6 goc nhin moi ve gia tri LS cua viec tang cuong dieu tri som BS le dinh thanh

GÓC NHÌN MỚI VỀ GIÁ TRỊ LÂM SÀNG CỦA VIỆC TĂNG CƯỜNG ĐIỀU TRỊ SỚM CHO BỆNH NHÂN ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TÍP II PGS TS LÊ ĐÌNH THANH GĐ BV THỐNG NHẤT... Can thiệp sớm và thích hợp có thể cải thi

GÓC NHÌN MỚI VỀ GIÁ TRỊ LÂM SÀNG CỦA

VIỆC TĂNG CƯỜNG ĐIỀU TRỊ SỚM CHO

BỆNH NHÂN ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TÍP II

PGS TS LÊ ĐÌNH THANH

GĐ BV THỐNG NHẤT

Adapted with permission from the International Diabetes Foundation.1

1 International Diabetes Federation IDF Diabetes Atlas 8th ed International Diabetes Federation; 2017.

2017: 46 million

2045: 62 million

South and Central America

USD 1.7

trillion

PROJECTED GLOBAL GDP LOSS 1

17%

of the totalhealth expenditure

HEALTH EXPENDITURE 2

7%

PROJECTED RISE IN TOTAL HEALTHCARE EXPENDITURE 2 (2017 to 2045)

DEATHS WORLDWIDE

IN 2012 1,a

BIẾN CHỨNG ĐÁI THÁO ĐƯỜNG 1

aIncludes diabetes-related deaths and deaths from cardiovascular diseases, chronic kidney disease, and tuberculosis related to higher-than-optimal blood glucose

GDP = gross domestic product; USD = United States dollar

1 Global report on diabetes World Health Organization Web site www.who.int/diabetes/publications/grd-2016/en/ Accessed November 9, 2017 2 International Diabetes

Federation IDF Diabetes Atlas 8th ed International Diabetes Federation; 2017.

Can thiệp sớm và thích hợp có thể cải thiện cơ hội đạt mục tiêu

Reproduced with permission from Khunti et al.1 This model was derived using conceptual approach developed by Del Prato et al.3

CPRD = Clinical Practice Research Datalink; T2DM = type 2 diabetes mellitus; OAD = oral antidiabetic drug

1 Khunti K et al Prim Care Diabetes 2017;11:3‒12 2 Khunti K et al Diabetes Care 2013;36:3411‒3417 3 Del Prato S et al Int J Clin Pract 2005;59:1345–1355.

Conventional stepwise treatment approach (actual data)

OAD dual combination

OAD monotherapy

OAD triple combination Insulin

For patients with HbA 1c ≥7%

Treated With 1 or 2 OADs With Intensification to 2 OADs or Insulin, Respectively

Earlier and more aggressive intervention approach (conceptual data)

Điều trị tích cực sớm giúp cải thiện kiểm soát đường huyết ở bệnh nhân

–1.2 –0.8 –0.4 0.0 0.4

Immediate intensification Delayed intensification

aIndex date defined as first HbA1cresult ≥7% post 90 days of metformin monotherapy (considered treatment failure) bPatients who did not receive treatment intensification never reached the HbA1ctarget <7%

T2DM = type 2 diabetes mellitus; CPRD = Clinical Practice Research Datalink

1 Watson L et al Curr Med Res Opin 2016;32:1465–1475.

Immediate intensification

Delayed intensification

Never intensified

tip 2

T2DM = type 2 diabetes mellitus; NHANES = National Health and Nutrition Examination Survey; BEL = Belgium; FRA = France; GER = Germany; GRE = Greece; IT = Italy;

NED = the Netherlands; SP = Spain; TUR = Turkey; UK = the United Kingdom

1 Carls G et al Diabetes Ther 2017;8:863–873 2 De Pablos-Velasco P et al Clin Endocrinol (Oxf) 2014;80:47–56.

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100

Country

PANORAMA (Europe)2: May 2009–April 2010

HbA1cNot at <7%

NHANES (US)1: 2011–2014 HbA1cNot at <7.0%

Suboptimal Attainment of HbA 1c Goal

IT (n=752) NED (n=611) FRA (n=759)

SP (n=752)

GER (n=808) GRE (n=375)

Đa yếu tố gây ra trì trệ lâm sàng 1

Adapted with permission from Reach G et al

1 Reach G et al Diabetes Metab 2017;43:501–511

Yếu tố

Mối quan hệ giữa nhân viên y tế kém

Không có hướng dẫn lâm sàng

Không có hệ thống đăng ký

Không có kế hoạch thăm khám Không chủ động tiếp cận BN

Không có hỗ trợ quyết định

Không có thành lập đội chăm sóc

Thiếu hiểu biêt về mức độ bệnh Mối quan hệ Bs- BN

kém

Hiểu biêt về sức khỏe kém

Miễn cưỡng tăng cường điều trị

Liên quan bệnh nhân

Thời gian và nguồn lực

Không chắc về việc kiểm soát kém và khi nào cần can thiệp

Quan ngại liên quan đến tránh điều trị do tác dụng phụ

Đánh giá thấp nhu cầu điều trị cho BN

Thất bại trong việc đặt và/hoặc giám sát mục tiêu

điều trị

Liên quan nhà điều trị

Đóng góp

Đồng thuận ADA/EASD 2015: điều trị hạ đường huyết tiếp cận lấy bệnh nhân

Adapted with permission from Inzucchi SE.1

ADA = American Diabetes Association; EASD = European Association for the Study of Diabetes

1 Inzucchi SE et al Diabetes Care 2015;38:140–149

More stringent stringent Less

Highly motivated, adherent,excellent self-care capacities

Less motivated, nonadherent,poor self-care capacities

Risks potentially associated with hypoglycemia and other drug adverse events Disease duration

Life expectancy Important comorbidities

Established vascular complications

Patient attitude and expected treatment efforts

Resources and support system

HbA1c7%

Patient/Disease Features

Usually not modifiable

Potentially modifiable

Tiếp cận điều trị tăng đường máu

Cơ sở của việc sử dụng phối hợp Sitagliptin và

Metformin sớm

ADA 2018: Khuyến cáo chung cho điều trị tăng đường máu ở BN

aOr BG ≥300 mg/dL; bUnless contraindicated; cAssess medication-taking behavior and consider progression to next level of therapy;dFor patients with ASCVD, add an SGLT2i or

GLP-1-RA proven to reduce MACE and/or CV mortality; eGLP-1-RAs and DPP-4is should not be prescribed in combination

ADA = American Diabetes Association; T2DM = type 2 diabetes mellitus; ASCVD = atherosclerotic cardiovascular disease; MACE = major cardiovascular adverse event;

CV = cardiovascular; SGLT-2i = sodium-glucose cotransporter 2 inhibitor; GLP-1-RA = glucagon-like peptide-1 receptor agonist; DPP-4i = dipeptidyl peptidase-4 inhibitor;

TZD = thiazolidinedione; SU = sulfonylurea; BG = blood glucose

1 ADA Diabetes Care 2018;41(suppl 1):S1–S159.

At diagnosis, initiate and maintain lifestyle management, set HbA1ctarget, and initiate pharmacologic therapy based on HbA1c

Not all classes of medications are shown here See Standards of Care for additional information

For HbA1c:

• <9%, consider monotherapy

• ≥9%, consider dual therapy

• ≥10%a, consider combination injectable therapy

If HbA1c

is not at target after 3 monthsc

If HbA1c

is not at target after 3 monthsc

MONOTHERAPY Metforminb

DUAL THERAPY

If HbA1c

is not at target after 3 monthsc

COMBINATION INJECTABLE THERAPY

Consider drug-specific effects and patient factors when selecting treatment

GLP-1-Rad,e and/or

insulin agents and/or

Lợi ích của phối hợp điều trị sớm

1 Bailey CJ et al Int J Clin Pract 2005;59:1309–1316 2 Pantalone KM et al Diabetes Care 2016;39:1527–1534

Sitagliptin và Metformin nhắm vào nhiều khiếm

khuyết chuyển hóa trong đái tháo đường típ 2

1 Vardarli I et al Diabetes 2014;63:663–674 2 Aschner P et al Diabetes Care 2006;29:2632–2637 3 Kirpichnikov D et al Ann Intern Med 2002;137:25–33 4 Abbasi F et al Diabetes

Care 1998;21:1301–1305 5 Zhou G et al J Clin Invest 2001;108:1167–1174 6 Solis-Herrera et al Diabetes Care 2013;36:2756–2762.

Rối loạn chức năng tế bào Beta

Đề kháng Insulin

Sitagliptin cải thiện các marker của chức năng tế bào beta, tăng tổng hợp và phóng thích insulin 1,2

giảm tân tạo glucose và

phân hủy glycogen3

Metformin có đặc tính nhạy cảm với

insulin 3–5 (Gan > Cơ)

Sitagliptin tăng

nồng độ GLP-1 ban

Metformin tăng GLP-1 toàn phần 1

Tăng sản xuất Glucose

ở gan (HGO)

Sitagliptin ức chế đáp ứng của Glucagon với bữa ăn 1

Adapted with permission from Muscelli E et al.1

T2DM = type 2 diabetes mellitus; MTT = meal tolerance test

1 Muscelli E et al J Clin Endocrinol Metab 2012;97:2818–2826

Trong 1 nghiên cứu ngẫu nhiên 6 tuần với sitagliptin (100 mg/ngày; n=25) hoặc giả dược (n=22) ở bệnh nhân

ĐTĐ-2 , sitagliptin ức chế đáp ứng glucagon với bữa ăn so với nồng độ trước dùng và giả dược

Sitagliptin Placebo

20 30 40 50 60 70 80 90

Time, min

T2DM pre-sitagliptin T2DM post-sitagliptin

20 30 40 50 60 70 80 90

Adapted with permission from Solis-Herrera C et al.1

aResponses to a 6-hour meal tolerance test

bP<0.01 vs placebo and metformin at baseline; P<0.001 vs placebo and metformin post MTT.

cP<0.01 vs placebo and metformin (0-120 min).

dP<0.01 vs placebo.

GLP-1 = glucagon-like peptide 1; EGP = endogenous glucose production; T2DM = type 2 diabetes mellitus; MTT = meal tolerance test; SITA = sitagliptin; MET =metformin; PBO = placebo

1 Solis-Herrera C et al Diabetes Care 2013;36:2756–2762

40 60 80 100 120

0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5

0 20 40 60 80

Time, min

Changes in Bioactive GLP-1, Plasma Glucagon, and EGP During a MTT

Hiệu quả lâm sàng và an toàn của khởi

trị Sitagliptin kết hợp với Metformin trên

BN mới chẩn đoán

Khởi đầu điều trị với phối hợp cố định liều Sitagliptin/Metformin

Adapted with permission from Reasner C et al.1

bid = twice daily; FDC = fixed-dose combination; FPG = fasting plasma glucose; OHA = oral antihyperglycemic agent; R = randomization; T2DM = type 2 diabetes mellitus

aSitagliptin/metformin FDC was initiated at 50/500 mg bid and uptitrated to the full dose over 4 tuần

bMetformin was initiated at 500 mg bid and titrated up to 1,000 mg bid over 4 tuần

1 Reasner C et al Diabetes Obes Metab 2011;13:644–652

Ngày 1

Giai đoạn tầm soát Giai đoạn A Giai đoạn B Tầm soát

1 tuần 18 tuần 26 tuần

Tuần 18

ĐTĐ -2, tuổi 18–78, chưa điều trị thuốc, HbA1c ≥7.5%

>16.7 mmol/L Ngày

1 đến tuần 6 >14.4 mmol/L tuần 6 đến tuần 12 >12.8 mmol/L tuần 12 đến tuần 18

Adapted with permission from Reasner C et al 1

bid = twice a day; FAS = full analysis set; FDC = fixed-dose combination; LS = least-squares; SE = standard error

aExcludes data obtained after initiation of additional antihyperglycemic agents

1 Reasner C et al Diabetes Obes Metab 2011;13:644–652

Sitagliptin/metformin FDC 50/1000 mg bid (n=559) Mean baseline HbA1c= 9.9%

Metformin 1000 mg bid (n=564) Mean baseline HbA1c= 9.8%

–2.4 –1.8

Kết cục chính:

Thay đổi HbA 1c so với ban

đầu ở tuần 18

Giảm HbA1c nhiều hơn đáng kể với Sitagliptin/Metformin

Adapted with permission from Engel SS et al.1

aExcludes data obtained after initiation of additional antihyperglycemic agents

bid = twice a day; FAS = full analysis set; FDC = fixed-dose combination; IR = immediate-release; LS = least-squares; SE = standard error

1 Engel SS et al Endocr Pract 2013;19:751–757.

<8% ≥8 % to <9% ≥9% to <10% ≥10% to <11% ≥11%

Sitagliptin/metformin FDC 50/1,000 mg bid Metformin 1000 mg bid

Khởi đầu điều trị với phối hợp cố định liều Sitagliptin/Metformin FDC so với

aExcludes data obtained after initiation of additional antihyperglycemic agents

bid = twice a day; FAS = full analysis set; FDC = fixed-dose combination.

1 Reasner C et al Diabetes Obes Metab 2011;13:644–652.

Tỉ lệ biến cố ngoại ý (BCNY) ở tuần 18 tương đương giữa

Adapted with permission from Reasner C et al.1

aExcluding data after initiation of an additional antihyperglycemic agent

AE = adverse experience; APaT = all patients as treated; bid = twice a day; FDC = fixed-dose combination

1 Reasner C et al Diabetes Obes Metab 2011;13:644–652.

Dân số APaT

BCNY lâm sànga

Sitagliptin/metformin FDC 50/1000 mg bid

(n=625)

n (%)

Metformin (n=621)

Dân số APaT—BCNY trên tiêu hóa được xác định trước qua

Giảm đáng kể tỉ lệ tiêu chảy và đau bụng của

aIncludes lower abdominal pain, upper abdominal pain, abdominal pain, abdominal discomfort, and epigastric pain

AE = adverse experience; APaT = all patients as treated; bid = twice a day; FDC = fixed-dose combination

1 Reasner C et al Diabetes Obes Metab 2011;13:644–652.

0.0 2.0 4.0 6.0 8.0 10.0 12.0 14.0 16.0 18.0 20.0

Diarrhea Nausea Vomiting Abdominal pain

Sitagliptin/metformin FDC 50/1000 mg bid (n=625) Metformin 1,000 mg bid (n=621)

Dân số FAS Bao gồm dữ liệu sau khi khởi trị thêm OHA

Adapted with permission from Olansky L et al.1

FDC = fixed-dose combination; bid = twice daily; FAS = full-analysis-set; LS = least-squares; OHA = oral antihyperglycemic agent; SE = standard error

1 Olansky L et al Diabetes Obes Metab 2011;13:841–849

–3 –2 –1 0

Tuần

Metformin 1000 mg bid (n=569) Mean baseline HbA1c= 9.8%

Sitagliptin/metformin FDC 50/1000 mg bid (n=560)

Mean baseline HbA1c= 9.9%

–0.5; P<0.001

LS thay đổi trung bình so với ban

đầu –2.3; 95% CI (–2.4, –2.1)

LS thay đổi trung bình so với ban

đầu –1.8; 95% CI (–1.9, –1.6)

Tiêu chí chính:

Thay đổi HbA1cso với ban đầu ở tuần 44

Adapted with permission from Olansky L et al.1

aDetermined by the investigator to be related to the drug

AE = adverse event; APaT = all-patients-as-treated; bid = twice daily; FDC = fixed-dose combination; OHA = oral antihyperglycemic agent

1 Olansky L et al Diabetes Obes Metab 2011;13:841–849

Bao gồm dữ liệu sau khi khởi trị thêm OHA

BCNY lâm sàng

Sitagliptin/metformin FDC 50/1000 mg bid

(N=625)

n (%)

Metformin

1000 mg bid (N=621)

n (%)

Giảm đáng kể tỉ lệ tiêu chảy và đau bụng của Sitagliptin/Metformin

aIncludes lower abdominal pain, upper abdominal pain, abdominal pain, abdominal discomfort, and epigastric pain

AE = adverse event; APaT = all-patients-as-treated; bid = twice daily; FDC = fixed-dose combination; OHA = oral antihyperglycemic agent

1 Olansky L et al Diabetes Obes Metab 2011;13:841–849

APaT Population, Including Data After Initiation of Additional OHA Therapy

0.0 2.0 4.0 6.0 8.0 10.0 12.0 14.0 16.0 18.0 20.0

Diarrhea Nausea Vomiting Abdominal pain

Sitagliptin/metformin FDC 50/1000 mg bid (n=625) Metformin 1000 mg bid (n=621)

Khởi trị phối hợp Sitagliptin và Metformin so với từng thuốc

Week –2 Day 1

Screening period

Nếu sử dụng OHA, ngưng thuốc

Single-blind placebo run-in period

Diet and exercise run-in period

Nếu HbA 1c 7.5%–11%

Week 54

BN ĐTĐ- 2 chưa điều trị hoặc đơn trị hoặc kết hợp với liều thuốc

Metformin 1000 mg bid Sitagliptin 100 mg qd

Week 104

50-week extension study 3

24-week phase 1 with 30-week continuation phase 2

Sitagliptin 50 mg bid + metformin 1000 mg bid

6–12 weeks

Glycemic rescue criteria

Week 24

FPG criteria

to week 24 HbA to week 541c>8% HbA to week 1041c>7.5%

bid = twice daily; FPG = fasting plasma glucose; OHA = oral antihyperglycemic agent; qd = once daily; R = randomization; T2DM = type 2 diabetes mellitus

1 Goldstein B et al Diabetes Care 2007;30:1979–1987 2 Williams-Herman D et al Curr Med Res Opin 2009;25:569–583 3 Williams-Herman D et al Diabetes Obes Metab

2010;12:442–451

R Sitagliptin 50 mg bid + metformin 500 mg bid

APT Population—HbA 1c Reductions at 24 Weeks

Khởi trị phối hợp Sitagliptin và Metformin:

aP≤0.001 vs placebo

bLS mean change from baseline without adjustment for placebo

APT = all-patients-treated; bid = twice daily; LS = least-squares; qd = once daily

1 Goldstein BJ et al Diabetes Care 2007;30:1979–1987.

Metformin 500 mg bid Sitagliptin 100 mg qd

Primary End Point:

Change in HbA1cfrom baseline at 24 weeks

APT Population—Percentage of Patients Achieving HbA 1c <6.5% and <7% at 24 Weeks

aP<0.01 vs monotherapy.

APT = all patients treated; bid = twice a day; qd = once a day

1 Goldstein BJ et al Diabetes Care 2007;30:1979–1987.

Mean Baseline HbA 1c = 8.8%

Sitagliptin 50 mg bid + metformin 1000 mg bid

Metformin 1000 mg bid Sitagliptin 50 mg bid + metformin 500 mg bid

n=165 n=175 n=178 n=177 n=183 n=178 n=165 n=175 n=178 n=177 n=183 n=178

2

22a10

20 9

38

23 20

9

66a

43a

44a

APT Population (Extension Study)

Khởi trị kết hợp Sitagliptin và Metformin: Duy trì

APT = all-patients-treated; bid = twice daily; LS = least-squares; qd = once daily

1 Williams-Herman D et al Diabetes Obes Metab 2010;12:442–451.

–1.3

Sitagliptin 100 mg qd

Metformin 1000 mg bid Metformin 500 mg bid

Sitagliptin 50 mg bid + metformin 1000 mg bid

Sitagliptin 50 mg bid + metformin 500 mg bid

104-week results Mean baseline HbA 1c = 8.5%–8.7%