2 điều trị bệnh nhân đtđ typ 2 châu á HN lao khoa nha trang 10 2020

Đáp ứng của chức năng tế bào β bị giảm ở BN châu Á sẽ dẫn đến bệnh lý ĐTĐ• Một phân tích cỡ mẫu lớn, theo dõi 10 năm, tiền cứu, trên 4106 bệnh nhân Hàn Quốc được thăm dò chức năng tế bào

ĐIỀU TRỊ ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TRÊN

BỆNH NHÂN CHÂU Á

TS BS Trần Minh Triết Bệnh viện ĐHYD TPHCM

NỘI DUNG

2

2 Đặc điểm, sinh lý bệnh ĐTĐ trên người châu Á

4 Nghiên cứu EAP: đánh giá hiệu quả & tính an toàn của DPP4i trên dân số châu Á

GÁNH NẶNG ĐTĐ TẠI CHÂU Á

3

Trên 50% gánh nặng ĐTĐ toàn cầu tập trung ở Châu Á Thái Bình Dương

• 56.7% gánh nặng ĐTĐ toàn cầu tập

trung ở Châu Á Thái Bình Dương, tương

đương khoảng 2.4 triệu người tử vong

(2017)

• Gánh nặng này được dự báo sẽ tăng lên

39%, tính đến 2045

aSouth-East Asia, by IDF definition, includes 7 countries More information here:

http://diabetesatlas.org/component/attachments/?task=download&id=267; bWestern Pacific, by IDF definition, includes 39 countries and territories More

information here: https://diabetesatlas.org/component/attachments/?task=download&id=268

1 International Diabetes Federation IDF Diabetes Atlas Eighth edition 2017 Available at: https://www.diabete.qc.ca/en/understand- 4

Đông Nam Áa

183.3 tr 158.8 tr

Tây Thái Bình Dươngb

Dịch tễ học ĐTĐ (20–79 tuổi), 2017

54.1% (85.9 tr người chưa được chẩn đoán)

Nhiều bệnh nhân ĐTĐ ở Châu Á TBD còn chưa được chẩn đoán

• 55.2% bệnh nhân ĐTĐ ở Châu Á TBD vẫn còn

chưa được chẩn đoán

• Trung Quốc có số bệnh nhân ĐTĐ chưa được

chẩn đoán cao nhất (61.3 tr)

• Mặc dù tỉ lệ lưu hành bệnh đang gia tăng,

nhưng chi tiêu y tế cho ĐTĐ vẫn ở mức thấp,

chỉ khoảng 10% và 12.2% chi phí ở vùng Tây

TBD và Đông Nam Á

aSouth-East Asia, by IDF definition, includes 7 countries More information here:

http://diabetesatlas.org/component/attachments/?task=download&id=267; bWestern Pacific, by IDF definition, includes 39 countries and

territories More information here: https://diabetesatlas.org/component/attachments/?task=download&id=268

1 International Diabetes Federation IDF Diabetes Atlas Eighth edition 2017 Available at: https://www.diabete.qc.ca/en/understand- 5

SINH LÝ BỆNH ĐTĐ TRÊN NGƯỜI

CHÂU Á

6

Người châu Á khởi phát ĐTĐ ở mức BMI thấp

7

Ntuk UE, et al Diabetes Care 2014;37:2500-7

Khối lượng tế bào β giảm là dấu hiệu ĐTĐ típ 2

0.5 0

3

1 1.5

Khác biệt chủng tộc trong cơ chế đáp ứng với sự nhạy cảm insulin

Châu Á khỏe mạnh cho thấy đáp

ứng insulin với glucose (AIR) thấp

hơn so với người Caucasian hoặc

người Châu Phi

ISI = Insulin sensitivity index; T2DM = Diabetes mellitus type 2

*AIR reflects the secretion of insulin by the pancreas and can be interpreted as β-cell function 9

Độ nhạy insulin ít hơn

Người lớn có mức dung nạp glucose bình thường

(không bị ĐTĐ)

1400

1000 800

200 0

1200

400 600

1800 1600

ISI (10-5min-1per pmol/L)

Đáp ứng của chức năng tế bào β bị giảm ở BN châu Á sẽ dẫn đến bệnh lý ĐTĐ

• Một phân tích cỡ mẫu lớn, theo dõi 10 năm, tiền cứu, trên 4106 bệnh nhân Hàn Quốc được thăm dò chức năng tế bào β và độ nhạy cảm insulin trên sinh bệnh học ĐTĐ

Progressors (T2DM) Non-progressors (healthy)

Age

0 2 4 6 8 10 12 14

Trong suốt quá trình nghiên cứu, độ nhạy cảm với insulin

giảm theo tuổi ở người không tiến triển thành ĐTĐ, quy

trình này được bù đắp bằng sự cải thiện chức năng tế bào

β

Trên những bệnh nhân tiến triển đến bệnh ĐTĐ, chức năng tế bào β không tăng

Đáp ứng của tế bào β giảm ở bệnh nhân châu Á

• Chức năng tế bào β sẽ tăng để bù

đắp sự đề kháng insulin trên

những người không phải Châu Á

• Điều này không thấy rõ ở người

Châu Á

• Sự suy giảm liên tục chức năng tế

bào β dẫn đến đái tháo đường

CPR = C-peptide immunoreactivity; HOMA-β = Homeostasis model assessment of β-cell function; IRΙ = Immunoreactive insulin; IGT = Impaired glucose tolerance; IFG

0 1.0 2.0

4.0 3.0

Japanese T2DM (lean)

American T2DM (obese)

Healthy control

Japanese T2DM (lean)

American T2DM (obese)

Healthy control

Healthy Prediabetes Mild-moderate diabetes Severe diabetes Natural history of T2DM between American (obese) patients and Japanese (lean)

Sự khác nhau về chủng tộc trong chức năng tế bào β và sự nhạy cảm insulin góp phần tạo nên bệnh nguyên ĐTĐ tuýp 2

*= Conceptual diagrams based on referenced studies

IGT = Impaired glucose tolerance; NGT = Normal glucose tolerance; T2DM = Diabetes mellitus type 2 12

Trên người Châu Á, tế bào β không thể bù trừ khi có sự tăng nhẹ tình trạng đề kháng insulin

ĐTĐ tuýp 2 xảy ra khi tế bào β không thể bù trừ cho sự đề kháng insulin3

Người Châu Á bị hạn chế khả năng bù trừ sự đề kháng insulin so với người Caucasians

Progression to diabetes Diễn tiến bệnh ĐTĐ

Đề kháng insulin

Người châu Á tăng đường huyết sau ăn nhiều hơn

13

Venn BJ, et al Diabet Med 2010;27(10):1205-1208.

Những nhân tố gen liên quan đến sự suy giảm chức năng tế

bào β trên người Châu Á

• Biến thể gần gen glucokinase dẫn đến tiến triển

rối loạn dung nạp glucose trên dân số Hàn Quốc 1

• GCK giải mã 1 enzyme thúc đẩy sự tiết insulin phụ

thuộc gucose 1

• Trong 1 nghiên cứu gộp, 1 sự biến đổi gần gen

PAX4 có liên quan đến sự suy yếu chức năng tế

bào β và sớm dẫn đến ĐTĐ tuýp 2 trên người

Châu Á 2

• Những gen khác có liên quan đến chức năng tế

bào β đã được nhận diện trên người HongKong &

Thượng Hải 2

ĐẶC ĐIỂM BỆNH NHÂN ĐTĐ CHÂU Á

15

1 Khởi phát ĐTĐ ở mức BMI thấp

2 Suy giảm chức năng tế bào β đóng vai trò quan trọng trong cơ chế bệnh sinh

✓ Khối lượng tế bào β thấp hơn

✓ Các yếu tố về gien

3 Tăng đường huyết sau ăn nhiều hơn

DPP-4i trên bệnh nhân châu Á

16

Bệnh nhân Châu Á có đáp ứng đường huyết tốt hơn với ức

chế DPP4: kết quả từ nghiên cứu gộp

• Trong 1 nghiên cứu gộp gồm 55 thử nghiệm,

ức chế DPP4 có hiệu quả hạ HbA1C thêm

-0.26% so với bệnh nhân không phải châu Á

(p<0.001)

• Khả năng để đạt HbA1C mục tiêu <7.0% ở

bệnh nhân Châu Á cao hơn bệnh nhân ở

những khu vực khác (3.4 vs 1.9; P<0.05)

• Ức chế DPP-4 thể hiện hiệu quả giảm đường

huyết trên bệnh nhân Châu Á tốt hơn những

dân số khác

DPP-4i GLP1-RA

0 -0.2 -0.4 -0.6 -0.8 -1.0 -1.2

1.0 2.0 3.0 4.0 5.0 6.0

HbA1c change Asian dominant studiesHbA1c change in non-Asian dominant studies

RR of achieving HbA1c<7.0% in Asian dominant studies

RR of achieving HbA1c<7.0% in non-Asian dominant studies

3.4

1.9

5.7

2.8

Dữ liệu từ dân số Trung Quốc và Nhật Bản cho thấy hiệu quả

đáp ứng tốt trên HbA1c với DPP4i

HbA1c vildagliptin/

(0.03) *

0.74, 0.63 Asians 8.4/8.5 -0.80

-(0.03) *

0.86, 0.74

1.15, 0.93

0.75, 0.57 Indian 8.6/8.8 -0.82

-(0.07) *

0.97, 0.68

-CI = Confidence interval; SE = Standard error

Một phân tích trên hiệu quả của DPP4 ở các chủng tộc khác nhau

• Các phân tích trên những dân số Châu

á khác nhau cho thấy hiệu quả đồng

nhất của ức chế DPP4

• 1417 bệnh nhân trong nghiên cứu này

đến từ Châu Á (chỉ Trung Quốc và Nhật

Bản)

Dữ liệu từ Trung Quốc và Nhật Bản thể hiện hiệu quả cải thiện HbA1C của chất ức chế DPP4

0 -1

-0.61 (-0.68, -0.54)

-0.75 (-0.84, -0.65)

dominant studies Non-Asian dominant- studies

Asian-HbA1c WMD, % (95% CI)

Số nghiên cứu

• Trong phân tích gộp này, HbA1C

giảm -0.75% ở những nghiên cứu

bệnh nhân châu Á chiếm ưu thế và

-0.61% ở những nghiên cứu bệnh

nhân châu Á không chiếm ưu thế

(P=0.02).

• 1417 bệnh nhân trong nghiên cứu

này đến từ Châu Á (chỉ Trung Quốc

và Nhật Bản)

Nghiên cứu TECOS cho thấy DPP4 có hiệu quả giảm đường

huyết tốt hơn trên bệnh nhân Châu Á

• Dân số Châu Á cho thấy Sitagliptin giúp

giảm HbA1C (-0.6%) so với các chủng

Châu á khác và người Caucasians

(tương ứng P=0.0006 và P=0.0002)

• Trên bệnh nhân Đông Á sử dụng

Sitagliptin, HbA1c giảm -0.6%, khác biệt

so với bệnh nhân châu Á khác và bệnh

nhân da trắng

• Điều trị bằng ức chế DPP-4 có thể cho

giá trị tốt hơn trên các bệnh nhân Châu

Á bị ĐTĐ tuýp 2

Placebo adjusted mean (SE) change in HbA1c from baseline to

four months by race

Placebo-adjusted ΔHbA1c

P-value for comparison

vs East Asian

P-value for comparison

vs Other Asian mmol/mol %

Giảm HbA1c với DPP4i theo BMI trên bệnh nhân châu Á: kết

quả từ phân tích gộp

• Hiệu quả của ức chế DPP-4 có liên quan với BMI (<30 kg/m 2 ) và chủng tộc Châu Á

• Trong cùng 1 phân tích gộp, sau khi điều chỉnh BMI, hiệu quả giảm HbA1C không còn khác biệt trên các bệnh nhân Châu Á (P=0.491)

• BMI thấp ở người châu Á có thể giải thích đáp ứng tốt hơn với DPP4i tuy nhiên chưa thể khẳng định mối quan hệ nhân- quả này

Tương quan giữa hiệu quả giảm HbA1C và

Ức chế DPP-4 làm tăng khả năng tế bào β sản xuất ra insulin

đáp ứng với mức glucose

ức chế DDP-4 giúp cải thiện

chức năng tế bào β

CI = Confidence interval; HOMA-B = Homoeostasis model assessment β-cell function; GLP-1 = Glucagon-like peptide 1; RCTs = Randomized clinical trials; WMD =

Weighted mean difference

DPP-4i vs placebo

Overall pooled WMD (95% CI)

Phân tích RCTs

28

23

Ghi chú: Cân nặng từ những phân tích ngẫu nhiên

Tác dụng của ức chế DPP-4 trên chức năng tế bào β

Phân tích gộp về chất ức chế DPP-4 trên HOMA-B1,a

Ức chế DPP-4 giúp cải thiện chức năng tế bào β

23

Aschner P et al Diabetes Care 2006; 29:2632-2637.

Ức chế DPP-4 tác động trên cả ĐH đói và ĐH sau ăn

24

Vilsbøll, Diabetes, Obesity and Metabolism 12: 167–177, 2010

DPP-4i trên bệnh nhân châu Á

25

1 Hiệu quả của nhóm thuốc ức chế DPP4 cao hơn ở nhóm bệnh nhân châu Á

2 Cải thiện chức năng tế bào beta

3 Hiệu quả cao ở nhóm BMI thấp

4 Tác động trên cả ĐH đói và ĐH sau ăn

Nghiên cứu EAP: Phân tích trên hiệu quả

nhân Châu Á

26 Conceicao et al American Diabetes Association 79th scientific sessions; Poster 1188-P.

Nghiên cứu EAP

• Để hiểu rõ hơn hiệu quả lâm sàng của Sitagliptin 100mg trên bệnh nhân Châu Á có ĐTĐ tuýp

• Dữ liệu từ Taiwan & Hong Kong (SAR) được đưa vào phân tích

• Dữ liệu từ > 2800 bệnh nhân Châu Á (Mainland China, Japan, Korea) được sử dụng

THIẾT KẾ

NGHIÊN CỨU

• Các kết quả được tóm tắt trong nghiên cứu EAP và phân tích phân nhóm theo vị trí địa lý

• Thay đổi so với HbA1C được phân tích ở tuần 12 sử dụng mô hình ANCOVA để tính toán các biến số - điều trị, chủng tốc, và mức nền HbA1C

• Loại bỏ các giá trị HbA1c sau khi dùng thuốc cấp cứu

• Các thông số HbA1C bị mất được xử lý dựa trên phuong pháp LOCF

PHƯƠNG PHÁP

Nghiên cứu EAP: Các đặc điểm ban đầu

• 2819 bệnh nhân Châu Á được đưa vào phân

tích

• Các đặc điểm đầu vào của bệnh nhân tương

đương nhau giữa các nhóm điều trị

• 74.5% đối tượng tham gia nghiên cứu đến

từ Trung Quốc, 10.5% đến từ Nhật Bản, và

15% đến từ các vùng khác nhau của Châu Á

• Nhìn chung, HbA1C trung bình khoảng 8.5%

và các BN có thời gian mắc bệnh ĐTĐ trung

bình 7.4 năm

T2DM = Diabetes mellitus type 2; FPG = Fasting plasma glucose; HOMA-IR =

Homeostatic model assessment- insulin resistance; SD = Standard deviation

1 Conceicao et al American Diabetes Association 79th scientific sessions; Poster

Sitagliptin giúp giảm HbA1c -0.94%, từ mức nền 8.5%

ΔHbA1c (95% CI) -0.76 (-0.87, -0.64)

ΔHbA1c (95% CI) -0.76 (-0.91, -0.61) ΔHbA1c (95% CI)

-0.75 (-0.99, -0.52)

Bệnh nhân Trung Quốc thể hiện hiệu quả tốt hơn so với nhóm giả dược

LS = Least square

Sitagliptin Placebo

-0.8 -0.4 0.0

Sitagliptin 1040 8.54 (0.99) 7.66 (1.10)

Các bệnh nhân Nhật Bản có mức HbA1C nền thấp hơn nhưng thể hiện hiệu quả tốt hơn

LS = Least square

-0.8 -0.4 0.0

Sitagliptin Placebo

Bệnh nhân ở những vùng khác nhau của Châu Á thể hiện kết quả đồng nhất

LS = Least square

Sitagliptin Placebo

-1.2 0.4

ΔHbA1c (95% CI) -0.99 (-1.17, -0.82) P<0.001

Sitagliptin cải thiện tỉ lệ đạt HbA1c mục tiêu ở cả tuần 12 và

24/26

33

0 5 10 15 20 25 30 35

0 5 10 15 20 25 30 35 40

HbA1c goal HbA1c goal

Tỉ lệ BN đạt HbA1C mục tiêu <7% ở tuần 12 và tuần 24/26 với Sitagliptin tăng hơn gấp 2

so với giả dược

BN đạt HbA1C mục tiêu ở tuần 12 BN đạt HbA1C mục tiêu ở tuần 24/26 (trừ Nhật)

Dữ liệu an toàn của Sitagliptin không khác biệt có ý nghĩa thống

kê so với giả dược

With one or more

†Assessed by the investigator as related to study drug.

‡Studies on a background sulfonylurea or insulin medications, which themselves increase the risk of hypoglycemia, were not used in this analysis.

§Symptomatic or asymptomatic.

Sitagliptin 100 mg dung nạp tốt với tỉ lệ hạ đường huyết thấp trên bệnh nhân Châu Á

Nghiên cứu EAP – Tóm tắt

• Sitagliptin giúp giảm có ý nghĩa HbA1C -0.94%, với mức HbA1c ban đầu 8.5%, trên bệnh nhân Châu Á bị ĐTĐ típ 2.

• Hiệu quả giảm HbA1C đồng nhất trên tất cả các phân nhóm đến từ các

vùng khác nhau của Châu Á.

• Sitagliptin giúp phần lớn bệnh nhân Châu Á đạt HbA1C mục tiêu hơn so với nhóm giả dược.

• Sitagliptin không làm gia tăng nguy cơ tác dụng phụ so với giả dược.

35

KẾT LUẬN

• Cá thể hóa điều trị trong ĐTĐ tuýp 2 là hướng tiếp cận tối ưu

• Bệnh nhân Châu Á có khối lượng tế bào β thấp hơn và đáp ứng chức năng

tế bào β kém hơn so với người da trắng.

• Ức chế DPP-4 thể hiện hiệu quả tốt hơn trên BN Châu Á so với BN da trắng

• Dữ liệu mới nhất từ nghiên cứu EAP của Sitagliptin củng cố thêm bằng

chứng về đáp ứng của BN Châu Á đối với ức chế DPP4i

36

XIN CHÂN THÀNH CẢM ƠN

37