Tổng hợp và tính chất của một số hợp chất 2,4Dihydroxyquinolin thế có chứa hợp phần đường

Tổng hợp và tính chất của một số hợp chất 2,4Dihydroxyquinolin thế có chứa hợp phần đường Tổng hợp và tính chất của một số hợp chất 2,4Dihydroxyquinolin thế có chứa hợp phần đường Tổng hợp và tính chất của một số hợp chất 2,4Dihydroxyquinolin thế có chứa hợp phần đường luận văn tốt nghiệp,luận văn thạc sĩ, luận văn cao học, luận văn đại học, luận án tiến sĩ, đồ án tốt nghiệp luận văn tốt nghiệp,luận văn thạc sĩ, luận văn cao học, luận văn đại học, luận án tiến sĩ, đồ án tốt nghiệp

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN

DƯƠNG THANH NGA

TỔNG HỢP VÀ TÍNH CHẤT CỦA MỘT SỐ HỢP CHẤT

2, 4-DIHYDROXYQUINOLIN THẾ CÓ CHỨA

HỢP PHẦN ĐƯỜNG

LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC

Chuyên ngành: Hóa Hữu Cơ

Mã số : 60440114

Hà Nội – 2017

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN

LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC

Chuyên ngành : Hóa Hữu cơ

Mã số :60440114

Cán bộ hướng dẫn: GS TS Nguyễn Đình Thành

Hà Nội - 2017

1

LỜI CẢM ƠN

Để hoàn thành luận văn này, t c t n cho em l c m n ch n thành t

GS TS N uyễn Đình Thành ao ề tà , tận tình h n dẫn và chỉ b o em trong suốt th an thực h ện luận văn tốt n h ệp

Em cũn x n ch n thành c m n các Thầy, cô t on bộ môn Hoá Hữu C , các anh chị, các bạn và các em t on phòn Tổn Hợp Hữu C I luôn tạo ều k ện,

ộn v n, t ao ổ và úp ỡ em hoàn thành luận văn tốt n h ệp này

Hà Nội, thán 1 năm 2017

Học v n

Dương Thanh Nga

3

DANH MỤC BẢNG

BẢNG 3.1 Kết quả phổ IR của một số hợp chất

2-methylquinolin-4(1H)-on thế… …51

BẢNG 3.2 Kết quả phổ IR của một số dẫn xuất của hợp chất

2-methylquinolin-4(1H)-on thế…… 55

BẢNG 3.3 Kết quả phổ IR của một số dẫn xuất của hợp chất

4-cloro-2-methylquinolin-4(1H)-on thế… ………56

4

DANH MỤC HÌNH Hình 3.1.Phổ IR của 4-hydroxyquinolin-2-on……… …44 Hình 3.2.Phổ IR của 4-hydroxy-7-methylquinolin-2-on……… …… 45 Hình 3.3.Phổ 1 H NMR của 4-hydroxy-7-methylquinolin-2-on……… 46 Hình 3.4 Phổ 13 C NMR của 4-hydroxy-7-methylquinolin-2-on…… ……… .47 Hình 3.5 Phổ 1 H NMR của hợp chất 4-propynyloxyquinolin-2(1H)-on…… 48 Hình 3.6 Phổ 1 H NMR của 7-methyl-4-propynyoxyquinolin-2-on……… ….49 Hình 3.7 Phổ 13 C NMR của 7-methyl-4-propynyloxylquinolin-2-on… … .50 Hình 3.8.Phổ IR của 2-methylquinolin-4-on……… … 52

Hình 3.9.Phổ IR của 2,8-dimethylquinolin-4(1H)-on ……… 52

Hình 3.10.Phổ 1H NMR của hợp chất 2-methylquinolin-4(1H)-on……… … 53

Hình 3.11 Phổ 13C NMR của hợp chất 2-methylquinolin-4(1H)-on…… … 54

Hình 3.12 Phổ IR của 2,8-dimethyl-4-cloroquinolin……… …55 Hình 3.13 Phổ IR của hợp chất 4-azido-2,8-dimethylquinolin……… 57 Hình 3.14 Phổ 1 H NMR của hợp chất 4-azido-2,8-dimethylquinolin…… … 58 Hình 3.15 Phổ 13 C NMR của hợp chất 4-azido-2,8-dimethylquinolin 59 Hình 3.16 Phổ 1 H NMR của hợp chất 4-azido-2,6-dimethylquinolin … 60 Hình 3.17 Phổ 13 C NMR của hợp chất 4-azido-2,6-dimethylquinolin … … 61 Hình 3.18 Phổ 1 H NMR của Phản ứng click giữa 4-azido-2-methylquinolin với propagyl Tetre-O-acetyl-β-Dglucopyranoside……… … 63 Hình 3.19 Phổ C NMR của Phản ứng click giữa 4-azido-2-methylquinolin với propagyl Tetre-O-acetyl-β-Dglucopyranoside……… …64

5

MỤC LỤC

1.1 TỔNG QUAN VỀ QUINOLIN 10

1.1.1 Giới thiệu về quinolin 10

1.1.2 Tính chất của quinolin 10

1.1.3 Tổng hợp quinolin 11

1.2 TỔNG QUAN VỀ CÁC 2-METHYLQUINOLIN-4(1H)-ON THẾ 14

1.2.1 Giới thiệu về các 2-methylquinolin-4(1H)-on và dẫn xuất 14

1.2.2 Tính chất hóa học 15

1.2.3 Phản ứng tổng hợp 2-methylquinolin-4(1H)-on và dẫn xuất 18

1.2.1 Ho t tính sinh học 19

1.3 TỔNG QUAN VỀ PHẢN ỨNG CLICK 20

1.3.1 Giới thiệu 20

1.3.2 Tổng quan tình hình nghiên cứu 21

1.4 Tổng hợp 4-hydroxyquinolin 27

1.4.1 Tổng hợp từ ethyl oxaloacetate 27

1.4.2 Tổng hợp từ ester ethyl ethoxylmethylenemalonic 28

1.4.3 Tổng hợp từ hợp chất thơm ortho disubstituted 28

1.4.4 Tổng hợp từ ethyl acetoacetat 29

CHƯƠNG 2 PHẦN THỰC NGHIỆM 31 2.1 TỔNG HỢP 2, 4-DIHYDROXYQUINOLIN THẾ 32

2.1.1 Tổng hợp 2, 4-dihydroxyquinolin 32

2.1.2 Tổng hợp 7-methyl-2,4-dihydroxyquinolin 32

2.2 TỔNG HỢP 4-PROPYNYLOXYQUINOLIN-2-ON THẾ 33

2.2.1 Tổng hợp 4-propargyloxyquinolin-2-on 33

2.2.2 Tổng hợp 7-methyl-4-propargyloxyquinolin-2-on 33

2.3 TỔNG HỢP MỘT SỐ HỢP CHẤT ENAMIN CỦA ETHYL β-ANILINOCROTONATE THẾ 34

2.4 TỔNG HỢP MỘT SỐ HỢP CHẤT CỦA CÁC 2-METHYLQUINOLIN-4-ON THẾ 35

2.4.1 Tổng hợp 2-methylquinolin-4-on 35

6

2.4.2 Tổng hợp 2,8-dimethylquinolin-4-on 35

2.4.3 Tổng hợp 2,6-dimethylquinolin-4-on 36

2.4.4 Tổng hợp 8-methoxy-2-methylquinolin-4-on 37

2.5 TỔNG HỢP DẪN XUẤT 4-CLORO-2-METHYLQUINOLIN THẾ 37 2.5.1 Tổng hợp 2-methy-4-clorolquinolin 37

2.5.2 Tổng hợp 2,6-dimethyl-4-cloroquinolin 38

2.5.3 Tổng hợp 2,8-dimethyl-4-cloroquinolin 39

2.5.4 Tổng hợp 8-methoxyl-2-methyl-4-cloroquinolin 39

2.6 TỔNGHỢP CÁC 4-AZIDO-2-METHYL-QUINOLIN THẾ 40

2.6 1 Tổng hợp 4-azido-2-methylquinolin 40

2.6.2 Tổng hợp 4-azido-2,8-dimethylquinolin 41

2.6.3 Tổng hợp 4-azido-2,6-dimethylquinolin 41

2.6 4 Tổng hợp 8-methoxy-4-azido-2-methylquinolin 41

2.7 PHẢN ỨNG CLICK CỦA 4-AZIDO-2-METHYLQUINOLITHẾ VỚI PROPARGYL TETRA-O-ACETYL-β-D-GLUCOPYRANOSIDE 42

Chương 3 KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 43 3.1 TỔNG HỢP 4-HYDROXYQUINOLIN-2(1H)-ON THẾ 43

3.1.1 Tổng hợp 4-hydroxyquinolin-2(1H)-on 43

3.1.2 Tổng hợp 4-hydroxy-7-methylquinolin-2(1H)-on 44

3.2 TỔNG HỢP MỘT SỐ 4-PROPARGYLOXYQUINOLIN-2(1H)-ON THẾ 47 3.2.1 Tổng hợp 4-propargyloxyquinolin-2-on 47

3.2.2 Tổng hợp 7-methyl-4-propargyloxyquinolin-2-on 47

3.3 TỔNG HỢP CÁC 2-METHYLQUINOLIN-4-ON THẾ 49

3.3.1 Điều chế enamin 49

3.3.2 Phản ứng đóng vòng các enamin 49

3.3.3 Phổ hồng ngoại của các hợp chất của 2-methylquinolon-4(1H)-on thế ………50

3.3.4 Phổ cộng hưởng từ của các hợp chất của 2-methylquinolon-4(1H)-on thế ………52

3.4 TỔNG HỢP MỘT SỐ 4-CLORO-2-METHYLQUINOLIN 53

3.5 TỔNG HỢP MỘT SỐ 4-AZIDO-2-METHYLQUINOLIN 55

7

3.5.1 Phổ hồn n oạ các dẫn suất của các hợp chất của

2-metylquinolon-4(1H)-on thế 55

3.5.2.Phổ cộng hưởng từ của 4-azido-2,8-dimethylquinolin 56

3.5.3 Phổ cộng hưởng từ của 4-azido-2,6-dimethylquinolin 58

3.6 PHẢN ỨNG CLICK CỦA 4-AZIDO-2-METHYLQUINOLIN VỚI

PROPAGYL TETRA-O-ACETYL-β-D-GLUCOPYRANOSIDE 61

8

MỞ ĐẦU

Từ thời xa xưa, người ta đã biết điều chế và sử dụng một số hợp chất hữu cơ trong đời sống như: giấm, chất màu hữu cơ, rựu ethylic Ngày nay cùng với sự phát triển m nh mẽ của khoa học kĩ thuật nói chung và hóa học nói riêng, hóa học

về tổng hợp các chất hữu cơ cũng ngày càng phát triển nhằm t o ra các hợp chất phục vụ cho đời sống của con người, đặc biệt là các hợp chất có ho t tính sinh học cao đối với cơ thể người và sinh vật Các hợp chất này ngày càng trở nên có ý nghĩa quan trọng và được áp dụng vào lĩnh vực y học chữa trị các căn bệnh hiểm nghèo, nâng cao sức khỏe cho người và động vật

Như chúng ta đã biết, quinolin-4(1H)-on là hợp chất hữu cơ đi từ dẫn xuất của

quinolone với ho t tính sinh học cao Chẳng h n như chống viêm, kháng nấm, kháng khuẩn, có trong thuốc chống co giật, giảm đau [6,17] Ngoài ra các dẫn xuất của quinolone được sử dụng như chất xúc tác, chất ức chế ăn mòn, chất bảo quản Đây còn là hợp chất trung gian trong quá trình tổng hợp các chất có ho t tính sinh học cao Chính vì vậy hợp chất này đã được các nhà khoa học nghiên cứu và gắn thêm các nhóm thế khác nhau để được những hợp chất có ho t tính sinh học đa

d ng phong phú Một số dẫn xuất của quinolone được phân lập từ thiên nhiên, hoặc cũng có thể tổng hợp theo phương pháp tổng hợp toàn phần

Với mục đích góp phần vào việc nghiên cứu về lĩnh vực hóa học của các monosaccharide có chứa dị vòng, trong bản luận văn này, em đã đã tiến hành nghiên cứu tổng hợp một số dẫn xuất của 4-azido-2-methylquinolin, là hợp chất chìa khoá cho các chuyển hoá tiếp theo Để thực hiện mục đích này, luận văn th c sĩ khoa học của em đã thực hiện một số nhiệm vụ chính sau:

+ Tổng hợp một số 2, 4-dihydroxyquinolin thế

+ Tổng hợp một số dẫn xuất của 2, 4-dihydroxyquinolin thế

+ Tổng hợp một số 2-methylquinolin-4-on thế

+ Tổng hợp một số dẫn xuất của 2-methyl-4-cloroquinolin

+ Tổng hợp một số dẫn xuất của 4-azido-2-methylquinolin

9

+Nghiên cứu cấu trúc của các dẫn xuất đã tổng hợp được bằng phương pháp phổ cộng hưởng từ h t nhân (1H NMR và 13C NMR)

10

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN

1.1 TỔNG QUAN VỀ QUINOLIN

1.1.1 Giới thiệu về quinolin

Công thức cấu trúc của quinolin như sau:

Công thức phân tử: C9H7N Khối lượng phân tử: 129,16 g/mol

Quinolin là một hợp chất hữu cơ thơm gồm một vòng benzen và một vòng pyridin gắn với nhau với một c nh, được khai thác từ nhựa than đá, từ sản phẩm dầu

mỏ hay được chiết ra từ cây cankin Nhân quinoline là thành phần cấu t o của alkaloid

Nó là một chất lỏng hút ẩm, không có mùi m nh, nhưng khi tiếp xúc với ánh sáng trở thành chất lỏng nhờn màu vàng và sau đó màu nâu, có nhiệt độ sôi là

149oC quinolline ít tan trong nước và hòa tan trong rựu, ether, benzen, carbon disulfide và nhiều lo i dung môi hữu cơ khác

Các hợp chất có chứa dị vòng quinilon là một họ kháng sinh lớn tác động không nhỏ đến các lĩnh vực của hóa trị liệu, nó có các thuộc tính của một kháng sinh lí tưởng như hiệu lực cao, phổ ho t động rộng, sinh khả dụng tốt

1.1.2 Tính chất của quinolin

1.1.2.1.Tính chất vật lý

Quinolin là chất lỏng, có nhiệt độ sôi khá cao 257oC và thể hiện tính base 1.1.2.2 Phản ứng thế electrophil

Trong môi trường acid m nh, quinolin đi vào phản ứng thế electrophil ở

d ng muối và khi đó sự thế xảy ra ở vị trí 5 và 8, nghĩa là chỉ xảy ra ở bên vòng benzen [4]

Quinolin tương đối bền đối với các tác nhân khử hóa yếu, nhưng các chất khử

m nh như: Zn/HCl, Sn/HCl… Thì có thể chuyển hóa chúng thành dẫn xuất 1,2,3, 4-tetrahidro tương ứng, nghĩa là trong phản ứng khử hóa thì vòng benzen bền hơn vòng pyridin

1.1.3 Tổng hợp quinolin

1.1.3.1 Tổng hợp quinolin theo phương pháp Combes

Phản ứng dựa trên sự ngưng tụ giữa amin thơm với diketon để t o

1.1.3.2 Tổng hợp quinolin theo phương pháp Skraup

Phương pháp được đặt tên do nhà hóa học người Sec Zdenko Hans Skraup (1850-1910) Phương pháp tổng hợp Skraup là phương pháp tổng hợp phổ biến và chung nhất để tổng hợp quinolin và các dẫn xuất của nó Phản ứng đi từ amin thơm bậc 1 với glycerin với xự có mặt của xúc tác acid sulfuric và 1 chất oxy hoá yếu [4]

1.1.3.3 Tổng hợp quinolin theo phương pháp Doebner-Miller

Phản ứng này do các nhà hóa học người Đức Ocar Doebner (1850-1907) và Wilhelm Miller (1848-1890) tìm ra và là một phần mở rộng của tổng hợp Skraup Đây là phản ứng ngưng tụ giữa một anilin và hợp chất carbonyl không no (thông thường là andehyd)

1.1.3.4 Tổng hợp quinolin theo phương pháp Friedlander

Phản ứng này được đặt tên do nhà hóa học người Đức Paul Friedlander

(1857-1923) Đây là phản ứng o-animobenzaldehyd với một hợp chất carbonyl có

1.1.3.5 Tổng hợp quinolin theo phương pháp Pfitzinger

Phản ứng Pfitzinger hay còn gọi là phản ứng Pfitzinger-Borsche Đây là phản ứng ngưng tụ giữa một isatin và một carbonyl để t o ra dẫn xuất quinolin-4-carboxylic dưới xúc tác KOH và acid

N H O

N H O

1.1.3.6 Tổng hợp quinolin theo Phản ứng Vilsmeier-Haack

Phản ứng Vislsmeier-Haack (còn gọi là phản ứng Vilsmeier) được đặt tên do

2 nhà hóa học người Đức Anton Vilsmeier và Albrecht Haack tìm ra

R= alkyl, alkoxyl, hal

Đây là phản ứng hóa học của amid (DMF) với phosphoroxy cloride (POCl3) cho ion cloroimin, sau đó là sự thay thế của một vòng thơm để t o ra ion imin trung gian và sự thủy phân tiếp theo để t o ra keton hoặc aldehyde thơm mong muốn Tác nhân Vilsmeier-Haack đã được chứng minh là một trong những tác nhân đa năng,

có khả năng thực hiện một lượng lớn các biến đổi hóa học trong tổng hợp hữu cơ

1.2 TỔNG QUAN VỀ CÁC 2-METHYLQUINOLIN-4(1H)-ON THẾ

1.2.1 Giới thiệu về các 2-methylquinolin-4(1H)-on và dẫn xuất

Quinolin-4(1H)-on là dẫn xuất của quinolin Là chất rắn màu trắng ít tan

trong nước tan nhiều trong ethanol và các dung môi hữu cơ phổ biến khác Nhiệt độ sôi cao khoảng 340O C, có lợi ích sinh học cao Hợp chất quinolin-4(1H)-on và

những dẫn xuất của nó có vai trò quan trọng trong dược lí cũng như các sản phẩm hóa học tự nhiên Các hợp chất này có nhiều ứng dụng như: kháng khuẩn, kháng nấm, giảm đau, thuốc nhuộm, thuộc diệt cỏ, chống viêm và các bệnh về tim m ch Ngoài ra các hợp chất này còn có tác dụng chọn lọc với các bệnh lí rối lo n hệ thống thần kinh trung ương như: đột quỵ, động kinh, tâm thần phan liệt, bệnh Parkinson và Alzheimer

Cấu trúc hóa học của 2-methylquinolin-4(1H)-on gồm một vòng benzen và

một vòng pyridin gắn với nhau bởi 1 c nh, có nhóm thế methyl gắn với nguyên tử carbon carbon C-2

N CH3O

H

Công thức phân tử: C10H9NO Khối lượng phân tử: M= 159,18 g/mol

N CH3OH

1.2.2 Tính chất hóa học

Từ cấu trúc của 2-methylquinolin-4(1H)-on ta có thể thấy hợp chất này có cả

tính nucleophil và electrophil

Ta thấy, hợp chất 2-methylquinolin-4(1H)-on được chia làm 2 nửa tham gia

phản ứng thế nucleophil và electrophil, một bên vòng pyridin tham gia phản ứng thế nucleophil, còn một bên vòng thơm sẽ tham gia phản ứng thế electrophil

Nguyên tử Oxi ở vị trí carbon thứ 4 sở dĩ tham gia được các phản ứng thế Nucleophin là vì hợp chất 2-methylquinolin-4(1H)-on tồn t i ở 2 d ng tautomer như

đề cập ở trên Do đó mà các tác nhân Nucleophin có thể tấn công và thay thế dần nhóm OH

1.2.2.1 Các Phản ứng liên quan đến liên kết carbon C-C

Các phản ứng gắn thêm nhóm thế t i vị trí carbon C-3 là hướng quan trọng

trong việc t o thành các dẫn xuất của 2-methylquinolin-4(1H)-on

E

Nu

N CH3O

H

16

N CH3O

H

Pd, H2O

N CH3O

H

Ph+

N CH3O

H

Ph Ph

Phản ứng của 2-methylquinolin-4(1H)-on với prenyl bromidetrong DMF, xúc

H

CH3COOH/PPA

N CH3O

H

CHCl3NaOH

N CH3O

H

CHO

1.2.2.2 Phản ứng liên quan đến hình thành liên kiết carbon C-N

Sự nitro hóa 2-methylquinolin-4(1H)-on được thực hiện trong hỗn hợp acid

acetic và acid nitric

17

N CH3O

H

N CH3O

H

NO2HNO3/CH3COOH

Phản ứng của 2-methylquinolin-4(1H)-on trong dung dịch acid nitric và acid sulfuric đã thành công ở vị trí 6 để t o ra 2-methyl-6-nitroquinolin-4(1H)-on:

N H

1.2.2.3 Phản ứng hình thành liên kết carbon C-O

Phản ứng O-alkyl hóa của 2-methylquinolin-4(1H)-on với alkyl iodide,

benzyl bromide hay allyl bromide cùng b c carbonat hoặc kali carbonat t o

4-alkoxyl-2-methylquinolin-4(1H)-on:

N CH3O

H

RX, base

N CH3OR

H

POCl3

N CH3Cl

Cl Cl

N

O

CH3

P Cl O

Cl H

Cl

Cl+

1.2.3 Tổng hợp 2-methylquinolin-4(1H)-on và dẫn xuất

1.2.3.1 Tổng hợp 2-methylquinolin-4(1H)-on từ anilin và ethyl acetoacetat

2-Methylquinolin-4(1H)-on và dẫn xuất thế trên vòng benzen của quinolin

được tổng hợp bằng phản ứng của anilin (thế) với ethyl acetoacetat thông qua

enamin trung gian khi có mặt của acid HCl làm chất xúc tác:

N H

19

1.2.3.2 Tổng hợp một số dẫn xuất của 2-methylquinolin-4(1H)-on

Các tổng hợp dẫn xuất của 2-methylquinolin-4(1H)-on Là phản ứng cloro hóa,

được thực hiện cho phản ứng với POCl3 bằng cách đun hồi lưu cách thủy ở 700C trong một giờ và sau đó xử lý và trung hòa bằng NaOH thu được sản phẩm là chất rắn màu trắng là chất phản úng cho giai đo n tiếp theo

Tiếp theo là phản ứng azide hóa là phản ứng sau đó của phản ứng clo hóa, phản ứng được thưc hiện bằng cách cho phản ứng với NaN3 trong dung môi DMF được đun hồi lưu cách thủy ở 80o

C trong 12 giờ Sản phẩm thu được là chất rắn màu trắng là chất phản ứng cho giai đo n tiếp theo

Tiếp theo cuối cùng là phản ứng click, phản ứng được thực hiện bằng cách cho phản ứng với propargyl tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranoside

1.2.1 Ho t tính sinh học

Các hợp chất 2-methylquinolin-4(1H)-on là hợp chất hữu cơ có ho t tính

sinh học cao như kháng khuẩn, kháng nấm, giảm đau, thuốc nhuộm chất liệu, thuốc diệt cỏ, chống viêm và các bệnh về tim m ch Ngoài ra các hợp chất này còn có tác dụng chọn lọc với các bệnh lý rối lo n hệ thống thần kinh trung ương như: đột quỵ,

20

động kinh, tâm thần phân liệt, bệnh Parkinson và Alzheimer

1.3 TỔNG QUAN VỀ PHẢN ỨNG CLICK

1.3.1 Giới thiệu

Phản ứng giữa một azide hữu cơ và một alkyn đầu m ch, ph n ứn cl ck, dẫn

đến sự t o thành của dị vòng 1,2,3-triazol thế, là một phản ứng đáng lưu ý Dị vòng 1,2,3-triazol có những tính chất hoá học và sinh học đáng lưu ý, đã và đang được quan tâm nghiên cứu tổng hợp một cách m nh mẽ từ đầu thế kỉ 21, ở trong nước cũng như ở quốc tế [19,20] Phản ứng này được xúc tác bằng các chất xúc tác đồng,

từ Cu(0) đến các oxide của chúng, Cu2O và CuO, hoặc ở d ng tự do, phức chất, hoặc được mang trên các chất mang khác nhau Người ta đã sử dụng phản ứng này trong tổng hợp các dị vòng 1,2,3-triazol thế, cũng như các ứng dụng trong sinh học (các chất gắn kết tế bào)… Các nghiên cứu do các nhà khoa học nước ngoài và trong nước tiến hành theo hướng nghiên cứu này chủ yếu tập trung vào các vòng carbon và một số dị vòng, hướng nghiên cứu áp dụng phản ứng này cho các carbohydrate chưa được nghiên cứu nhiều [21,23], đặc biệt là việc sử dụng phản ứng click của các azide hữu cơ hoặc các alkyn-1 để kết nối monosaccharide và disaccharide với các dị vòng chứa oxy, nitơ và lưu huỳnh chưa được đề cập đến Trong đề tài này, sẽ tiến hành nghiên cứu tổng hợp một số tiền chất azide và propargyl của monosaccharide và disaccharide cho phản ứng click, đồng thời thực hiện phản ứng giữa chúng với các hợp phần dị vòng Hợp phần dị vòng có thể là, quinolin và pyran Mặt khác, việc tổng hợp hợp phần dị vòng kể trên cũng được nghiên cứu tổng hợp khi sử dụng một số dung môi xanh và chất lỏng ion làm dung môi hoặc đóng vai trò làm chất xúc tác (đối với chất lỏng ion) Các chất xúc tác như đồng(II) sulfat/natri ascorbat, Cu2O và CuO nano, ở d ng tự do hoặc trên chất mang (than ho t tính), ZnO- CuO, …sẽ được nghiên cứu sử dụng trong phản ứng click để tổng hợp các dị vòng 1,2,3-triazol mang các hợp phần monosaccharide và các dị vòng quinolin và pyran

21

1.3.2 Tổng quan tình hình nghiên cứu

Hoá học carbohydrate, đặc biệt là hoá học của các monosaccharide, đã và đang được nghiên cứu một cách rộng rãi Nhiều kiểu chuyển hoá nhằm gắn các nhóm chìa khoá vào khung carbohydrate đã được phát triển [24,25] Nhiều lo i phản ứng quan trọng của lớp hợp chất này đã được phát hiện và phát triển, nhiều hợp chất của chúng đã được tổng hợp dựa trên các phản ứng này, và nhiều hợp chất trong số này thể hiện ho t tính sinh học đáng chú ý

Các azide hữu cơ, mặc dù đã được phát hiện từ lâu, cách đây hơn một thế kỉ, từ việc tổng hợp các aryl azide lần đầu tiên của P Griess, vào năm 1866 [26], song cho đến nay, hoá học của các azide hữu cơ vẫn tiếp tục phát triển [25,27] Vào năm

1893, A Michael đã phát hiện sự t o thành của các dẫn xuất 1,2,3-triazol bằng phản ứng của các phenyl azide với dimethyl acetylendicarboxylat [28] Người ta nhận thấy rằng sự cộng hợp vòng hoá 1,3-lưỡng cực của các alkyl azide với các alkyn đầu m ch là rất chậm, nhưng có thể được xúc tác bởi Cu(I) [29] Sự t o thành này

của các 1,2,3-triazol, được Sharpless và Meldal gọi là “phản ứng click” (click

reaction) [20,22] Phản ứng này dùng để liên kết một cách chọn lọc và tương thích

sinh học của các peptide, protein, và đặc biệt là cho sự ra đời của các biomarker (các chất được dùng để t o ra những bộ phận nhân t o trong cơ thể, gắn trực tiếp

vào các mô sống) Các ứng dụng in vivo trong môi trường nước là có thể thực hiện

được Các nhà nghiên cứu sinh học đã và đang sử dụng các công cụ mới này của hóa học azide [15] Tiếp theo phát hiện của Michael, sự cộng hợp vòng hoá 1,3-lưỡng cực của các azide hữu cơ đã được Huisgen phát triển [34] Theo định nghĩa chung và sự phân lo i, các azide thuộc về các 1,3-lưỡng cực của kiểu propargyl-allenyl [35] Sự cộng hợp vòng hoá 1,3-lưỡng cực chia sẻ cân bằng 6 electron π với các phản ứng Diels-Alder và được sử dụng rộng rãi trong tổng hợp hữu cơ [33, 36, 37]

Hơn một thế kỷ sau khi phát hiện, các azide hữu cơ đã nhận được mối quan tâm trong tổng hợp hữu cơ và đang trở thành một lớp hợp chất quan trọng và linh ho t [38,40] Đặc biệt, sự quan tâm đến các azide hữu cơ là tiện ích tổng hợp rộng lớn của chúng, cùng với khả năng tiếp cận dễ dàng qua nhiều con đường tổng hợp

22

Trong số các tiền chất hữu cơ, hiện nay, các azide hữu cơ được coi là tiền chất có tiềm năng nhất cho các phần tử có khả năng phản ứng, như các nitren và ion nitreni, cũng như các hợp chất giàu nitơ như aziridin, azirin, triazol, triazolin và triazen Hơn nữa, các azide hữu cơ có thể dễ dàng chuyển hoá thành các amin, isocyanat và các phân tử chứa nhóm chức khác, và gần đây còn nhận được sự quan tâm ngày càng tăng như là tác nhân phản ứng có giá trị và linh ho t trong khái niệm về “Hoá học click”, theo Sharpless, đó là “phản ứng theo modun, có ph m vi rộng rãi, hiệu suất cao, t o ra chỉ các sản phẩm phụ không có h i (mà có thể được lo i bỏ mà không cần sắc kí), đặc thù lập thể, được thực hiện một cách đơn giản, và cần dung môi không độc h i hoặc được lo i bỏ một cách dễ dàng” [41]

Trong xu thế phát triển chung của lớp hợp chất này, các hợp chất azide có chứa hợp phần carbohydrate có lẽ là một trong số các dẫn xuất đáng chú ý của carbohydrate nói chung, và các monosaccharide nói riêng [25, 33, 42] Nhờ sự áp dụng của xu hướng tổng hợp hữu cơ này, nhiều glycoside có chứa cấu phần 1,2,3-triazol đã được điều chế và nghiên cứu về ho t tính sinh học [42] Một hợp chất azide nổi tiếng, được sử dụng để bào chế thuốc dùng trong điều trị bệnh nhân AIDS

là zidovudine, cũng được biết dưới tên gọi thông thường là azidothymine, hay AZT

(có tên IUPAC là 3’-azido-2’, 3’-dideoxythymidin) [43,44], và ho t chất có hiệu

quả cao hơn hiện nay là d 4 T (có tên hoá học là 2’, dideoxy-2’,

3’-didehydrothymidin) [45], đều là các N-glycoside với nửa aglycon là một amin dị

vòng chứa nitơ pirimidin, và hợp phần monosaccharide là dẫn xuất azide của một monosaccharide, D-ribofuranose

Cho đến nay, các phản ứng click, nói chung, được phân thành 4 lo i chủ yếu

như sau (Hình 1) [52]:

1.Sự cộn hợp vòn hoá Lo i này chủ yếu là sự cộng hợp vòng hoá 1,3-lưỡng

cực của các azide và alkyn-1, nhưng bao hàm cả sự cộng hợp vòng hoá Diels-Alder

hetero-2.Sự mở vòn nucleoph l Chủ yếu các electron dị vòng có sức căng, như

aziridin, epoxide, sulfat vòng, ion aziridini, ion episulfoni,

23

3.Hoá học ca bonyl có k ểu không-aldol Các phản ứng bao hàm sự t o thành

thioure, hydrazon, oxim, ure, ether, amide, các dị vòng thơm, …Các phản ứng carbonyl d ng aldol nói chung có các lực dẫn động nhiệt động học thấp, nên chúng

có thời gian phản ứng dài hơn và cho các sản phẩm phụ, và do đó, không được coi

là phản ứng click

4 Sự cộn hợp vào các l n kết bộ ca bon-carbon Các phản ứng bao hàm các

phản ứng oxy hoá như phản ứng epoxy hoá, sự anizidin hoá, sự cộng hợp nitrosyl halide, sự cộng hợp sulfenyl halide, và một số cộng hợp Michael

Trong số bốn kiểu chủ yếu này, sự cộng hợp vòng hoá, đặc biệt là sự cộng hợp

vòng hoá lưỡng cực Huisgen được xúc tác bằng Cu(I) (HDC, Huisgen

1,3-Dipolar Cycloaddition) của các azide và các alkyn cuối m ch để t o thành các

1,2,3-triazol [28, 31, 32, 34, 53] được sử dụng rộng rãi nhất Kiểu phản ứng này được A Micheal phát hiện lần đầu tiên vào năm 1893 [10], và được Huisgen phát triển [34] Người ta đã thống kê rằng gần 100% các bài báo liên quan đến phản ứng click này có các ứng dụng trên nhiều lĩnh vực nghiên cứu đa d ng, như tổng hợp các phân tử sinh học (các amino acid không có nguồn gốc thiên nhiên), phân tách gel điện di hai chiều, tổng hợp các triazol thế-1, 4, biến đổi nhóm chức peptide với các triazol, biến đổi các sản phẩm thiên nhiên và dược phẩm thiên nhiên, khám phá các sản phẩm thiên nhiên, khám phá thuốc, tổng hợp các vòng lớn bằng cách sử dụng sự ghép đôi triazol được xúc tác bằng Cu(I), biến đổi DNA và các nucleotide bằng sự

kết nối triazol, sử dụng trong hoá học siêu phân tử (supramolecular chemistry):

calixaren, rotaxan, và catenan, thiết kế các dendrimer, t o các cụm carbohydrate và

sự liên hợp carbohydrate bằng sự kết nối triazol được xúc tác bằng Cu(I), áp dụng cho hoá học polymer và polymer sinh học, trong hoá học bề mặt, khoa học vật liệu, công nghệ nano [55-57]

24

Sù céng hî p vßng ho¸

Sù më vßng nucleophil

Sù céng hî p vµo liª n kÕt béi carbon-carbon

Ho¸ häc carbonyl kh«ng-aldol

Cu(I)

N N N

+ S¶n phÈm phô (X = O, NR,+SR,+NR)

Hình 1.1 Sự ph n loạ chủ yếu của các ph n ứn cl ck

Sự cộng hợp vòng hoá 1,3-lưỡng cực theo Huisgen [34] được thực hiện bằng cách đun nóng dẫn đến sự t o thành hai đồng phân thể thế-1,4 và -1,5, trong khi đó, việc sử dụng chất xúc tác Cu(I) theo phương pháp của Tornøe và Meldal [32, 46], dẫn đến việc cải thiện chủ yếu cả về tốc độ và sự chọn lọc vùng của phản ứng, giống như mô tả của Meldal [23] và Sharpless [31] Thành công lớn của phản ứng được xúc tác bằng Cu(I) là ở chỗ, đây là một phản ứng hầu như toàn lượng, rất

m nh, không nh y cảm, nói chung, và là sự kết nối trực giao, thích hợp thậm chí

cho sự kết nối với các phân tử sinh học [47, 48] và phản ứng gắn nhóm in vivo [49,

25

50], hoặc phản ứng polymer hoá để tổng hợp các polymer m ch thẳng dài [49] Kiểu cộng hợp vòng hoá 1,3-lưỡng cực Huisgen ở trên l i được phân lo i thành các lo i sau:

+ Phản ứng cộng hợp vòng hoá azide-alkyn được xúc tác bằng Cu(I) (CuAAC,

Cu(I)-catalyzed Azide-Alkyne Cycloaddition) giữa azide và alkyn để t o thành một

dị vòng 5 c nh, 1,2,3-triazol thế 1,4-di thay vì gồm cả đồng phân thế 1,5-di trong phản ứng cộng hợp 1,3-lưỡng cực dưới tác dụng của nhiệt của Huisgen

+ Phản ứng cộng hợp vòng hoá azide-alkyn được xúc tiến bằng sức căng vòng

(SPAAC, Strain-promoted Azide-Alkyne Cycloaddition), trong phản ứng lo i này,

thay vì sử dụng Cu(I) để ho t hoá alkyn, người ta sử dụng một alkyn có sức căng,

như difluorocyclooctyn, trong đó các nhóm thế gem-difluor hút electron m nh ở vị

trí propargylic ho t động cùng nhau với sức căng vòng để làm mất ổn định đáng kể alkyn

+ Phản ứng cộng hợp vòng hoá alkyn-nitron được xúc tiến bằng sức căng vòng của các cyclooctyn thế diaryl có sức căng, bao gồm dibenzylcyclooctyn (DIBO) đã

được sử dụng để phản ứng với các 1,3-nitron (SPANC, Strain-promoted

Alkyne-Nitrone Cycloaddition) để cho các N-alkyl isoxazolin [58]

+ Phản ứng của các alken có sức căng [59], chẳng h n, các trans-cycloalken

(thường là các cycloocten) và các alken có sức căng như oxanorbornadien được sử dụng trong phản ứng click với một số tác nhân như các azide, tetrazin và tetrazol

Lo i phản ứng này bao hàm sự cộng hợp vòng hoá [3+2] của alken và azide [61], phản ứng Diels-Alder nghịch đảo của alken và tetrazin [62, 63] và phản ứng photoclick của alken và tetrazol [64–68]

Trong số các kiểu phản ứng “click” để t o ra dị vòng 1,2,3-triazol thì phản ứng của các alkyn đầu m ch với các azide, đặc biệt là các azide hữu cơ được các nhà

26

tổng hợp hữu cơ quan tâm bởi vì sự dễ dàng xảy ra của phản ứng với hiệu suất cao

Ngoài các hợp chất kiểu O-, S- và N-glucoside của monosaccharide với các

amin dị vòng (indol, imidazol, quinolin, quinazolin, pyrimidin, pyridin, ) 73], các glycosylamin [74-78], và đã được quan tâm nghiên cứu cả về mặt lý thuyết cũng như thực nghiệm [79], trong thời gian gần đây đã có một số công bố đề cập đến phản ứng click ở các monosaccharide [25, 27], trong đó, natri azide được sử dụng làm hợp phần azide thay vì azide hữu cơ thông thường, trong phản ứng với

[69-các O-propargyl glycoside

Từ năm 1999, hóa học click đã kích thích nhiều quan tâm trong các lĩnh vực nghiên cứu khác nhau, được sử dụng trong nhiều lĩnh vực, từ vi điện tử đến việc gắn nhãn virus để điều trị bệnh ung thư Mặc dù nhu cầu về vật liệu hóa chất mới và

ho t tính sinh học phân tử tiếp tục phát triển, các nhà hóa học đã hầu như không bắt đầu để khám phá các đóng góp rộng lớn của hợp chất có ho t tính [71] Trong bối cảnh của sự yêu cầu liên tục về các lo i thuốc tốt hơn trong thời gian ngắn hơn, nhà hóa y học phải đối mặt với nhiệm vụ khó khăn của việc tổng hợp các phân tử mới, kết hợp với ho t tính cao và tính chọn lọc cao, giống thuốc và các tính chất dược lực tốt Các dược phẩm tiềm năng dựa trên 1,2,3-triazol bao gồm hợp chất chống ung thư CAI [72], dẫn xuất nucleoside làm chất ức chế enzyme sao chép ngược, được gọi là TSAO, [73] các kháng sinh β-lactum Tazobactum, cephalosporine Cefatrizine

(Hình 1.2), v.v…

COOC2H5

CH CH C

N

OH

CH C

Jnert sovent

250o

OH- , -H2O Heat

28

Anilin ngưng tụ với ethyl oxaloacetate trong acid acetic loãng hoặc dung dịch methylene chloride t o ra β-carbethoxyl-β-anilinoacerylate (2)(16) Sau đó đóng vòng bằng cách đổ hỗn hợp vào Dowtherm đã làm nóng trước đó t o ra 4-hydroxy-2-cacbethoxylquinolin, tiếp theo khử cacboxyl bằng cách đun nóng bởi Dowtherm ở nhiệt độ cao thu được 4-hydroxyquinolin

1.4.2 Tổng hợp từ ester ethyl ethoxylmethylenemalonic

H5C6 NH2

CH CH N

OH CH

CH N

OH (COOC2H5)2

NH CHC (H5C2OOC)2

H5C2O CH C (COOC2H5)2+

Me

+

Đây là lo i tổng hợp dành một quinoline của một cấu trúc và đây là lợi thế duy nhất của phương pháp này so với các lo i khác của phương pháp Nhưng nhược điểm lớn của lo i hình này là khó khăn của synthesising các vật liệu Liementowski

đã báo cáo rằng acid anthranilic khi đun nóng với acetophenone t o ra hydroxyquinoline Sản lượng trong phản ứng này ít và nó có thể được cải thiện nếu anthranilic acid và xeton được thay thế lần lượt bởi methyl anthranilate và ketal của keton Khi acid anthranilic đã được sử dụng ở vị trí của ester "năng suất đã được h xuống vì các phản ứng khử carboxyl của acid anthranilic theo các điều kiện của

Làm phát sinh một chất xúc tác Anil trong khi nếu nó thực hiện t i mốc đến điểm sôi tương ứng của hỗn hợp phản ứng an toàn và anilide được hình thành

anil (p -anilinocrotonic esterr) khi đun nóng đến 240o-250oC trong môi trường trơ như dầu hoặc Dowtherm t o ra 4-hydroxy-quinoline

CHCN

OH

CH3NH

CCH

OC OC2H5

CH3

-C2H5OH

toPhản ứng này thường được gọi là Conrad-Limpach

Các anilide về sưởi ấm bằng acid sulfuric đậm đặc và dành một dẫn xuất hydroxyquinoline Phản ứng này là thường được gọi là tổng hợp Knorrls

2-Một số ester S-keto khác đã được sử dụng trong Conrad-Limpach lo i tổng

NH2

NH C CH

OC OC2H5

CH3

NH CO

CH C

C

H3O H C

H3 COCH2COOC2H5

+

at room temperature

-H 2 O

at 140-60o

C -C

2 H

5 OH

C2H5OHanhydCaSO4

H2O,H+130-40OC

30

hợp Trong số này oxaloacetate ethyl và ethyl ethoxymethylenemalonate được đặc biệt đề cập được sử dụng gần đây hơn trong việc tổng hợp 2s3 ~ không thế -4 - dẫn xuất hydroxyquinoline cần thiết cho việc tổng hợp 4 aminoquinolines quan trọng trong điều trị

31

CHƯƠNG 2 PHẦN THỰC NGHIỆM

Để đ t được mục tiêu và nội dung nghiên cứu trên, luận văn đã sử dụng các phương pháp sau:

Các phản ứng được thực hiện bằng phương pháp đun hồi lưu cổ điển

Theo dõi quá trình phản ứng bằng sắc kí lớp mỏng (TLC), hiện vết bằng hơi iod Điểm nóng chảy của các hợp chất được đo bằng phương pháp mao quản trên máy đo điểm nóng chảy STUART SMP3 (BIBBY STERILIN-Anh)

Phổ hồng ngo i được đo trên máy phổ FTIR Magna 760 (NICOLET-Mỹ) bằng phương pháp đo phản x trên mẫu bột KBr

Phổ 1H NMR và 13C NMR được ghi trên máy phổ ADVANCE Spectrometer

500 MHz (Bruker, Đức) trong dung môi DMSO-d6, chất chuẩn nội là TMS

Luận văn được thực hiện theo sơ đồ phản ứng chung như sau:

O

CH3R

N

N3

CH3R

N CH3

N N N O O AcO

OAc OAc

AcO

O

OAc AcO

OH

R

N H

O

O

CH2C CH R

COOEt COOEt

PPA

C CH

CH2Br

ACETON

K2CO3

140-150oC

N OH

200oC PPA 140-150oC

Cho hỗn hợp gồm anilin (9,1 ml; 0,1 mol) và 20 ml PPA vào bình cầu dung tích

250 ml Sau đó nhỏ từ từ 20 ml diethyl malonat vào hỗn hợp, khuấy đều để được hỗn hợp đồng nhất Đun trực tiếp hỗn hợp trên bếp cách cát ở nhiệt độ 170o

33

N OH

H

O C

H3

aceton

K2CO3

N O

H

O C

H3

dung tích 250 ml, cho 20 ml PPA vào, trộn kĩ để được hỗn hợp đồng nhất Tiến hành đun nóng ở 140-150°C, ở nhiệt độ 140-150°C phản ứng xảy ra, hiện tượng là bọt khí thoát ra, đến khi có khí bốc ra cần chú ý duy trì ở khoảng nhiệt độ này, không để nhiệt độ vượt quá 150°C Cần chú ý giai đo n đầu của phản ứng, khi đ t

140oC thì phản ứng tự diễn ra với sựu tỏa nhiệt m nh, làm nhiệt độ phản ứng tăng lên đến 150-152oC, lúc này cần phải điều chỉnh giữ nhiệt độ phản ứng ở dưới

150oC, tiếp tục đun nóng hỗn hợp phản ứng ở nhiệt độ này trong 4 giờ, phân hủy sản phẩm bằng nước đá bằng cách cho đá vụn vào cốc và khuấy đều rồi rót hỗn hợp phản ứng vào Lọc rửa đến trung tính Thu được 3,86 g chất, hiệu suất 44,1% Điểm nóng chảy > 340oC

2.2 TỔNG HỢP 4-PROPYNYLOXYQUINOLIN-2-ON THẾ

2.2.1 Tổng hợp 4-propargyloxyquinolin-2-on

Cho 4-hydroxyquinolin-2-on (0,01 mol; 1,61 g) vào trong 200 ml aceton khan,

và cho tiếp 2,07 g K2CO3 khan, 1,67 ml dung dịch 80% của propargyl bromide trong toluen Đun hồi lưu hỗn hợp phản ứng trong 12 giờ, khi đó, hỗn hợp phản ứng ban đầu có màu da cam chuyển sang màu vàng da cam đậm sau 1 giờ hồi lưu Cất

lo i hoàn toàn dung môi, rồi cho nước để hòa tan K2CO3, lọc lấy sản phẩm rắn, rửa bằng nước đến trung tính, kết tinh l i từ hỗn hợp dung môi ethanol 96%-toluen (1:1

về thể tích) Hiệu suất sản phẩm 80,9% Đn/c : 232oC

2.2.2 Tổng hợp 7-methyl-4-propargyloxyquinolin-2-on

N OH

H O

aceton

K2CO3

N O

H

CH2 C CH

O+ Br CH2 C CH

34

Cho 7-methyl-4-hydroxylquinolin-2-on (0,01mol ; 1,75g )vào trong 200ml aceton khan và cho tiếp 2, 07g K2CO3 khan, 1,67 ml dung dịch 80% của propargyl bromide trong toluen Đun hồi lưu hỗn hợp trong 12 giờ , khi đó , hỗn hợp phản ứng ban đầu có màu da cam chuyển sang màu vàng da cam đậm sau 1 giờ hồi lưu Cất lo i hoàn toàn dung môi, rồi cho nước hòa tan K2CO3 lọc lấy sản phẩm rắn , rửa bằng nước đến trung tính , kết tinh l i từ hỗn hợp dung môi ethanol 96%-toluen (1:1

về thể tích ) Thu được chất có khối lượng m = 0, 72g , Hiệu suất : 33, 8%, Điểm nóng chảy 215o

có chứa acid H2SO4 đặc qua 2 đến 3 ngày Sản phẩm thu được d ng nhớt như dầu Chú ý: với các hợp chất (I) ở d ng rắn như p-toludin và p-asinidin thì sau khi cho ethyl acetoacetat vào phải đun nhẹ trên bếp để chất rắn tan ra, để nguội về nhiệt

độ phòng Sau đó làm tương tự như trên

35

2.4 TỔNG HỢP MỘT SỐ HỢP CHẤT CỦA CÁC 4(1H)-ON THẾ

2-METHYLQUINOLIN-Sơ đồ phản ứng chung như sau:

Ethyl (3Z)-3-(phenylimino)butanoat 2-methylquinolin-4-on

M: 205 25 g/mol M: 159 18 g/mol

Cho 50 ml dầu ăn vào bình cầu 2 cổ dung tích 250 ml Đun hồi lưu bằng sinh

hàn không khí đến nhiệt độ 250°C Sau đó nhỏ từ từ 20 ml ethyl

(3Z)-3-(phenylimino)butanoat vào qua sinh hàn trong khi khuấy đều hỗn hợp phản ứng

Trong quá trình cho ethyl (3Z)-3-(phenylimino)butanoat vào thì cần lưu ý rằng nhiệt

độ hỗn hợp phản ứng luôn phải duy trì ở khoảng 250°C Sau khi nhỏ giọt xong enamin, hỗn hợp phản ứng được tiếp tục đun thêm 1 giờ nữa ở nhiệt độ 250°C Sau

đó để nguội hỗn hợp phản ứng về nhiệt độ phòng, rồi đổ vào cốc dung tích 250 ml, cho từ từ 50 ml petroleum ether vào và khuấy đều Chất rắn tách ra được tách ra lọc trên phễu Büchner, rửa bằng petroleum ether, sau đó kết tinh l i bằng ethanol 96%, thu được 13,44 g tinh thể màu trắng, hiệu suất 84,39% Điểm nóng chảy 235°C

2.4.2 Tổng hợp 2,8-dimethylquinolin-4(1H)-on

N

OEt

CH3O

CH3

- EtOH Dau an, 250 °C

N CH3 OH

CH3

C Sau khi nhỏ giọt xong hỗn hợp tiếp tục được đun thêm 1 giờ nữa ở nhiệt độ 250oC Sau đó để nguội hỗn hợp phản ứng về nhiệt độ phòng, đổ ra cốc 250 ml, cho thêm 50 ml petroleum ether vào khuấy đều Chất rắn tách ra được lọc trên phễu Büchner, rửa l i bằng petroleum ether sau đó kết tinh bằng ethanol 96%, thu được 6.3g tinh thể màu trắng, hiệu suất 73,2 % Điểm nóng chảy 298°C

- EtOH Dau an, 250 °C

N CH3 OH

OCH3

Ethyl (3Z)-3-[(2-methoxylpheyl)imino]butanoat 8-methoxy-2- methylquinolin-4-on Cho 50 ml dầu ăn vào bình cầu 2 cổ dung tích 250 ml Đun hồi lưu bằng sinh hàn không khí đến nhiệt độ 250°C Sau đó nhỏ từ từ 20 ml ethyl (3Z)-3-[(2-methoxylpheyl)imino]butanoat vào qua sinh hàn trong khi khuấy đều hỗn hợp phản ứng Trong quá trình cho ethyl (3Z)-3-[(2-methoxylpheyl)imino]butanoat vào cần lưu ý rằng nhiệt độ luôn phải duy trì ở 250 C Sau khi nhỏ giọt xong enamin, hỗn hợp tiếp tục được đun thêm 1 giờ nữa ở nhiệt độ 250o

C Để nguội hỗn hợp phản ứng về nhiệt độ phòng, rồi đổ ra cốc 250 ml, cho từ từ 50 ml petrolium ether vào

và khuấy đều, Chất rắn tách ra được lọc trên phễu Büchner, rửa tiếp với petroleum ether sau đó kết tinh l i bằng ethanol 96%, thu được tinh thể màu trắng Đnc:

194oC

2.5 TỔNG HỢP DẪN XUẤT 4-CLORO-2-METHYLQUINOLIN THẾ

2.5.1 Tổng hợp 2-methy-4-clorolquinolin

38

2-methylquinolin-4-on 2-methyl-4-cloroquinoline

Đnc:235°C Đnc: >350oC M: 159 18 g/mol M: 177 69 g/mol

Cho 2-methylquinolin-4-on (0,02 mol; 3,18 g) vào bình cầu dung tích 100 ml

đã được sấy khô Cho tiếp vào đó POCl3 (0,08 mol; 8 ml), lắp sinh hành hồi lưu có

bộ cách ẩm chứa CaCl2 khan, rồi tiến hành đun hồi lưu cách thủy ở nhiệt độ 70°C cho đến khi chất rắn tan hoàn toàn, đun tiếp 2 giờ nữa Rót hỗn hợp ra cốc dung tích

250 ml có chứa 100 g nước đá vụn trong khi khuấy đều bằng đũa khuấy, tráng bình bằng 1 ít nước và gộp chung l i Sau đó trung hòa bằng dung dịch NaOH 20% đến pH= 7, (Lưu ý: pH không quá 8) Cần lưu ý rằng trong quá trình trung hòa, nhiệt độ của hỗn hợp luôn nhỏ hơn 10°C, và thể tích không vượt quá 250 ml! Lọc kết tủa trên phễu Büchner, kết tinh l i bằng ethanol 90%, thu được 2,23 g chất màu trắng khối lượng, hiệu suất 62,8% Điểm nóng chảy > 350°C

2.5.2 Tổng hợp 2,6-dimethyl-4-cloroquinolin

1.POCl3, 700 C , 1h2.NaOH

Cho 2,6-dimethylquinolin-4-on(0 02 mol ;3.46 g ) vào bình cầu dung tích

100 ml đã được sấy khô Cho tiếp vào đó POCl3 (0,08 mol ;8 ml ) lắp sinh hàn hồi lưu có bộ cách ẩm chứa CaCl2 khan rồi đun hồi lưu cách thủy ở nhiệt độ 70oC cho đến khi chất rắn tan hoàn toàn, đun hồi lưu tiếp 2 giờ nữa Rồi rót hỗn hợp ra cốc dung tích 250ml có chứa 100g nước đá vụn , trong khi khuấy đều bằng đũa khuấy tráng bình bằng 1 ít nước, và gộp chung l i Sau đó trung hòa bằng dung dịch NaOH 20% đến pH= 7, (pH không quá 8) Lưu ý trong quá trình trung hòa nhiệt độ