NHỮNG KHÁI NIỆM cơ bản về KHÁNG SINH (bộ môn NHIỄM)

Theo cấu trúc phân tử lipid, peptid, nucleosid Theo hoạt phổ: Hẹp: tác dụng trên một loại vi sinh lao, nấm, siêu vi Giới hạn: chỉ tác dụng trên VT gram + macrolides Rộng: tác dụng cả trê

NHỮNG KHÁI NIỆM CƠ BẢN VỀ KHÁNG SINH

NỘI DUNG

1. ĐỊNH NGHĨA VÀ PHÂN LOẠI

2. DƯỢC ĐỘNG HỌC CỦA KHÁNG SINH

3. NGUYÊN TẮC SỬ DỤNG

4. PHƯƠNG TIỆN ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ KHÁNG SINH

5. TAI BiẾN SỬ DỤNG KHÁNG SINH

6. NHỮNG ĐiỂM LƯU Ý KHI CHỌN LỰA KHÁNG SINH

1 ĐỊNH NGHĨA VÀ PHÂN LOẠI

KHÁNG SINH: chất tác dụng diệt/ngăn cản sinh sản, phát triển của vi sinh

LỊCH SỬ KHÁNG SINH (từ 1926 đến nay)

Thế kỷ kháng sinh khởi đầu từ 1926 với Alexander Fleming phát hiện Penicillin từ nấm men

LỊCH SỬ KHÁNG SINH (từ 1926 đến nay)

Giải Nobel 1945

1926: A Fleming phát hiện Penicillin

1930s

• Tìm được Sulfamide

• Edward Chain và Howard Florey: nghiên cứu

Penicilline trên bệnh nhân nhiễm trùng nặng

(1939)

1948: Chlortetracyclin: điều trị H influenzae, S pneumoniae, M.pneumoniae, Chlamydia,

N.gonorrheae (ACHROMYCIN, SUMYCIN)

Nhiều cách phân loại KHÁNG SINH

Theo nguồn gốc: tự nhiên, bán tổng hợp, tổng hợp

Theo cấu trúc phân tử (lipid, peptid, nucleosid)

Theo hoạt phổ:

Hẹp: tác dụng trên một loại vi sinh (lao, nấm, siêu vi)

Giới hạn: chỉ tác dụng trên VT gram (+) (macrolides)

Rộng: tác dụng cả trên VT gram (-) & gram (+)

Theo cơ chế tác dụng: ức chế tổng hợp thành hay màng tế bào, tổng hợp protein, sao chép

DNA, ức chế chuyển hóa

Theo hiệu lực kháng sinh: Diệt khuẩn hay kìm khuẩn

1 ĐỊNH NGHĨA VÀ PHÂN LOẠI

HOẠT PHỔ CỦA CÁC KHÁNG SINH THÔNG DỤNG

Cơ chế tác dụng của kháng sinh

Polypeptid (Polymycine B, Bacitracin)

Ức chế các enzym chuyển hóa chính (tông hợp acid

1 PHÂN LOẠI KHÁNG SINH THEO CƠ CHẾ TÁC DỤNG

Gây tổn thương màng tế bào

PHÂN LOẠI KHÁNG SINH THEO CƠ CHẾ TÁC DỤNG

Ức chế tổng hợp thành tế bào 1 Các Beta LACTAM

1 Các Penicilline phổ hẹp: td trên Streptococcus, Neiseria, Treponema, Actinomyces và một số VT khác(bạch hầu, uốn ván), có 2 nhóm

Các Penicillin không bền với β-lactamase

Penicilline V (Uống, chịu acid) Penicilline G potassium (Tiêm bắp)

Penicilline G sodium (Tiêm mạch)

Tác dụng kéo dài: Penicillin G procain

Các Penicilline bền với β-lactamase: điều trị nhiễm tụ cầu, gồm:

Các Methicillin không bền với acid, chỉ tiêm bắp

Nafcilline (uống hay tiêm)

Các Isoxazolyl-penicilline: Oxacillin hay Dicloxacillin (uống hay tiêm)

NHÓM β LACTAM:

KHÁNG SINH ức chế tổng hợp thành tế bào

2 Các Pénicilline phổ rộng

Là kháng sinh tổng hợp gồm:

NHÓM β LACTAM:

KHÁNG SINH ức chế tổng hợp thành tế bào

3 Các Cephalosporin

• Thế hệ I: td chính vi trùng gram (+) Cephalexin, Cefadroxyl, Cephazolin: (NT da, mô mềm, NT tiểu)

• Thế hệ II: td vi trùng gram (+) và (-): Cefaclor, Cefuroxim (điều trị NT hô hấp, viêm phần phụ)

• Thế hệ III: phổ rộng, td mạnh trên gram (-), qua màng não, dùng cho NT nặng như VMN mủ, viêm

Cefoperazon, Cefixim, Cefpodoxim (uống)

• Thế hệ IV : phổ rộng: Cefpirom, Cefepim (chích): dùng trong NT nặng, NTBệnh viện (viêm phổi, NTH,

NT cơ địa giảm bạch cầu

KHÁNG SINH ức chế tổng hợp thành tế bào: NHÓM β LACTAM

cấu trúc phân tử chỉ có vòng β -lactam thay vì có nhiều cấu trúc vòng liên kết với vòng β -lactam,

dùng cho trường hợp dị ứng Penicillin (Aztreonam)

Các PNC ức chế men β -lactamase (Clavulinic acid, sulbactam, tazobactam) có thể được kết hợp với nhóm

hoạt tính chống các vi trùng sinh β -lactamase

4 Các Monobactam

5 Các PNC ức chế men β -lactamase

KHÁNG SINH ức chế tổng hợp thành tế bào NHÓM β LACTAM

2 NHÓM GLUCOPEPTIDE: Vancomycin, Teicoplamin

KHÁNG SINH ức chế tổng hợp thành TB NHÓM GLUCOPEPTIDE

Ức chế tổng hợp thành tế bào

KHÁNG SINH gây tổn thương màng tế bào chất

 3 NHÓM POLYMYCIN: gây tổn thương màng tế bào

4 NHÓM NITRO-IMIDAZOL: điều trị amíp và vi trùng yếm khí: Metronidazol, Tinidazol, Secnidazol

 6 NHÓM TETRACYCLIN: uống (Tetracyclin, Doxycyclin, Minocyclin)

7 NHÓM MACROLIDE : Gồm

Thế hệ cũ (Erythromycin, Rovamycin, Josamycin)

Macrolide thế hệ mới, dược động học tốt hơn

(Roxithromycin, Azithromycin, Clarithromycin)

Các LINCOSAMiDE: Lincocin, Clindamycin

5 NHÓM AMINOGLYCOSIDE: td chủ yếu VT gram (-), một số gram (+), không tác dụng trên

kỵ khí và VT nội tế bào Dạng chích (Gentamycin, Streptomycin, Amikacin, Netilmycin,

Tobramycin….)

KHÁNG SINH ức chế tổng hợp protein

 8 NHÓM CHLORAMPHÉNICOL: dạng uống hay chích

9 NHÓM SULFAMIDES: (Sufamethoxazole, Sulfadoxine…) thường được kết hợp với nhóm Diaminopyrimidin (Trimethoprim)

10 NHÓM DI-AMINOPYRIMIDINE: Trimethoprim, Pyrimethamine

KHÁNG SINH ức chế tổng hợp protein

Cơ chế cạnh tranh

Các thuốc ức chế tổng hợp protein/acid nucleic

Figure 5.7

   11 NHÓM QUINOLONE: ức chế men ADN gyrase của quá trình tổng hợp acid nucleic Gồm:Các quinolone cũ không chứa fluor (Acid nalidixic, A.pipemidic)

Các quinolone mới hay các Fluoroquinolone như (Ofloxacine, Pefloxacine, Ciprofloxacine, Gatifloxacine, Levofloxacine)

KHÁNG SINH tác động trên sự tổng hợp DNA

CÁC NHÓM KHÁNG SINH KHÁC

12 NHÓM MYCOBACTER chống VT lao: (INH, Ethambutol, Rifampicine)

13 NHÓM KHÁNG NẤM: Amphotericine B (chích), Nystatin, Itraconazole, Fluconazole, Ketoconazole (uống)

14 NHÓM KHÁNG VIRUS: ức chế sự phát triển của siêu vi

Acyclovir, Valacyclovir

Lamivudine, Tenofovir, Adefovir

Zidovudine, nevirapine, Efavirenz

Oseltamivir, Zanamivir

Hoạt phổ: Phổ hoạt động của kháng sinh

Hoạt phổ rộng (Broad spectrum): Diệt được cả vi trùng gram âm và gram dương

Hoạt phổ hẹp: (Narrow spectrum)

Hoạt tính kìm khuẩn (Bacteriostatic activity): ức chế phát triển của vi khuẩn

Hoạt tính diệt khuẩn: tiêu diệt sạch vi khuẩn

Nồng độ ức chế tối thiểu: Minimum inhibitory concentration (MIC)

Minimum bactericidal concentration (MBC): nồng độ kháng sinh thấp nhất diệt 99.9% dân

số vi khuẩn

Từ ngữ liên quan với Kháng sinh

Các thuốc diệt virus và giun sán

Thuốc diệt virus: tranh chấp bằng cấu trúc tương tự

Nucleos(t)ide và chất tương tự Nucleos(t)ide

Figure 20.16a

Figure 20.16b, cChất tương tự nucleos(t)ide cạnh tranh ngăn cản tổng hợp DNA

• Ngăn cản chuyển vận thần kinh cơ (giun tròn)

• Ức chế hấp thu dinh dưỡng (giun tròn)

• Gây tê liệt cho giun (giun tròn)

2 DƯỢC ĐỘNG HỌC

Khả năng gắn kết với protein trong huyết tương (gắn kết nhiều  lưu lại trong máu lâu hơn)Bản chất mô học và tưới máu: cơ quan sâu, ít mạch máu: thuốc khó vào hơn

KS DẠNG KẾT HỢP

2 DƯỢC ĐỘNG HỌC

còn có hoạt tính kháng khuẩn hay không tùy loại KS

Chất biến dưỡng có ở lại lâu trong cơ thể và ảnh hưởng tốt hay xấu đối với cơ thể

2 DƯỢC ĐỘNG HỌC

Qua đường tiết niệu: Có tác dụng tốt với nhiễm trùng tiểu nhưng có thể độc cho thận

hay bị tích lũy thuốc nếu suy thận

Qua đường gan mật: Có tác dụng tốt với nhiễm trùng gan mật, có thể độc cho gan hay

bị tích lũy thuốc nếu suy gan

Qua đường hô hấp

AUC : Area Under the Curve

C max : Maximum Conc Observed

T max : needed time to rise the Cmax

T 1/2 : half-life, needed time to observe 50% plasm level decreasing

2 DƯỢC ĐỘNG HỌC

“ là thời gian để nồng độ kháng sinh trong huyết tương giảm còn 50% nồng độ ban

đầu “

TG bán hủy dài  khoảng cách dùng xa, số lần dùng ít hơn

TG bán hủy tăng:

- khi suy thận đối với KS thải qua thận (Aminoglycoside)

- khi suy gan đối với KS thải qua đường gan mật (Roxithromycine) 

ức chế được VT dù nồng độ KS không còn cao hay khi đã ngừng KS

Các đặc tính dược động có ảnh hưởng rất nhiều đến vấn đề sử dụng, chọn lựa KS

3 NGUYÊN TẮC SỬ DỤNG KHÁNG SINH

1 Xác định chỉ định sử dụng kháng sinh:

Không phải tất cả các trường hợp sốt đều do nhiễm trùng

Cần chỉ định KS chặt chẽ để tránh kháng thuốc

Có thể chỉ định KS sớm ở cơ địa đặc biệt (người già, trẻ em nhỏ ), nhiễm trùng nặng

 2 Không cần chờ kết quả phân lập vi trùng để chỉ định kháng sinh nhưng chỉ dùng kháng sinh sau khi lấy bệnh phẩm nuôi cấy (máu, nước tiểu, dịch não tủy, phết mủ da, phết mủ tai…)

3 Chọn kháng sinh tùy theo tác nhân gây bệnh dự đoán: dựa vào: Bệnh cảnh lâm sàng Kinh nghiệm của thầy thuốc (trước khi có kết quả soi cấy vi trùng)

4 Chọn kháng sinh có hiệu quả nhất, ít độc, ít gây tai biến.

3 NGUYÊN TẮC SỬ DỤNG KHÁNG SINH

 5 Theo cơ địa bệnh nhân :

Giảm miễn dịch: tự nhiên hay mắc phải

Giảm chuyển hóa KS (độ trưởng thành, chức năng gan, thận)

Trẻ sơ sinh: gan thận chưa trưởng thành, tích lũy KS)

Phụ nữ có thai, cho con bú: KS khuếch tán qua nhau  gây độc cho bào thai (Sulfamide,

Aminoglycoside, Rifampicine…  quái thai nếu sử dụng 3 tháng đầu thai kỳ; Sulfamide  vàng

da nhân; Tétracycline  tổn thương mầm răng, xương)

3 NGUYÊN TẮC SỬ DỤNG KHÁNG SINH

 5 Theo cơ địa bệnh nhân:

Trẻ sơ sinh thiếu tháng: Thời gian bán hủy dài  tích tụ thuốc  tăng khả năng độc tính

(TD: hội chứng xám do chloramphenicol ở trẻ nhủ nhi; giảm phát triển răng, xương do

Tétracycline)

  Người nhiều tuổi: Kém hấp thu qua ống tiêu hóa, đào thải chậm qua thận, khuếch tán

vào mô chậm, giảm gắn kết với albumine, Phản ứng dị ứng nhiều

3 NGUYÊN TẮC SỬ DỤNG KHÁNG SINH

  6 PHỐI HỢP KHÁNG SINH: Một số tình huống cần phối hợp: Nhiễm trùng nặng, đe dọa tính mạng

Cơ địa suy giảm miễn dịch

Do nhiều loại vi khuẩn gây bệnh cùng lúc

Cần ngăn ngừa tạo các dòng vi khuẩn kháng thuốc

Chỉ phối hợp khi có tác dụng hiệp đồng.

Tác dụng hiệp đồng

Hiệu quả phối hợp kháng sinh

Tác dụng không thay đổi

3 NGUYÊN TẮC SỬ DỤNG KHÁNG SINH

7 ĐƯỜNG ĐƯA KHÁNG SINH VÀO CƠ THỂ:

Đường uống: nếu bn không ói, hấp thu được

Đường chích: nếu nhiễm trùng nặng đe dọa tính mạng

Đường qua da, khí dung

8 CHÚ Ý BiỆN PHÁP HỔ TRỢ ĐiỀU TRỊ KHÁNG SINH:

Kháng độc tố (SAD, SAT)

Ngoại khoa: Dẫn lưu ổ mủ, cắt lọc

Dinh dưỡng

4 CÁC PHƯƠNG TIỆN ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ KHÁNG SINH

Đánh giá về lâm sàng (in-vivo)

Hết sốt, hết dấu hiệu nhiễm trùng, hết các triệu chứng bệnh

Dùng KS đủ thời gian (tùy vào loại bệnh khác nhau)

Đánh giá về cận lâm sàng:

Theo dõi cấy bệnh phẩm sau khi dùng kháng sinh

MIC (Minimal Inhibitor Concentration)

MBC (Minimal bacteriostatic concentration)

Đĩa kháng sinh (PP Kirby Bauer)

E test

Xác định nồng độ ức chế tối thiểu MIC

(Minimal Inhibitory Concentration):

MIC50/90 (Minimal Inhibitory Concentration) (Nồng độ ức chế tối thiểu của vi trùng với một

kháng sinh): Là nồng độ KS tối thiểu ức chế 50% hay 90% dân số vi trùng trong môi trường cấy.

4 PHƯƠNG TIỆN ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ KHÁNG SINH

4 PHƯƠNG TIỆN ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ KHÁNG SINH

Phương pháp đĩa kháng sinh đồ:

Nhiều loai kháng sinh có thể được khảo sát tính nhậy cảm

cùng lúc

Nhiều nồng độ kháng sinh có thể được khảo sát tính nhậy cảm

cùng lúc

5 CÁC TAI BIẾN SỬ DỤNG KHÁNG SINH

Tai biến do độc tính của thuốc:

Không dung nạp thuốc tại chỗ:

TB gây đau, viêm cơ

TM gây viêm tĩnh mach, huyết khốiUống thuốc gây kích thích dạ dày

Tổn thương thần kinh:

SM gây điếc, rối loạn tịền đìnhINH gây viêm dây thần kinh

Suy tủy (chloramphenicol), giảm bạch cầu (Cephalosporin)

Tổn thương gan: Tetracyclin gây thoái hoá mỡ ở phụ nữ có thai, INH, PZA … gây viêm gan

Tổn thương thận: Aminoside gây suy thận

5 CÁC TAI BIẾN SỬ DỤNG KHÁNG SINH

Phản ứng dị ứng : Thuốc vào cơ thể phối hợp với protein của huyết tương  kháng nguyên  phản ứng dị ứng

Sốt (nhóm β lactam)Phát ban da, nỗi mề đay, ngứa, nỗi hạch, đau khớpHội chứng Stevens Johnson: viêm da tập trung nhiều quanh các lỗ tự nhiênXuất huyết dưới da, xuất huyết nội tạng, phù Quinke

Sốc phản vệ

Loạn khuẩn đường ruột: KS tiêu diệt các vi khuẩn thường trú phát triển các vi khuẩn gây bệnh

6 NHỮNG LƯU Ý KHI LỰA CHỌN KHÁNG SINH

 1 Chọn KS có hiệu quả cao và nhanh (MIC thấp)

Tác dụng đúng vào vi trùng (phổ kháng khuẩn phù hợp)Nồng độ khuếch tán vào mô cao (tiếp cận được vi trùng)Không kháng thuốc (KSĐ) Có P.A.E

Phết soi trực tiếp vi trùng trước khi KS

 2 An toàn : Ít tai biến phụ hoặc tai biến thoáng qua, nhẹ

Chất lượng pha chế thuốc: an toàn (biện pháp kỹ thuật cao, có kiểm tra chất lượng)

3 Chẩn đoán chính xác vị trí và mức độ lan tràn nhiễm trùng

Nhiễm trùng da : KS tại chổ (qua da, uống, )Dẫn lưu ổ nhiễm (Rạch áp xe, KS khó qua vách xơ)

6 NHỮNG LƯU Ý KHI LỰA CHỌN KHÁNG SINH

4 Tình trạng miễn dịch của bệnh nhân

Giảm miễn dịch: đáp ứng kém do không có hổ trợ của MD Nhiều nguy cơ bội nhiễm

5 Tình trạng bệnh có sẳn và thể chất của bệnh nhân

Tuổi, Thai kỳ (KS qua nhau, qua sữa mẹ

Toan chuyển hóa do tiểu đường

Độ acid của dạ dày (hấp thu KS)Suy thận (giảm thải trừ, tích lũy)

6 Chi phí: giá cả hợp lý

7 Thuận lợi sử dụng: Viên dễ uống, số lần uống dễ tuân thủ

Thuốc chích: không đau, ít lần trong ngàyThời gian dùng phù hợp với sinh hoạt, thời gian ngắn