Chẩn đoán và điều trị thiếu máu ở bệnh nhân bệnh thận mạn tính

Bài viết trình bày được cơ chế, nội dung tiêu chuẩn chẩn đoán, biện pháp điều trị thiếu máu ở bệnh nhân bệnh thận mạn tính; Chẩn đoán, kê được đơn thuốc điều trị thiếu máu cho bệnh nhân bệnh thận mạn tính; Tuân thủ các bước chẩn đoán và điều trị thiếu máu ở bệnh nhân mắc bệnh thận mạn tính.

CHẨN ĐOÁN VÀ ĐIỀU TRỊ THIẾU MÁU

Ở BỆNH NHÂN BỆNH THẬN MẠN TÍNH

PGS.TS Lê Việt Thắng

Mục tiêu bài giảng

1 Trình bày được cơ chế, nội dung tiêu chuẩn chẩn đoán, biện pháp điều trị thiếu máu ở bệnh nhân bệnh thận mạn tính

2 Chẩn đoán, kê được đơn thuốc điều trị thiếu máu cho bệnh nhân bệnh thận mạn tính

3 Tuân thủ các bước chẩn đoán và điều trị thiếu máu ở bệnh nhân mắc bệnh thận

mạn tính

1 ĐẠI CƯƠNG

1.1 Khái niệm về bệnh thận mạn tính và suy thận mạn tính

Bệnh thận mạn tính (Chronic Kidney Disease – CKD) ngày càng gia tăng trên thế giới cũng như tại Việt nam do gia tăng các bệnh gây tổn thương thận như đái tháo đường và tang huyết áp…Theo cơ quan quản lý chất lượng điều trị bệnh thận (K/DOQI - Kidney Disease Outcomes Quality Initiative) của Hội thận học Hoa Kỳ -

2002, bệnh nhân được chẩn đoán bệnh thận mạn tính khi có 1 trong 2 tiêu chuẩn sau: + Tổn thương thận kéo dài ≥ 3 tháng dẫn đến sự thay đổi về cấu trúc và chức năng thận Những rối loạn này có thể làm giảm hoặc không làm giảm MLCT, được thể hiện ở các tổn thương về mô bệnh học, biến đổi về sinh hóa máu, nước tiểu hoặc hình thái của thận qua chẩn đoán hình ảnh

+ Mức lọc cầu thận (GFR) giảm < 60 ml/phút/1.73 m2 da liên tục trên 3 tháng,

có thể có tổn thương cấu trúc thận đi kèm hoặc không

Suy thân mạn tính (Chronic Renal Failure – CRF) là hậu quả cuối cùng của các bệnh thận-tiết niệu mạn tính làm chức năng thận giảm sút dần dần tương ứng với số lượng nephron của thận bị tổn thương và mất chức năng không hồi phục Suy thận

mạn tính gây ra mức lọc cầu thận giảm, urê và creatinin máu tăng, rối loạn cân bằng nước-điện giải, rối loạn cân bằng kiềm-toan và rối loạn các chức năng nội tiết khác của thận Trong quá trình tiến triển của suy thận mạn có từng đợt nặng lên và cuối cùng dẫn đến suy thận giai đoạn cuối, lúc này hai thận mất chức năng hoàn toàn, đòi hỏi phải điều trị thay thế thận

1.2 Phân chia giai đoạn bệnh thận mạn tính và suy thận mạn

tính

Khuyến cáo The National Kidney Foundation’s Kidney Disease Outcomea Quality Initiative (NKF-K/DOQI) năm 2002 phân loại bệnh thận mạn tính dựa vào mức lọc cầu thận như sau:

Bảng1: Phân chia mức độ bệnh thận mạn tính theo NKF-K/DOQI 2002

(ml/phút/1,73m 2 )

1 Tổn thương thận nhưng mức lọc

cầu thận bình thường hoặc tăng ≥ 90

2 Tổn thương thận làm giảm nhẹ

3 Giảm mức lọc cầu thận mức độ

4 Giảm nghiêm trọng mức lọc cầu

* Phân chia giai đoạn suy thận mạn tính

Tổn thương thận mạn tính tiến triển thành suy thận mạn có thể kéo dài 5 - 10 năm hoặc lâu hơn, tùy theo sự giảm sút từ từ số lượng nephron chức năng biểu hiện bằng giảm mức lọc cầu thận Có nhiều cách phân chia giai đoạn suy thận mạn, trên lâm sàng chúng ta thường dựa trên phân chia giai đoạn suy thận mạn tính theo Nguyễn Văn Xang

Bảng2: Phân chia giai đoạn suy thận theo Nguyễn Văn Xang

Giai đoạn

suy thận mạn

Creatinin huyết tương

(µmol/l)

Mức lọc cầu thận (ml/phút)

Như vậy, nhìn vào 2 bảng trên cho thấy phân chia giai đoạn bệnh thận mạn tính

có tính chất toàn diện về tình trạng tiến triển của bệnh nhân bệnh thận mạn tính có

và chưa có suy thận Hội thận học quốc tế cũng khuyến cáo cách điều trị bằng kiểm soát chế độ ăn uống và dùng thuốc ở những bệnh nhân bệnh thận mạn tính chưa có suy thận Phân chia giai đoạn suy thận mạn tính của Nguyễn Văn Xang chỉ đề cập đến những bệnh nhân suy chức năng thận với MLCT < 60 ml/phút Mỗi cách phân chia có một ý nghĩa khác nhau, tựu chung lại đều thống nhất suy thận mạn tính khi MLCT < 60 ml/phút (tương ứng với bệnh thận mạn giai đoạn 3 trở đi)

Bệnh thận giai đoạn cuối (End Stage Renal Disease - ESRD) hay bệnh thận mạn tính giai đoạn cuối là giai đoạn nặng nhất của bệnh thận mạn Suy thận mạn giai đoạn cuối tương ứng với bệnh thận mạn tính giai đoạn 5 (mức lọc cầu thận < 15 ml/phút

hoặc bệnh nhân lọc máu) Khái niệm này được dùng trong lâm sàng chỉ những bệnh nhân bệnh thận mạn tính hoặc suy thận mạn tính có chỉ định điều trị suy thận bằng phương pháp thay thế hoặc các bệnh nhân đang được lọc máu bằng phương thức thận nhân tạo hoặc lọc màng bụng

1.3 Đặc điểm thiếu máu trong bệnh thận mạn tính

Thiếu máu là một biểu hiện thường gặp ở bệnh nhân bệnh thận mạn tính nói chung và suy thận mạn tính nói riêng Bệnh nhân bệnh thận mạn tính hầu hết là bị thiếu máu và thường bắt đầu khi mức lọc cầu thận ≤ 30ml/phút Stauffer ME và cộng

sự (2014) nghiên cứu tỷ lệ bệnh thận mạn và tình trạng thiếu máu ở 12077 người trên

18 tuổi tại Mỹ Kết quả cho thấy có 2125 người được xác định có bệnh thận mạn tính chiếm 17,6% Tỷ lệ thiếu máu dựa vào tiêu chí hemoglobin nam ≤ 130g/l và nữ ≤

120 g/l ở nhóm bệnh nhân CKD là 15,4% trong đó nhóm người không có CKD là 6,3% Tỷ lệ thiếu máu tang theo giai đoạn bệnh thận mạn tính: CKD giai đoạn 1 có 8,4%, giai đoạn 2 là 12,2%, giai đoạn 3 là 17,4%, giai đoạn 4 là 50,3% và giai đoạn

5 là 53,4% Ở bệnh nhân đái tháo đường, tình trạng thiếu máu thường xuất hiện sớm hơn khi mức lọc cầu thận giảm dưới 45ml/phút Nghiên cứu đa trung tâm của Thomas

MC và cộng sự (2004) với 2125 bệnh nhân ĐTĐ týp 2 tại Úc, tác giả cũng dựa vào tiêu chuẩn chẩn đoán thiếu máu khi hemoglobin của nam ≤ 130g/l và nữ ≤ 120 g/l Kết quả cho thấy, tỷ lệ thiếu máu tăng dần từ nhóm bệnh nhân ĐTĐ có protein niệu (-) đến nhóm bệnh nhân có microalbumin niệu (+) đến nhóm bệnh nhân có macroalbumin niệu (+) Tỷ lệ thiếu máu tăng dần theo giai đoạn bệnh thận mạn tính

cả 3 nhóm bệnh nhân có protein niệu (-), MAU (+) và MAC (+) Với những bệnh nhân lọc máu chu kỳ, tỷ lệ thiếu máu trong các nghiên cứu đều > 50%

Như vậy, thiếu máu là biểu hiện thường gặp ở bệnh nhân bệnh thận mạn tính,

tỷ lệ này tăng cao khi bệnh nhân đã đến giai đoạn suy thận (MLCT < 60 ml/phút), tuy nhiên cũng có khoảng < 5% bệnh nhân suy thận không có thiếu máu

Đặc điểm chung của thiếu máu ở bệnh nhân bệnh thận mạn tính là tế bào bình thường và bình sắc Đây là dạng thiếu máu giảm sinh tủy với tỷ lệ số lượng hồng cầu lưới lưu hành ở máu ngoại vi thấp Hậu quả của thiếu máu ở bệnh nhân CKD đã được biết rõ bao gồm: gia tăng tỷ lệ bệnh và tử vong, giảm mức độ nhận thức, sự minh mẫn, tăng nguy cơ các biến chứng tim mạch và giảm chất lượng cuộc sống

2 CƠ CHẾ THIẾU MÁU Ở BỆNH NHÂN BỆNH THẬN MẠN TÍNH

Thiếu máu ở bệnh nhân bệnh thận mạn tính là sự kết hợp bởi nhiều cơ chế bệnh sinh, tuỳ theo từng bệnh nhân có sự vượt trội của mỗi cơ chế, các cơ chế này đan xen

và làm gia tăng tỷ lệ và mức độ thiếu máu ở bệnh nhân bệnh thận mạn tính

2.1 Vai trò của cơ quan tạo máu

Thiếu máu do bệnh lý cơ quan tạo máu là một cơ chế gặp ở bệnh nhân bệnh thận mạn tính đặc biệt khi có suy thận mạn, do ure máu tăng cao làm ức chế quá trình tạo máu của tuỷ xương và hệ võng nội mô Tuy nhiên, ức chế tổng hợp hồng cầu tại tuỷ xương phải kể đến vai trò của erythropoietin (EPO), một hormone được tiết ra chủ yếu ở thận

+ Vai trò của erythropoietin

Hồng cầu trưởng thành, được tạo thành từ dòng tế bào gốc dòng hồng cầu, quá trình tổng hợp được thực hiện chủ yếu trong tuỷ xương trong đó có vai trò của erythropoietin (hình 2.1)

Hình 2.1 Quá trình tạo hồng cầu của tuỷ xương

Erythropoietin là một hormon có vai trò quan trọng trong quá trình sản xuất hồng cầu ở tủy xương EPO giúp cho tế bào gốc dòng hồng cầu (Burst forrming unit erythroid - BFU-E) sản sinh, phát triển thành tế bào nguồn dòng hồng cầu tiếp theo (colony forming unit erythroid - CFU-E) và tiếp tục tạo thành nguyên hồng cầu, hồng cầu lưới và hồng cầu trưởng thành trong máu ngoại vi

Ở người trưởng thành, 90% EPO được bài tiết ở thận và chỉ 10% được bài tiết ở gan Nguyên nhân của sự giảm sinh tế bào tủy xương ở bệnh nhân STMT chủ yếu là

do giảm tổng hợp và bài tiết EPO ở tế bào nội mạc quanh ống thận Với hầu hết các nguyên nhân STMT, các tế bào này bị mất dần vì vậy khả năng đáp ứng của thận với tình trạng thiếu máu giảm dần Hiện tượng này gây ra giảm sinh và biệt hóa tế bào tủy và giảm số lượng tế bào hồng cầu lưu hành trong máu

+ Các chất ức chế sản xuất hồng cầu ở tủy xương

Hiểu biết về vai trò của “các chất ức chế” sản sinh hồng cầu của tủy xương ở bệnh nhân CKD còn chưa sáng tỏ Người ta thấy rằng: Có một số bệnh nhân CKD

với nồng độ EPO huyết thanh cao nhưng vẫn bị thiếu máu nên đã cho rằng tủy xương

ở bệnh nhân đã giảm đáp ứng với EPO lưu hành trong máu Có hiện tượng ức chế phát triển tế bào tủy xương trong môi trường nuôi cấy có huyết tương của bệnh nhân urê máu cao ngay cả khi bổ sung EPO Điều này hoàn toàn không phải do nồng độ urê và creatinin cao trong huyết tương vì cả hai chất này đều không ức chế sự phát triển tế bào tủy xương trong thực nghiệm Cho tới nay, một số chất như polyamine, hormone cận giáp, các cytokine đã được nghiên cứu và cho thấy có liên quan đến sự

ức chế sự phát triển của tế bào tủy xương

2.2 Vai trò của các nguyên liệu tạo máu

Nguyên liệu tạo hồng cầu có nhiều gồm các acid amin, sắt và các nguyên tố vi lượng, thiếu một trong những nguyên liệu đó đều gây giảm tổng hợp HC của cơ quan tạo máu

+ Vai trò của sắt: Sắt có vai trò quan trọng trong cơ thể đặc biệt là tham gia tổng

hợp Hem và hemoglobin – thành phần không thể thiếu trong hồng cầu (hình 2.1) Thiếu sắt sẽ dẫn đến thiếu máu Ở bệnh nhân CKD, thiếu sắt rất thường gặp và do nhiều nguyên nhân như: giảm lượng sắt ăn vào, giảm hấp thu sắt ở đường tiêu hóa, mất sắt do mất máu, viêm nhiễm, tăng vận chuyển sắt đến tủy xương do điều trị rHu-EPO (hình 2.2) Khi cơ thể thiếu sắt (lượng sắt dự trữ và hoặc lượng sắt sẵn sàng vận chuyển đến tủy xương giảm) sẽ góp phần gây thiếu máu ở bệnh nhân CKD đặc biệt

làm giảm hiệu quả điều trị thiếu máu bằng erythropoietin tái tổ hợp ở người

Hình 2.2 Những lý do giảm sắt ở bệnh nhân suy thận mạn tính

+ Thiếu acid amin, acidfolic, vitamin B12

Acid amin, acid folic và vitamin B12 có vai trò tham gia sản xuất hồng cầu ở tủy xương nên khi thiếu các chất này sẽ gây thiếu máu Tuy nhiên, trên thực tế chỉ gặp nhiều thiếu acid amin do bệnh nhân ăn kiêng, giảm hấp thu do bệnh lý dạ dày ruột, còn thiếu acid folic và vitamin B12 không thường gặp ở bệnh nhân CKD Tỷ lệ thiếu các chất này ở bệnh nhân CKD lọc máu chu kỳ là khoảng 10%

2.3 Vai trò của chảy và mất máu

Rối loạn đông, chảy máu, mất máu, giảm đời sống hồng cầu cũng là nguyên nhân gây thiếu máu ở bệnh nhân suy thận mạn tính Do nhiễm độc ure, đời sống hồng cầu ở bệnh nhân suy thận mạn tính giảm còn ½ so với bình thường và chỉ còn khoảng 60-70 ngày Ở bệnh nhân CKD lọc máu chu kỳ, đời sống hồng cầu đã cải thiện hơn nhờ hiệu quả điều trị lọc máu nhưng vẫn giảm khoảng 20% so với người khỏe mạnh

Worwood M Iron metabolism in health and disease London, England: W.B.Sanders (1994)

↓ hấp thu 0,5mg/24h

Cơ

Mất do lọc máu 3-9mg/24h

↑ nhu cầu

Giảm dự trữ

↓transferrin

Thải trừ 1-2mg/24h

Nguyên nhân giảm đời sống hồng cầu ở bệnh nhân CKD còn chưa hiểu hết Khi truyền hồng cầu người bình thường vào bệnh nhân CKD thì đời sống hồng cầu này cũng bị giảm và khi truyền hồng cầu ở bệnh nhân CKD vào người bình thường thì đời sống của hồng cầu lại được phục hồi như ở người không suy thận Người ta cho rằng, có thể một số chất bị tích lũy lại trong huyết tương bệnh nhân CKD đã tác động lên màng hồng cầu làm thay đổi quá trình vận chuyển lượng natri từ trong tế bào ra ngoài và là nguyên nhân gây giảm đời sống hồng cầu Những giải pháp nhằm cải thiện đời sống hồng cầu như điều trị rHu-EPO hoặc lọc máu với điều kiện tối ưu đều chưa mang lại kết quả đáng kể Đời sống hồng cầu giảm dẫn đến tăng phá hủy hồng cầu của đại thực bào ở tổ chức võng nội mô Mặc dù, sự tăng thực bào hồng cầu chỉ mức độ nhẹ mà hệ thống tạo máu bình thường có thể sản xuất hồng cầu bù lại nhưng ở bệnh nhân CKD, sự giảm bài tiết EPO và sự hiện diện của một số chất

ức chế tủy xương đã làm cho tủy xương không sản xuất đủ hồng cầu bù lại số lượng hồng cầu bị thực bào và dẫn đến thiếu máu

Mức độ mất máu có ý nghĩa gặp ở 25% bệnh nhân CKD đặc biệt BN có suy thận

và được xem là nguyên nhân gây thiếu máu ở đối tượng này Mất máu chủ yếu qua đường tiêu hóa, một phần qua da và các vị trí khác Nguyên nhân gây chảy máu và mất máu chủ yếu là do giảm chất lượng tiểu cầu ở bệnh nhân ure máu cao, kết hợp với thành mạch kém bền vững do toan hoá máu Ở bệnh nhân CKD lọc máu chu kỳ, máu mất còn do lấy máu xét nghiệm định kỳ, chảy máu tại nơi chọc kim fistula, dùng thuốc chống đông trong buổi lọc máu và máu đọng lại ở vòng tuần hoàn ngoài cơ thể sau mỗi lần lọc

3 CHẨN ĐOÁN THIẾU MÁU

3.1 Chẩn đoán thiếu máu

Cũng như bệnh nhân không có bệnh thận, chẩn đoán thiếu máu ở bệnh nhân

CKD cũng dựa vào các triệu chứng lâm sàng và xét nghiệm trong đó chủ yếu dựa

vào chỉ số hemoglobin Theo Hội thận học quốc tế (Kidney Disease: Improving Global Outcomes - KDIGO), tiêu chuẩn chẩn đoán thiếu máu ở người > 15 tuổi CKD là: hemoglobin < 120g/lít với nữ và hemoglobin < 130g/lít với nam Tiêu chuẩn này cũng được Hội tiết niệu – Thận học Việt nam đồng thuận vào năm 2013

Khi đánh giá các chỉ số xác định thiếu máu, hemoglobin được sử dụng để định lượng mức độ thiếu máu ở bệnh nhân suy thận bởi những lý do sau:

- Hb ổn định khi mẫu máu được lưu trữ ở nhiệt độ phòng, còn hematocrit (Hct) thì không Hct được tính toán = MCV x số lượng hồng cầu, khi một mẫu máu được lưu trữ trong thời gian dài, MCV tăng lên, dẫn đến sự gia tăng Hct từ 2% đến 4% Ngược lại, Hb vẫn không thay đổi khi một mẫu máu được lưu trữ trong cùng một khoảng thời gian và điều kiện bảo quản

- Hb là một thước đo chính xác hơn Hct là sự có mặt của tăng đường huyết Khi tăng glucose máu dẫn đến MCV tăng cao dẫn đến tính Hct cũng cao giả

- Hct là một chỉ số liên quan đến kích thước của HC nên tính chính xác để xác định thiếu máu và mức độ thiếu máu không chính xác bằng Hb

Với tất cả những lý do này, Hb là một chỉ số tốt hơn Hct khi được sử dụng để giám sát và quản lý thiếu máu ở bệnh nhân suy thận Ngoài ra, sử dụng các hemoglobin sẽ cho phép so sánh tốt hơn về quản lý thiếu máu giữa các quốc gia, vì hầu hết các nước khác sử dụng phép đo hemoglobin như là tiêu chuẩn Vì vậy, sử dụng hemoglobin là phương tiện chủ yếu để định lượng mức độ thiếu máu ở bệnh nhân suy thận

Sơ đồ: Chẩn đoán thiếu máu ở bệnh nhân CKD

(Hướng dẫn của K/DOQI 2000)

Tăng creatinine huyết thanh

Kiểm tra hemoglobin máu

Nam < 130 g/l

Nữ < 120 g/l

Không chẩn

đoán

Chẩn đoán TM

Đánh giá chức năng sắt: sắt, ferritin, TIBC, TSAT

Thiếu tuyệt đối: EPO + Sắt TM Thiếu tương đối: EPO + Sắt uống

Đánh giá sau liệu trình điều trị 2 tuần

3.2 Phân loại mức độ thiếu máu

Phân loại mức độ thiếu máu ở bệnh nhân CKD của Tổ chức y tế thế giới (WHO) cũng dựa vào chỉ số hemoglobin

- Thiếu máu nhẹ: Nam 100g/l ≤hemoglobin < 130g/l

Nữ 100g/l ≤hemoglobin < 120g/l

- Thiếu máu vừa: 80g/l ≤ hemoglobin <100g/l

- Thiếu máu nặng: hemoglobin < 80g/l

3.3 Chẩn đoán tình trạng sắt ở bệnh nhân bệnh thận mạn tính

* Chẩn đoán thiếu sắt: Thiếu sắt gồm hai loại: “thiếu sắt tuyệt đối” (absolute

iron deficiency) khi lượng sắt dự trữ không đủ để đưa sắt đến tủy xương sản xuất hồng cầu và thiếu sắt chức năng (functional iron deficiency) khi lượng sắt dự trữ trong cơ thể không thiếu nhưng không vận chuyển đủ đến tủy xương để sản xuất hồng cầu Chẩn đoán thiếu sắt chủ yếu là dựa vào các xét nghiệm Tiêu chuẩn vàng

để chẩn đoán thiếu sắt là sinh thiết tủy xương tuy nhiên do xét nghiệm cần làm thủ thuật xâm lấn nên khó áp dụng thường quy Xét nghiệm ferritin và độ bão hòa transferrin huyết thanh có thể tiến hành thường quy nên được áp dụng phổ biến để theo dõi đánh giá biến đổi chỉ số sắt huyết thanh Một số xét nghiệm khác cũng cho thấy giá trị trong chẩn đoán thiếu sắt như hemoglobin hồng cầu lưới, tỷ lệ phần trăm giảm hemoglobin trong tế bào

Ở bệnh nhân CKD, chuyển hóa sắt thay đổi dẫn đến những thay đổi về tiêu chuẩn chẩn đoán Dựa trên kết quả các nghiên cứu, Hội thận học Thế giới khuyến cáo xét nghiệm nồng độ ferritin và độ bão hòa transferrin huyết thanh để theo dõi và chẩn đoán thiếu sắt Độ bão hoà transferrin (TSAT) được tính theo công thức: