Nghiên cứu quá trình thủy phân của một số mô hình lactam đơn giản bằng các phương pháp hóa học tính toán

Nghiên cứu quá trình thủy phân của một số mô hình lactam đơn giản bằng các phương pháp hóa học tính toán Nghiên cứu quá trình thủy phân của một số mô hình lactam đơn giản bằng các phương pháp hóa học tính toán luận văn tốt nghiệp thạc sĩ

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI

TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN

NGUYỄN THỊ NGỌC HỒNG

NGHIÊN CỨU QUÁ TRÌNH THỦY PHÂN CỦA MỘT SỐ MÔ HÌNH LACTAM ĐƠN GIẢN

BẰNG CÁC PHƯƠNG PHÁP HÓA HỌC TÍNH TOÁN

LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC

Hà Nội - 2016

LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI

TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN

NGUYỄN THỊ NGỌC HỒNG

NGHIÊN CỨU QUÁ TRÌNH THỦY PHÂN CỦA MỘT SỐ MÔ HÌNH LACTAM ĐƠN GIẢN

BẰNG CÁC PHƯƠNG PHÁP HÓA HỌC TÍNH TOÁN

Chuyên ngành: Hóa lý thuyết và hóa lý

LỜI CẢM ƠN

Trước tiên tôi xin được bày tỏ lòng biết ơn chân thành và sâu sắc nhất đến

TS Nguyễn Họa Mi - Cán bộ Trung tâm Ứng dụng Tin học trong Hóa học, Khoa Hóa học, trường Đại học Khoa học tự nhiên Cô là người đã trực tiếp dìu dắt và hướng dẫn tôi trong suốt quá trình học tập và thực hiện luận văn này

Tôi xin gửi lời cảm ơn sâu sắc tới Giáo sư Seiji Mori - trường Đại học Ibaraki, người đã nhiệt tình chỉ bảo, tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi trong suốt quá trình nghiên cứu

Tôi cũng xin trân trọng cảm ơn các thầy giáo, cô giáo, cán bộ Khoa Hóa học, trường Đại học Khoa học Tự Nhiên- ĐHQGHN đã truyền đạt những tri thức

và kinh nghiệm quý báu cho tôi trong thời gian học tập và nghiên cứu ở khoa

Cuối cùng, tôi xin gửi lời cảm ơn đến gia đình và bạn bè tôi, những người đã luôn ở bên ủng hộ, khích lệ và động viên, giúp tôi vượt qua những khó khăn trong học tập và nghiên cứu

Xin chân thành cảm ơn!

Hà Nội, ngày tháng năm 2016 Học viên

Nguyễn Thị Ngọc Hồng

MỤC LỤC

MỞ ĐẦU 1

CHƯƠNG 1 CƠ SỞ LÝ THUYẾT HÓA HỌC LƯỢNG TỬ 2

1.1 Phương trình Schrodinger 2

1.2 Sự gần đúng Born – Oppenheirmer 3

1.3 Phương ph p gần đúng MO – LCAO 4

1.4 Phương ph p iến ph n 4

1.5 Phương ph p trường tự h p Hartree-Fork và phương trình Roothaan 5

1.6 Bộ hàm cơ sở 8

1.6.1 O itan kiểu Slater và kiểu Gauss 8

1.6.2 Những ộ hàm cơ sở thường dùng 9

1.7 Phương ph p phiếm hàm mật độ DFT 11

1.7.1 C c định lý Hohen urg-Kohn (HK) 11

1.7.2 Phương ph p Kohn-Sham (KS) 12

1.7.3 Sự gần đúng mật độ khoanh vùng 14

1.7.4 Sự gần đúng gradient tổng qu t 15

1.7.5 Phương ph p hỗn h p 16

1.7.6 Một số phương ph p DFT thường dùng 16

1.8 Bề mặt thế năng (PES – Potential Energy Surface) 17

1.9 Tọa độ phản thực (IRC – Intrinsic Reaction Coordinate) 19

1.10 Phần mềm Gaussian 09 và Gaussview 5.0 19

CHƯƠNG 2 TỔNG QUAN, ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP 21

NGHIÊN CỨU 21

2.1 Tổng quan 21

2.2 Đối tư ng nghiên cứu 24

2.2.1 β–lactam 25

2.2.2 γ–lactam 26

2.2.3 δ–lactam 26

2.2.4 ε–lactam 27

2.2.5 ω–lactam 27

2.2.6 Ion OH- 28

2.3 Phương ph p nghiên cứu 28

CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 29

3.1 Phản ứng của β–lactam 30

3.1.1 Cơ chế phản ứng 30

3.1.2 Tính các thông số nhiệt động học 32

3.2 Phản ứng của γ – lactam 33

3.2.1 Cơ chế phản ứng 33

3.2.2 Tính c c thông số nhiệt động học 35

3.3 Phản ứng của δ–lactam 36

3.3.1 Cơ chế phản ứng 36

3.3.2 Tính c c thông số nhiệt động học 38

3.4 Phản ứng của ε–lactam 39

3.4.1 Cơ chế phản ứng 39

3.4.2 Tính c c thông số nhiệt động học 42

3.5 Phản ứng của ω–lactam 42

3.5.1 Cơ chế phản ứng 42

3.5.2 Tính c c thông số nhiệt động học 45

3.6 Một số nhận xét về cơ chế phản ứng giữa c c lactam 46

KẾT LUẬN 51

CÁC CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ CỦA TÁC GIẢ 52

TÀI LIỆU THAM KHẢO 53

DANH MỤC HÌNH

Hình 1: Cơ chế đề kháng kháng sinh của vi khuẩn

Hình 2: Sự acyl hóa a, và thủy phân b,c, của các dẫn xuất β–lactam theo các cơ chế khác nhau

Hình 3: Phản ứng thủy phân kiềm

Hình 11: Cơ chế phản ứng thủy phân kiềm của β–lactam

Hình 12: Đường phản ứng của β–lactam

Hình 13: Cơ chế phản ứng thủy phân kiềm của γ–lactam

Hình 14: Đường phản ứng của γ–lactam

Hình 15: Cơ chế phản ứng thủy phân kiềm của δ–lactam

Hình 16: Đường phản ứng của δ–lactam

Hình 17: Cơ chế phản ứng thủy phân kiềm của ε–lactam

Hình 18: Đường phản ứng của ε–lactam

Hình 19: Cơ chế phản ứng thủy phân kiềm của ω–lactam

Hình 20: Đường phản ứng của ω–lactam

Hình 21: Đường phản ứng của các hệ lactam

DANH MỤC VIẾT TẮT

BLYP Becke, Lee, Yang and Parr

B3LYP-D3 Becke, 3-Parameter, Lee, Yang and Parr - Dispersion

DFT Density Function Theory

PBP Penicillin Binding Protein

SCRF Self-consistent reaction field

SCF Self Consistent Fied

MỞ ĐẦU

Kh ng sinh là những chất do sinh vật tiết ra hoặc những chất hóa học n tổng

h p, tổng h p có khả năng đặc hiệu kìm hãm sự ph t triển hoặc diệt đư c vi khuẩn

g y c c ệnh nhiễm trùng Sự ph t hiện và đưa vào sử dụng c c loại thuốc kh ng sinh đã mang lại những hiệu quả tốt trong điều trị và khống chế sự lan truyền hiễm trùng Tuy nhiên, c c chủng vi khuẩn kh ng thuốc đã xuất hiện ngay sau đó và đến nay tình hình kh ng thuốc đã tăng đến mức o động Vấn đề kh ng thuốc đã trở thành một mối lo ngại lớn mang tính toàn cầu Sự kh ng thuốc của vi khuẩn đư c khẳng định là có liên quan tới qu trình thủy ph n liên kết amid của vòng lactam.3,4,12,16,19 Bên cạnh đó, theo c c nghiên cứu thực nghiệm chỉ ra rằng hoạt tính của kh ng sinh có yêu cầu chính là cần một liên kết amid trong tất cả c c trường

h p có vòng hay là không.17 Do đó, nghiên cứu cơ chế phản ứng thủy ph n liên kết amid trong các lactam là cần thiết để hiểu iết thêm chi tiết

Đã có rất nhiều công trình trên thế giới và trong nước nghiên cứu về vấn đề này ằng cả phương ph p thực nghiệm và lí thuyết 3,4,11-22,24 trong đó việc tiếp cận

và sử dụng c c phương ph p lí thuyết trong nghiên cứu đang đư c ưu tiên và đẩy mạnh Một mặt có thể hỗ tr c c phương ph p thực nghiệm trong qu trình nghiên cứu, mặt kh c để tiết kiệm thời gian và chi phí nghiên cứu

Vì những lí do trên, chúng tôi lựa chọn đề tài “Nghiên cứu qu trình thủy ph n của một số mô hình lactam đơn giản ằng c c phương ph p hóa học tính to n” cho luận văn này

CHƯƠNG 1 CƠ SỞ LÝ THUYẾT HÓA HỌC LƯỢNG TỬ

1.1 Phương trình Schrodinger 1,2,5,6,7,8,9,10,18

C c tính to n hóa học lư ng tử có mục đích để nhận đư c một lời giải chính

x c phương trình Schrodinger Sự iến đổi trạng th i vi mô theo thời gian của hệ

lư ng tử đư c mô tả ởi phương trình Schrodinger (1926) có dạng tổng qu t:

( , )q t 

 c1 1 c2 2 c3 3   c n n (1.2)

C c thông tin về hệ lư ng tử thu đư c từ việc giải phương trình Schrodinger

Vì tính phức tạp của hệ nhiều electron nên không thể giải chính x c phương trình này Để giảm ớt khó khăn, người ta đã đưa ra những quan điểm lý thuyết gần đúng

rij - khoảng c ch giữa c c electron thứ i và thứ j

riA - khoảng c ch giữa c c electron thứ i và hạt nh n A

rAB - khoảng c ch giữa hạt nh n A và B

Do khối lư ng electron nh hơn hàng nghìn lần so với khối lư ng hạt nh n nên có thể coi c c hạt nh n là đứng yên Một c ch gần đúng trong tính to n hóa

lư ng tử người ta xem động năng của c c hạt nh n ị triệt tiêu và thế năng đẩy giữa

c c hạt nh n là một hằng số Vì vậy, thực chất to n tử H ở đ y là to n tử Hamilton electron – Hel

 là thành phần thế năng đẩy electron – electron (V electron – electron)

Phương trình Schrodinger cho nguyên tử nhiều electron không thể giải chính

x c một c ch định lư ng Velectron – electron là một số hạng đ ng kể khó có thể qua

trong to n tử Hamilton Để giải đư c phương trình, người ta thường sử dụng c c giả thiết gần đúng để tính đư c ảnh hưởng tương t c electron – electron đến hàm sóng

 Phép tính gần đúng to n học đơn giản nhất là: mỗi electron tương t c với trường trung ình tạo ra ởi hạt nh n và tất cả c c electron kh c (phép tính gần đúng trường tự h p)

Ở đ y d là thể tích vô cùng nh của không gian và spin

Nếu hàm  đã chuẩn hóa thì tích ph n ở mẫu ằng đơn vị và phương trình có dạng: E  * H d  (1.8) Khi p dụng phương ph p iến ph n, hàm sóng gần đúng  thường đư c iểu diễn dưới dạng MO – LCAO ở trên, tức là:

 = c11 + c22 + c33 + … + cnn (1.9) Khi đặt hàm (1.9) vào phương trình (1.8) trị số E phụ thuộc vào gi trị của c c

hệ số c1, c2, c3… Theo nguyên lý iến ph n, những hệ số này phải chọn như thế nào

để trị số của E là cực tiểu Muốn vậy, thì một c ch thuận tiện là xem c c hệ số như những iến số mà gi trị của E phụ thuộc vào Khi đó, điều kiện cực tiểu của năng

lư ng đư c iểu diễn ằng:

dE/dcj = 0 (1.10) Thực hiện phép vi ph n này s dẫn đến hệ phương trình tuyến tính thuần nhất:

Trong đó i là số thứ tự của phương trình và j là số thứ tự của c c số hạng

Hệ phương trình trên có nghiệm kh c không khi định thức thế kỉ lập từ c c hệ

số trong hệ phương trình ằng không:

E, r i đặt gi trị của E vào hệ phương trình nói trên thì s x c định đư c c c hệ số

Phép tính gần đúng HF xét từng electron (i) trong trường của tất cả c c electron kh c trong ph n tử Hamilton mô tả cho phép tính gần đúng này (gọi là

to n tử Fork) có dạng:

N k k j

2

Z1

đó to n tử Fork trên là to n tử cho hàm một electron (F i) và iểu diễn năng lư ng

trung ình của electron thứ i phụ thuộc vào sự có mặt của k electron còn lại

Hai số hạng đầu tiên trong phương trình Fork có thể chấp nhận như h i , trong

to n tử Hamilton nhiều electron trước đ y:

Phương trình Hartree-Fork đư c giải ằng c ch giải lặp

Một hệ hàm i đư c ước đo n an đầu, từ đó x c định Fi1 Giải ài to n trị riêng của Fi thu đư c i1 Tiếp tục lấy i1 để x c định Fi2 và giải ài to n trị riêng của Fi2 thu đư c i2 Cứ tiếp tục như thế cho đến khi ik thu đư c lần thứ k không

kh c ik-1 thu đư c lần thứ k-1 với độ chính x c cho trước Khi đó ithu đư c lần cuối cùng (lần thứ k) gọi là or ital trường tự h p và c c i của chúng là những năng

lư ng or ital Hartree-Fork tốt nhất

Chất lư ng của kết quả HF phụ thuộc vào kích c và chất lư ng của tập hàm

cơ sở Tuy nhiên, độ chính x c của HF ị hạn chế ởi việc sử dụng c c hiệu ứng liên hỗ trung ình

HF thành một ài to n ma trận có thể giải đư c

Biểu diễn mỗi hàm sóng không gian trong định thức Slater dưới dạng một tổ

h p tuyến tính của c c hàm cơ sở () theo kiểu MO –LCAO:

H là ma trận Hamilton một electron chuyển động trong trường trung ình của hạt

nh n và c c electron còn lại, Pv là ma trận hệ số ( Pv = 2

occ

i vi i

Và Sv là ma trận xen phủ, có iểu thức như sau: Sv = (1) (1)dv 1 (1.22)

Phương trình (1.22 ) là phương trình của một tập m phương trình và gọi là phương

trình Roothaan Có thể viết gọn phương trình này dưới dạng:

Fc = Sc (1.23)

c là ma trận m x m gọi là ma trận hệ số và  là ma trận đường chéo năng lư ng

or ital, Phương trình Roothaan có nghiệm kh c không chỉ khi định thức của hệ số

th a mãn: det F  iS 0 (1.24) Giải phương trình Roothaan ta đư c i và c c hệ số ci

Việc giải c c phương trình trên thực tế gặp rất nhiều khó khăn Phần khó khăn nhất là lư ng lớn c c tích ph n hai t m và c c tích ph n nhiều t m hơn đặc iệt khó

và tốn nhiều thời gian Do đó, người ta thường sử dụng c c phương ph p tính gần đúng

1.6 Bộ hàm cơ sở 1,2,5,6,7,8,9,10,18

1.6.1 O it n kiểu Sl ter và kiểu G uss

Bộ hàm cơ sở là một sự iểu diễn to n học của c c o itan trong hệ Bộ hàm cơ

sở càng lớn, o itan càng chính x c vì sự hạn chế về vị trí của c c electron trong không gian càng giảm Theo cơ học lư ng tử, electron có mặt ở mọi nơi trong không gian với một x c suất nhất định, giới hạn này tương ứng với ộ hàm cơ sở vô hạn Tuy nhiên, một ộ hàm cơ sở với vô hạn hàm sóng là không thực tế Một MO

có thể đư c coi như một hàm số trong hệ tọa độ vô hạn chiều đư c quy định ởi ộ hàm cơ sở Khi dùng ộ cơ sở hữu hạn, MO chỉ đư c iểu diễn theo những chiều ứng với cơ sở đã chọn Bộ cơ sở càng lớn, sự iểu diễn MO càng gần đúng càng tốt

Có hai loại hàm sóng trong c c ộ cơ sở: AO kiểu slater (STO) và AO kiểu Gauss (GTO) với iểu thức tương ứng trong hệ tọa độ cầu là:

1 , , , ( , , ) ( , ) .ex ( )

N là thừa số chuẩn hóa

r = r obitar R A với robitan là vecto tọa độ o itan

 và  là thừa số mũ của c c hàm STO và GTO tương ứng

Do phụ thuộc vào ình phương của khoảng c ch r nên GTO kém STO ở hai điểm Một là GTO mô tả kém c c tính chất gần hạt nh n Hai là GTO rơi qu nhanh khi ra xa hạt nh n nên iểu diễn kém phần “đuôi” của hàm sóng Người ta nói rằng

để đạt một độ chính x c như nhau, cần số hàm GTO gấp 3 lần số hàm STO Tuy nhiên, GTO thuận l i cho việc tính to n cấu trúc electron, hàm sóng kiểu Gauss

Bộ cơ sở tối thiểu (Minimal Basis Sets)

Bộ cơ sở tối thiểu chứa hàm số cần thiết tối thiểu cho mỗi nguyên tử tức là

g m những o itan hóa trị và c c o itan v trống

Ví dụ:

H: 1s

C: 1s, 2s, 2px, 2py, 2pz

Bộ cơ sở tối thiểu dùng c c o itan kiểu nguyên tử có kích thước không đổi

Ví dụ: STO-3G: dùng hàm Gauss an đầu cho một hàm cơ sở

Bộ cơ sở hóa trị và bộ cơ sở hóa trị tách (Split-Valence Basis Sets)

Bộ cơ sở hóa trị g m c c o itan v hóa trị

Ví dụ:

H: 1s

C: 2s, 2px, 2py, 2pz

C ch thứ nhất làm tăng ộ cơ sở là làm tăng số hàm cơ sở của mỗi nguyên tử

Bộ cơ sở hóa trị t ch thì gấp đôi hoặc gấp a,… số hàm cơ sở cho mỗi o itan hóa

Bộ cơ sở hóa trị t ch đôi như 3-21G: o itan l i đư c iểu diễn ởi 3 hàm

Gauss, o itan v hóa trị thứ nhất ( với C: 2s, 2px, 2py, 2pz) đư c iểu diễn ởi 2

GTO, o itan v hóa trị thứ hai (với C: 2s', 2p'

Bộ cơ sở phân cực (Polarized Basis Set)

Bộ cơ sở hóa trị chỉ làm thay đổi kích thước chứ không làm thay đổi hình dạng

o itan Bộ cơ sở ph n cực có thể thực hiện điều này ằng c ch thêm vào c c o itan

có momen góc kh c với c c o itan mô tả trạng th i cơ ản của mỗi nguyên tử

Ví dụ:

6-31G(d): thêm c c hàm d vào nguyên tử nặng

6-31G(d,p): thêm c c hàm p vào nguyên tử H và c c hàm của nguyên tử nặng

Hàm khuếch tán (Diffuse Basis Sets)

Hàm khuếch t n là những hàm s, p có kích thước lớn, mô tả c c o itan trong

không gian lớn hơn Bộ cơ sở có hàm khuếch t n quan trọng đối với những hệ có

electron ở xa hạt nh n Ví dụ: ph n tử có đôi electron riêng, anion và những hệ có điện tích m đ ng kể, trạng th i kích thích, hệ có thế ion hóa thấp

1.7.1 C c định lý Hohen urg-Kohn (HK)

Hai định lý này đư c Hohen urg và Kohn chứng minh năm 1964

Định lý 1: Mật độ electron x c định thế ngoài với một hằng số cộng không

đ ng kể

Định lý này suy ra: Mật độ electron x c định duy nhất một to n tử Hamilton Điều này đúng khi to n tử Hamilton, x c định ởi thế ngoài và tổng số electron, ằng tích ph n mật độ electron trên toàn không gian Về nguyên t c, iết trước mật

độ electron s x c định duy nhất một to n tử hamilton và do đó s tính đư c hàm sóng ở tất cả c c trạng th i và x c định đư c tính chất của hệ

Hohen urg và Kohn đã chứng minh một c ch r ràng định lý này, Levy đã tổng qu t hóa cho cả c c hệ có c c trạng th i suy iến Nhà quang phổ học lý thuyết E.B Wilson đã chứng minh định lý này năm 1965 Luận điểm của Wilson là mật độ electron x c định duy nhất vị trí và điện tích của hạt nh n và vì vậy x c định to n tử Hamilton Chứng minh này vừa r ràng vừa dễ hiểu, nó dựa trên sự thật là mật độ electron có một đỉnh ở hạt nh n:

0

( ) 1

Trong đó ( )r là gi trị trung ình hình cầu của mật độ electron

Mặc dù không tổng qu t như sự chứng minh của Levy nhưng định lý này cũng đã kể đến tương t c electron với hạt nh n Định lý này có thể đư c ph t iểu

một c ch tổng qu t là: năng lượng là phiến hàm của mật độ

Định lý 2: Đối với một mật độ thử có gi trị dương ất kì t và đư c iểu diễn ằng hệ thức:

h p tương đương chính x c c c phương trình tự h p 1electron

Ưu điểm của KS so với HF là nó đã ao hàm đấy đủ hiệu ứng trao đổi- tương quan của electron, trong khi HF từ ản chất c c giả thiết an đầu không thể đưa hiệu ứng tương quan vào

Xét hệ có N electron đã đư c ghép đôi Năng lư ng của hệ theo Kohn-Sham ở

trạng th i cơ ản đư c x c định ằng iểu thức sau:

( )

i r

 là hàm không gian 1 electron, còn gọi là o itan Kohn-Sham

( )r

 là mật độ điện tích hay mật độ electron trạng th i cơ ản tại vị trí r

Tổng trong (1.30) đư c lấy qua tất cả c o itan Kohn-Sham ị chiếm

Số hạng thứ nhất iểu thị động năng của c c electron

Số hạng thứ hai iểu thị năng lư ng hút hạt nh n – electron, tổng này đư c lấy qua tất cả c c hạt nh n theo chỉ số I, nguyên tử số là Z1

Số hạng thứ a iểu thị năng lư ng tương t c Coulom giữa 2 mật độ electron toàn phần (đư c lấy tổng qua tất cả c c o itan) ( )r1 tại r r1, 2 tương ứng

Số hạng cuối cùng là năng lư ng tương quan – trao đổi của hệ Năng lư ng này cũng là phiến hàm của mật độ electron, iểu thị tất cả c c tương t c electron – electron không cổ điển

Áp dụng nguyên lý iến ph n cho năng lư ng electron toàn phần E[] đư c iểu thị theo phương trình (1.30) thu đư c c c phương trình Kohn- Sham có dạng:

i e

 là năng lư ng o itan Kohn- Sham

VXC là thế tương quan - trao đổi, là đạo hàm của phiến hàm năng lư ng trao đổi EXC[], có iểu thức:

VXC = E XC[ ]

Khi giải phương trình Kohn – Sham thu đư c c c o itan không gian 1 electron

là i( )r i Nếu EXC[] đã đư c iết thì thu đư c VXC[] Như vậy, c c o itan Kohn – Sham cho phép tính đư c ( )r theo iểu thức:

2

1

N i i





 Các phương trình Kohn –Sham cũng đư c giải theo phương ph p trường tự h p- SCF Vấn đề chính của c c phương ph p DFT là x y dựng phiến hàm tương quan – trao đổi Có thể chứng t rằng, thế tương quan- trao đổi là một phiến hàm duy nhất phù h p với tất cả c c hệ, nhưng định dạng r ràng của nó chưa tìm đư c Do vậy

c c phương ph p DFT kh c nhau ở dạng của phiến hàm tương quan – trao đổi C c phiến hàm đó thường đư c x y dựng dựa vào một tính chất hữu hạn nào đó và làm

khớp c c thông số với c c dữ liệu chính x c đã có Phiến hàm tốt nghĩa là có thể cho kết quả phù h p với thực nghiệm hoặc kết quả tính theo phương ph p MO ở mức lý thuyết cao

Thông thường năng lư ng tương quan - trao đổi EXC đư c t ch thành hai phần: năng lư ng tương quan EX và năng lư ng trao đổi EC Những năng lư ng này thường đư c viết dưới dạng năng lư ng một hạt tương ứng  X, C:

EXC[]=E X[ ] E C[ ]=   ( ) [ ( )]r x r dr  ( ) [ ( )]r c r dr (1.33) Sau đ y là một số phiến hàm đư c sử dụng rộng rãi

2

LSDA

Năng lượng tương quan của hệ electron đ ng thể đư c x c định theo phương

ph p Monte Carlo đối với một số gi trị mật độ kh c nhau Để dùng kết quả này vào việc tính to n theo DFT, Vosko, Wilk, Nusair (VWN) đã đưa ra phiến hàm nội suy giữa giới hạn không ph n cực spin (δ=0) và giới hạn ph n cực spin (δ=1)

Sự gần đúng LSDA đ nh gi năng lư ng trao đổi thấp hơn khoảng 10%, năng

lư ng tương quan qu cao thường gấp đôi nên độ dài liên kết cũng ị đ nh gi qu cao

Phương ph p LSDA cung cấp những kết quả gần đúng tốt như c c phương

ph p HF nhưng phép tính đơn giản hơn nhiều

1.7.4 Sự gần đúng gr dient tổng qu t

Để cải tiến sự gần đúng LSDA, cần xét hệ electron không đ ng nhất Nghĩa là năng lư ng tương quan và trao đổi không chỉ phụ thuộc mật độ electron mà còn phụ thuộc đạo hàm của nó

Đó là nội dung của sự gần đúng gradien tổng qu t (GGA)

Đối với phiến hàm trao đổi

+ Pardew và Wang (PW86) đề nghị cải tiến phiến hàm trao đổi LSDA:

Trong đó x là iến gradien không thứ nguyên: a, , c là hệ số hiệu chỉnh

Phiến hàm này đưa ra trên cơ sở hiệu chỉnh phiến hàm LSDA nên còn đư c gọi là sự gần đúng hiệu chỉnh gradien

+ Becke đã đề nghị phiến hàm hiệu chỉnh (B) đối với năng lư ng trao đổi LSDA:

   

2 1/3

1

1 6 sin

B x

Tham số β đư c x c định dựa vào dữ kiện nguyên tử đã iết

Đối với phiến hàm tương quan

+ Phiến hàm tương quan do Lee, Yang và Parr (LYP) đưa ra để x c định năng

lư ng tương quan, đ y không phải là phiến hàm hiệu chỉnh từ LSDA nhưng vẫn phụ thuộc vào mật độ electron và c c đạo hàm của nó Phiến hàm LYP không dự

đo n đư c phần năng lư ng tương quan do 2 electron có spin song song

+ Năm 1986, Perdew đã đề nghị một phiến hàm hiệu chỉnh gradien cho phiến hàm LSDA, kí hiệu là P86

1.7.5 Phương ph p hỗn h p

Ý tưởng cơ ản của phương ph p này: kể thêm phần năng lư ng trao đổi Hatree – Fock vào phiến hàm năng lư ng tương quan trao đổi DFT thuần khiết Do vậy phương ph p này đươc gọi là phương ph p DFT hỗn h p Ví dụ:

+ Phiến hàm 1/2-1/2: năng lư ng trao đổi HF góp một nửa và năng lư ng tương quan - trao đổi LSDA góp một nửa vào phiến hàm tương quan – trao đổi:

+ Phương ph p BLYP: là một phương ph p DFT thuần khiết, trong đó sử dụng phiến hàm trao đổi đã hiệu chỉnh gradien do Becke đưa ra năm 1988 và phiến hàm tương quan đã hiệu chỉnh gradien do Lee, Yang và Parr đưa ra Ở đ y sự gần đúng khoanh vùng chỉ xuất hiện trong B còn LYP chỉ gốm sự gần đúng gradien + Phương ph p B3LYP: chứa phiến hàm hỗn h p B3, trong đó phiến hàm tương quan GGA là phiến hàm LYP, ta có iểu thức:

+ Phương ph p BH&HLYP và B3LYP là c c phương ph p DFT hỗn h p trong đó phiến hàm trao đổi là tổ h p tuyến tính của số hạng trao đổi đã hiệu chỉnh gradien, số hạng trao đổi khoanh vùng và số hạng trao đổi Hartree- Fock

1.8 Bề mặt th năng (PES – Potential Energy Surface) 1,2,5,6,9,10

Với hệ số có N hạt nh n, n electron phương trình Schrodinger tổng qu t có dạng:

(1.42) Trong đó: = TN(R) + Te(r) +VNe (r,R) + Vee(r) + VNN(R) (1.43)

TN, Te là to n tử động năng của hạt nh n và electron

VNe, Vee, VNN là thế năng tương t c giữa hạt nhân – electron,

electron – electron, hạt nh n – hạt nh n

r,R iểu diễn tọa độ của electron và hạt nh n

Nếu hạt nh n là đứng yên thì theo sự gần đúng Born – Oppenheimer động năng của hạt nh n TN(R) đư c qua Lúc đó to n tử Hamilton của hệ chính là toán

tử Hamilton electron

Do vậy từ (II.1) và (II.2) ta có phương trình Schrodinger:

(1.44) Với: và là hàm riêng và trị riêng đoạn nhiệt (1.45)

là hệ số mở rộng

Đưa (1.43), (1.45), vào (1.42) và lấy tích ph n

theo tọa độ r ta đư c hệ phương trình:

= ϕm | | ϕn (1.50)

Vì hạt nh n có khối lư ng rất lớn so với electron nên sự chuyển động của hạt

nh n là rất chậm so với electron Do vậy ta có thể qua số hạng Amn (m n) Khi

đó nếu thay trong phương trình (2.5) ằng VN(R) ta đư c:

nh n lien tục thay đổi, vì vậy VN (Ri) cũng thay đổi để phù h p với cấu hình của hạt

nh n nhưng trạng th i electron thì không đổi

C c điểm qu n trọng trên ề mặt th năng

Khi nghiên cứu c c điểm cực trị trên bề mặt thế năng, ta cần lưu ý đến hai đại

V là năng lư ng electron theo tọa độ hạt nh n R

Điểm cực tiểu: là những điểm có năng lư ng tương đối thấp, ứng với đạo hàm riêng ậc nhất triệt tiêu: g (R) = 0

Và trị riêng λi của ma trận hằng số lực lớn hơn không (λi 0)

Điểm cực đại: là điểm có năng lư ng cao nhất trên đường nối hai điểm cực tiểu (hay điểm yên ngựa ậc một), tương ứng với trạng th i chuyển tiếp Tại đ y trị riêng của ma trận hằng số lực duy nhất có một gi trị m: λr 0 và

1.9 Tọ độ phản thực (IRC – Intrinsic Reaction Coordinate) 1,2,5,6,9,10

Tọa độ phản ứng thực đư c xem như đường đi của một hạt di chuyển với tốc

độ rất chậm từ điểm cực đại đến c c điểm cực tiểu

Đường nối c c điểm có năng lư ng cực tiểu c ch đều nhau một khoảng λ nằm trên đường phản ứng là đường IRC

Trong phạm vi gần đúng, độ giảm năng lư ng giữa hai điểm cực tiểu đư c

Gaussian là một phần mềm tính to n hóa học, lần đầu tiên đư c viết ởi John Pople, ph t hành năm 1970 (Gaussian 70) và đã đư c cập nhật liên tục trong 38 năm qua Pople sử dụng c c o itan dạng Gaussian để tăng tốc độ tính to n so với việc sử dụng c c o itan loại Slater Gaussian ngày càng đư c cải thiện tốc độ tính

to n cùng với sự ph t triển của m y tính đặc iệt là phương ph p a initio Gaussian nhanh chóng trở thành một chương trình tính to n cấu trúc – electron phổ iến và

đư c sử dụng rộng rãi trong nhiều trung t m nghiên cứu của nhiều nước Phần mềm

sử dụng để mô ph ng ph n tử ở thể khí hay thể l ng, trạng th i cơ ản hay kích thích Gaussian là một công cụ mạnh nghiên cứu nhiều lĩnh vực của hóa học như hiệu ứng của c c nhóm thế, cơ chế phản ứng, x y dựng ề mặt thế năng, năng lư ng kích thích…

Sử dụng Gaussian có thể tính to n đư c:

CHƯƠNG 2 TỔNG QUAN, ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP

NGHIÊN CỨU 2.1 Tổng qu n

Kh ng sinh β–lactam là một trong những loại kh ng sinh đư c nghiên cứu, sản xuất và sử dụng phổ iến nhất trong điều trị c c ệnh nhiễm trùng do tụ cầu khuẩn vàng Kh ng sinh β–lactam chiếm tới hơn 50% thị trường kh ng sinh trên toàn thế giới Tuy nhiên, kh ng sinh β–lactam t ra kém hiệu quả và ị nhờn thuốc do vi khuẩn có khả năng đột iến g y kh ng thuốc, kết quả là chúng vẫn hoạt động ngay

cả với liều lư ng kh ng sinh có thể g y chết người Theo PGS.TS Lương Ngọc Khuê, Cục trưởng Cục Quản lý kh m, chữa ệnh: G nh nặng do kh ng thuốc ngày càng tăng do chi phí điều trị tăng lên, ngày điều trị kéo dài, ảnh hưởng đến sức kh e của người ệnh và sự ph t triển chung của xã hội Hàng năm trên thế giới có hàng triệu người chết do kh ng thuốc, trong đó có 1,4 triệu trẻ em và phải chi hàng trăm

tỷ USD cho kh ng thuốc Do đó, kh ng thuốc hiện không của riêng quốc gia nào mà

là vấn đề y tế mang tính toàn cầu, đặc iệt nổi trội ở c c nước đang ph t triển, trong

đó có Việt Nam WHO xếp Việt Nam vào danh s ch c c nước có tỷ lệ kh ng thuốc

kh ng sinh cao trên thế giới Vì vậy, vấn đề kháng thuốc đư c c c nhà khoa học đặc iệt quan t m

Theo c c nhà khoa học, kh ng thuốc kh ng sinh nhóm β-Lactam chủ yếu do: 1) Việc sản sinh ra c c enzym β–lactamase có khả năng thủy ph n β–lactam 2) Sử dụng c c men protein transpeptidases (đư c iết như là c c penicillin-binding protein (PBPs) cần cho việc nối c c mạch peptidoglycan để tạo màng tế ào cứng

3) Sự thải loại c c ph n tử β–lactam kh i c c tế ào Gram- m ằng c ch ơm thoát

Hình 1: Cơ chế đề kháng kháng sinh của vi khuẩn

C c tài liệu tham khảo khi nghiên cứu về tương t c giữa kh ng sinh lactam với enzym kh ng thuốc đều cho rằng có sự tương tự với phản ứng thủy ph n của lactam trong dung dịch kiềm.15,18

Do vậy việc nghiên cứu qu trình thủy ph n này s là mấu chốt để hiểu cơ chế kh ng thuốc nói trên

Hình 2: Sự acyl hóa a, và thủy phân b,c, của các dẫn xuất β–lactam theo

các cơ chế khác nhau

Đã có rất nhiều nghiên cứu trong cả lí thuyết và thực nghiệm về vấn đề này

đư c công ố, có thể kể tới một số t c giả tiêu iểu sau:

Nhóm c c t c giả Pitarch 15 đã nghiên cứu qu trình thủy ph n trung tính và kiềm của N-methylazetidinone như một mô hình thủy ph n sinh học của kh ng sinh β–lactam và ảnh hưởng của dung môi trên phản ứng thủy ph n này Họ đã kh m

ph và đề xuất hai cơ chế là cơ chế theo từng ước và cơ chế có phối h p cho quá trình thủy ph n trung tính và kiềm của β–lactam Nghiên cứu của họ cho thấy rằng trong cả pha khí và pha dung dịch, cơ chế phối h p thích h p hơn là cơ chế từng ước cho cả môi trường trung tính và môi trường kiềm

Nhóm c c t c giả Frau 13,14,15

đã nghiên cứu qu trình thủy ph n kiềm của N methylazetidinone và penicillin G Họ cũng nghiên cứu sự ảnh hưởng của dung môi trên phản ứng thủy ph n kiềm của N-methylazetidinone do sự hòa tan của ion hydroxyl trong việc tiếp cận nhóm cac onyl β–lactam

-Các tác giả Massova và Kollman15,22 đã nghiên cứu qu trình thủy ph n của một số ph n tử vòng β–lactam và một số amid đơn giản ở hai pha là pha khí và pha

l ng trong dung dịch ằng c ch sử dụng mô hình ph n cực liên tục để nghiên cứu ảnh hưởng của sức căng vòng, sự giảm cộng hưởng amid và hiệu ứng nhóm thế trên

c c phản ứng thủy ph n Nghiên cứu của họ cho thấy rằng độ dài liên kết C=O có thể đư c sử dụng như là một tiêu chí để đ nh gi tính nhạy cảm của của vòng β–lactam đối với qu trình thủy ph n

Các nghiên cứu lí thuyết trước đ y 3,4,11,13,14,15,16,18,22 đã chỉ ra rằng ước đầu tiên của cơ chế thủy ph n β–lactam liên quan đến sự hình thành của một trung gian

tứ diện Trung gian tứ diện này đư c hình thành sau đó trải qua sự ph n c t của liên kết C-N và theo sau là chuyển proton H sang N để tạo thành sản phẩm cuối cùng Nghiên cứu thực nghiệm của Peter Imming và c c cộng sự 24 cũng khẳng định rằng cơ chế thủy ph n kiềm của một chuỗi c c lactam diễn ra theo hai ước, trong

đó với một số lactam có kích thước trung bình ở ước thứ nhất tạo thành trạng th i trung gian tứ diện đóng vai trò quyết định Kết quả nghiên cứu của t c giả còn đưa

ra gi trị hằng số tốc độ phản ứng ậc 2 (k2 ) của một chuỗi c c lactam đơn giản trong điều kiện thực nghiệm cụ thể

Bên cạnh đó, theo c c nghiên cứu thực nghiệm chỉ ra rằng hoạt tính của kh ng sinh có yêu cầu chính là cần một liên kết amid trong tất cả c c trường h p có vòng hay là không.17

Các nghiên cứu bằng lý thuyết quá trình thủy phân trong dung dịch có môi trường kiềm hay axit khá chi tiết về các β–lactam và các dẫn xuất của nó cũng như nghiên cứu ảnh hưởng của dung môi đối với phản ứng này Tuy nhiên chưa có c c nghiên cứu chi tiết về cơ chế các Lactam đơn giản có kích thước khác nhau trong dung dịch kiềm Trong luận văn này, chúng tôi sử dụng c c phương ph p lý thuyết

để nghiên cứu chi tiết cơ chế phản ứng của các lactam có kích thước từ 4 cạnh đến 8 cạnh trong môi trường kiềm So sánh các kết quả thu đư c với kết quả thực nghiệm

về tốc độ phản ứng để làm rõ sự ảnh hưởng của kích thước vòng đến khả năng phản ứng, từ đó có thể rút ra đư c lactam có kích thước như thế nào là tốt nhất, qua đó đóng góp cho việc định hướng thiết kế các thuốc mới có hiệu quả tốt hơn

Cơ chế phản ứng thủy ph n của một số lactam đơn giản đư c nghiên cứu theo

cơ chế đề xuất 13,14,15,18 ằng c c phương ph p hóa học lư ng tử, c c tính to n đư c thực hiện ằng phương ph p B3LYP-D3 23,25,26,28,29

ộ hàm 6-311+G (d,p) trong dung dịch sử dụng SCRF-SMD 27 với dung môi là nước (ε=78.3553) Các tính toán thực hiện ằng phần mềm Gaussian 09 trên hệ thống tính to n hiệu năng cao của trường Đại học I araki

C c kết quả tính to n đã chỉ ra cơ chế phản ứng thủy ph n kiềm của một chuỗi các lactam đơn giản với cơ chế từng ước Kết quả này có sự phù h p với kết quả thực nghiệm hơn là c c tính to n của c c nghiên cứu lý thuyết thực hiện ở pha khí

đã công ố của c c t c giả kh c Chi tiết đư c trình ày ở c c chương sau của luận văn

2.2 Đối tư ng nghiên cứu

Các kháng sinh nhóm lactam có đặc điểm để nhận iết là vòng lactam (penicillin, cephalosporin, carbapenem, oxapenam và cephamycin) Vòng lactam

quan trọng cho hoạt động của nhóm kh ng sinh này vì nó làm ất hoạt enzym transpeptidase - chất xúc t c của giai đoạn cuối trong qu trình tổng h p thành tế

ào g m c c peptidoglycan của vi khuẩn Hoạt động của nhóm này dựa vào khả năng tiếp cận và phong ế PBP (penicillin inding protein)

Quá trình acyl hóa của enzym đư c xem là tương tự với qu trình thủy ph n kiềm của vòng lamtam Do đó, trong phạm vi hẹp, đối tư ng của nghiên cứu đư c trình ày trong luận văn này là qu trình thủy ph n trong môi trường kiềm của một

chuỗi các lactam đơn giản chưa có nhóm thế: β–lactam, γ–lactam, δ–lactam, ε–

••

OH

CH2n

NH C

2.2.4 ε–lactam

ε–lactam đƣ c t ch ra từ cơ chất (phối tử) của tệp của có mã 3DXW đƣ c tải

từ Protein Data Bank