Nghiên cứu tổng hợp thuốc trừ sâu thế hệ mới etofenprox sử dụng trong phòng trừ côn trùng nông nghiệp và côn trùng y tế

Vì vậy, một trong những xu hướng để giải quyết vấn đề trên là tiến hành nghiên cứu, sử dụng những loại chất có nhiều ưu điểm hơn so với các loại thuốc cũ như: có cơ chế tác động mới, độ

Luận văn thạc sĩ khoa học

Nghiên cứu tổng hợp thuốc trừ sâu thế hệ mới Etofenprox sử dụng trong phòng trừ côn trùng nông nghiệp và côn trùng y tế

Chuyên ngành: Công nghệ Hữu cơ - Hoá dầu Mã số:

Nguyễn thị thu trang

Người hướng dẫn khoa học: TS Đào Văn Hoằng

Chương 1 - Tổng quan 3

1.1 Vai trò của thuốc bảo vệ thực vật trong nền kinh tế quốc dân 3

1.1.1 Vài nét về lịch sử phát triển của thuốc bảo vệ thực vật 3

1.1.2 Vai trò của thuốc bảo vệ thực vật trong nền kinh tế quốc dân 4

1.1.3 Tình hình sử dụng thuốc bảo vệ thực vật ở Việt Nam 5

1.2 Giới thiệu thuốc trừ sâu họ Pyrethroid 6

1.2.1 Pyrethrum và các hợp chất cùng dãy 6

1.2.1.1 Thành phần cấu trúc của pyrethrum 6

1.2.1.2 Đặc tính sinh học – ứng dụng 7

1.2.2 Pyrethroid tổng hợp 8

1.2.2.1 Hoạt tính sinh học 9

1.2.2.2 Cơ chế tác động 10

1.2.2.3 ứng dụng 10

1.2.3 Cấu trúc phân tử và phương pháp tổng hợp Pyrethroid 11

1.2.3.1 Quan hệ giữa cấu trúc hoá học và độc tính của Pyrethroid 11

1.2.3.2 Phương pháp tổng hợp các pyrethroid 12

1 3 Etofenprox-Một pyrethroid tổng hợp thế hệ mới 14

1.3.1 Tính chất lý-hoá 15

1.3.2 Đặc tính sinh học 16

1.3.3 Sự xâm nhập và chuyển hoá Etofenprox trong cơ thể côn trùng 17

1.3.4 Quá trình chuyển hoá của Etofenprox trong cơ thể động vật và trong đất 18

1.3.5 Khả năng tồn lưu của Etofenprox 19

1.3.6 Các dạng gia công và ứng dụng 20

1.3.6.1 Dạng gia công của hoạt chất 20

1.4.2 Tổng hợp etofenprox bằng phản ứng ngưng tụ hai ancol 25

1.4.3 Tổng hợp Etofenprox bằng phản ứng ngưng tụ một ancol với một dẫn xuất halogenua 26

1.4.3.1 Ngưng tụ 2-(4-etoxyphenyl)-2-metyl propyl ancol với 3- phenoxybenzyl clorua 26

1.4.3.2 Ngưng tụ dẫn xuất clorua của 2-(4-etoxyphenyl)-2-metyl propyl ancol với 3- phenoxybenzyl ancol 30

Chương 2 - thực nghiệm 34

2 1 Tổng hợp etofenprox 34

2.1.1 Lựa chọn phương pháp 34

2.1.2 Nội dung nghiên cứu 34

2.1.3 Nguyên liệu, hoá chất 35

2.1.4 Dụng cụ, thiết bị 36

2.1.5 Quy trình thực nghiệm 37

2.1.5.1 Khảo sát ảnh hưởng của tỷ lệ mol xúc tác chuyển pha tetrabutyl amonibromua/ epma 38

2.1.5.2 Khảo sát ảnh hưởng của tỷ lệ mol NaOH/ epma 39

2.1.5.3 Khảo sát ảnh hưởng của tỷ lệ các chất tham gia phản ứng 40

2.1.5.4 ảnh hưởng của dung môi đến hiệu suất phản ứng 41

2.1.5.5 ảnh hưởng của nhiệt độ phản ứng 42

2.1.5.6 ảnh hưởng của thời gian phản ứng 43

2.1.5.7 Quy trình công nghệ tổng hợp etofenprox 44

Chương 3 - Kết quả và Thảo luận 50

3.1 Quá trình tổng hợp etofenprox 50

3.1.1 Khảo sát ảnh hưởng của tỷ lệ mol xúc tác chuyển pha 50

3.1.2 Khảo sát ảnh hưởng của tỷ lệ mol NaOH/ epma 51

3.1.3 Khảo sát ảnh hưởng của tỷ lệ các chất tham gia phản ứng 53

3.1.4 Nghiên cứu ảnh hưởng của dung môi đến hiệu suất phản ứng 54

3.1.5 Khảo sát ảnh hưởng của nhiệt độ phản ứng 55

3.1.6 Khảo sát ảnh hưởng của thời gian phản ứng 56

3.2 Cấu trúc và hoạt tính sinh học của etofenprox 59

3.2.1 Phổ hòng ngoại của etofenprox 59

3.2.2 Hoạt tính sinh học của etofenprox 60

3.2.2.1 Thử nghiệm hoạt tính diệt côn trùng của etofenprox 10EC trong nông nghiệp 60

3.2.2.2 Thử nghiệm hoạt tính diệt côn trùng của etofenprox 10EW trong sát trùng gia dụng 62

kết luận 64 tài liệu tham khảo

Phụ lục

mở đầu

Cùng với các phương tiện khác, sử dụng thuốc bảo vệ thực vật để phòng trừ dịch hại trong nông nghiệp là một trong những biện pháp quan trọng nhất Những năm gần đây, việc nghiên cứu và sử dụng thuốc bảo vệ thực vật để bảo vệ cây trồng và nông sản đã đạt được nhiều thành tựu to lớn Tuy nhiên, hậu quả xấu do thuốc gây ra cũng không nhỏ, nó đồng thời làm phát sinh hai yếu tố, đó là: gây ô nhiễm môi trường và ảnh hưởng đến sức khoẻ của cộng đồng

Vì vậy, một trong những xu hướng để giải quyết vấn đề trên là tiến hành nghiên cứu, sử dụng những loại chất có nhiều ưu điểm hơn so với các loại thuốc cũ như: có cơ chế tác động mới, độ chọn lọc và hoạt tính sinh học cao, ít độc với người và động vật máu nóng, thân thiện với môi trường

Thuốc trừ sâu Etofenprox [2-(4-etoxyphenyl)-2-metylpropyl-3- phenoxy benzyl ete] với tên thương mại là Trebon được xếp vào nhóm pyrothroid thế hệ mới, đáp ứng được các tiêu chí trên, đó là: ít độc với người

và động vật máu nóng, phổ tác động rộng, có thể phòng trừ được nhiều loài côn trùng, bị phân huỷ nhanh nên không để lại dư lượng trong đất, nước và nông sản Đây là loại thuốc trừ sâu dạng tiếp xúc và vị độc, có tác dụng trừ côn trùng gây hại trong nông nghiệp (sâu, rầy, rệp ) trên lúa, cây ăn quả, chè, đậu, mía, rau mầu và côn trùng y tế (ruồi, muỗi, kiến, gián ) trong lĩnh vực sát trùng gia dụng

Etofenprox được hãng Mitsui Toatsu, Nhật Bản tổng hợp lần đầu tiên năm 1981 và đưa vào sử dụng từ năm 1987 Gần đây, Việt Nam đã nhập khẩu, sử dụng loại thuốc này và được đánh giá rất cao, tuy nhiên giá nhập khẩu hoạt chất này lại khá đắt Vì vậy, việc nghiên cứu sản xuất etofenprox

là một hướng đi đúng, không những góp phần rất lớn vào việc giảm ngoại tệ

nhập khẩu, giảm sự lệ thuộc vào các công ty nước ngoài mà còn đáp ứng nhu cầu sử dụng loại thuốc trừ sâu ít độc đối với người và thân thiện với môi trường, góp phần thúc đẩy sự phát triển của nền kinh tế nông nghiệp và bảo

vệ sức khoẻ cộng đồng

Chương 1 - Tổng quan

1.1 Vai trò của thuốc bảo vệ thực vật trong nền kinh tế quốc dân

1.1.1 Vài nét về lịch sử phát triển của thuốc bảo vệ thực vật

Từ hàng nghìn năm trước đây, con người đã biết sử dụng các hợp chất tự nhiên để diệt sâu bệnh, dùng lưu huỳnh để diệt nấm trên cây ăn quả, dùng dịch chiết từ lá cây thuốc lá phun lên cây để diệt sâu Sau đó, các loại thuốc trừ sâu

có nguồn gốc thảo mộc đã ra đời (như Rotenon từ rễ cây Derris eliptica,

Pyrethrum chiết từ hoa cúc (Chrysanthemum)), đánh dấu bước ngoặt quan trọng

trong lịch sử của thuốc bảo vệ thực vật

Sau chiến tranh Thế giới lần II, nhu cầu sử dụng ngày càng lớn các hoá chất độc để phòng diệt các côn trùng gây hại cho người và cây trồng, đã mở ra

Kỷ nguyên của các chất hoá học phòng trừ dịch hại Đặc biệt là sự xuất hiện

của các chất bảo vệ thực vật hữu cơ tổng hợp, mở đầu là thuốc trừ sâu DDT (p,p ’-Diclo-diphenyl-tricloetan) Từ đó đến nay, ngành tổng hợp các hoá chất bảo vệ thực vật đã tiến một bước dài, với nhiều công trình nghiên cứu đã được

áp dụng vào thực tế

Tuy nhiên, cùng với sự gia tăng ứng dụng các chất bảo vệ thực vật, do tính chất độc hại của chúng đối với người và động vật máu nóng, vấn đề ô nhiễm môi trường sinh thái và ảnh hưởng tới sức khoẻ con người cũng trở nên trầm trọng hơn Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) đã ước tính hằng năm có khoảng 200.000 người bị ngộ độc do thuốc bảo vệ thực vật, dẫn đến tử vong, tại các nước đang phát triển Việc cấm sử dụng thuốc bảo vệ thực vật có độc tính cao

đối với người và động vật máu nóng đã mang lại hiệu quả rõ rệt, làm giảm thiểu nguy cơ ngộ độc thuốc, gây ra tử vong [6, 61]

Trong những năm cuối thế kỷ XX trở lại đây đã có nhiều loại chất mới có

thay thế cho những loại thuốc trước đây, đó là: các loại pyrethroid tổng hợp thế

hệ mới, các loại thuốc có nguồn gốc sinh học hoặc tự nhiên Vì vậy, bức tranh thế giới về các chất bảo vệ thực vật đã thay đổi nhiều so với thế kỷ trước Nó sẽ còn luôn biến đổi theo hướng thân thiện hơn đối với môi trường

1.1.2 Vai trò của thuốc bảo vệ thực vật trong nền kinh tế quốc dân

Cùng với sự phát triển của ngành nông nghiệp trên thế giới, tình hình sâu bệnh phá hoại mùa màng, cây trồng nông, lâm nghiệp và các côn trùng gây bệnh cho người và vật nuôi cũng ngày càng trở nên trầm trọng, kéo theo những tổn thất rất lớn về người và của Theo các số liệu thống kê từ trước đến nay, tổn thất về sản lượng nông nghiệp do sâu bệnh gây ra trên thế giới ước khoảng 25 ữ 35% tổng sản lượng [10] Các côn trùng y tế (ruồi, muỗi, gián…) cũng đang là vấn nạn gây ảnh hưởng đến sức khoẻ con người

Việc sử dụng các chất phòng trừ dịch hại nói chung và các chất bảo vệ thực vật nói riêng trong nông nghiệp và bảo vệ sức khoẻ cộng đồng là rất quan trọng và không thể thiếu được, đặc biệt khi dịch bệnh xảy ra

Ngày nay, trên thế giới có hàng vạn hoạt chất cùng với nhiều dạng gia công khác nhau được sử dụng để phòng trừ trên một triệu loài sâu, bệnh trong lĩnh vực nông nghiệp

Sử dụng các hoá chất bảo vệ thực vật trong công tác phòng trừ dịch hại,

đặc biệt trong Nông nghiệp đã, đang và vẫn sẽ trở thành một công cụ không thể thiếu được đối với tất cả các nước trên thế giới

Việc sử dụng thuốc bảo vệ thực vật cũng góp phần mang lại hiệu quả kinh

tế cao hơn cho sản xuất nông nghiệp Cụ thể là tổng sản lượng nông sản hàng năm của thế giới tăng 10 ữ 15% nhờ dùng các loại thuốc bảo vệ thực vật trong phòng trừ dịch hại [50] Xu hướng nông dân sử dụng thuốc bảo vệ thực vật ngày càng tăng đã thể hiện được vai trò quan trọng của nó trong nền kinh tế quốc dân

1.1.3 Tình hình sử dụng thuốc bảo vệ thực vật ở Việt Nam

ở Việt Nam, những năm 1990 trở về trước, do điều kiện hiểu biết về thuốc bảo vệ thực vật của người dân còn hạn chế và do điều kiện kinh tế khó khăn, việc sử dụng các hoá chất bảo vệ thực vật trong nông nghiệp còn rất ít Tuy nhiên, khoảng hơn một chục năm trở lại đây, thuốc bảo vệ thực vật đã trở nên quen thuộc đối với họ và không thể thiếu được trong canh tác Mặc

dù phần lớn hoạt chất và nhiều sản phẩm sử dụng ở Việt Nam vẫn còn phải nhập khẩu, song số lượng và chủng loại thuốc vẫn không ngừng gia tăng hàng năm

Bảng 1.1 Tình hình sử dụng thuốc bảo vệ thực vật ở Việt Nam

Triệu

Lượng thuốc (kg a.i)

Gía trị (USD)

1.2 giới thiệu thuốc trừ sâu họ Pyrethroid

Thuốc trừ sâu hữu cơ được chia làm 4 nhóm chính, đó là các hợp chất cacbamat, phospho hữu cơ, clo hữu cơ và pyrethroid, trong đó các hợp chất pyrethroid đóng một vai trò quan trọng, chúng chiếm tới 20 ữ 30% thị phần thuốc trừ sâu trên thế giới hiện nay [50]

Pyrethroid là nhóm thuốc mới được quan tâm từ những năm nửa cuối thế kỷ 20 Các pyrethroid đầu tiên được tổng hợp trên cơ sở bắt chước hợp chất tự nhiên có trong cây cúc sát trùng (Pyrethrum cinerariaeflolium hay Chrysanthemum cinerariaeflolium) là pyrethrum Hoạt tính trừ sâu của loài thảo mộc này đã được biết đến từ nhiều thế kỷ trước nhưng khả năng ứng dụng của chúng trong nông nghiệp bị giới hạn do dễ bị mất hoạt tính dưới tác dụng của ánh sáng mặt trời Các thuốc pyrethroid được tổng hợp sau này đã khắc phục được những hạn chế của hợp chất tự nhiên trên Đến những năm

1970, các pyrethroid tổng hợp, bền dưới tác động của ánh sáng, đã được đưa vào sử dụng trên đồng ruộng [11,12]

1.2.1 Pyrethrum và các hợp chất cùng dãy

1.2.1.1 Thành phần cấu trúc của pyrethrum

Vào năm 1924, H Staudinger và L Ruzicka [53] đã chỉ ra rằng có 6 chất có cấu trúc tương tự nhau có trong dịch chiết của hoa cây cúc sát trùng Chrysanthemum (pyrethrum) cinerariaefolium, đó là các este của axit crysantemic monocacboxylic (X = CH3) và crysantemic dicacboxylic (X = COOH): pyrethrin I, II; cinerin I, II; jasmolin I, II với tên gọi chung là Pyrethrum, có tác dụng gây độc đối với côn trùng [11, 12]

a X = CH3

b X = COOCH3Hàm lượng trung bình của từng chất là [1, 13, 14]:

1.2.1.2 Đặc tính sinh học – ứng dụng

Pyrethrum là thuốc trừ sâu có tác dụng tiếp xúc mạnh, vị độc và xông hơi, phổ tác động rộng, có khả năng quật ngã côn trùng cao, nhưng côn trùng

có thể được hồi phục nếu trúng độc với hàm lượng nhỏ [1, 2]

Pyrethrum tác động chủ yếu đến hệ thần kinh ngoại vi và hệ men thuỷ phân, đặc biệt là men lipaza Độ độc của thuốc được tăng lên khi hỗn hợp với chất hợp lực (synergist) như dầu vừng, piperonyl butoxid

Thuốc trừ sâu loại này rất an toàn với con người và động vật máu nóng, LD50 (qua đường miệng chuột) > 1500mg/ kg Thuốc không gây cháy lá, không tích luỹ trong cơ thể động vật

Tuy nhiên, thuốc không bền khi gặp ánh sáng, bị thuỷ phân nhanh chóng bởi các chất kiềm và trở nên mất hoạt tính [1]

Vì việc trồng, tách và bảo quản khó khăn, giá thành đắt nên trước đây ứng dụng của pyrethrum chỉ hạn chế trong lĩnh vực bảo quản nông phẩm và sát trùng gia dụng Nhưng do những đặc tính sinh học ưu việt, ngày nay thế giới đã nghiên cứu tổng hợp được hàng loạt các hợp chất có cấu trúc tương tự

như pyrethrum, hình thành nên dãy hợp chất mới – dãy pyrethroid tổng hợp hay còn gọi ngắn gọn là pyrethroid [16, 17]

1.2.2 Pyrethroid tổng hợp

Thuốc trừ sâu họ pyrethroid là các hợp chất hữu cơ tổng hợp có cấu trúc tương tự pyrethrin tự nhiên Pyrethroid là những hợp chất có khả năng xâm nhập nhanh qua da côn trùng, hầu như không tan trong nước, có nhiệt

độ sôi cao, áp suất hơi thấp, ít phân cực Các pyrethroid không những có tác dụng diệt côn trùng mạnh, mà còn có tác dụng gần như tức thời làm tê liệt chúng và ngăn các con cái đẻ trứng Hoạt tính sinh học của pyrtheroid phụ thuộc vào cấu trúc và các đặc trưng hoá học lập thể của cả hai thành phần axit và ancol trong phân tử [6, 8]

Pyrethroid ngày nay được sử dụng rất rộng rãi để bảo vệ mùa màng trong lĩnh vực trồng rau quả, lương thực, cây công nghiệp Trong lĩnh vực sát trùng gia dụng, pyrethroid được sử dụng làm thuốc diệt muỗi, gián, kiến vv Pyrethroid tỏ ra rất thân thiện với môi trường do liều lượng sử dụng thấp, hơn nữa chúng lại dễ bị phân huỷ dưới tác động của ánh sáng, độ ẩm của môi trường [15, 21, 22]

Các pyrethroid có giá thành thấp hơn pyrethrum từ 10 ữ 20%, chúng bền với môi trường và có hoạt tính sinh học ưu việt hơn

Sự phát triển của các pyrethroid được chia ra làm bốn thế hệ [1, 8, 15]:

* Thế hệ I : Chỉ bao gồm 1 chất là Allethrin (Pynamin), xuất hiện vào năm

1949 Tổng hợp nó rất phức tạp, bao gồm 22 phản ứng hoá học mới thu được sản phẩm cuối cùng

* Thế hệ II : Bao gồm các chất ổn định với ánh sáng, là hỗn hợp của các

đồng phân như: Tetramethrin (Neo-Pynamin), Resmethrin (1967) (20 lần hiệu quả hơn Pyrethrum), Bioresmethrin (1967) (50 lần hiệu quả hơn

Pyrethrum), Bioallethrin (1969) và cuối cùng là Phenothrin (Sumithrin) (1973)

* Thế hệ III : Tạo ra được nhiều đồng phân có hoạt tính cao hơn Đây là

những pyrethroid có hoạt tính trừ sâu tuyệt vời (0,1 lb a.i./A, tương đương với 114 g a.i./ha) và bền với ánh sáng (không bị mất hiệu lực dưới tác động của tia cực tím của mặt trời trong 4 ữ 7 ngày), bao gồm Fenvalerate và Permethrin (Ambush), xuất hiện vào năm 1972 – 1973

* Thế hệ IV và hiện nay : đã có những tiến bộ vượt bậc bởi liều lượng sử

dụng chỉ còn 0,01 ữ 0,05 lb a.i./A Thế hệ này bao gồm : Bifenthrin (Capture), Lamda-cyhalothrin (Karate), Cypermethrin (Cymbush), Cyfluthrin

(Baythroid), Deltamethrin (Decis), Esfenvalerate (Asana) Tất cả những chất này đều bền dưới tác động của ánh sáng và có khả năng tồn lưu dài, đến

10 ngày trong điều kiện tối ưu

Mới đây, các nhà khoa học đã nghiên cứu thành công và đưa vào thế

hệ IV những sản phẩm mới, như : Etofenprox (Trebon), một hợp chất thuộc dãy ete do hãng Mitsui Toatsu, Nhật Bản đăng ký năm 1987; Imiprothrin (Pralle), dẫn xuất Imidat của hãng Zeneca đăng ký năm 1998 và còn một isome của Cyhalothrin là gama-Cyhalothrin cũng đã được đưa vào sử dụng

[16, 17]

1.2.2.1 Hoạt tính sinh học

Pyrethroid là những thuốc trừ sâu tiếp xúc và vị độc, không có tác dụng thấm sâu và nội hấp, một số thuốc còn có tác dụng xông hơi Chúng có phổ tác động rộng, dùng để diệt các côn trùng cánh vảy, hai cánh và cánh cứng Tác dụng diệt sâu nhanh Ngoài ra một số còn có tác dụng xua đuổi côn trùng nên khả năng phục hồi quần thể thấp Thuốc còn có tác dụng synergism (tác dụng hiệp đồng): độ độc của thuốc thường tăng từ 10 ữ 300

Độ độc của thuốc đối với côn trùng rất cao, vì vậy liều lượng sử dụng trên một đơn vị diện tích thấp ở liều lượng sử dụng, thuốc ít độc đối với người và động vật bậc cao Độ độc phụ thuộc vào cấu trúc không gian của hoạt chất (đồng phân quang học và hình học) [22]

Thuốc có tác dụng chọn lọc Nhưng dùng lâu sẽ xuất hiện tính kháng thuốc của côn trùng

Các pyrethroid không tồn dư trong đất, có nghĩa là chúng phân huỷ nhanh thành các chất không độc [18]

1.2.2.2 Cơ chế tác động

Các pyrethroid tác động mạnh đến màng tế bào thần kinh côn trùng (kể cả hệ thần kinh trung ương lẫn ngoại vi) Chúng đầu độc các trục sợi thần kinh (axon), phá vỡ sự truyền các xung động thần kinh của côn trùng, làm cho chúng bị co thắt, giãy dụa và chết Pyrethroid còn tác động đến hạch thần kinh ngực côn trùng, làm côn trùng mất khả năng giữ thăng bằng

Ngoài ra, các hợp chất pyrethroid còn gây ra sự thiếu oxy cho các tế bào thần kinh

Phần lớn các hợp chất pyrethroid là những este, chúng sẽ mất tác dụng khi các phân tử este bị phá vỡ Trong cơ thể động vật máu nóng, các chất pyrethroid bị đồng hoá thông qua một số quá trình sinh hoá (dưới tác dụng của các men thuỷ phân) và bị thải ra ngoài qua con đường bài tiết, nên không tích luỹ trong cơ thể sinh vật [1, 2, 15, 22]

Theo cơ chế tác động, có 2 loại pyrethroid: loại thứ nhất có hệ số nhiệt

độ âm, giống DDT; loại thứ hai có hệ số nhiệt độ dương, có nghĩa sự nhiễm

độc của côn trùng tăng lên cùng với sự tăng nhiệt độ môi trường

1.2.2.3 ứng dụng

Do một số tính chất kể trên, thuốc trừ sâu pyrethroid ít gây ảnh hưởng

đến môi trường, an toàn hơn với người sử dụng Nhiều sản phẩm được dùng

trong công tác phòng trừ tổng hợp (IPM) trong nông nghiệp và trong lĩnh vực sát trùng gia dụng

Có tính chọn lọc đối với côn trùng, thay thế được những thuốc phospho hữu cơ và cacbamat đã bị kháng

1.2.3 Cấu trúc phân tử và phương pháp tổng hợp Pyrethroid

Như ta đã biết, phần lớn các pyrethroid đều có cấu trúc phân tử là các este được tạo ra giữa một axit và một alcol Phần axit chủ yếu là axit crysantemic và các dẫn xuất của nó Phần alcol tuy có đa dạng hơn nhưng phần lớn là 3-phenoxybenzyl alcol và các dẫn xuất của nó

CH3 CH3

HOOHH

Axit crysantemic 3 - Phenoxybenzyl alcol

1.2.3.1 Quan hệ giữa cấu trúc hoá học và độc tính của Pyrethroid

Do trong phân tử của axit crysantemic có những nguyên tử cacbon bất

đối nên cấu trúc của nó gồm các đồng phân không gian (hình học và quang học) là: axit (±) cis và (±) trans - crysantemic Khi este hoá với dẫn xuất của 3-phenoxybenzyl alcol hoặc các alcol khác sẽ cho các pyrethroid có những

đồng phân không gian khác nhau hoặc hỗn hợp các đồng phân (raxemic) Hoạt tính sinh học của các đồng phân nói chung rất khác nhau: có những

đồng phân có hoạt tính sinh học, nhưng đồng phân khác lại không có Vì vậy, khi tổng hợp các thuốc trừ sâu pyrethroid chúng ta cần lưu ý tổng hợp các đồng phân có hoạt tính sinh học cao [1, 8, 15]

Việc đưa nhóm 3-phenoxybenzyl vào phân tử pyrethroid và thay thế nhóm dimetyl vinyl của axit crysantemic bằng dihalogen vinyl (Cl, Br, F) ghi nhận bước phát triển quan trọng, tạo ra những sản phẩm có hoạt tính trừ sâu cao và bền với ánh sáng, có thể sử dụng ngoài đồng ruộng để diệt các côn trùng nông nghiệp

Sự có mặt của nhóm α-cyan cũng đã làm tăng hoạt tính trừ sâu lên gấp

ba lần so với các chất khác [16, 17, 50]

Ngoài ra, các nhà hoá học của hãng Sumitomo Chemical đã nghiên cứu và cho rằng axit crysantemic có thể được thay thế bằng một axit phenylaxetic có nhóm thế ở vị trí α mà hoạt tính sinh học không đổi [34]

Sau năm 1990, khi một pyrethroid mới tên là Etofenprox do hãng Mitsui Toatsu đưa ra thị trường thành công, các hợp chất không phải dạng este được quan tâm nghiên cứu (ví dụ như chất Protriefenbute của hãng FMC – Mỹ, dẫn xuất Imidat của hãng Zeneca…), đặc biệt là những chất có tính

ái dầu (lipophilic) vì nó có độ độc với cá thấp nên có thể sử dụng phòng trừ côn trùng nông nghiệp trên ruộng lúa nước Từ đó trở đi, dãy pyrethroid tổng hợp đã được bổ xung nhiều hợp chất có cấu trúc phân tử đa dạng hơn, với những tính chất ưu việt và có nhiều ứng dụng trong thực tế

1.2.3.2 Phương pháp tổng hợp các pyrethroid

Đa số các pyrethroid tổng hợp chủ yếu là dẫn xuất este của axit crysantemic Điều chế các hợp chất này thường theo phương pháp chung là este hoá axit crysantemic với alcol tương ứng [1]

• Phản ứng este hoá được tiến hành theo cách thông thường là cho clorua axit tác dụng với alcol, với sự có mặt của amin bậc 3 (tert - amin) để

lấy HCl sinh ra từ phản ứng:

ArSO2CH2CH = C(CH3)2 (CH3)2C = CH - COOR -ArSHO2H

Còn isopentenyl clorua có thể thu được từ 2-metylbutadien -1,3 (isopren) với HCl

Trong phương pháp này, ngoài este của axit dimetylacrylic, ta có thể

sử dụng các dẫn xuất của nó, ví dụ như nitryl

Phương pháp trên giúp ta có thể điều chế các pyrethroid khác nhau khi thay đổi gốc R Tuy nhiên, đối với từng sản phẩm, người ta cũng có thể điều chế theo những phương pháp riêng; điều này phụ thuộc vào điều kiện cụ thể như nguyên liệu ban đầu, khả năng áp dụng công nghệ, chi phí đầu tư ban

đầu

Nhìn chung, các pyrethroid thuộc các thế hệ 1, 2, 3 có độc tính cao đối với động vật thuỷ sinh do chúng là các hợp chất ở dạng este nên có tính ái nước, điều đó dẫn tới hạn chế trong lĩnh vực sử dụng

Etofenprox, một pyrethroid tổng hợp thế hệ mới thuộc nhóm ete có

những tính chất khắc phục được những nhược điểm của các chất pyrethroid thuộc nhóm este đã nêu trên

1 3 Etofenprox-Một pyrethroid tổng hợp thế hệ mới

Vào những năm 80 của thế kỷ XX, xu hướng nghiên cứu tìm kiếm các pyrethroid mới có những tính chất ưu việt, ít ảnh hưởng tới môi trường đã hướng các nhà hoá học tổng hợp các dẫn xuất “không este” có hoạt tính sinh học cao Năm 1981, hãng Mitsui Toatsu Chemicals, Inc (Nhật Bản) đã nghiên cứu thành công chất mới với nhóm 2-(4-etoxyphenyl)-2-metyl propyl

đính vào phần còn lại là gốc 3-phenoxybenzyl (không có nhóm cyan) Đây là loại thuốc trừ sâu pyrethroid đầu tiên mà trong phân tử chỉ có các nguyên tố

C, H, O với hoạt tính sinh học cao, được gọi là etofenprox [46, 49]

Etofenprox [2-(4-etoxyphenyl)-2-metyl propyl 3-phenoxybenzyl ete], công thức phân tử là C25H28O3 và có công thức cấu tạo như sau:

- Ho¹t chÊt ë d¹ng r¾n : 1, 157 g/ cm3 (t¹i 23,0 0C)

- Ho¹t chÊt ë d¹ng láng : 1, 067 g/ cm3 (t¹i 40,1 0C)

• ¸p suÊt h¬i b·o hoµ:

Bảng 1.2 Khả năng hoà tan của Etofenprox trong các dung môi khác

nhau [46]

(g a.i/100 ml dung môi)

Nhiệt độ hoà tan,

ở trạng thái tinh thể, etofenprox bền dưới tác dụng của nhiệt độ, độ

ẩm và ánh sáng (chỉ bị phân huỷ ở nhiệt độ lớn hơn 150 0C) Ngay cả khi đã

ở dạng chảy lỏng nó cũng không bị biến chất ở điều kiện lưu chứa 800C trong

trong sát trùng gia dụng như các loại sâu, bướm, rầy, rệp trên các cây ngũ cốc, rau, quả, cây công nghiệp, các côn trùng y tế Etofenprox rất ít độc với người và động vật máu nóng, ít độc với cá hơn các thuốc trừ sâu pyrethroid khác; nó được xếp vào loại thuốc trừ sâu độ độc loại IV (LD50 > 42.800 mg/kg ) [46, 61]

Etofenprox có phổ tác dụng rộng và hoạt tính diệt côn trùng cao Nó

có thể sử dụng kết hợp với một số loại thuốc trừ sâu khác Etofenprox bền vững trong môi trường kiềm và axit nên rất có lợi thế khi sử dụng chúng kết hợp với các hoá chất dùng trong nông nghiệp mang tính kiềm Etofenprox là một trong số các thuốc trừ sâu quan trọng nhất ở Nhật Bản, đặc biệt được sử dụng cho rau, lúa và hoa quả [23, 26, 27]

1.3.3 Sự xâm nhập và chuyển hoá Etofenprox trong cơ thể côn trùng

Etofenprox có thể xâm nhập vào cơ thể côn trùng qua con đường tiếp xúc và tiêu hoá

• Etofenprox xâm nhập qua đường tiếp xúc

Biểu bì côn trùng được cấu tạo bằng lipit và liproteit biến tính có tác dụng giữ khung cơ thể, ngăn không cho nước từ trong cơ thể thoát ra, đồng thời cũng cản trở sự xâm nhập của các chất hoà tan vào cơ thể sinh vật Tuy nhiên, những lớp biểu bì này không bao phủ toàn bộ cơ thể côn trùng mà vẫn tạo nên các phần da mềm như khớp đầu, ngực, bàn chân, chân lông, cơ quan cảm giác, râu… Thuốc sẽ dễ dàng xâm nhập qua các bộ phận này [2]

Sau khi xâm nhập qua da, thuốc tan theo chiều ngang, xuống nội bì rồi

đi vào máu Nhờ máu, chất độc xâm nhập được vào trung tâm sống và gây

độc cho côn trùng [47, 48]

• Etofenprox xâm nhập qua đường tiêu hoá (vị độc)

Cùng với thức ăn, chất độc được chuyển từ miệng đến ruột giữa, dưới tác động của các men có trong tuyến nước bọt, ống thực quản, túi thức ăn và dịch ruột giữa, chất độc chuyển từ dạng không tan thành dạng hoà tan Chúng được đồng hoá mạnh ở ruột giữa, thẩm thấu qua vách ruột hoặc phá

vỡ vách ruột vào máu Nhờ máu, chất độc được chuyển đến các trung tâm sống hoặc bị giữ lại trong mô mỡ

Quá trình đồng hoá càng nhanh, sự bài tiết càng chậm thì chất độc tồn lưu ở trong ruột càng lâu, lượng chất độc xâm nhập vào cơ thể côn trùng càng nhiều Độ pH của dịch ruột ảnh hưởng rất lớn đến khả năng hoà tan của thuốc trừ sâu Độ tan càng lớn, nguy cơ gây độc càng tăng [46 – 48]

1.3.4 Quá trình chuyển hoá của Etofenprox trong cơ thể động vật

và trong đất

• Trong cơ thể động vật [7, 23]

Etofenprox được chuyển hoá nhanh chóng trong cơ thể chuột Trong vòng 48 giờ, hơn 80% lượng hoạt chất được thải ra ngoài qua phân và nước tiểu Quá trình chuyển hóa của etofenprox được thực hiện qua các giai đoạn: khử nhóm ethoxyphenyl, hydroxyl hoá vòng phenoxy và oxy hoá nhóm benzyl metylen Quá trình chuyển hoá trên cũng diễn ra tương tự trong các mẫu thử nghiệm thu được ở chó

• Trong đất [26, 27]

Các nghiên cứu về sự chuyển hoá của Etofenprox trong đất được thực hiện trong phòng thí nghiệm, sử dụng 3 mẫu đất khác nhau của Nhật Bản, đó là: đất pha cát của vùng Yamanashi (chứa 78% cát, 11% bùn và 11% là đất sét); đất sét sáng màu của vùng Chiba (chứa 28% cát, 39% bùn và 32% đất

sét); đất sét sáng màu của vùng Shizuoka (chứa 43% cát, 26% bùn và 36%

đất sét)

Thực nghiệm cho thấy không có sự chênh lệch lớn về thời gian bán phân huỷ giữa các loại đất Sau 3 tuần, lượng etofenprox trong đất giảm xuống chỉ còn 15%

Etofenprox chủ yếu bị chuyển hoá do quá trình oxy hoá thành 2-(4- etoxyphenyl)-2metyl propyl 3-phenoxybenzoate và 2-(4-etoxyphenyl)-2 metyl propyl 3- hydroxybenzyl ete

1.3.5 Khả năng tồn lưu của Etofenprox

Các nhà khoa học Nhật Bản đã tiến hành các thử nghiệm về khả năng tồn lưu của etofenprox trong lương thực, thực phẩm Kết quả nghiên cứu

được thể hiện ở bảng 1.3 và 1.4 [46, 47]

Bảng 1.3 Khả năng tồn lưu của Etofenprox trong ngũ cốc

(kg a.i/ ha)

PHI (ngày)

Bảng 1.4 Khả năng tồn lưu của Etofenprox trong thực phẩm

(kg a.i/ ha)

Khoảng thời gian trước thu hoạch (PHI), (ngày)

Lượng tồn dư (mg/ kg)

1.3.6.1 Dạng gia công của hoạt chất

Etofenprox được gia công chủ yếu ở dạng bột thấm nước 20% (20WP) hoặc dạng nhũ dầu 20% (20EC) để sử dụng phòng trừ côn trùng trong nông nghiệp Tuy nhiên, ở một số nước còn sử dụng cả ở dạng gia công WP 10%,

WP 30% và EC 10%, EC30%

Trong sát trùng gia dụng, người ta thường sử dụng etofenprox ở dạng gia công nhũ dầu trong nước 10% (10 EW), 20 WP

1.3.6.2 ứng dụng

Etofenprox được sử dụng rộng rãi trong nông nghiệp dưới dạng dung dịch đậm đặc 10, 20, 30%; dạng hạt với nồng độ 0,5; 1,5% và dạng bột với

nồng độ 10, 20, 30% với tên thương mại Trebon Etofenprox cũng được sử

dụng trong y tế để diệt muỗi, kiểm soát vector sốt rét dưới tên thương mại

Vectron

Etofenprox được đưa vào ứng dụng ở Nhật Bản từ năm 1987 và sau đó

ở một số nước Đông Nam á [12] Hiện nay Việt Nam bước đầu đã nhập khẩu đưa vào sử dụng loại thuốc này trong nông dược và sát trùng gia dụng

và được đánh giá rất cao, nhưng giá nhập khẩu hoạt chất này rất đắt (khoảng 60.000 USD/tấn)

a) Phòng trừ côn trùng nông nghiệp [4]

Etofenprox là hợp chất có tính chất ái dầu, không tan trong nước, có

độ độc với cá thấp nên được sử dụng trừ sâu trên ruộng lúa nước rất hiệu quả Vì vậy rất thích hợp với điều kiện tự nhiên của ngành nông nghiệp lúa nước Việt Nam

Những năm gần đây, etofenprox (Trebon) đã được sử dụng nhiều ở Việt Nam để phòng chống sâu hại trong nông nghiệp

• Etofenprox được gia công dưới các dạng khác nhau để sử dụng phòng

trừ côn trùng trong nông nghiệp, như:

Trebon 10 EC: được dùng để diệt rầy nâu, sâu cuốn lá, bọ trĩ hại lúa;

rầy xanh, bọ trĩ, bọ xít hại chè; sâu vẽ bùa, rệp hại vải…

Trebon 20WP: được dùng để diệt rầy nâu hại lúa; bọ xít hại vải nhãn;

rầy hại xoài; sâu khoang xanh hại bắp cải…

Trebon 30EC: được dùng để diệt rầy nâu hại lúa, rầy mềm hại bắp cải,

rầy xanh hại chè

• Etofenprox 5% + Dimethoate 15% với tên gọi thương phẩm Difentox

20EC được sử dụng để diệt rầy nâu hại lúa, rệp sáp hại cà phê…

b) Phòng trừ côn trùng y tế [5]

Hoá chất này (với tên gọi Vectron) cũng được sử dụng phòng chống muỗi sốt rét ở một số thực địa hẹp (như Hoà Bình, 1991; Bắc Thái, 1992; Vĩnh Phú, 1993…) và có tác dụng tốt trong phòng chống sốt rét ở thí điểm rộng Thí nghiệm được tiến hành tại huyện Hương Khê – tỉnh Hà Tĩnh, đây

là huyện có đường biên giới chung với Lào Từ năm 1991 đến 1993, toàn huyện có 23.460 người sốt rét, 2.097 KST/ 18.736 lam phát hiện, có 49 người chết do sốt rét Thí nghiệm sử dụng nguyên liệu là Vectron 20 WP dùng để phun tồn lưu trên các loại tường vách và Vectron 10 EC dùng để tẩm màn

Kết quả nghiên cứu cho thấy :

• Việc tẩm màn bằng etofenprox 10 EC liều lượng 0,2 g/ m2 có hiệu quả làm giảm KST sốt rét 58,74 % so với đối chứng

• Việc phun tồn lưu bằng etofenprox 20 WP liều lượng 0,3 g/ m2 có hiệu quả làm giảm KST sốt rét 77,5 % so với đối chứng

Hiệu quả của việc sử dụng etofenprox trong phòng chống sốt rét tại huyện Hương Khê được thể hiện trong bảng 1.5

Chúc A

(phun 300 mg/m 2 ) 974 75 7,70 1496 23 1,54 Phú Lâm

1 Sử dụng nguyên liệu ban đầu là 2-cloro phenetol [24]

2 Ngưng tụ hai ancol: 2-(4-etoxyphenyl)-2-metylpropyl ancol (14) và phenoxybenzyl ancol (3), dưới tác dụng của xúc tác axit [66] hoặc xúc tác chuyển pha [32, 33]

3-3 Ngưng tụ ancol (14) hoặc (3) với dẫn xuất halogen của (3) hoặc (14) dưới tác dụng của xúc tác bazơ có hoặc không có sự tham gia của xúc tác chuyển pha [37, 38]

Dưới đây là một vài phương pháp tổng hợp etofenprox đã được nghiên cứu trên thế giới

1.4.1 Tổng hợp Etofenprox từ 2-cloro phenetol

Quá trình tổng hợp etofenprox từ nguyên liệu ban đầu là 2-cloro

phenetol và 3-clo-2-metyl-1-propen được thực hiện qua các bước sau [24]:

OCl

(5)

Tuy nhiên phản ứng trên có những hạn chế là: tạo ra hỗn hợp các đồng phân trong phản ứng alkyl hoá và điều kiện tiến hành phản ứng hydro hoá trong giai đoạn cuối rất nghiêm ngặt, khó thực hiện

1.4.2 Tổng hợp etofenprox bằng phản ứng ngưng tụ hai ancol

Phân tích cấu trúc phân tử của etofenprox, ta thấy rằng phân tử hợp chất này cấu tạo gồm 2 thành phần: 2-(4-etoxyphenyl)-2– metyl propyl ancol (p-etoxyneophil ancol) (14) và 3-phenoxybenzyl ancol (3)

Khi cho 2-(4-etoxyphenyl)-2-metyl propyl ancol (14) tác dụng với 3- phenoxybenzyl ancol (3) với sự có mặt của xúc tác axit [66], hoặc trong điều kiện xúc tác chuyển pha [37, 38] sẽ được sản phẩm cuối cùng là etofenprox (13)

OH

O EtO

EtO

O HO

(11) (3) (5)

Tài liệu [65] mô tả phương pháp tiến hành phản ứng ngưng tụ 3- phenoxybenzyl ancol với 2-(4-etoxyphenyl)-2-metyl propyl ancol trong điều kiện phản ứng có xúc tác chuyển pha (dung dịch NaOH 40%, CH2Cl2,

Bu4NHSO4)

Tuy nhiên, phương pháp tổng hợp etofenprox bằng cách ngưng tụ 2 ancol này cho hiệu suất không cao, chỉ đạt từ 46 ữ 56% [32, 33, 65, 66]

1.4.3 Tổng hợp Etofenprox bằng phản ứng ngưng tụ một ancol với

EtO

O Y

Theo tài liệu [21], phản ứng giữa 3- phenoxybenzyl bromua với etoxyphenyl)-2-metyl propyl ancol trong điều kiện xúc tác chuyển pha (dung dịch KOH 50%, Bu4NHSO4, nhiệt độ 800C và tiến hành trong 1 giờ) Hiệu suất của phản ứng thu được là 86,5% [21]

OH

O EtO

EtO

O Br

(11) (12) (5)

Điều đáng quan tâm trong phương pháp này là tìm ra được quá trình

tổng hợp nguyên liệu ban đầu (11) có khả năng ứng dụng cao trong sản xuất

Nhà hoá học người Hàn Quốc Tae Kwan Kim đã đưa ra quy trình ngắn

hơn để tổng hợp 2-(4-etoxyphenyl)-2-metyl propyl ancol (11) bằng phản ứng

alkyl hoá phenetol (17) với oxyt isobutyl (18) [42]

OEt

O -50C - 20C

EtO

c) Sử dụng hợp chất cơ magiê làm nguyên liệu ban đầu

Nguyên liệu trung gian (11) cũng được tổng hợp bằng phản ứng Grignard khi cho p- bromphenetol (19) tác dụng với oxyt isobutyl (20)

OEt

O

EtOMgBr

(19) (20) (11)

d) Từ p-tert butyl phenetol

Một phương pháp khác để tổng hợp nên nguyên liệu ban đầu (11) xuất phát từ p-tert butyl phenetol, được trình bày trong tài liệu [33]:

Theo tài liệu [48]: đưa ra quá trình điều chế 2-(4-etoxyphenyl)-2- metyl propyl ancol (11): đơn giản, an toàn, dễ thực hiện Tuy nhiên, phải thực hiện qua nhiều bước như sau, do đó hiệu suất phản ứng không cao

CH3

O CH

CH3

CH3

OC

(27) (28)

O HO

(30) (3) (11)

Sản phẩm trung gian (30) có thể được điều chế bằng 3 phương pháp:

a) Từ cumol (isopropyl benzen) [64]

(34) (35) (30)

b) Tõ p- tert butyl phenol (Patent Trung quèc)

(CH3CO)2OHO

Tóm lại, etofenprox có thể được tổng hợp từ các hợp chất trung gian bằng các phương pháp sau:

• Ngưng tụ hai ancol: 2- (4- etoxyphenyl)-2 – metyl propyl ancol (11) tác dụng với 3- phenoxybenzyl ancol (3) dưới tác dụng của xúc tác axit hoặc của một xúc tác chuyển pha Hiệu suất etofenprox vào khoảng 46 ữ 56%

• Ngưng tụ ancol (11) với dẫn xuất halogenua của (3), dưới tác dụng của xúc tác bazơ có hoặc không có sự tham gia của xúc tác chuyển pha trong axetonitril hoặc DMSO; nhiệt độ 80 ữ 1200C, với hiệu suất từ 59

ữ 86% tuỳ thuộc vào quy trình có hay không có sự tham gia của xúc tác chuyển pha

• Ngưng tụ ancol (3) với dẫn xuất halogenua của (11), dưới tác dụng của xúc tác bazơ có hoặc không có sự tham gia của xúc tác chuyển pha trong axetonitril hoặc DMSO; nhiệt độ 80 ữ 1350C, thời gian phản ứng

15 ữ 48 giờ Hiệu suất etofenprox đạt khoảng 51%

Ngưng tụ ancol (11) với

dẫn xuất halogen của

ancol (3)

Áp suất thường

T = 80 0 C 59 ữ 86

4

Ngưng tụ ancol (3) với

dẫn xuất halogen của

Từ bảng trên ta thấy: phương pháp tổng hợp etofenprox bằng phản ứng ngưng tụ 2-(4-etoxyphenyl)-2-metylpropyl ancol (11) với dẫn xuất halogenua của 3-phenoxybenzyl ancol (3), dưới tác dụng của xúc tác bazơ cùng với sự tham gia của xúc tác chuyển pha ở nhiệt độ 800C có hiệu suất cao hơn và điều kiện tiến hành phản ứng dễ thực hiện hơn các quy trình còn lại Do đú, chỳng tụi lựa chọn đõy là phương phỏp để tiến hành thực nghiệm

Quá trình tổng hợp etofenprox được thực hiện theo sơ đồ sau:

OH

OEtO