cao Tiến Đức và PGS.TS Bùi Quang Huy

- Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đãđược công bố tại Việt Nam

- Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác,trung thực và khách quan, đã được xác nhận và chấp thuận của cơ sở nơinghiên cứu

Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kếtnày

Hà Nội, ngày tháng năm 2019

Người cam đoan

Phùng Thanh Hải

Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới GS.TS Cao Tiến Đức, PGS.TS Bùi Quang Huy, những người thầy đã trực tiếp hướng dẫn, giúp đỡ tôi trong quá trình nghiên cứu và hoàn thành luận án.

Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn PGS.TS Nguyễn Văn Ngân, PGS.TS Ngô Ngọc Tản, PGS.TS Nguyễn Sinh Phúc, PGS.TS Nguyễn Văn Nhận, PGS.TS Trần Văn Cường, PGS.TS Nguyễn Kiều Anh, Tiến sỹ Kiều Công Thủy là những người thầy đã hướng dẫn và giúp đỡ tôi trong quá trình nghiên cứu và hoàn thành luận án.

Tôi xin chân thành cảm ơn Ban Giám đốc Học viện Quân y, Ban Giám đốc Bệnh viện Quân y 103, Phòng Sau đại học Học viện Quân y và cán bộ, chiến sỹ Bộ môn-Khoa Tâm thần và Tâm lý y học Học viện Quân y đã tạo điều kiện thuận lợi cho tôi học tập, nghiên cứu và thực hiện đề tài.

Tôi xin trân trọng cảm ơn Ban Giám đốc, Bộ môn xét nghiệm Trường Đại học Dược Hà Nội đã giúp đỡ chúng tôi trong quá trình thực hiện đề tài.

Tôi xin trân trọng cảm ơn Ban giám đốc, các khoa, phòng của Bệnh viện Tâm thần TW1 đã tạo điều kiện thuận lợi cho tôi trong quá trình học tập, nghiên cứu và thực hiện đề tài.

Tôi xin chân thành cảm ơn gia đình, các đồng nghiệp, bạn bè và người thân luôn bên cạnh cổ vũ động viên tôi trong suốt thời gian tôi học tập.

Hà Nội, ngày tháng năm 2019

Tác giả

Phùng Thanh Hải

Trang phụ bìa

Lời cam đoan

Lời cảm ơn

Mục lục

Danh mục chữ viết tắt

Danh mục bảng

Danh mục biểu đồ

Danh mục hình

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 3

1.1 Một số vấn đề chung về tâm thần phân liệt 3

1.1.1 Khái niệm về tâm thần phân liệt 3

1.1.2 Một số đặc điểm dịch tễ học 3

1.1.3 Bệnh sinh của tâm thần phân liệt 4

1.2 Đặc điểm lâm sàng tâm thần phân liệt đáp ứng kém với thuốc an thần kinh cổ điển 7

1.2.1 Các triệu chứng dương tính 7

1.2.2 Nhóm triệu chứng âm tính 10

1.2.3 Các triệu chứng khác 12

1.2.4 Đáp ứng điều trị bệnh tâm thần phân liệt với thuốc an thần kinh cổ điển 12

1.3 Điều trị tâm thần phân liệt đáp ứng kém với thuốc an thần kinh cổ điển .16

1.3.1 Thuốc an thần kinh cổ điển 16

1.3.2 Một số thuốc an thần kinh cổ điển thường dùng 17

1.3.3 Thuốc an thần kinh mới 18

an thần kinh cổ điển 25

1.3.6 Thang đánh giá hội chứng dương tính và âm tính 30

1.4 Định lượng nồng độ thuốc Haloperidol và Clozapine trong huyết tương 31

1.4.1 Haloperidol 31

1.4.2 Clozapine 32

1.4.3 Phương pháp định lượng nồng độ Haloperidol và Clozapine 34

CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 35

2.1 Đối tượng nghiên cứu 35

2.1.1 Đặc điểm của đối tượng nghiên cứu 35

2.1.2 Phân nhóm đối tượng nghiên cứu 35

2.1.3 Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân nghiên cứu 36

2.1.4 Tiêu chuẩn loại trừ 37

2.2 Phương pháp nghiên cứu 37

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 37

2.2.2 Cỡ mẫu nghiên cứu 38

2.2.3 Công cụ chẩn đoán lâm sàng, thang PANSS và định lượng nồng độ Clozapine huyết tương 38

2.2.4 Tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh tâm thần phân liệt theo ICD-10 40

2.2.5 Phương pháp nghiên cứu lâm sàng tâm thần phân liệt đáp ứng kém với thuốc an thần kinh cổ điển 42

2.2.6 Phương pháp định lượng nồng độ Haloperidol và Clozapine huyết tương ở bệnh nhân tâm thần phân liệt 46

2.2.7 Đánh giá mối liên quan giữa lâm sàng theo thang PANSS với nồng độ Clozapine huyết tương 48

2.3 Phương pháp xử lý số liệu, phân tích và đánh giá kết quả 50

3.1 Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu 51

3.2 Đặc điểm lâm sàng của đối tượng nghiên cứu 54

3.2.1 Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu 54

3.2.2 Đặc điểm lâm sàng của đối tượng nghiên cứu 57

3.3 Kết quả điều trị của đối tượng nghiên cứu theo thang PANSS 64

3.3.1 Kết quả điều trị của đối tượng nghiên cứu bằng Haloperidol theo thang PANSS 64

3.3.2 Kết quả điều trị của đối tượng nghiên cứu bằng Clozapine theo thang PANSS 71

3.4 Mối liên quan giữa nồng độ Clozapine huyết tương và kết quả điều trị của đối tượng nghiên cứu theo thang PANSS 86

CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 94

4.1 Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu 94

4.2 Đặc điểm lâm sàng của đối tượng nghiên cứu 96

4.3 Kết quả điều trị của đối tượng nghiên cứu theo thang PANSS 105

4.3.1 Kết quả điều trị Haloperidol của đối tượng nghiên cứu theo thang PANSS 105

4.3.2 Kết quả điều trị của đối tượng nghiên cứu bằng Clozapine theo thang PANSS 109

4.4 Mối liên quan giữa nồng độ Clozapine huyết tương với kết quả điều trị của đối tượng nghiên cứu theo thang PANSS 120

KẾT LUẬN 124

DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH CÔNG BỐ KẾT QUẢ 126

NGHIÊN CỨU CỦA ĐỀ TÀI LUẬN ÁN 126 TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

Act-PANSS Điểm của thang triệu chứng rối loạn hoạt động

Aner-PANSS Điểm của thang triệu chứng vô lực

ASEAN Association of Southeast Asian Nations

(Hiệp hội các quốc gia Đông nam Á)

Dep-PANSS Điểm của thang triệu chứng trầm cảm

DSM Diagnostic and statistical manual of mental disorders

(Sổ tay chẩn đoán và thống kê các rối loạn tâm thần)

EMA European Medicines Agency

(Cơ quan quản lý Y tế châu Âu)

ELISA Enzym-Linked Immuno Sorbent Assay

(Xét nghiệm hấp thụ miễn dịch liên kết với enzyme)

G-PANSS Điểm của thang triệu chứng bệnh lý tâm thần chung

HPLC High Performance Liquid Chromatography

ICD International Classification of Diseases

(Phân loại bệnh Quốc tế)

IS Internal standard

(Chuẩn nội)

LC-MS/MS Liquid chromatography – mass spectrometry/mass

spectrometry (Sắc ký lỏng hai lần khối phổ)

MRM Multiple Reaction Monitoring (Kỹ thuật ghi phổ)

MS/MS

Tandem Mass Spectrometry (Khối phổ hai lần)

N-PANSS Điểm của thang triệu chứng âm tính

PANSS Positive and Negative Syndrome Scale

Par-PANSS Điểm của thang triệu chứng paranoid

ThD-PANSS Điểm của thang triệu chứng rối loạn tư duy

US-FDA Food and Drug administration-United States

(Cơ quan quản lý thuốc và thực phẩm Hoa Kỳ)

Bảng Tên bảng Trang

3.1 Lứa tuổi hiện tại của đối tượng nghiên cứu 51

3.2 Tình trạng hôn nhân của đối tượng nghiên cứu 53

3.3 Tuổi khởi phát của đối tượng nghiên cứu 54

3.4 Thời gian phát hiện bệnh của đối tượng nghiên cứu 54

3.5 Số đợt cấp của đối tượng nghiên cứu 55

3.6 Tiền sử gia đình có người mắc bệnh tâm thần của đối tượng nghiên cứu 56

3.7 Phả hệ gia đình có người mắc bệnh tâm thần 57

3.8 Nhân cách tiền bệnh lý của đối tượng nghiên cứu 58

3.9 Các nhóm triệu chứng âm tính của đối tượng nghiên cứu 58

3.10 Các triệu chứng cùn mòn cảm xúc của đối tượng nghiên cứu 59

3.11 Các triệu chứng ngôn ngữ nghèo nàn của đối tượng nghiên cứu 59

3.12 Các triệu chứng lãnh đạm, thiếu ý chí và chú ý của đối tượng nghiên cứu 60

3.13 Các triệu chứng giảm thích thú của đối tượng nghiên cứu 60

3.14 Các triệu chứng ảo giác của đối tượng nghiên cứu 61

3.15 Tính chất các loại ảo thanh của đối tượng nghiên cứu 61

3.16 Các rối loạn hình thức tư duy của đối tượng nghiên cứu 62

3.17 Các rối loạn nội dung tư duy của đối tượng nghiên cứu 62

3.18 Các triệu chứng rối loạn hành vi dị kỳ của đối tượng nghiên cứu 63

3.19 Kết quả điều trị của đối tượng nghiên cứu bằng Haloperidol 64

3.20 Điểm trung bình thang PANSS với Haloperidol ở nhóm nghiên cứu qua 2 lần khảo sát 65

3.22 Điểm trung bình thang N-PANSS với Haloperidol ở nhóm nghiên

cứu qua 2 lần khảo sát 673.23 Điểm trung bình thang G-PANSS với Haloperidol ở nhóm nghiên

cứu qua 2 lần khảo sát 683.24 Điểm trung bình thang S-PANSS với Haloperidol ở nhóm nghiên

cứu qua 2 lần khảo sát 703.25 Kết quả điều trị của đối tượng nghiên cứu bằng thuốc Clozapine 713.26 Các tác dụng không mong muốn của đối tượng nghiên cứu được

điều trị bằng Clozapine 723.27 Điểm trung bình thang PANSS với Clozapine ở nhóm nghiên cứu

qua 3 lần khảo sát 733.28 Điểm trung bình thang P- PANSS với Clozapine ở nhóm nghiên cứu

qua 3 lần khảo sát 753.29 Điểm trung bình thang N- PANSS với Clozapine ở nhóm nghiên cứu

qua 3 lần khảo sát 763.30 Điểm trung bình thang G- PANSS với Clozapine ở nhóm nghiên cứu

qua 3 lần khảo sát 773.31 Điểm trung bình thang S- PANSS với Clozapine ở nhóm nghiên cứu

qua 3 lần khảo sát 793.32 Điểm trung bình của 5 cụm triệu chứng thang PANSS với Clozapine

ở nhóm nghiên cứu qua 3 lần khảo sát 803.33 Điểm trung bình triệu chứng vô lực thang PANSS với Clozapine ở

nhóm nghiên cứu qua 3 lần khảo sát 813.34 Điểm trung bình triệu chứng rối loạn tư duy thang PANSS với

Clozapine ở nhóm nghiên cứu qua 3 lần khảo sát 82

3.35 Điểm trung bình triệu chứng rối loạn hoạt động thang PANSS với

Clozapine ở nhóm nghiên cứu qua 3 lần khảo sát 833.36 Điểm trung bình triệu chứng Paranoid thang PANSS với Clozapine

ở nhóm nghiên cứu qua 3 lần khảo sát 843.37 Điểm trung bình triệu chứng trầm cảm thang PANSS với Clozapine

ở nhóm nghiên cứu qua 3 lần khảo sát 853.38 Liên quan giữa nồng độ Clozapine huyết tương với điểm trung bình

thang PANSS qua 3 thời điểm khảo sát 863.39 Liên quan giữa nồng độ Clozapine huyết tương với điểm trung bình

thang P-PANSS qua 3 thời điểm khảo sát 883.40 Liên quan giữa nồng độ Clozapine huyết tương với điểm trung bình

thang N- PANSS qua 3 thời điểm khảo sát 893.41 Liên quan giữa nồng độ Clozapine huyết tương với điểm trung bình

thang G- PANSS qua 3 thời điểm khảo sát 91

Biểu đồ Tên biểu đồ Trang

3.1 Giới tính của đối tượng nghiên cứu 51

3.2 Trình độ học vấn của đối tượng nghiên cứu 52

3.3 Nghề nghiệp của đối tượng nghiên cứu 52

3.4 Việc làm của đối tượng nghiên cứu 53

3.5 Cách khởi phát của đối tượng nghiên cứu 55

3.6 Mùa phát bệnh của đối tượng nghiên cứu 56

3.7 Mã số chẩn đoán tâm thần phân liệt theo ICD-10 (1992) 57

3.8 Vấn đề điều trị ngoại trú của đối tượng nghiên cứu 63

DANH MỤC HÌNH Hình Tên hình Trang 1.1 Sơ đồ hệ thống LC-MS/MS dùng trong nghiên cứu 39

ĐẶT VẤN ĐỀ

Tâm thần phân liệt (Schizophrenia) là một bệnh loạn thần nặng và phổbiến, căn nguyên chưa hoàn toàn rõ ràng, có tính chất tiến triển với những rốiloạn đặc trưng về tư duy, tri giác và cảm xúc, dẫn đến những rối loạn cơ bản

về tâm thần và nhân cách theo kiểu phân liệt Bệnh thường khởi phát ở lứatuổi trẻ (20 – 40 tuổi), vì vậy ảnh hưởng lớn đến khả năng lao động và học tậpcủa bệnh nhân và họ dần trở thành gánh nặng cho bản thân, gia đình và xã hội[1], [2]

Theo các thống kê của nhiều nước, tỷ lệ mắc bệnh tâm thần phân liệt là0,3 - 1,5% dân số Ở Việt Nam theo chương trình quốc gia về chăm sóc sứckhoẻ tâm thần năm 2002, tỷ lệ mắc là 0,47% dân số [3], [4], [5]

Đến nay, việc điều trị bệnh tâm thần phân liệt còn gặp nhiều khó khăn.Mặc dù đã có nhiều loại thuốc an thần kinh không biệt định cho kết quả điềutrị tốt, nhưng ở Việt Nam, thuốc điều trị chủ yếu là thuốc an thần kinh cổđiển Kaplan H.I và cộng sự (1994), cho rằng chỉ có 60 – 70 % số bệnh nhântâm thần phân liệt đáp ứng tốt với an thần kinh cổ điển Như vậy, khoảng 30 –40% số bệnh nhân còn lại đáp ứng kém hoặc không đáp ứng với an thần kinh

cổ điển [2]

Theo Sadock B J và cộng sự (2007), với bệnh nhân tâm thần phân liệt,sau khi điều trị 4 - 6 tuần bằng một thuốc an thần kinh đủ liều mà các triệuchứng không thuyên giảm thì được coi là đáp ứng điều trị kém với điều trị.Tác giả nhấn mạnh rằng, cần thay thuốc an thần kinh cổ điển bằng thuốc anthần kinh không biệt định (thuốc an thần kinh mới) hoặc sử dụng sốc điện đểnâng cao hiệu quả điều trị Có nhiều loại thuốc an thần kinh không biệt địnhđược tác giả khuyên dùng như Risperidone, Olanzapine, Quetiapine nhưnghiệu quả nhất vẫn là Clozapine [3]

Stephen M.S (2003) cho rằng, cùng một liều thuốc như nhau, nhưngnồng độ thuốc trong máu của các bệnh nhân khác nhau thì hiệu quả điều trịcũng không giống nhau Tác giả cho rằng, nếu điều trị bằng thuốc cho kết quảhạn chế thì cần phải định lượng nồng độ thuốc trong máu để có cơ sở vữngchắc điều chỉnh thuốc cho chính xác [4].

Ở Việt Nam, Bùi Tiến Dũng đã nghiên cứu về tâm thần phân liệt mạntính và điều trị bằng Clozapine Song chưa có nghiên cứu nào về tình trạngđáp ứng kém với thuốc an thần kinh cổ điển ở bệnh nhân tâm thần phân liệt

và định lượng thuốc Clozapine trong huyết tương để đánh giá hiệu quả điềutrị [6]

Từ những vấn đề nêu trên, chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài:

“Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng bệnh tâm thần phân liệt đáp ứng kém với thuốc an thần kinh cổ điển và kết quả điều trị bằng thuốc Clozapine” nhằm

các mục tiêu sau:

1 Mô tả đặc điểm lâm sàng bệnh tâm thần phân liệt đáp ứng kém với

thuốc an thần cổ điển

2 Đánh giá kết quả điều trị tâm thần phân liệt đáp ứng kém với thuốc an

thần kinh cổ điển bằng thuốc Clozapine theo thang PANSS

3 Tìm hiểu mối liên quan giữa nồng độ thuốc Clozapine huyết tương với

kết quả điều trị tâm thần phân liệt đáp ứng kém với thuốc an thần kinh cổ điểntheo thang PANSS

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1 Một số vấn đề chung về tâm thần phân liệt

1.1.1 Khái niệm về tâm thần phân liệt

Tâm thần phân liệt (TTPL) là một nhóm bệnh lý tâm thần nặng có tínhchất tiến triển từ từ với những rối loạn đặc trưng về tư duy, tri giác và cảmxúc, dẫn đến những rối loạn cơ bản về tâm lý và nhân cách theo kiểu phânliệt, tức là làm cho bệnh nhân dần dần tách ra khỏi cuộc sống bên ngoài, thudần vào thế giới nội tâm, làm cho tình cảm của họ khô lạnh dần, khả năng làmviệc ngày một sút kém và có những hành vi lập dị, khó hiểu…[1], [2]

1.1.2 Một số đặc điểm dịch tễ học

1.1.2.1 Nghiên cứu về tỷ lệ mắc bệnh.

Tỷ lệ mắc trên thế giới khoảng 0,3 – 1,5% dân số [1], [2]

Theo Trần Văn Cường (2002), thì tỷ lệ bệnh nhân TTPL ở Việt Nam làkhoảng 0,47% dân số Theo Bùi Quang Huy (2009), trên 50% số bệnh nhânđang được điều trị nội trú tại các bệnh viện tâm thần là TTPL [6], [7]

1.1.2.2 Nghiên cứu về giới tính và tuổi.

Sadock B.J và CS (2015) cho rằng, khoảng 90 % bệnh nhân TTPL khởiphát trong độ tuổi từ 15 đến 55 tuổi Khởi đầu của TTPL trước 10 tuổi và sau

60 tuổi là cực kỳ hiếm Một số nghiên cứu chỉ ra rằng bệnh nhân nam cónhiều triệu chứng âm tính hơn là bệnh nhân nữ và phụ nữ có khả năng phụchồi các chức năng xã hội tốt hơn so với những bệnh nhân nam [8]

Các bệnh nhân có tuổi khởi phát bệnh TTPL sau tuổi 45 được gọi là khởiphát muộn

1.1.3 Bệnh sinh của tâm thần phân liệt

1.1.3.1 Một số nghiên cứu về gen di truyền trong tâm thần phân liệt

Theo Risch N (1990), các nghiên cứu về gia đình, các cặp sinh đôi vàcon nuôi đã chứng minh có mối liên quan rõ ràng của gen di truyền với bệnhsinh của TTPL [9]

Victor P và CS (2007), yếu tố gia đình có ảnh hưởng mạnh mẽ đến cáctriệu chứng âm tính của bệnh TTPL [10]

Theo Cardno A.G và CS (1998), không có thể bệnh nào của TTPL cóliên quan rõ ràng đến các cặp chị em bị TTPL [11]

Vai trò của di truyền theo Cardno A.G và CS (2000) được xác lập ở 85% số bệnh nhân TTPL [12]

80-Cũng nói về vai trò của gen di truyền và môi trường trong bệnh sinh củaTTPL, Sullivan P.F và CS (2003) cho rằng gen di truyền đóng vai trò trong81%, còn yếu tố môi trường chỉ đóng vai trò trong 11% mà thôi [13]

Corfas G và CS (2004) cho rằng, gen mã hóa neuregulin-1 (NRG1) đãđược xác định là một gen nhạy cảm cho TTPL Các khuyết tật của erbB3, mộttrong những thụ thể NRG1, đã được chứng minh xảy ra ở vỏ não trước bệnhnhân TTPL, gợi ý rằng tín hiệu NRG1-erbB có liên quan đến bệnh sinh củaTTPL [14]

Schosser A và CS (2004), có bằng chứng cho thấy một số vùng gien đã

có sự liên quan đến TTPL Các khu vực liên quan bao gồm nhiễm sắc thể22q11-12, 6p24-22, 6q, 8p22-21, 13q14.1-q32 và 1q21-q22 [15]

Carlström E.L và CS (2012) đã tìm thấy mối liên quan giữa genSLC6A4 với nguy cơ tự sát ở bệnh nhân TTPL [16]

Theo Harrison P.J và CS (2005), đã xác định được một số gen nhạycảm giả định cho bệnh TTPL (bao gồm neuregulin, dysbindin, COMT,DISC1, RGS4, GRM3 và G72) Tác giả đã có các bằng chứng về vai trò sinh

học của các gen này trong não và cũng còn có những gen khác nữa Câu hỏiđặt ra là tại sao chúng có thể bị thay đổi trong bệnh TTPL? [17].

Sasayama D và CS (2011) nghiên cứu trên 533 bệnh nhân TTPL ở NhậtBản, nhận thấy gen Interleukin-1beta có mối liên quan rõ rệt đến bệnh TTPL Cũngtheo tác giả, gen này đóng vai trò rõ ràng hơn ở nữ giới so với nam giới [18]

Kuzutaka O và CS (2009) khi so sánh 1774 bệnh nhân TTPL và 2092người khỏe mạnh ở Nhật Bản, đã nhận thấy G72 là một gen phổ biến nhấttrong nguy cơ của bệnh TTPL [19]

Mössner R và CS (2012) tìm kiếm gen liên quan đến sự đáp ứng điều trị kémcủa bệnh nhân TTPL đối với thuốc an thần kinh Tác giả nhận thấy ZNF804A liênquan chặt chẽ đến đáp ứng điều trị kém với thuốc an thần kinh [20]

Theo Maier W và CS (2003), đã xác định được một số gen gây ra bệnhTTPL đó là DTNBP1, NRG1, G72 [21]

Craddock N và CS (2005) cho rằng, một số vùng chứa các gen gâybệnh TTPL đó là 6p24-22, 1q21-22 và 13q32-34 [22]

Zhu Y và CS (2009) nghiên cứu vai trò của miRNA trong bệnh TTPL

và nhận thấy miR-346 và GRID1 rất thấp ở bệnh nhân TTPL so với nhómchứng [23]

Petronis A và CS (2003) cho rằng cần phải đi sâu nghiên cứu mức độphân tử của các DNA ở các cặp sinh đôi cùng trứng để tìm giải thích tại sao

có sự không phù hợp về bệnh TTPL ở những cặp sinh đôi này [24]

Wei J và CS (2005) cho rằng 2 gen CLDN5 và DQB1 phối hợp vớinhau để gây ra bệnh TTPL [25]

1.1.3.2 Một số nghiên cứu về cấu trúc não ở bệnh nhân tâm thần phân liệt

Selemon L.D và CS (1998) nghiên cứu não của 9 bệnh nhân TTPL và

10 người bình thường đã chết, nhận thấy mật độ neuron của não bệnh nhânTTPL cao hơn ở não người bình thường 21% [26]

1.1.3.3 Một số nghiên cứu về chất dẫn truyền thần kinh

Kalkman H.O và CS (2003) cho rằng isoenzyme 67kDa (GAD67) trongnão gặp ở các bệnh nhân rối loạn lưỡng cực và TTPL Tác giả cho rằng cácthuốc làm tăng nồng độ GAD67 là một hướng nghiên cứu điều trị mới chobệnh TTPL [32]

Theo Sodhi M.S.K và CS (2004), giả thiết về vai trò của serotonintrong bệnh sinh của TTPL bắt đầu từ hiện tượng chất LSD, có cấu trúc hóahọc gần giống serotonin, có tác dụng gây ảo giác Tuy nhiên, các triệu chứngloạn thần do LSD gây ra chỉ giống với TTPL giai đoạn cấp, không giống vớiTTPL mạn tính [33]

Cũng nghiên cứu về vai trò của serotonin trong bệnh TTPL, Rasmussen

H và CS (2011) đã sử dụng quetiapine để điều trị Tác giả nhận thấy không

có mối liên quan rõ ràng giữa khả năng ức chế thụ cảm thể serotonin2A, liềuquetiapine và nồng độ thuốc trong huyết tương Hiệu quả của thuốc cao nhấttrên các triệu chứng dương tính là khi thụ cảm thể serotonin2A bị ức chế từ60-70% [34]

Theo Sumiyoshi T và CS (2008), nhiều bằng chứng chỉ ra rằng 5-HT(1A), 5-HT (2A), và 5-HT (2C) có liên quan đến triệu chứng loạn thần, rốiloạn nhận thức và đáp ứng điều trị trong TTPL Nghiên cứu trên động vật chothấy vai trò của 5-HT trong nhận thức thông qua ảnh hưởng của nó lêndopaminergic, cholinergic, glutamatergic, và GABAergic [35]

Iversen S.D và CS (2007) tổng kết lại các nghiên cứu về vai trò củadopamine ở não trong hơn 50 năm Tác giả đã rút ra kết luận rằng giảm hoạtđộng dopamine ở não gây ra bệnh Parkinsone và tăng động/giảm chú ý.Ngược lại, tăng hoạt động của dopamine ở não gây ra bệnh TTPL [36]

Năm 1998, Wilson J.M và CS cho rằng, ngay cả sau khi xác định cácphân nhóm thụ thể dopamin D2 giống như mới (D3 và D4), thụ thể dopaminD2 vẫn được coi là vị trí chiếm ưu thế trong hoạt động chống loạn thần Tuy

nhiên, đã có nhiều cuộc tranh luận liên quan đến vai trò của các vị trí thụ thểdopamine khác trong cơ chế hoạt động của thuốc chống loạn thần Đặc biệt,thụ thể D4 đã nhận được nhiều sự chú ý trong vấn đề này, vì các thuốc chốngloạn thần không điển hình, Clozapine, ưu tiên ức chế thụ cảm thể này so vớicác thụ thể dopamin D2 và D3 [37].

Marsden C.A (2006) cho rằng mặc dù chỉ chiếm 1% số tế bào thần kinh

ở não, nhưng hệ thống dopamine có vai trò quyết định trong bệnh sinh củaTTPL Tác giả cho rằng sẽ là một thách thức nếu chúng ta muốn tìm hiểu vaitrò tổng thể của dopamine chứ không chỉ bó hẹp trong các thụ cảm thể [38].Fervaha G và CS (2016) không tìm thấy mối liên hệ đáng kể nào giữakhả năng ức chế thụ cảm thể Dopamin D2/3 của thuốc an thần và mức độnghiêm trọng của triệu chứng âm tính ở bệnh nhân TTPL Trước và sau điềutrị, các triệu chứng âm tính không thay đổi đáng kể [39]

1.2 Đặc điểm lâm sàng tâm thần phân liệt đáp ứng kém với thuốc an thần kinh cổ điển

Theo Sadock B.J và CS (2007), bệnh TTPL đáp ứng điều trị kém cũng

có đầy đủ các triệu chứng loạn thần như các bệnh nhân TTPL khác, đó làhoang tưởng, ảo giác, căng trương lực, ngôn ngữ thanh xuân và hành vi thanhxuân [3]

Triệu chứng dương tính là các triệu chứng xuất hiện trong quá trình bịbệnh có tính chất đa dạng, phức tạp và luôn thay đổi, xuất hiện, mất đi hoặc

được thay thế bằng các triệu chứng dương tính khác Triệu chứng dương tínhthường có trong giai đoạn đầu và giảm dần ở giai đoạn sau của bệnh [5].

1.2.1.1 Các hoang tưởng

Theo Ngô Ngọc Tản và CS (2005), hoang tưởng được định nghĩa là các

ý nghĩ sai lầm, cố định trên bệnh nhân, chi phối mọi hành vi của bệnh nhân,ngoài ra hoang tưởng không phải là các niềm tin tôn giáo [5]

Nội dung hoang tưởng rất đa dạng và phong phú Căn cứ vào nội dungcủa hoang tưởng, người ta chia hoang tưởng ra làm hoang tưởng bị hại, hoangtưởng bị theo dõi, hoang tưởng bị chi phối, hoang tưởng liên hệ…

+ Hoang tưởng bị hại là hoang tưởng hay gặp nhất trong bệnh TTPL.Bệnh nhân tin rằng họ bị hành hạ, bị tra tấn, đầu độc, sẽ bị giết bởi một ngườihoặc một thế lực nào đó Người mà bệnh nhân cho rằng sẽ hại mình có thể làngười thân (bố, mẹ, anh, chị, em) hoặc là người xa lạ Họ hại bệnh nhân vìmột mục đích rõ ràng (chiếm tài sản, tranh chức quyền) hoặc rất mơ hồ(không có động cơ gì cả) [42]

+ Các hoang tưởng liên hệ cũng rất phổ biến trong bệnh TTPL Bệnhnhân tin rằng một số sách báo, bài bình luận, bài hát hoặc một số thông tinkhác ở bên ngoài ám chỉ họ dưới các hình thức đặc biệt [43]

+ Hoang tưởng bị kiểm tra, chi phối là hoang tưởng rất hay gặp trongTTPL, có giá trị chẩn đoán cao cho bệnh này

+ Các hoang tưởng kỳ quái được coi là rất đặc trưng cho TTPL, nội dung

đa dạng:

- Nội dung khuếch đại với tính chất hưng cảm

- Nội dung phủ định với tính chất trầm cảm

- Phủ định với ngoại cảnh

- Phủ định bản thân

+ Hoang tưởng tự cao ít có giá trị chẩn đoán trong TTPL mặc dù chúnghay gặp trong bệnh này [43]

1.2.1.2 Các ảo giác

Ảo giác là tri giác không có đối tượng, ảo giác có thể ở bất kỳ giác quannào (ví dụ ảo thanh, ảo thị, ảo khứu, ảo xúc, ảo vị giác) nhưng ảo thanh haygặp nhất và đặc trưng hơn cho TTPL [5]

+ Ảo thanh có ở 60 - 70% số bệnh nhân TTPL Bệnh nhân nghe thấynhững tiếng nói không có thật, nhưng được bệnh nhân cho là thật Chúngthường được chia làm ảo thanh thật và ảo thanh giả [42], [43]

+ Ảo thị giác là những hình ảnh không có thật, nhưng được bệnh nhâncho là thật Ảo thị giác gặp ở 10% số bệnh nhân TTPL Chúng không đặctrưng cho bệnh TTPL như là ảo thanh Tuy nhiên, chúng lại hay gặp ở bệnhnhân loạn thần có căn nguyên thực tổn như loạn thần do rượu, do ma tuý, dochấn thương sọ não, do u não [5]

+ Ảo xúc giác ít gặp trong TTPL và ít có giá trị chẩn đoán cho bệnh này.+ Ảo khứu giác cũng ít gặp và ít giá trị chẩn đoán trong TTPL

+ Ảo vị giác là triệu chứng rất hiếm gặp và ít có giá trị chẩn đoán trongTTPL [5]

1.2.1.3 Ngôn ngữ thanh xuân

Ngôn ngữ thanh xuân là một triệu chứng rất có giá trị chẩn đoán trongTTPL, thường gặp trong TTPL thể thanh xuân, bệnh nhân có tư duy (lời nói)rất hỗn loạn, kỳ dị, khó hiểu [43]

1.2.1.4 Hành vi thanh xuân

Hành vi thanh xuân là rối loạn hành vi nặng, đặc trưng cho TTPL Triệuchứng này hay gặp trong TTPL thể thanh xuân và thể không biệt định [42]

1.2.1.5 Hành vi căng trương lực

Hành vi căng trương lực bao gồm:

- Sững sờ căng trương lực là sự giảm sút rõ ràng các phản ứng lại mọitác động của môi trường

- Kích động căng trương lực là kích động do căng trương lực cơ

- Phủ định căng trương lực là bệnh nhân chống lại mọi tác động bênngoài

- Uốn sáp căng trương lực là bệnh nhân giữ lâu ở một số vị trí vô lý và

và sau một vài năm bị bệnh, các triệu chứng này ngày càng rõ ràng và đếngiai đoạn di chứng thì các triệu chứng âm tính là chủ yếu [5]

Theo DSM-5 (2013), các triệu chứng âm tính của TTPL bao gồm cảmxúc cùn mòn, mất ý chí và ngôn ngữ nghèo nàn [44]

1.2.2.1.Cảm xúc cùn mòn

Theo DSM-IV, cảm xúc cùn mòn là triệu chứng hay gặp và được đặctrưng bởi nét mặt đơn điệu, không thay đổi, không sinh động của bệnh nhân.Bệnh nhân mất đi sự cởi mở trong giao tiếp, không quan tâm tới môi trườngxung quanh Nhưng một bệnh nhân cùn mòn cảm xúc đôi khi có thể cười, nétmặt có thể sinh động, nhưng biểu hiện cảm xúc của họ giảm sút rõ ràng trongphần lớn thời gian còn lại, không có tính bền vững và thoả mãn các tiêu chuẩnyêu cầu [45]

+ Cảm xúc không thích hợp: là trạng thái cảm xúc không tương xứng vớikích thích như khóc cười không có nguyên nhân phù hợp [9]

+ Vô cảm: là triệu chứng thường gặp ở bệnh nhân TTPL thể di chứng.Người bệnh không biểu hiện cảm xúc qua nét mặt, hoàn toàn thờ ơ, dửng

dưng với mọi việc xảy ra xung quanh và ngay cả với bản thân mình, ngườibệnh thụ động, không thiết gì cả, xa lánh mọi người [13].

Theo Sadock B.J và CS (2007), các bệnh nhân TTPL đáp ứng kém vớiđiều trị bằng thuốc an thần kinh cổ điển có nhiều triệu chứng cảm xúc cùnmòn hơn các bệnh nhân khác Họ hay có các triệu chứng cười một mình (cườimỉm, không thành tiếng), nói lẩm bẩm một mình, vệ sinh cá nhân bẩn và đilang thang [3]

Bùi Quang Huy và CS (2009) nhấn mạnh, các bệnh nhân TTPL đáp ứngkém với thuốc an thần kinh cổ điển thường được dùng liều thuốc an thần cao,

do vậy họ hay lờ đờ, chậm chạp, nét mặt ít biểu hiện cảm xúc Các triệuchứng này dễ bị nhầm lẫn với cảm xúc cùn mòn [42]

1.2.2.2 Mất ý chí

+ Mất ý chí được đặc trưng bởi sự giảm sút hoạt động định hướng về mộtmục đích nào đó Người bệnh mất hết sáng kiến, mất động cơ, hoạt động khônghiệu quả Các thói quen nghề nghiệp cũng mất dần đến nỗi không muốn làm bất

kỳ việc gì nữa, do vậy khả năng lao động bị giảm sút Họ mất việc làm, lối sốngngày càng suy đồi, không muốn làm gì, chỉ nằm lì một chỗ [46]

+ Kém chăm sóc cá nhân, lười nhác: bệnh nhân thường ăn mặc lôi thôi,bẩn thỉu, phải đôn đốc thúc giục trong việc vệ sinh cá nhân

+ Thụ động, kém sáng kiến trong lao động, học tập

+ Tránh né xã hội: bệnh nhân mất đi sự cởi mở trong giao tiếp, khônggiao lưu với ai, đi lang thang một mình không có mục đích hoặc sống thumình vào cuộc sống riêng [46]

1.2.2.3 Ngôn ngữ nghèo nàn

Đây là triệu chứng hay gặp, chúng đặc biệt rõ ràng khi bệnh đã trở thànhmạn tính Nghèo nàn lời nói thể hiện bởi các câu trả lời cộc lốc, ngắn cụtngủn [42]

Cụ thể, ngôn ngữ nghèo nàn có thế có các đặc trưng sau:

+ Ngôn ngữ nghèo nàn về lượng: biểu hiện sự nghèo nàn về vốn từ, giảm

số lượng từ khi nói

+ Ngôn ngữ nghèo nàn về nội dung: thể hiện bằng sự giảm sút số lượngcác ý tưởng được diễn đạt

+ Tư duy chậm chạp: dòng ý tưởng chậm chạp, suy nghĩ khó khăn, phảisuy nghĩ rất lâu trước những câu hỏi dù rất đơn giản

+ Tư duy ngắt quãng: dòng ý tưởng bị đứt đoạn làm bệnh nhân đang nóiđột ngột dừng lại, khi nói trở lại thì lại chuyển sang chủ đề khác [46]

+ Teo não: Theo Paul J.H (2000), bệnh nhân TTPL có hiện tượng giãnrộng não thất bên và não thất 3 từ 25-40% thể tích [47]

1.2.4 Đáp ứng điều trị bệnh tâm thần phân liệt với thuốc an thần kinh cổ điển

1.2.4.1 Đáp ứng điều trị thông thường

Theo Bùi Quang Huy và CS (2009), các thuốc ATK cổ điển có tác dụng ứcchế thụ cảm thể Dopamine D2 Việc ức chế thụ cảm thể D2 là nguyên nhânchính mang đến hiệu quả điều trị cũng như các tác dụng phụ của thuốc ATK cổ

điển Do ức chế thụ cảm thể D2 nằm ở vùng Mesolimbic nên các thuốc ATK cổđiển có tác dụng tốt trên các triệu chứng dương tính của bệnh TTPL [42].

Trong các nghiên cứu nhóm lớn, Stephen M.S và CS (2008) cho rằng tất

cả các thuốc ATK cổ điển đều có hiệu quả giống nhau trên các triệu chứnghoang tưởng và ảo giác của TTPL Tuy nhiên, thuốc ATK cổ điển không chỉ ứcchế các thụ cảm thể D2 ở Mesolimbic mà còn ức chế tất cả các thụ cảm thể D2

ở các vùng não khác nhau, gây ra nhiều tác dụng không mong muốn như chậmchạp, cảm xúc giảm, giảm khả năng hoạt động xã hội Các triệu chứng này rấtgiống các triệu chứng âm tính của TTPL [48]

Theo Sadock B.J và CS (2007), với đa số bệnh nhân, các triệu chứngdương tính như hoang tưởng, ảo giác và ý nghĩ nghi ngờ sẽ hết sau 4-6 tuầndùng thuốc Trên nhiều bệnh nhân, các triệu chứng trên tuy giảm nhưngkhông hết hẳn Bệnh nhân vẫn còn các hoang tưởng với cường độ nhẹ, các ảothanh lẻ tẻ và ý nghĩ nghi ngờ vẫn xuất hiện, nhưng không còn chi phối hành

vi của bệnh nhân Một số ít bệnh nhân có các triệu chứng không hề thuyêngiảm dù được điều trị bằng thuốc đủ liều và đủ thời gian [3]

Cũng theo Sadock B.J và CS (2007), thuốc ATK cần ức chế ít nhất 70% số thụ cảm thể Dopamine mới có tác dụng điều trị Sau 24 giờ sử dụng,thuốc bắt đầu có tác dụng và đa số các triệu chứng thuyên giảm sau 4-6 tuầnđiều trị

60-Khi thụ cảm thể D2 ở thể vân bị ức chế bởi thuốc ATK cổ điển, bệnhnhân có các triệu chứng rối loạn vận động giống với bệnh Parkinson

Khoảng 5% số bệnh nhân sau 1 năm dùng thuốc ATK cổ điển sẽ có triệuchứng loạn vận động muộn Tỷ lệ này tăng lên thành 25% sau 5 năm điều trịbằng thuốc ATK cổ điển [3]

Theo Kapur S (2000), các triệu chứng dương tính ở đa số bệnh nhângiảm sau vài tuần điều trị bằng thuốc ATK cổ điển Khi ngừng điều trị bằng

thuốc ATK, tỷ lệ đợt cấp của TTPL là 10% trong 1 tháng và sau 6 thángngừng thuốc, tỷ lệ đợt cấp lên đến 50% số bệnh nhân [49].

1.2.4.2 Đáp ứng điều trị kém

Theo Sadock B.J và CS (2007), với bệnh nhân TTPL, sau khi điều trị

4-6 tuần bằng thuốc ATK mà các triệu chứng không thuyên giảm thì coi là đápứng điều trị kém Tác giả nhấn mạnh rằng cần thay thuốc ATK khác cho bệnhnhân [3]

Cũng theo Sadock B.J và CS (2007), bệnh nhân đáp ứng điều trị kémvới một thuốc ATK nào đó nghĩa là sau 4 tuần điều trị đủ liều, bệnh nhânkhông thuyên giảm quá 20% số điểm trên thang PANSS [3]

Kaplan H.I và CS (1994), cho rằng nếu bệnh nhân đáp ứng điều trị kémhoặc không đáp ứng điều trị với một loại thuốc ATK cổ điển nào đó thì cũng

có nguy cơ đáp ứng điều trị kém với các thuốc ATK cổ điển khác [2]

Còn tác giả Svensson T.N.E (2002), cho rằng trong trường hợp này nênthay bằng thuốc ATK mới để giảm hiện tượng đáp ứng kém trong điều trị [50].Sadock B.J và CS (2015) đã chỉ ra một loạt các yếu tố ảnh hưởng đếnđáp ứng điều trị kém như căng thẳng tâm lý, bệnh cơ thể kết hợp, tính chấtcủa bệnh TTPL và quá trình điều trị Về tính chất của bệnh TTPL, tác giả kểđến các yếu tố như mức độ nặng của các triệu chứng, tiên lượng xấu, giảm súttrí tuệ, rối loạn nhận thức, rối loạn điều chỉnh, khởi phát sớm, tiến triển từ từ,giai đoạn tiền triệu dài, giai đoạn loạn thần không được điều trị dài, tổnthương thực tổn trên phim CT-Scanner hoặc phim MRI não Theo tác giả,thuật ngữ TTPL “đáp ứng kém điều trị” dùng để chỉ các bệnh nhân có cáctriệu chứng dương tính (hoang tưởng, ảo giác) không đáp ứng với điều trị [8].Sadock B.J và CS (2007) đưa ra tiêu chí để xác định bệnh nhân TTPLkém đáp ứng điều trị là: nếu bệnh nhân không thuyên giảm các triệu chứngsau khi được điều trị bằng thuốc ATK, với liều điều trị tương đương 1000mg

Chlopromazine/ngày sau 4-6 tuần Theo tác giả, thuyên giảm nghĩa là giảm ítnhất 20% số triệu chứng trên các thang đánh giá [3].

Còn tác giả Ohi K và CS (2009) cho rằng trong trường hợp này nên thaybằng thuốc ATK mới để giảm hiện tượng đáp ứng kém trong điều trị [51]

Millan M.J (2000), đã chỉ ra một loạt các yếu tố ảnh hưởng đến đáp ứngđiều trị kém như căng thẳng tâm lý, bệnh cơ thể kết hợp, tính chất của bệnhTTPL và quá trình điều trị Về tính chất của bệnh TTPL, tác giả kể đến các yếu

tố như mức độ nặng của các triệu chứng, tiên lượng xấu, giảm sút trí tuệ, rối loạnnhận thức, rối loạn điều chỉnh, khởi phát sớm, tiến triển từ từ, giai đoạn tiền triệudài, giai đoạn loạn thần không được điều trị dài, tổn thương thực tổn trên phimCT- Scanner hoặc phim MRI não [52]

1.2.4.3 Kháng thuốc

Năm 2007, Sadock B.J và CS cho rằng, nếu hiện tượng đáp ứng điều trịkém xảy ra trên hai loại thuốc ATK cổ điển khác nhau thì bệnh nhân đó sẽđược coi là kháng thuốc [3]

Theo Meltzer H.Y (2008), rối loạn nhận thức là đặc điểm cơ bản củaTTPL Rối loạn này phản ánh bất thường ở vỏ não thùy trán, hồi hải mã vàcác vùng não khác Nguyên nhân là do rối loạn hệ thống Glutamic, GABA,Dopamine và Choline gây ra giảm khả năng chú ý Có nhiều bằng chứngchứng minh vai trò của Serotonin trong rối loạn nhận thức [53]

Theo Meltzer H.Y và CS (1989), Clozapine được sử dụng điều trịTTPL trong lâm sàng vì tác dụng trên thụ cảm thể Dopamin và Serotonin và

có bằng chứng rõ ràng trong hormon tăng trưởng và Cortisone Clozapinekhông gây tăng nồng độ Prolactine trong huyết tương Clozapine làm giảmTryptophan, tác dụng trên triệu chứng dương tính và âm tính, không gây triệuchứng ngoại tháp [54]

Manfred A và CS (2004) cho rằng khoảng 20-30% số bệnh nhân TTPLkhông đáp ứng với điều trị bằng thuốc ATK Khoảng 1/3 số bệnh nhân nàyđáp ứng với Clozapine [55]

Craddock N và CS (2009) nhận thấy ZNF804A có tác dụng tương hỗvới hệ GABAA có vai trò trong rối loạn cảm xúc lưỡng cực và TTPL Tuynhiên, chất này không đặc hiệu trong TTPL vì có tác dụng gây tự kỷ và độngkinh [56]

1.3 Điều trị tâm thần phân liệt đáp ứng kém với thuốc an thần kinh cổ điển

1.3.1 Thuốc an thần kinh cổ điển

Thuốc ATK cổ điển được định nghĩa như sau:

- Có tác dụng chống loạn thần

- Gây ra ngoại tháp

Thuốc ATK có tác dụng chống loạn thần do ức chế hoạt tính của hệDopamin, nhưng do ức chế Dopamin nên thuốc gây ra ngoại tháp Khi ức chếđược 65% số thụ cảm thể Dopamin thì thuốc bắt đầu có tác dụng chống loạnthần Khi ức chế quá 85% số thụ cảm thể Dopamin thì gây ra ngoại tháp.Thuốc ATK cổ điển, liều ức chế từ trên 65% đến trên 85% số thụ cảm thểDopamin rất gần nhau, vì thế rất hay ra ngoại tháp trong liều điều trị [42].Liều lượng thuốc được chỉ định từ thấp và trung bình tăng dần tới liều tối

ưu dự kiến (thường trong giới hạn liều qui định) Một số bệnh nhân có thể choliều cao hơn liều qui định dựa trên tiền sử đáp ứng thuốc, tình trạng lâm sàng,mức độ nặng của các triệu chứng ) [43]

Theo nhiều tác giả, với Haloperidol nên điều trị bắt đầu 4-12 mg/ngày;Thioridazine 300-400 mg/ngày; Risperidol 2-5 mg/ngày, Olanzapine 10-20mg/ngày, Levomepromazin 100-150 mg/ngày ), sau đó tăng dần theo sựdung nạp của người bệnh Không nên điều chỉnh thuốc hàng ngày chỉ căn cứvào tác dụng điều trị vì thời gian bán huỷ của các thuốc này thường dài từ 20-

24 giờ Cho tới nay liều tối ưu được xác định chủ yếu vẫn dựa vào kinhnghiệm lâm sàng của các thầy thuốc [46].

Khi bệnh nhân không đáp ứng cần tìm hiểu một số điểm lưu ý sau:

- Chế độ điều trị cho bệnh nhân có được thực hiện đầy đủ và nghiêm túckhông?

- Thuốc có bị phân huỷ nhanh?

- Thuốc có bị hấp thu kém?

Nếu bệnh nhân đang được điều trị với những loại thuốc (ví dụ:Haloperidol) mà những loại thuốc này đã được chứng minh là có sự liên quangiữa hiệu quả lâm sàng và nồng độ thuốc trong máu, thì việc định lượng trongmáu loại thuốc này là rất hữu ích

Nếu bệnh nhân tuân thủ điều trị đầy đủ, nồng độ thuốc trong máu đầy đủ

mà bệnh không đáp ứng có thể cân nhắc tăng cường điều trị Chỉ định liều caotrong 2-4 tuần khi người bệnh có thể dung nạp được Nếu liều cao sau thờigian trên vẫn không đáp ứng thì chuyển thuốc khác hoặc dùng sốc điện [43]

1.3.2 Một số thuốc an thần kinh cổ điển thường dùng

1.3.2.1 Haloperidol

Đây là thuốc an thần đa năng, có hiệu quả cao cho các triệu chứng loạnthần và dương tính như hoang tưởng, ảo giác, căng trương lực Thuốc cónhiều tác dụng phụ như ngoại tháp (vì vậy bắt buốc phải dùng kết hợp vớiTrihex hoặc Pipolphen)

Dạng ống tiêm 5 mg/1 ml dùng tiêm bắp sâu hoặc tiêm tĩnh mạch chậm.Dạng viên nén 1mg, 1,5mg và 5 mg

Liều dùng: 1,5-120 mg/ngày [46]

1.3.2.2 Clopromazin

Clopromazin có tác dụng an dịu mạnh, nhưng tác dụng chống loạn thầnyếu Clopromazin có biệt dược là Aminazin được đóng viên 25 mg, ống tiêm

25 mg/2 ml, chỉ được tiêm bắp sâu (bắp đùi hoặc mông), không được tiêmtĩnh mạch dưới bất kỳ hình thức nào

Liều dùng: từ 300-1000 mg/ngày [43]

1.3.2.3 Levomepromazin

Là thuốc ATK mạnh có tác dụng an dịu mạnh, chống loạn thần yếu.Thuốc gây ngủ, giảm đau, hạ huyết áp mạnh hơn Clopromazin Thuốc khônggây ra trầm cảm, do vậy không chống chỉ định cho bệnh nhân trầm cảm

Levomepromazin có biệt dược là Tisercin đóng viên 25 mg, ống 25 mg/

Liều dùng: 200-500 mg/ngày Viên nén 25 mg, 50 mg và 100 mg [43]

1.3.3 Thuốc an thần kinh mới

Theo Sadock B.J (2007), thuốc ATK mới còn gọi là thuốc ATK khôngbiệt định, có các đặc điểm sau:

+ Chống loạn thần mạnh

+ Không gây ngoại tháp ở liều điều trị

Thuốc ức chế thụ cảm thể Dopamin, nhưng liều thuốc để gây ức chế từtrên 65% đến 85% số thụ cảm thể Dopamin cách nhau rất xa, vì thế khó gâyngoại tháp [3]

Thuốc ATK mới cho kết quả cả trên triệu chứng dương tính và âm tính,

kể cả các trường hợp đã đáp ứng kém với thuốc ATK cổ điển Vì vậy thuốcthích hợp với cả TTPL cấp tính và mạn tính [46]

1.3.4 Một số thuốc an thần mới thường dùng

1.3.4.1 Clozapine

Clozapine được công ty dược phẩm Mỹ Sandos nghiên cứu và bào chế ravào năm 1961 và được giới thiệu tại châu Âu năm 1971, được nhà sản xuấtđưa vào thử nghiệm năm 1975, tuy nhiên có những bằng chứng cho thấythuốc là nguyên nhân gây giảm bạch cầu hạt dẫn tới tử vong ở một số bệnhnhân điều trị bằng Clozapine

Vào năm 1989, khi một số nghiên cứu chỉ ra rằng Clozapine tác dụnghiệu quả hơn bất cứ loại ATK nào trong điều trị TTPL, cục an toàn dượcphẩm thực phẩm Hoa Kỳ (FDA) đã phê duyệt cho sử dụng thuốc nhưng chỉgiới hạn chỉ định cho những bệnh nhân TTPL đáp ứng kém với điều trị, đồngthời yêu cầu tất cả bệnh nhân sử dụng Clozapine đều phải được làm xétnghiệm máu hàng tuần, trên bao bì thuốc phải ghi rõ cảnh báo 5 nguy cơ khidùng thuốc: giảm bạch cầu hạt, cơn co giật, bệnh cơ tim, nguy cơ tác dụngphụ tim mạch hô hấp khác, tăng tỷ lệ tử vong ở người già mắc rối loạn tâmthần liên quan đến mất trí [42]

Năm 2002, FDA cho phép sử dụng Clozapine ở bệnh nhân TTPL có ýtưởng, hành vi tự sát góp phần làm giảm nguy cơ tự sát FDA cũng khuyến cáo

để sử dụng an toàn, người bệnh cần được làm xét nghiệm máu hàng tuần trong 5tháng, những tháng tiếp theo dõi công thức máu hàng tháng [43]

Theo Sadock B.J và CS (2007), Clozapine được chỉ định chủ yếu ở bệnhnhân TTPL mạn tính, TTPL thể đáp ứng kém điều trị, TTPL kháng thuốc ATK cổđiển hoặc các bệnh nhân không dung nạp các thuốc các thuốc ATK cổ điển [3].Thuốc Clozapine có một số tác dụng phụ như táo bón, tăng tiết nước bọt,cứng cơ, run, tăng cân, hạ huyết áp tư thế… nhưng tác dụng phụ nguy hiểmnhất của Clozapine là làm giảm hoặc mất bạch cầu hạt Vì vậy, Clozapineđược chống chỉ định với các bệnh nhân có số lượng bạch cầu dưới 3,5G/L vàyêu cầu phải làm xét nghiệm kiểm tra số lượng bạch cầu theo định kỳ [43]

Theo Bùi Quang Huy và CS (2009), liều khởi đầu 25mg/ngày đầu tiên,tăng liều từ từ từng 25mg/ngày cho đến khi quan sát được tác dụng điều trị.Liều trung bình: 300mg - 450mg/ngày chia làm nhiều lần.

Liều tối đa: 600mg - 900mg/ngày

Liều duy trì: 150mg - 300mg/ngày [42]

Sumiyoshi T (2000), nghiên cứu trên 268 bệnh nhân TTPL đáp ứng điềutrị kém được sử dụng Haloperidol, Clopromazin, Clozapine (tới 900mg/ngày) Sau 6 tuần điều trị các bệnh nhân dùng Haloperidol không có sựcải thiện nào, Clopromazin chỉ là 4%, còn ở nhóm bệnh nhân dùng Clozapinelên đến 30% [57]

Veith R (2002) cho rằng cần phải điều trị các bệnh nhân TTPL đáp ứngđiều trị kém bằng thuốc an thần kinh mới Trong giai đoạn tấn công kéo dài 6-

8 tuần, tác giả khuyên dùng 4-6 mg/ngày với Risperidone, 15-25 mg/ngày vớiOlanzapine, 400-800 mg/ngày với Quetiapine và 400-1200 mg/ngày vớiAmisulpride Sau đó, bệnh nhân cần chuyển sang giai đoạn điều trị củng cốvới liều thuốc bằng 1/2 đến 2/3 liều tấn công Cụ thể là Risperidone 3mg/ngày, Olanzapine 10 mg/ngày, Amisulpride 300 mg/ngày [58]

Theo Weickert C.S và CS (2004), tác giả nhận thấy rằng DysbindinmRNA đã phát hiện ở vùng trán, thái dương, hải mã, nhân đuôi của thânnão Các bệnh nhân TTPL giảm rõ ràng nồng độ chất này, đặc biệt là hồitrước trán và não giữa [59]

Willins D.L và CS (1999), nghiên cứu trên chuột nhận thấy Clozapinelàm tăng thụ cảm thể 5-HT2A của tế bào tháp khi đã được điều trị bằng thuốcATK mới như Clozapine và Olanzapine Các thuốc ATK cổ điển không cótác dụng trên thụ cảm thể 5-HT2A ở tế bào tháp vùng trước trán giữa [60].Theo Devender S.Y và CS (2013), nồng độ Clozapine trong huyếttương của bệnh nhân TTPL có thể tăng lên trong thời gian bệnh nhân bịnhiễm khuẩn cấp tính Ở những bệnh nhân bị nhiễm khuẩn, nếu có bất kỳ dấu

hiệu độc tính Clozapine, các bác sĩ được khuyến khích theo dõi nồng độClozapine huyết thanh và giảm liều hoặc ngừng thuốc Chỉ dùng lại thuốcClozapine khi bệnh nhân hồi phục sau khi bị nhiễm khuẩn [61].

*Cấu trúc hoá học của Clozapine

Clozapine có tên hoá học là dibenzo (1,4) diazepin

8-chloro-11-(4-methyl-1-piperazinyl)-5“h”-Công thức phân tử: C18H19ClN4

Phân tử lượng: 2818

Tỷ trọng: 326,823g/mol

Sinh khả dụng: 60-70%

Chuyển hoá: ở gan bởi một số CYP isozyme

Thời gian bán huỷ: 6 - 24h (trung bình 14,2h)

Thải trừ: 80% thải trừ dưới dạng chuyển hoá trong đó 30% qua đườngmật, 50% qua đường nước tiểu

* Tính chất

- Lý tính: Bột kết tinh màu vàng, không tan trong nước, tan nhiều trongMethylen clorid, tan trong Alcol, Ether Dễ hoà tan trong acid acetic loãng.Nóng chảy ở 182 – 1860C

- Hoá tính: Clozapine là chất thuộc nhóm Dibenzodiazepin nên có tínhchất của khung Benzodiazepin và tính chất của nhân Benzen Do nguyên tử N

có 1 cặp điện tử tự do nên Clozapine có tính baze, có thể định lượngClozapine bằng phương pháp đo acid

- Dược lý và cơ chế tác dụng: Clozapine có tác dụng chống loạn thầnmới khác với các thuốc chống loạn thần khác ở ái lực của nó với các nhómthụ thể Dopamine khác nhau Clozapine không ngăn cản sự gắn Dopaminevào các thụ D1, D2 Clozapine có hoạt tính trên các thụ thể limbic so với thụthể Dopaminergic thể vân Vì vậy nó không gây ra chứng giữ nguyên tư thếhay các tác dụng không mong muốn ngoài bó tháp Clozapine ít gây ra sự

tăng Prolactin Clozapine cũng có tác dụng kháng Adrenergic, khángCholinergic, kháng Histamin và kháng Serotonine [62].

* Dược động học

+ Hấp thu: sau khi uống Clozapine được hấp thu gần như hoàn toàn (90 95%) dù uống khi đói hay no Đạt nồng độ cực đại trong huyết tương sau 1 - 6giờ Với liều 100mg x 2 lần/ngày, nồng độ trạng thái đỉnh của trạng thái ổnđịnh trong huyết tương có giá trị trung bình là 319 ng/ml (khoảng dao động là

-từ 102 - 771ng/ml), nồng độ này đạt được sau trung bình khoảng 2,5 giờ (daođộng 1 - 6 giờ) sau khi uống thuốc Cũng ở liều này, nồng độ nhỏ nhất củatrạng thái ổn định trong huyết tương có giá trị trung bình là 122 ng/ml(khoảng dao động là từ 41 - 343 ng/ml) Người ta thấy AUC (diện tích dướiđường cong), nồng độ đỉnh và nồng độ tối thiểu trong huyết tương biến đổi tỷ

lệ tuyến tính với liều Sau liều uống duy nhất 75 mg, nồng độ đỉnh củaClozapine trong huyết tương trung bình là 80 ng/ml

+ Phân bố: khoảng 97% Clozapine liên kết với protein huyết tương + Chuyển hoá: Clozapine được chuyển hoá ở gan

+ Thải trừ: thời gian bán thải trung bình là 8 giờ sau lần uống duy nhất,nhưng uống thuốc 2 lần/ngày thì thời gian bán thải là 12 giờ Clozapine đượcthải chủ yếu bằng đường thận (50%) và đường mật (40%) [43]

*Chỉ định

Clozpine được chỉ định chủ yếu ở bệnh nhân TTPL mạn tính nặng (ítnhất 2 năm), TTPL thể kháng trị, bệnh nhân không dung nạp các thuốc cácthuốc ATK cổ điển (có nhiều tác dụng ngoại tháp) [43]

*Chống chỉ định

- Quá mẫn với Clozapine

- Tiền sử giảm bạch cầu hạt hoặc mất bạch cầu hạt

- Bệnh nhân rối loạn tăng sinh tuỷ xương

- Dùng với các thuốc gây triệt tuỷ

- Loạn thần do rượu và nhiễm độc, ngộ độc thuốc hay hôn mê do bất cứnguyên nhân nào.

- Bệnh gan, thận, hoặc tim trầm trọng

- Glaucoma góc đóng

- Rối loạn đường niệu do phì đại tuyến tiền liệt [43]

*Tác dụng không mong muốn

Các tác dụng phổ biến bao gồm: táo bón, tăng tiết nước bọt, cứng cơ,run, tăng cân, hạ huyết áp tư thế…

Độc với tim: suy tim, loạn nhịp tim, thường xuất hiện trong tháng đầudùng thuốc, để giảm nguy cơ tiềm tàng này, việc theo dõi siêu âm tim định kìtrong 6 tháng đầu là cần thiết

Tác dụng phụ trên hệ thống tiêu hoá: táo bón nặng, liệt ruột cơ năng, tắcruột, thiếu máu cục bộ, hoại tử ruột…

Hệ thần kinh trung ương: triệu chứng loạn thần có thể nặng hơn khi dừngthuốc nhất là sau thời gian dài dùng thuốc

Tăng cân và tiểu đường: nhiều trường hợp báo cáo dùng Clozapine gây

ra tăng đường huyết, tiểu đường, giảm độ nhạy của insulin, do vậy Clozapinenên được sử dụng thận trọng ở những bệnh nhân nguy cơ mắc tiểu đường vàtrước khi dùng thuốc nên kiểm tra đường máu [42]

*Liều lượng và cách dùng

Liều khởi đầu 25mg/ngày đầu tiên, tăng liều từ từ từng 25mg/ngày chođến khi quan sát được tác dụng điều trị

Liều trung bình: 300mg - 450mg/ngày chia làm nhiều lần

Liều tối đa: 600mg - 900mg/ngày

Liều duy trì: 150mg - 300mg/ngày

Ngưng điều trị: giảm liều từ từ 1 đến 2 tuần [43]

1.3.4.2 Các thuốc an thần kinh không biệt định khác

* Olanzapine

Theo Ngô Ngọc Tản và CS (2005), thuốc Olanzapine có tác dụng chốngloạn thần mạnh, giải lo âu, gây ngủ, chống trầm cảm nhẹ Ngoài ra thuốc còngây kích thích ăn ngon miệng, gây tăng cân, do đó không nên dùng cho người

có đái đường.Thuốc ít gây độc với gan, thận, cơ tim, cơ quan tạo máu Thuốccũng có tác dụng tốt trên các trường hợp TTPL đáp ứng kém với điều trị bằngthuốc an thần kinh cổ điển, nhưng không bằng Clozapine [5]

Đóng viên 5 mg, 7,5 mg và 10 mg Liều dùng từ 5-20 mg, liều trungbình 10 mg/ngày, uống buổi tối trước khi đi ngủ [42]

*Amisulprid

Sadock B.J và CS (2007), cho rằng Amisulprid là thuốc an thần có tácdụng tốt trên cả triệu chứng dương tính và triệu chứng âm tính So vớiOlanzapine, thuốc này có hiệu quả tương đương cả trên triệu chứng dươngtính và âm tính Tuy nhiên, thuốc ít gây ngủ, ít gây tăng cân và ít tác dụng ứcchế tình dục hơn

kém với thuốc ATK cổ điển, tác giả cho rằng Risperidone kém Clozapine vàOlanzapine [5].

Quetiapine có dạng viên nén 50 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg, Liều tấn công 400 mg – 800 mg, liều duy trì 400 mg – 600 mg

Tác giả cũng cho rằng hiệu quả điều trị các trường hợp bệnh nhân TTPLđáp ứng điều trị kém với thuốc ATK cổ điển của Quetiapine là khá tốt, nhưngkhông bằng Clozapine [43]

1.3.5 Một nghiên cứu điều trị tâm thần phân liệt đáp ứng kém với thuốc an thần kinh cổ điển

1.3.5.1 Điều trị bằng thuốc an thần kinh mới

Theo Allan E.R và CS (1998), nghiên cứu mối quan hệ giữa triệuchứng âm tính của TTPL và tác dụng phụ ngoại tháp của thuốc Haloperidol

và Olanzapine cho thấy thuốc ATK không điển hình là một cứu cánh để đánhgiá các yếu tố rối loạn ngoại tháp do thuốc (EPS) trong điều trị TTPL Triệuchứng EPS do sự phong bế thụ thể Dopamin trong thể vân của thuốc ATK cổđiển Thuốc ATK mới (không điển hình) chủ yếu hướng đến các vùng limbictrung não (mesolimbic) và vùng vỏ não giữa và các thụ thể của Serotonin.Olanzapine ít có khả năng gây ra EPS và cải thiện triệu chứng âm tính Tác