ĐẠI CƯƠNG về hóa TRỊ CHỐNG UNG THƯ (UNG THƯ)

GIỚI THIỆU Các phương pháp điều trị UT bằng đường toàn thân bao gồm: - Các thuốc gây độc tế bào Cytotoxic drugs - Điều trị nội tiết Hormonotherapy - Điều trị sinh học Biology therapy -

ĐẠI CƯƠNG VỀ HÓA TRỊ CHỐNG

UNG THƯ

GIỚI THIỆU

Các phương pháp điều trị UT bằng đường toàn

thân bao gồm:

- Các thuốc gây độc tế bào (Cytotoxic drugs)

- Điều trị nội tiết (Hormonotherapy)

- Điều trị sinh học (Biology therapy)

- Tác nhân điều biến sinh học (Biologic

modulators)

☼ Thuốc hóa trị là các chất gây độc tế bào

☼ Hóa trị ung thư (HTUT) có thể hiểu theo

nghĩa rộng là các phương pháp điều trị

toàn thân.

L ỊCH SỬ HÓA TRỊ UNG THƯ

 Thời kỳ cổ đại: Con người đã biết dùng cây cỏ, vật liệu xung quanh để chữa bệnh

 Năm 1908: Paul Ehrlich tìm ra hoạt tính điệu trị

giang mai của chất Salvarsan đã mở ra kỷ nguyên

điều trị hóa chất trong y học

 Năm 1943: các thử nghiệm đầu tiên sử dụng nitrous mutard trên BN leucemie đã mở ra kỷ nguyên hóa trị

UT hiện đại

 1946-1960: Hóa trị đơn chất, thiết lập các tiêu

chuẩn đánh giá (đáp ứng, độc tính ) đã báo cáo kết quả bước đầu điều trị UT hệ tạo huyết

 1960-1970: Khái niệm động học tế bào và áp dụng lâm sàng; hóa trị kết hợp; thử nghiệm LS ngẫu nhiên

 1970 đến nay: Phát triển khái niệm điều trị đa mô thức, HT hổ trợ, tân hổ trợ, miễn dịch trị liệu, gen trị liệu và ghi nhận các độc tính muộn của hóa trị

CƠ SỞ CỦA HÓA TRỊ

Dựa trên sự khác biệt về đáp ứng của TB bình

thường và TB UT với các thuốc chống UT Các yếu tố chi phối gồm:

1. Đặc trưng tăng trưởng của UT

2. Động học tế bào (Cell cycle kinetics)

3. Tính chất sinh hóa

4. Sinh học của UT

5. Máu nuôi dưỡng khối u

G0: Giai đoạn nghỉ phân bào

 Những tế bào trong chu kỳ

đóng góp phát triển khối u

 Những tế bào chết hoặc

đã trưởng thành không đóng góp vào sự phát triển khối u

CHU KỲ TẾ BÀO

CHU KỲ TẾ BÀO

• Nhiều loại thuốc chống UT tác động bằng cách ức chế một hoặc nhiều giai đoạn của chu kỳ tế bào

• Có 2 nhóm, thuốc tác dụng đặc hiệu chu kỳ

tế bào và không đặc hiệu chu kỳ tế bào

• Qua đó, chúng gây tổn thương cho các tế bào đang phân chia và ngăn chặn sự sinh sản của tế bào

TỶ LỆ TB Ở CÁC PHASE TRONG CHU KỲ TẾ

BÀO

- UNG THƯ NHAU THAI

- UNG THƯ TẾ BÀO MẦM BUỒNG TRỨNG

ĐÁP ỨNG VỚI HÓA TRỊ

 NHÓM BỆNH CÓ CƠ HỘI CHỮA KHỎI

- SARCÔM MÔ MỀM

- UNG THƯ PHỔI KHÔNG PHẢI TB NHỎ

- UNG THƯ ĐẦU MẶT CỔ

- UNG THƯ TB CHUYỂN TIẾP CỦA BÀNG

QUANG

CÁC CHỊ ĐỊNH CỦA HÓA TRỊ

 HÓA TRỊ GÂY ĐÁP ỨNG (Induction chemotherapy):

- CĐ cho các ung thư giai đoạn muộn nhằm làm giảm thiểu tổn thương, giảm nhẹ triệu chứng HT là

phương pháp ĐT chon lựa đầu tiên

- Cần cân nhắc giữa hiệu quả và độc tính: Phác đồ, liều, thời gian phù hợp.

 HÓA TRỊ HỔ TRỢ (Adjuvant chemotherapy)

- Sau điều trị triệt căn tại chổ, tại vùng các ung thư giai đoạn sớm Vd Sau PT UT vú, sau xạ trị u lymphô ác

- Sử dụng các phác đồ chuẩn, chú ý đủ liều

 HÓA TRỊ TÂN HỔ TRỢ (Neoadjuvant chemotherapy)

- Các UT quá giai đoạn phẩu thuật triệt để, hóa trị trước

phẩu thuật nhằm giảm giai đoạn UT từ đó có thể

phẩu thuật triệt căn Vd UT vú

 HÓA TRỊ TẠI CHỔ (Local chemotherapy)

- Nhằm làm tăng nồng độ thuốc có hiệu quả tại vị trí tổn thương bằng các kỷ thuật như: bơm thuốc vào các khoang cơ thể, bơm thuốc vào ĐM…

- Các thuốc cần phải chọn lọc theo phác đồ.

CHỌN LỰA THUỐC HÓA TRỊ

DỰA VÀO LOẠI UNG THƯ: Mỗi loại UT, mỗi loại

mô bệnh học nhạy cảm với hóa chất khác nhau

DỰA VÀO CÁC THỬ NGHIỆM LÂM SÀNG

CHUẨN: Là những nghiên cứu lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng trãi qua 3 phase để đánh giá độc tính, hiệu quả của thuốc cũng như xây dựng các phác đồ đa hóa chất chuẩn có giá trị áp

dụng lâm sàng

CƠ CHẾ KHÁNG HÓA TRỊ

 CƠ CHẾ TẾ BÀO VÀ SINH HÓA

- Giảm hấp thụ thuốc, Tăng đào thải thuốc, Thay đổi vận chuyển thuốc nội bào

- Giảm hoạt hóa thuốc

- Gia tăng sửa chữa tổn thương DNA, protein, màng TB do thuốc

- Thay đổi đích tác động của thuốc

- Thay đổi cấu trúc gen:Do đột biến, khuyếch đại hay hay mất đoạn DNA

CƠ CHẾ KHÁNG HÓA TRỊ

 CÁC PHƯƠNG PHÁP KHẮC PHỤC KHÁNG THUỐC

- Thay đổi kỹ thuật dùng thuốc: liều cao tập trung (liều dày đặc) hoặc liều thấp kéo dài (chuyền liên tục)

- Phối hợp đa HT xen kẽ

- Thay đổi tính thấm màng tế bào

- Liệu pháp gen (điều trị nhắm trúng đích)

KẾT HỢP ĐA HÓA TRỊ

MỤC ĐÍCH:

 Giảm kháng thuốc

 Gia tăng hiệu quả điều trị

 Thuốc có thể vào được các vị trí “Ẩn”

 Kết hợp đa hóa chất chon lọc để tránh

độc tính chồng chéo nhưng cần chú ý:

HT Có thể gây nên nhiều tác dụng phụ khác

nhau nhưng không được gây ra độc tính đe dọa tính mang BN  

CYCLOPHOSPHAMIDE GÂY VIÊM BÀNG QUANG…

- Mệt mõi, sốt, triệu chứng giả cúm

 Phản ứng trễ : vài ngày đến vài tháng sau

- Rụng tóc, thay đổi màu sắc móng, da

- Hệ TK: Dị cảm đầu chi, giảm thính lực

- Hệ sinh dục: RL kinh nguyệt, vô kinh, vô

sinh, quái thai

 Phản ứng muộn : Sau nhiều năm

Vô sinh, đột biến di truyền, sinh ung thư, suy tim, xơ phổi…

ĐỘC TÍNH CỦA HÓA TRỊ

CÁC PHƯƠNG PHÁP, KỸ THUẬT NÂNG ĐỠ

- Kháng sinh phổ rộng: khi giảm BC hạt, đặc

- Thay thế tế bào nguồn tạo máu: Ghép tủy

tự thân, ghép tủy dị gen.

- …

Nếu không có các phương tiện nâng đỡ tốt, hóa trị có

thể gây ra các độc tính đe dọa tính mạng BN

thường là 6 đợt HT nhưng hiện nay do các

phương tiện nâng đỡ sẵn có nên có xu hướng gia tăng các đợt hóa trị cho đến khi xuất

hiện độc tính hoặc rút ngắn khoảng cách

giữa các đợt từ 21 ngày còn lại 14 ngày hoặc

1 tuần

Cần chú ý:

 Các thuốc đặc hiệu chu kỳ tế bào nên

chuyền liên tục nhưng có nguy cơ tăng độc tính

 Các thuốc không đặc hiệu chu kỳ tế bào có độc tính phụ thuộc liều

LIỀU VÀ LIỆU TRÌNH

- C ác nghiên cứu đều cho thấy cách sữ

dụng HT có ảnh hưởng đến hiệu lực

của thuốc

- Liều thuốc chọn lựa là liều tối đa

nhưng độc tính phải hồi phục được

- Tôn trọng liều tích lủy đối với một số

thuốc: Vd tổng liều doxorubicin từ

450-550mg/m2 da có thể gây ra thoái hóa cơ tim không hồi phục, bleomycin gây xơ phổi ở liều tích lũy 300mg/m2

Do vậy khi tính liều cần cân nhắc:

1. Đảm bảo cho đáp ứng

2. Độc tính cấp hồi phục được

3. Trong giới hạn liều tích lũy tối đa cho

phép

LIỀU VÀ LIỆU TRÌNH

Liều HT khuyến cáo thường tính trên diện tích

da cơ thể dựa vào chiều cao, cân nặng và độ

thanh thải creatinin (carboplatin) cần tuân thủ nghiêm ngặt theo các thử nghiệm lâm sàng

chuẩn đã được công nhận

Các yếu tố chi phối liều thích hợp trên từng

BN

1 Chỉ định hóa trị

2 Hoá trị đơn chất hay kết hợp

3 Đường dùng, liệu trình hóa trị

CÁC ĐƯỜNG DÙNG CỦA HÓA CHẤT

 ĐƯỜNG UỐNG: Ví dụ: Methotrexate,

capecitabine (Xeloda)…

 ĐƯỜNG TM: Đa số các thuốc hóa trị

 ĐƯỜNG ĐM: vd: ĐM GAN , ĐM THÁI DƯƠNG

NÔNG

 ĐƯỜNG TIÊM TRONG CƠ: Ví dụ Methotrexate, Bleomycine…

 ĐƯỜNG TIÊM DƯỚI DA:

 ĐƯỜNG BƠM VÀO CÁC KHOANG VÀ TẠNG: Bơm thuốc vào dịch não tủy, vào lòng bàng quang qua sonde tiểu, khoang màng phổi, khoang

phúc mạc Các thuốc hay dùng: Methotrexate, Cytarabine, Bleomycine, Doxorubicine,

Mitomycine C…

PHÂN LOẠI THUỐC HT

• Thuốc nhóm Alkyl (Alkylating agents): Nitrogen

mustards, Cyclophosphamide, Ifosfamide,

Melphalan, Dacarbazine, Procarbazine,

Cisplatin, Carboplatin

• Các kháng sinh kháng UT (Antibiotic agents)

Doxorubicin Epirubicin Daunorubicin

Mitoxantrone Dactinomycin Bleomycin

Mitomycin C…

• Nhóm chống chuyển hóa: methotrexate, 5-FU,

capecitabine, gemcitabin…

• Nhóm thuốc có nguồn gốc thực vật: etoposide,

paclitaxel, docetaxel, vicristine…

• Các tác nhân sinh học (Biologic agents)

• Hormonal agents

• Các thuốc công nghệ mới : Hiệu quả điều trị cao

nhưng chi phí điều trị rất tốn kém

CÁC THUỐC CÔNG NGHỆ MỚI

Có cơ chế tác dụng nhắm trúng vào TB UT hoặc những

thành phần quan trong để tăng sinh UT

• Các kháng thể kháng UT (Monoclonal Antibody)

– Trastuzumab ( Herceptin ): Ức chế sự tăng sinh của các

TB quá dấu ấn HER2 thông qua cơ chế độc tế bào

– Imatinib ( Gleevec ): Ức chế men tyrosine kinase của

NST Philadelphia và sự tăng sinh của TB UT máu gây

ra sự chết theo chương trình (Apoptosis)

• EGFR Inhibitors (Epithelial Growth Factor Receptor)

– Erlotinib ( Tarceva ): Gắn vào receptor yếu tố phát triển

biểu bì làm TB UT ngưng phát triển và sống sót

• VEGF Inhibitors (Vascular Endothelial Growth Factor) – Bevacizumab ( Avastin ): Thuốc ức chế tạo vi mạch nuôi

dưỡng u nên sẽ loại trừ được di căn xa

TÁC DỤNG CỦA THUỐC LÊN CHU KỲ TẾ

BÀO

- Sữ dụng các lympho T và TB giết tự nhiên (Natural Killer cells) phản ứng với

TB u

- Các kháng thể kháng UT

Buồng hóa trị

CHUẨN BỊ HÓA CHẤT

Thao tác chuẩn bị hóa chất và tiêm chuyền phải

tuân thủ theo các nguyên tắc vô trùng và an toàn cho nhân viên y tế và bệnh nhân

Buồng tiêm chuyền HC

Vị trí tiêm chuyền

VỊ TRÍ ĐẶT BUỒNG TIÊM TRUYỀN