SỬ DỤNG CORTICOID TRONG sản KHOA (THỰC HÀNH sản PHỤ KHOA) (chữ biến dạng do slide dùng font VNI times, tải về xem bình thường)

Liều cao hơn thì không tăng hiệu quả trên thai nhưng có thể làm tăng tác dụng phụ của GL... •Nhưng không giảm các tỉ lệ trên nếu dùng ở tuổi thai trước 26 tuần NC còn ít ở tuổi thai này

SỬ DỤNG CORTICOID

TRONG SẢN KHOA

• Corticosteroids làm tăng trưởng thành phổi ở cừu non tháng

Liggins và Howie (1972) đã đánh giá điều trị này ở thai phụ

Điều trị glucocorticoid làm giảm tỉ lệ suy hô hấp và tỉ lệ tử

vong sơ sinh nếu sanh được trì hoãn ít nhất 24 giờ sau khi bắt đầu điều trị bethamethasone.[9]

• Công việc bởi Liggin và Howie (1972) hơn 20 năm nghiên

cứu phổi thai nhi Vào năm 1995 NIHCDP khuyến cáo sử dụng corticosteroid cho trưởng thành phổi thai trong dọa sanh non.

Cơ chế tác dụng

•GL trước sanh giúp cải thiện chức năng phổi theo

•Phế nang được lót bởi 2 loại tế bào, type 1 và 2.

- Tế bào phổi loại 1 cĩ trách nhiệm trao đổi khí trong phế nang,

- Tế bào loại 2 cĩ trách nhiệm sản xuất và chế tạo ra surfactant

Dùng GL trước sanh giúp phát triển hình thái học của cả 2 loại tế bào Về mô học ta thấy tb biểu mô dẹp lại và gia tăng sự phân chia tb Những thay đđổi này

làm tăng thể tích tối đđa của phổi

Dùng GL cũng làm đđiều hòa men trong tb type 2 kích thích sinh tổng hợp phosphalipid và kết quả là

phóng thích surfactant

3

• Kết quả của những sự kiện này như sau:

1 Glucocorticoid tự do đđi vào tb phổi type 2 và kết hợp với receptor GL đđặc hiệu trong tb

2 Phức hợp r-GL sau đđó sẽ kết hợp với yếu tố đđáp ứng GL

• Thêm vào đđó GL tiền sản sẽ làm biến đđổi

protein kết hợp surfactant và làm gia tăng những

men antioxidant

• Tích lũy những thay đđổi về cấu trúc và sinh hóa

do dung GL tiền sản làm cải thiện phổi thai nhi về cả 2 phương diện : thể tích và trao đđổi khí

Tuy nhiên , đđể có thay đđổi này xẩy ra thì phổi

cần đđạt đđến một mức đđộ sinh học đđể có thể sẳn sàng phản ứng với GL

5

Lựa chọn thuốc

•Có hai cách dùng GL.:

1.Betamethasone 12mg IM 2 lần cách nhau 24g

2.Dexamethasone 6mg IM 4 lần cách nhau 12g

Hai cách có thể tùy ý lựa chọn, nhưng cần

so sánh hiệu quả và ảnh hưởng của chúng gây ra Hai cách đều có thể đạt sư gắn kết từ 75-80% những receptor GL có trong phổi Liều cao hơn thì không tăng hiệu quả trên thai nhưng có thể làm tăng tác dụng phụ của GL

Betamethasone:

•1ml của betamethasone sử dụng trong lâm sàng thì

thực sự là sự kết hợp của 4mg betamethasone sodium

phosphate và 4mg Betamethasone Acetate

•Betamethasone sodium phosphate là 1 este hòa

tanđđược nên nhanh chóng đđược hấp thu và là dạng hoạt đđộng

•Betamethasone Acetate chỉ hòa tan ít và vì vậy nó

cung cấp tác đđộng duy trì

•Sự bắt đđầu và thời gian tác dụng của betamethasone phụ thuộc hệ thống mạch máu tại vùng chích

•Betamethasone kết hợp yếu với protein huyết tương, chỉ

có phần không kết hợp trong tuần hòan là dạng hoạt động

•Thời gian bán hủy sinh học khi tiêm bắp betamethasone là 35 tới 54 giờ Nồng đđộ thuốc trong máu cuống rốn thì khoảng 20% trong máu mẹ khoảng 1 giờ sau khi chích 7

Dexamethasone : có sẳn là dexamethasone sodium phosphate, tácđđộng nhanh nhưng thời gian hoạt đđđộng tương đđối ngắn Vì vậy

thời gian liều lập lại ngắn hơn betamethasone  Hydrocortisone Khi cần dùng C tiền sẳn nhưng không có sẳn betamethasaone và dexamethasone.

Liều dùng hydrocortisone 500mg IV / 12g trong 4 lần

( hiệu quả thấp và ít được NC )

Tuổi thai dung GL

•Nói chung nên tránh dung GL trước 24 tuần và sau 34 tuần tuổi thai Nhiều NC chỉ ra rằng tỉ lệ suy HH, xuất

huyết não , tử vong sơ sinh giảm đáng kể khi dùng GL đbắt đầu từ tuần lễ 26 đđến 34,9 tuần.

•Nhưng không giảm các tỉ lệ trên nếu dùng ở

tuổi thai trước 26 tuần (NC còn ít ở tuổi thai này)

•Trước 24 tuần dung GL không hiệu quả trên chức năng

phổi vì lúc này phổi thai nhi chỉ có vài phế nang

nguyên phát

•Một NC lớn nhất được báo cáo là 181 sơ sinh sinh từ

23 tuần 0 ngày đđến 23 tuần 6 ngày, người ta thấy rằng có giảm tỉ lệ tử vong ở nhóm có dùng GL so với

nhóm không dùng GL nhưng tỉ lệ viêm ruột hoại tử và xuất huyết não thì giảm không đáng kể. 9

• Một số cha mẹ chấp nhận can thiệp GL nếu họ sanh trước 24 tuần mặc dù những trẻ sơ sinh sống sót có tỉ lệ cao bất lợi trong cuộc sống lâu dài

• Những trường hợp này cha mẹ đđã được tư vấn tốt về tình trạng thai muốn lựa chọn sự cứu

sống tích cực của trẻ sanh trước 24 tuần thì ta có thể tư vấn dùng GL trước sanh Tuy nhiên cha

mẹ trẻ này cần đđược tư vấn rằng sự can thiệp

này có thể cho cơ may sống sót cho thai nhưng nó làm tăng nguy cơ sống sót mà với những

suy yếu trầm trọng

• Trong hội nghi của viện sức khỏe quốc gia Mỹ tuyên

bố rằng dùng GL sau 34 tuần chỉ cần nhắc đđến khi có bằng chứng thai chưa trưởng thành phổi

• Sau đđó có1 NC đánh giá suy HH trong việc

dung GL trước sanh ở những trường hợp MLT tại tuần

lễ 37 , tiến hành trên 998 sản phụ có dùng

GL và không dung GL tại tuần 37 hay hơn Hai liều betamethasone đđược dùng 48 giờ trước mổ Tỷ lệ chung trong vấn đđề suy HH ( bao gồm cả việc thở nhanh thoáng qua của trẻ )thì thấp trong nhóm

có dùng GL ( 2,4% so với 5,1%, RR0,46 )

• Tuy nhiên, số liệu hậu quả thần kinh lâu dài thì

không đđược đánh giá

11

• Trong thú vật , tiếp xúc GL trước sanh làm gia

tăng tb chết trong sự phân bào của não tại thời

đđiểm tiếp xúc

• Trong người, sự phân chia thần kinh thì hòan tất

trước 24 tuần, ngòai trừ tiểu não vả thể răng Sau đó, sự phân chia hầu hết các loại tb bao gồm cả tb glia, đđặc biệt tb oliodendroglial, mà chịu

trách nhiệm đhình thành lớp myelin Khi cơ thể

người đủ tháng, đđỉnh trướng thành não xảy ra Quá trình phát triển này có thể làm cho đnão đủ ngày bị tổn thương nhiều hơn ( nếu dùng GL sau 34 tuần ) do steroid làm chết những tb não

Thời đđiểm dung GL:

•GL tiền sản nên dùng cho tất cả sản phụ có nguy cơ cao sanh non trừ khi sp sắp sanh ( ví dụ sanh trong vòng 1-2

giờ ) Dùng 1 liều trước sanh cũng đđược đđề nghị khi thời

đđiểm sanh không xác đđịnh đđược giữa hai liều đđiều trị.

•Vì quan sát cho thấy những thuận lợi ở trẻ sơ sinh xảy trong vòng vài giờ sau khi dung GL Cấy tb cho thấy cholin bắt

đđầu kết hợp chặc chẽ thành phospholipid sau 6 giờ và đạt đđỉnh sau 48 giờ Trên cừu non hiệu quả trên phổi quan sát thấy sau 8 giờ và đạt đỉnh sau 15 giờ , giảm cả albumin phổi và áp suất thông khí, đđồng thời làm tăng tối đđa thể tích phổi Thêm vào đó, những đđứa trẻ nhận 1 liều

betamethasone nhưng sanh trước liều thứ hai cho 1 kết quả tốt hơn những trẻ không dùng GL trước sanh Vì vậy , GL trước sanh không nên không làm nếu dự đđóan sanh sẽ xảy ra trước khi hòan tất liều thuốc đầy đủ. 13

Sự an tòan của 1 đợt đđiều trị:

Dùng 1 đợt đđiều trị GL tiền sản thì an tòan trên thai nhưng

có một số nguy cơ trên 1 vài trường hợp phụ nữ mang

thai.

Trên thai vả trẻ nhỏ : không có ghi nhận tác dụng bất lợi trên thai nhi như làm giảm thể tích phổi, chậm phát triển hệ

thần kinh, chậm phát triển, nhiễm trùng sơ sinh hoặc ức chế

tuyến thượng thận trên lâm sàng khi dùng 1đđợt điều trị GL tiền sản

-Dùng GL có thể làm thay đổi nhịp tim thai thóang qua và

sẽ trở về bình thường sau 4 đến 7 ngày Nhịp tim thai thường

thấy nhất là giảm biên độ dao đđộng vào ngày 2 và 3 Hô hấp và cử động của thai cũng giảm nên nó có thể làm giảm

huyết áp được khảo sát trên thú vật

• Mặc dù những NC khác không chỉ ra ảnh hưởng trên dạng sóng của tốc đđộ máu chảy trong

động mạch cuống rốn của thai nhi , đđộng

mạch não giữa, và ống tỉnh mạch

• Trong 3 NC trên người chỉ ra có sự cải thiện

thoáng dòng chảy cuối tâm trương của

đđộng mạch rốn từ 63 % đđến 71% Sự cải thiện bắt đđầu khoảng 8 giờ sau dung liều đđầu tiên và kéo dài trung bình 3 ngày 15

• Nhửng trẻ non tháng có chậm phát triển nặng và mất hoặc đảo ngược sóng cuối thì tâm trương của đđộng mạch rốn không có đáp ứng tim mạch ổn đđịnh đvới việc dùng GL của mẹ: 1 số biểu hiện sự cải thiện 1 số khác thì không.

• Nhóm không đáp ứng xuất hiện nguy cơ cao tình trạng toan máu nặng trong tử cung hoặc chết Tuy nhiênn các NC này có số lượng nhỏ cần NC thêm

Vì những ghi nhận trên cần đđánh giá tòan bộ tình trạng lâm sàng đđể quyết đđịnh cho sanh hay dưỡng thai thêm(vì NST không đáp ứng hay BPP thấp

trong vài ngày đđầu dùng GL )

Theo dõi trẻ em và trẻ trưởng thành:

Những ảnh hưởng trên mẹ:

- Hầu hết sp dung nạp với 1đợt GL Điều trị không làm tăng tử vong mẹ, viêm màng ối hoặc nhiễm trùng hậu sản Báo cáo có trường hợp phù phổi, trừng hợp này có dùng chungvới thuốc giảm gò, đđặc biệt trong trường hợp có viêm màng ối, truyền dịch quá tải hoặc đđa thai Betamethasone tự nó hoạt

đđộng mineralocorticoid thấp so với các loại C khác nên CHA không là chống chỉ đđịnh điều trị.

-Tăng đường huyết thóang qua có thể xảy ra ở

nhiều phụ nữ, tình trạng này xảy 12 g sau liều đđầu tiên và có thể kéo dài 5 ngày.

- Tăng đđường huyết có thể nặng trong sản phụ bị tiểu đđường nếu không theo dõi chặc và đđiều trị

Những chế độ thayđđổi liều:

- Trên lâm sàng có nhiều tác giả tăng số đợt dùng, tăng liều dùng, hoặc thay đđổi đđường dùng, nhưng không những không có bằng chứng tốt hơn mà còn làm giảm đđộ an tòan hoặc hiệu quả.

-Tăng liều: nhiều NC thấy rằng khi tăng liều

betamethasone thì không kèm theo sự tăng hiệu quả trên sự suy hô hấp Trên đa thai thì chúng ta có ít số liệu trong dùng liều hiệu quả nhất Liều chuẩn trên đơn thai không nên tăng lên cho đa thai trừ khi bằng chứng chứng minh vấn đề này

-Dùng đường tiêm tỉnh mạch: hiệu quả của GL trước sanh qua đường tm thì không có NC trên người Dùng

- Đường uống: đã được để bn nhân ngoại trú có thể dễ dàng thực hiện đầy đủ đợt điều trị Trong

1 NC 170 sản phụ từ 24 đến 33 tuần có nguy cơ

chuyển dạ sanh non dùng 6mg Dexamethasone TB/

12gio * 4 lần hoặc 8mg uống/ 12 giờ * 4 Lần

Không có sự khác biệt gì về tỉ lệ suy HH, nhưng nhóm uống có nguy cơ xuất huyết não thất và nhiễm trùng nhiều hơn, Nhiều tác giả kết luận không nên cho uống thay cho chích bắp.

- Lập lại đợt điều trị: theo tài liệu của Liggin và

Howie không có sự khác biệt giữa nhóm dùng

thuốc và placebo trong suy HH sau thời điểm 7

ngày hay lâu hơn Điều này đặt vấn đề không biết có nên lập lại GL sau 7 ngày.

19

- Hiệu quả việc dùng nhiều liều GL trước sanh

phải tùy thuộc vào bằng chứng trên sự phát

của phổi, võng mạc, đề kháng Insuline, số lượng cầu thận, phát triển bản thể, chu vi đầu, và đặc biệt là sự phát triển của TKTW

-Mặc dù GL thì cần thiết cho sự phát triển não

bình thường, sự tiếp tục lập lại GL trên thú vật

gây ra giảm trọng lượng của thân thể và của

não và làm chậm sự trưởng thành của nó Sự

giảm trọng lượng và kích cỡ của não kéo dài

đến trưởng thành trong cả cừu và khỉ

-Hậu quả của ảnh hưởng trên trọng lượng não

người trưởng thành thì không rõ Thêm nửa, trong loài linh trưởng khi cho liều GL lập lại của

tăng insulin trong máu, tăng HA tâm thu và tâm trương, có tăng tiết cortisone khi có stress nhẹ Dùng nhiều đợt GL thì

không ảnh hưởng lên trục hạ đồi tuyến yên Nồng độ

cortisone trong máu cuống rốn trẻ dùng lập lại GL thì tương tự trẻ dùng 1 liều Không có ảnh hưởng quan trọng trên

chuyển hóa xương Có nhiều NC so sánh giữa dùng 1 liều và lập lại mỗi tuần cho đến 34 tuần thì không có sự khác biệt về suy HH, xuất huyết não Nhưng có sự khác biệt về trọng lượng thai, chiều dài, chu vi đầu và trong NC ghi nhận có sự gia tăng trẻ bị bại não( 1case / 5case ) 5 trong 6 trường sanh gần ngày hoặc đến ngày, 4 trong 6 trẻ trên nhận 4

liều GL hay nhiều hơn.

•Trong NC 1858 sản phụ từ 25 – 32 tuần, sau khi cho đợt 1 mà sau 12 – 21 ngày chưa sanh và còn nguy cơ sanh non thì dược cho đợt 2… Nhửng sp này được cho lập lại sau mỗi 14 ngày cho đến tối là 33 tuần Người ta thấy không có sự khác

biệt giữa dùng và không về tỉ lệ bịnh và tử vong chu sinh nhưng có sự khác biệt có ý nghĩa trong nhóm dùng thuốc làchiều dài, trọng lượng trung bình, chu vi đầu của thai thấp.21

Chọc ối sau điều trị Glucocorticoid:

Đây là test chuẩn để chẩn đoán trưởng thành phổi, nhưng có lẽ không cần thiết trong trường hợp sau

dùng glucocorticoid Bởi vì nó không có khả năng

phát hiện những thay đổi ít trong dịch ối và nó cũng không chẩn đoán sự thay đổi trong cấu trúc của phổi.

Vở ối

Dùng glucocorticoid trong trường hợp này làm tăng nguy

cơ nhiễm trùng mẹ, thai và sơ sinh Trong hội nghị NIH

tuyên bố nguy cơ nhiễmm trùng trong trường hợp này thì không nặng hơn những nguy cơ do non tháng gây ra,

do đó họ đề nghị dùng glucocorticoid trong trường hợp vở ối ở thai ≤ 32 tuần và không có bằng chứng

nhiễm trùng màng ối, và không dùng khi thai >32

Điều trị surfactant:

-Dùng Surfactant sau sanh không thay thế cho dùng glucocorticoid trước sanh

-Trong thực tế, dùng glucocorticoid trước sanh

làm tăng hiệu quả của surfactant

23