Nghiên cứu tổng hợp và tính chất của các 5 isothioxianatoaryl 1 3 4 oxadiazol 2 thiol

Nghiên cứu tổng hợp và tính chất của các 5 isothioxianatoaryl 1 3 4 oxadiazol 2 thiol Nghiên cứu tổng hợp và tính chất của các 5 isothioxianatoaryl 1 3 4 oxadiazol 2 thiol Nghiên cứu tổng hợp và tính chất của các 5 isothioxianatoaryl 1 3 4 oxadiazol 2 thiol luận văn tốt nghiệp,luận văn thạc sĩ, luận văn cao học, luận văn đại học, luận án tiến sĩ, đồ án tốt nghiệp luận văn tốt nghiệp,luận văn thạc sĩ, luận văn cao học, luận văn đại học, luận án tiến sĩ, đồ án tốt nghiệp

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN

-

LÊ THẾ HOÀI

NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP VÀ TÍNH CHẤT CỦA CÁC GLYCOPYRANOSYL

THIOSEMICARBAZON CHỨA VÕNG THƠM

LUẬN ÁN TIẾN SĨ HÓA HỌC

HÀ NỘI – 2014

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN

-

LÊ THẾ HOÀI

NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP VÀ TÍNH CHẤT CỦA CÁC GLYCOPYRANOSYL

THIOSEMICARBAZON CHỨA VÕNG THƠM

Chuyên ngành: Hóa hữu cơ

Lời cam đoan Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi Các số liệu, kết quả nêu trong luận án là trung thực và chƣa đƣợc ai công bố ở bất kỳ một công trình nào khác

Tác giả

Lê Thế Hoài

Lời cảm ơn Với lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc, em xin chân thành cảm ơn

GS.TS Nguyễn Đình Thành-Người thầy đã tận tình hướng dẫn em trong

suốt quá trình thực hiện luận án

Nghiên cứu sinh

MỤC LỤC

1.1 TỔNG QUAN VỀ ISOTHIOCYANAT 3

1.1.1 Phương pháp tổng hợp glycosyl isocyanat và glycosyl isothiocyanat 4

1.1.2 Tính chất hoá học của glycosyl isocyanat và glucosyl isothiocyanat 5

1.2 TỔNG QUAN VỀ THIOSEMICARBAZID VÀ CÁC THIO-SEMICARBAZON 7

1.2.1 Các phương pháp tổng hợp thiosemicarbazid 7

1.2.2 Tính chất của thiosemicarbazid và thiosemicarbazon 9

1.2.3 Tính chất hóa học của các thiosemicarbazon 10

1.3 SỬ DỤNG LÒ VI SÓNG TRONG HOÁ HỌC CARBOHYDRATE 16

CHƯƠNG 2 20 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 20 2.1 PHƯƠNG PHÁP TỔNG HỢP HỮU CƠ 20

2.2 PHƯƠNG PHÁP TINH CHẾ VÀ KIỂM TRA ĐỘ TINH KHIẾT 20

2.3 PHƯƠNG PHÁP PHÂN TÍCH CẤU TRÚC 21

2.3.1 Phổ IR 21

2.3.2 Phổ NMR 21

2.3.3 Phổ MS 22

2.4 THĂM DO HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA CÁC HỢP CHẤT ĐÃ TỔNG HỢP 22

2.4.1 Thăm dò hoạt tính kháng vi sinh vật 22

2.4.2 Thăm dò khả năng bắt gốc tự do DPPH 23

CHƯƠNG 3 25 THỰC NGHIỆM 25 3.1 TỔNG HỢP CÁC N-(2,3,4,6-tetra-O- ACETYL-α-D-GLYCO-PYRANOSYL)-THIOSEMICARBAZID 26

3.1.1 Tổng hợp N-(2,3,4,6-tetra -O-

acetyl-α-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazid (2Glc) 26

3.1.2 Tổng hợp N-(2,3,4,6-tetra -O-

acetyl-α-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazid (2Gal) 28

3.2 TỔNG HỢP CÁC N-(2,3,4,6-tetra-O-ACETYL-

-D-GLUCOPYRA-NOSYL)THIOSEMICARBAZON CỦA ACETOPHENON THẾ 30

3.2.1 Tổng hợp p-nitroacetophenon N-(2,3,4,6-tetra -O-

acetyl-β-D-3.2.16 Tổng hợp p-ethoxyacetophenon N-(2,3,4,6-tetra -O-acetyl-β-D-gluco- pyranosyl)thiosemicarbazon (4GlcA p) 32

3.2.17 Tổng hợp 2-hydroxy-5-methylacetophenon N-(2,3,4,6-tetra -O-β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon (4GlcA q) 32

acetyl-3.3 TỔNG HỢP CÁC N-(2,3,4,6-tetra-O-

ACETYL-β-D-GLUCOPYRA-NOSYL)THIOSEMICARBAZON CỦA BENZALDEHYD THẾ 33 3.3.1 Tổng hợp p-nitrobenzaldehyd N-(2,3,4,6-tetra -O-acetyl-β-D-

3.4 TỔNG HỢP CÁC N-(2,3,4,6-tetra-O-

ACETYL-β-D-GALACTO-PYRANOSYL)THIOSEMICARBAZON CỦA ACETOPHENON THẾ 35

3.4.1 Tổng hợp 4-cloro-3-nitroacetophenon N-(2,3,4,6-tetra -O-galactopyranosyl)thiosemicarbazon (4GalA a) 35

acetyl-β-D-3.4.2 Tổng hợp p-nitroacetophenon N-(2,3,4,6-tetra -O-

3.4.5 Tổng hợp p-methyl acetophenon N-(2,3,4,6-tetra -O-

3.5 TỔNG HỢP CÁC N-(2,3,4,6-tetra-O-

ACETYL-β-D-GALACTO-PYRANOSYL)THIOSEMICARBAZON CỦA BENZALDEHYD THẾ 36

3.5.1 Tổng hợp p-nitrobenzaldehyd N-(2,3,4,6-tetra -O-pyranosyl)thiosemicarbazon (4GalB a) 37

acetyl-β-D-galacto-3.5.2 Tổng hợp m-nitrobenzaldehyd N-(2,3,4,6-tetra -O-pyranosyl)thiosemicarbazon (4GalB b) 38

acetyl-β-D-galacto-3.5.3 Tổng hợp o-nitrobenzaldehyd N-(2,3,4,6-tetra -O-pyranosyl)thiosemicarbazon (4GalB c) 38

acetyl-β-D-galacto-3.5.4 Tổng hợp p-fluorobenzaldehyd N-(2,3,4,6-tetra -O-

acetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon (4GalB d) 38

3.5.5 Tổng hợp p-clorobenzaldehyd N-(2,3,4,6-tetra -O-

acetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon (4GalB e) 38

3.5.6 Tổng hợp o-clorobenzaldehyd N-(2,3,4,6-tetra -O-

acetyl-β-D-galactopyranosyl) thiosemicarbazon (4GalB f) 39

3.5.7 Tổng hợp p-bromobenzaldehyd N-(2,3,4,6-tetra -O-

acetyl-β-D-3.5.15 Tổng hợp o-methoxybenzaldehyd N-(2,3,4,6-tetra -O-

N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-d-glucopyranosyl)thiosemicarbazon (5GlcAIT i) 43

3.6.7 Tổng hợp 2-imino-1,3-thiazolidin-4-on từ acetophenon N-(2,3,4,6-tetra

3.6.10 Tổng hợp 2-imino-1,3-thiazolidin-4-on từ p-methoxyacetophenon

N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon (5GlcAIT o) 43

3.7 TỔNG HỢP 2-IMINO-1,3-THIAZOLIDIN-4-ON TỪ CÁC N-(2,3,4,6-tetraO-ACETYL-β-D-GLUCOPYRANOSYL)THIOSEMICARBAZON CỦA CÁC BENZALDEHYD THẾ 44

N-(2,3,4,6-tetra-O-

ACETYL-β-D-GLUCOPYRANOSYL)-THIOSEMICAR-BAZON CỦA CÁC BENZALDEHYD THẾ 46

dimethylaminobenzaldehyd N-(2,3,4,6-tetra -O-

acetyl-β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon (6GlcBThDiaz j) 47

3.9 TỔNG HỢP MỘT SỐ HỢP CHẤT 2,3-DIHYDRO-1,3-THIAZOL TỪ

N-(2,3,4,6-tetra-O-

ACETYL-β-D-GLUCOPYRANOSYL)-THIOSEMICARBAZON CỦA BENZALDEHYD THẾ 47 3.9.1 Tổng hợp 4-phenyl-3-(4-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl--D-glucopyranosyl)-2-[(4-nitrophenylmethylen)hydrazono]-2,3-dihydro-1,3-thiazol (7GlcBThzl a) 48 3.9.2 Tổng hợp 4-phenyl-3-(4-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl--D-glucopyranosyl)-2-[(3-nitrophenylmethylen)hydrazono]-2,3-dihydro-1,3-thiazol (7GlcBThzl b) 48 3.9.3 Tổng hợp p-clorophenyl-3-(4-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl--D-

thiazol(7GlcBThzl d) 48 3.9.4 Tổng hợp 4-phenyl-3-3-(4-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl--D-

glucopyranosyl)-2-[(4-clorophenylmethylen)hydrazono]-2,3-dihydro-1,3-glucopyranosyl)-2-[(phenylmethylen)hydrazono]-2,3-dihydro-1,3-thiazol (7GlcBThzl e) 49 3.9.5 Tổng hợp 4-phenyl-3-(4-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl--D-glucopyranosyl)-2-[(4-methylphenylmethylen)hydrazono]-2,3-dihydro-1,3-thiazol

(7GlcBThzl f) 49 3.9.6 Tổng hợp 4-phenyl-3-(4-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl--D-glucopyranosyl)-2-[(4-methoxyphenylmethylen)hydrazono]-2,3-dihydro-1,3-thiazol

(7GlcBThzl i) 49

4.1 VỀ TỔNG HỢP VÀ CẤU TRÚC CÁC HỢP CHẤTN-(2,3,4,6-tetra

-O-ACETYL-α-D-GLYCO-PYRANOSYL)THIOSEMICARBAZID (2Gcl và 2Gal)50 4.1.1 Tổng hợp và cấu trúc của các (2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-

glycopyranosyl)isothiocyanat 50

4.1.2 Tổng hợp và cấu trúc của các N-(2,3,4,6-tetra -O-

acetyl-β-D-glycopyranosyl)thiosemicarbazid 51

4.2 VỀ TỔNG HỢP VÀ CẤU TRÚC CÁC HỢP CHẤT N-(2,3,4,6-tetra

-O-ACETYL--D-GLUCOPYRANOSYL)THIOSEMICARBAZON CỦA

ACETOPHENON THẾ 54

4.2.1 Phổ IR 56

4.2.2 Phổ NMR 57

4.2.3 Phổ MS 64

4.3 VỀ TỔNG HỢP VÀ CẤU TRÚC CÁC HỢP CHẤT N-(2,3,4,6-tetra -O-ACETYL-β-D-GLUCOPYRANOSYL)THIOSEMICARBAZON CỦA BENZALDEHYD THẾ 67

4.3.1 Phổ IR 67

4.3.2 Phổ NMR 68

4.3.3 Phổ MS 72

4.4 VỀ TỔNG HỢP VÀ CẤU TRÚC CÁC HỢP CHẤT N-(2,3,4,6-tetra -O-ACETYL-β-D-GALACTOPYRANOSYL)THIOSEMICARBAZON CỦA ACETOPHENON THẾ 73

4.4.1 Phổ IR 75

4.4.2 Phổ NMR 75

4.4.3 Phổ MS 80

4.5 VỀ TỔNG HỢP VÀ CẤU TRÚC CÁC HỢP CHẤT N-(2,3,4,6-tetra -O-ACETYL-β-D-GALACTOPYRANOSYL)THIOSEMICARBAZON CỦA BENZALDEHYD THẾ 81

4.5.1 Phổ IR 84

4.5.2 Phổ NMR 84

4.5.3 Phổ MS 89

4.6 VỀ TỔNG HỢP 2-IMINO-1,3-THIAZOLIDIN-4-ON TỪ N-(2,3,4,6-tetra -O-ACETYL-β-D-GLUCOPYRANOSYL)THIOSEMICARBAZON CỦA CÁC ACETOPHENON THẾ 90

4.6.1 Phổ IR 94

4.6.2 Phổ NMR 95

4.6.3 Phổ MS 101

4.7 VỀ TỔNG HỢP 2-IMINO-1,3-THIAZOLIDIN-4-ON TỪ CÁC N-(2,3,4,6-tetra-O-ACETYL-β-D-GLUCOPYRANOSYL)THIOSEMICARBAZON CỦA CÁC BENZALDEHYD THẾ 102

4.7.1 Phổ IR 105

4.7.2 Phổ NMR 105

4.7.3 Phổ MS 114

4.8 VỀ TỔNG HỢP MỘT SỐ 4,5-DIHYDRO-1,3,4-THIADIAZOL TỪ CÁC N-(2,3,4,6-tetra-O- ACETYL-β-D-GLUCOPYRANOSYL)-THIOSEMICARBAZON CỦA BENZALDEHYD THẾ 115

4.8.1 Phổ IR 116

4.8.2 Phổ NMR 117

4.8.3 Phổ MS 122

4.9 VỀ TỔNG HỢP MỘT SỐ HỢP CHẤT 2,3-DIHYDRO-1,3-THIAZOL TỪ N-(2,3,4,6-tetra-O- ACETYL-β-D-GLUCOPYRANOSYL)THIOSEMICAR-BAZON CỦA BENZALDEHYD THẾ 123

4.9.1 Phổ IR 124

4.9.2 Phổ NMR 124

4.9.3 Phổ MS 126

4.10 THĂM DÒ HOẠT TÍNH SINH HỌC 127

4.10.1 Hoạt tính kháng vi sinh vật của các acetophenon (2,3,4,6-tetra -O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon thế 4GlcA 127

4.10.2 Hoạt tính sinh học của các acetophenon N-(2,3,4,6-tetra -O- acetyl-β-D-galactopyranosyl)thiocarbazon thế 4GalA 127

4.10.3 Hoạt tính sinh học của các benzaldehyd thế N-(2,3,4,6-tetra -O- acetyl-β-D-galactopyranosyl)thiocarbazon 4GalB 128

4.10.4 Hoạt tính ức chế vi sinh vật của một số hợp chất 2,3-dihydro-1,3-thiazol từ 4- (2,3,4,6-tetra-O-acetyl--D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon của benzaldehyd thế 129

DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH KHOA HỌC CỦA TÁC GIẢ LIÊN QUAN

DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU VÀ CHỮ VIẾT TẮT AM1: Austin Model 1 (là một phương pháp tính toán bán thực nghiệm trong hóa lượng tử) DABCO: 1,4-diazabicycloro[2.4.2]octan

DMF: dimethyl fomamit

DMSO: dimethyl sulfoxyt

DMSO-d6: dimethyl sulfoxyt được deuteri hóa

DPPH: 1,1-Diphenyl-2-picrylhydrazyl

EC50: Half maximal Effective Concentration

IR: Phổ IR (Infrared Spectroscopy)

C gần (Heteronuclear Single Quantum Correlation)

HRMS: Phổ khối lượng phân giải cao (High Resolution Mass Spectrometry) MS: Phổ khối lượng (Mass Spectrometry)

LUMO: Obitan phân tử trống (không bị chiếm) thấp nhất (Lowest Unoccupied

Molecular Orbital)

HOMO: Obitan phân tử bị chiếm cao nhất (Highest Occupied Molecular Orbital)

pi : mật độ electron trên nguyên tử i

QSAR: Mối tương quan định lượng cấu trúc-hoạt tính sinh học (Quantitative

Bảng 4.3 Kết quả tổng hợp các acetophenon

N-(2,3,4,6-tetra-O-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon thế (4GalA a-g) 74

Bảng 4.4 Kết quả tổng hợp các hợp chất benzandehyd

N-(2,3,4,6-tetra-O-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon (4GalB a-u) 83

Bảng 4.5 Kết quả khảo sát phản ứng đóng vòng 4-nitroacetophenon tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon (4GlcA a) thành hợp chất 2-

DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ

Sơ đồ 4.1 Tổng hợp các hợp chất

N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glycopyranosyl)thiosemicarbazid 2Glc và 2Gal 50 Hình 4.1 Phổ 1

H NMR (DMSO-d 6) của hợp chất 2Glc 52

Hình 4.2 Phổ 1H NMR (DMSO-d 6) của hợp chất 2Gal 53

Sơ đồ 4.2 Tổng hợp các acetophenon

N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon thế (4GlcA) 55 Hình 4.3 Phổ 1

H NMR giãn vùng thơm của các hợp chất 4GlcA o, R=p-OMe (a) và

>C=N (b) trong các acetophenon

Hình 4.7 Phổ COSY của hợp chất 4GlcA o, R=p-OMe 63

Hình 4.8 Phổ HSQC của hợp chất 4GlcA o, R=p-OMe 63

Hình 4.9 Phổ HMBC của hợp chất 4GlcA o, R=p-OMe 64

Hình 4.10 Sự phân mảnh cơ bản của các hợp chất acetophenon

N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon thế trong phổ EI-MS 65

Hình 4.11 Phổ HR-MS của hợp chất 4GlcA o, R=p-OMe 66

Sơ đồ 4.3 Tổng hợp các benzaldehyd

N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon thế (4GlcB) 67 Hình 4.12 Phổ 1H NMR giãn vùng thơm của các hợp chất 4GlcB d, R=p-Cl (a) và

Hình 4.13 Phổ 1

H NMR (DMSO-d 6 ) của hợp chất 4GlcB d, R=p-Cl 70 Hình 4.14 Phổ 13

C NMR (DMSO-d 6 ) của hợp chất 4GlcB d, R=p-Cl 70 (a) (b) 71

Hình 4.15 Đồ thị biểu diễn mối tương quan giữa độ chuyển dịch hoá học δH và δCvới hằng số nhóm thế ζ Hammett ở các hợp chất 4GlcB 71

Hình 4.16 Phổ ESI-MS của hợp chất 4GlcB d, R=p-Cl 72

Sơ đồ 4.4 Tổng hợp các acetophenon

N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon thế (4GalA) 73 Hình 4.17 Phổ 1H NMR giãn vùng thơm của các hợp chất 4GlcA g, R=p-OMe (a)

Hình 4.18 Phổ 1

H NMR (DMSO-d 6 ) của hợp chất 4GalA g, R=p-OMe 76 Hình 4.19 Phổ 13C NMR (DMSO-d 6 ) của hợp chất 4GalA g, R=p-OMe 77

Hình 4.20 Phổ COSY của hợp chất 4GalA g, R=p-OMe 78

Hình 4.21 Phổ HSQC của của hợp chất 4GalA g, R=p-OMe 78

Hình 4.22 Phổ HMBC của của hợp chất 4GalA g, R=p-OMe 79 Hình 4.23 Đồ thị biểu diễn mối tương quan giữa độ chuyển dịch hoá học δC=N với hằng số nhóm thế ζ Hammett ở các hợp chất 4GalA 80

Hình 4.24 Phổ ESI-MS của hợp chất 4GalA g, R=p-OMe 81

Sơ đồ 4.5 Tổng hợp các benzaldehyd

N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon thế (4GlcB) 82 Hình 4.25 Phổ 1H NMR giãn vùng thơm của các hợp chất 4GlcB s, R=3,4-OMe (a)

Hình 4.31 Phổ MS của p-dimethylaminobenzaldehyd

N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon (4GalB u) 90

Sơ đồ 4.6 Tổng hợp 2-imino-1,3-thiazolidin-4-on (5GlcAIT a-p) từ các

acetophenon N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon thế 91

Hình 4.32 Sự quay xung quanh liên kết NN làm xuất hiện cân bằng của hai cấu

hình anti và syn ở các hợp chất 2-imino-1,3-thiazolidin-4-on 95 Hình 4.33 Phổ 1

H NMR (DMSO-d6) của hợp chất 2-imino-1,3-thiazolidin-4-on

Hình 4.34 Phổ 1

H NMR (DMSO-d6) (giãn vùng đường) của

2-imino-1,3-thiazolidin-4-on (5GlcAIT h, R=p-Cl) đo ở các nhiệt độ 303, 313, 328, 343, 353 và

Hình 4.44 Phổ ESI-MS của 2-imino-1,3-thiazolidin-4-on 5GlcAIT a, R=p-NO2 102

Sơ đồ 4.7 Tổng hợp 2-imino-1,3-thiazolidin-4-on (5GlcAIT a-j) từ các benzaldehyd

N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon thế 103 Hình 4.45 Phổ 1

H NMR của 2-imino-1,3-thiazolidin-4-on 5GlcBIT d, R=p-Cl 106

Hình 4.46 Phổ 1H NMR giãn (vùng đường) của 2-imino-1,3-thiazolidin-4-on

(5GlcBIT h) đo ở các nhiệt độ 299,3, 313, 328, 343, 358 và 373 K 107

Hình 4.47 Sắc kí đồ HPLC của hợp chất 2-imino-1,3-thiazolidin-4-on 107

Hình 4.48 Phổ 1H NMR giãn (vùng thơm) của hợp chất 5GlcBIT a 109 Hình 4.49 Phổ 1H NMR của 2-imino-1,3-thiazolidin-4-on 5GlcBIT j, R=p-NMe2.109 Hình 4.50 Phổ 13C NMR của 2-imino-1,3-thiazolidin-4-on 5GlcBIT j, R=p-NMe2.109

Hình 4.52 Phổ COSY của 2-imino-1,3-thiazolidin-4-on 5GlcBIT j, R=p-NMe2 112

Hình 4.53 Phổ HSQC của 2-imino-1,3-thiazolidin-4-on 5GlcBIT j, R=p-NMe2 112

Hình 4.54 Phổ HMBC của 2-imino-1,3-thiazolidin-4-on 5GlcBIT j, R=p-NMe2 114

Hình 4.55 Phổ ESI-MS của 2-imino-1,3-thiazolidin-4-on 5GlcBIT j, R=p-NMe2.115

Sơ đồ 4.8 Tổng hợp các hợp chất 4,5-dihydro-1,3,4-thiadiazol 116 Hình 4.56 Phổ 1

H NMR (DMSO-d6) giãn của 4,5-dihydro-1,3,4-thiadiazol

Hình 4.57 Phổ 1

H NMR (DMSO-d6) (giãn vùng đường)của

Hình 4.58 Phổ 13

C NMR (DMSO-d6) (giãn vùng thơm) của

Hình 4.59 Phổ 1

H - 1H COSY (vùng đường) của 4,5-dihydro-1,3,4-thiadiazol

Hình 4.60 Phổ 1

H - 1H COSY (vùng thơm) của hợp chất

Hình 4.61 Phổ tương tác gần 1

H -13C HSQC của 2hợp

Hình 4.62 Phổ tương tác xa 1H–13C HMBC (phổ giãn) của hợp chất

4,5-dihydro-1,3,4-thiadiazol 6GlcBThDiaz j, R=p-NMe2 121

Hình 4.63 Phổ MS của hợp chất 4,5-dihydro-1,3,4-thiadiazol 6GlcBThDiaz j,

Sơ đồ 4.9 Tổng hợp hợp chất 2,3-dihydro-1,3-thiazol 123

MỞ ĐẦU

Carbohydrat là những hợp chất giữ chức năng chìa khoá trong việc nhận diện

tế bào, phát triển tế bào, phân biệt và báo hiệu sự truyền tính trạng của tế bào [81] Bên cạnh đó, carbohydrat còn là những đơn vị cấu trúc quan trọng trong nhiều hợp chất có hoạt tính sinh học Mặt khác, các hợp chất isocyanat của các mono- và disaccaride đã được nghiên cứu nhiều Các hợp chất thiosemicarbazon có nhiều tính chất hóa học và dược lý quan trọng như khả năng tạo phức, hoạt tính sinh học Ngoài ra chúng còn là chất đầu trong tổng hợp các nhân dị vòng và các dẫn xuất khác nhau Các hợp chất thuộc nhóm glycoside được biết đến với nhiều hoạt tính sinh học đáng quý như kháng vi rút, viêm gan, HIV, chống ung thư… Do đó việc nghiên cứu và tổng hợp các hợp chất glycoside mới và nâng cao hoạt tính sinh học của chúng đang là vấn đề rất được quan tâm hiện nay [58,87] Nhằm góp phần vào việc nghiên cứu trong lĩnh vực hoá học của các monosaccaride và disaccaride [1,4],

chúng tôi đã tiến hành lựa chọn đề tài “Nghiên cứu tổng hợp và tính chất của các glycopyranosyl)thiosemicarbazon chứa vòng thơm”

Trong luận án này, chúng tôi đã đưa ra mục đích nghiên cứu tổng hợp và chuyển hoá một số thiosemicarbazon có chứa hợp phần monosaccaride, như D-glucose và D-galactose, với hy vọng rằng, một hợp chất thiosemicarbazon có chứa hợp phần monosaccaride trong phân tử thì sẽ cho nhiều tính chất hóa học và hoạt tính sinh học mới, đồng thời góp phần vào các nghiên cứu trong lĩnh vực các hợp chất monosaccaride Để hoàn thành mục đích của luận án Tiến sĩ, các nhiệm vụ được thực hiện như sau:

1 Tổng hợp một số glycosylthiosemicarbazid từ một số dẫn xuất isothiocyanat của D-glucose và D-galactose và chuyển hoá chúng thành các hợp chất glycosylthiosemicarbazon với một số benzaldehyd và acetophenon thế

3 Nghiên cứu phản ứng chuyển hóa các glycosylthiosemicarbazon nhận được với ethyl bromoacetat, anhydrid acetic và -bromoacetophenon

4 Nghiên cứu một số tính chất phổ 1H NMR,và 13C NMR và mối tương quan

cấu trúc-tính chất phổ (mối tương quan cấu trúc-tính chất)

5 Thử hoạt tính kháng khuẩn, kháng nấm và hoạt tính chống oxy hóa của các thiosemicarbazon thu được

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN

1.1 TỔNG QUAN VỀ ISOTHIOCYANAT

Isothiocyanat là những hợp chất có khả năng chống nấm và diệt khuẩn [16,101] Do có khả năng hoạt động hóa học cao nên isothiocyanat được dùng làm chất đầu để điều chế nhiều hợp chất hữu cơ khác nhau, trong đó có các dị vòng chứa lưu huỳnh [16,32-34,44,75,76]

Isothiocyanat là nhóm chức có dạng R–N=C=S Phản ứng của nhóm isothiocyanat với các tác nhân nucleophil tỏ ra khá mạnh do đặc tính electrophil của nhóm –NCS Đặc tính này có được là do trong nhóm –NCS, nguyên tử nitrogen có

độ âm điện cao và sẽ mang điện tích âm phần và nguyên tử carbon sẽ mang điện tích dương phần [16,101]

Khi tác nhân nucleophil có nguyên tử hydro linh động tấn công vào phân tử isothiocyanat, nó sẽ proton hóa nguyên tử nitrogen trong khi đó phần điện âm cũng lại sẽ liên kết với nguyên tử carbon trong nhóm –NCS

Ngược lại, sự cộng hợp vòng của isothiocyanat trong phản ứng với một tác nhân thích hợp sẽ tạo thành các vòng 1,2-, 1,3-, 1,4-thiazol Do cấu trúc cộng hưởng của nhóm NCS nên sự ghép vòng bị ảnh hưởng lớn và chúng có thể phản ứng ở liên kết C=S hoặc C=N [101]

Chính nhờ khả năng đó của nhóm isothiocyanat mà đã mở ra một hướng nghiên cứu về loại hợp chất chứa nhóm nitrogen và lưu huỳnh Để tổng hợp được những hợp chất đó, các glycosyl isothiocyanat được sử dụng như là chất khởi đầu

và bằng hàng loạt các phản ứng khác nhau, người ta đã tổng hợp được một số dẫn xuất thiosemicarbazon có chứa hợp phần monosaccaride [87,101]

1.1.1 Phương pháp tổng hợp glycosyl isocyanat và glycosyl isothiocyanat

Lần đầu tiên Fischer đã tổng hợp dẫn xuất isothiocyanat của monosaccaride

bằng cách xử lí các (tetra-O-acetyl glycosyl)halide với thiocyanat vô cơ trong dung

môi không phân cực Phụ thuộc vào khả năng phản ứng của halide và điều kiện phản ứng, nhận được hoặc thiocyanat hoặc isothiocyanat [16,18,101]

Glycosyl thiocyanat có thể đồng phân hoá ở mức độ nào đó thành isothiocyanat tương ứng Phản ứng giữa acetylglycosyl halide với thiocyanat vô cơ

có thể chạy theo cơ chế SN1 hay SN2 Cơ chế SN1 tạo điều kiện cho sự tạo thành thiocyanat, hợp chất này có thể bị đồng phân hoá thành isothiocyanat Chẳng hạn,

(2,3,4,6-tetra-O-acetyl--D-glucopyranosyl)isothiocyanat được điều chế bằng cách

cho (2,3,4,6-tetra-O-acetyl--D-glucopyranosyl)bromide phản ứng với bạc thiocyanat trong xylen khan hoặc bằng cách đồng phân hoá nhiệt hợp chất

thiocyanat tương ứng nhận được từ (2,3,4,6-tetra-O-acetyl-bromide và kali thiocyanat trong aceton [64]:

-D-glucopyranosyl)-O

Br OAc AcO

AcO

OAc

O OAc AcO

(2-acetamido-3,4,6-tri-O-acetyl-2-deoxy--D-glucopyranosyl)isothiocyanat, trong

phản ứng này xảy ra sự chuyển dịch O-acetyl  N-acetyl [16]:

OAc

AgXCN

Một phương pháp khác để tổng hợp glycosyl isothiocyanat là bằng cách sử

C N

O

OEt H

OMs NCS



Ta cũng có thể xuất phát từ

2,3,4-tri-O-acyl(benzoyl)-6-O-triphenyl-N-(2,2-diethoxycarbonylvinyl)--D-glucopyranosylamin để điều chế glycosyl isothiocyanat Bước đầu người ta thực hiện phản ứng với brom (với R = Ac) hoặc clor (với R = Bz), sau đó xử lí sản phẩm phản ứng với phosgen hoặc thiophosgen trong môi trường base, với sự có mặt của CaCO3 trong CH2Cl2 [101]

O

OR RO

KSCN xt O

Br AcO AcO

AcO

OAc

O

OAc N=C=S AcO

AcO

OAc

Ở đây, xúc tác chuyển pha có vai trò trong việc đồng phân hoá dẫn xuất cyanat hay thiocyanat thành dẫn xuất isocyanat và isothiocyanat Các xúc tác chuyển pha thường dùng là dialkyl ether của polyethylen glycol, các ether vòng, các muối tetraalkyl halide bậc 4 Các muối kim loại kiềm thường được sử dụng là natri thiocyanat, kali thiocyanat và amoni thiocyanat Hiệu suất phản ứng này khá cao, thường từ 70-80% [16,101]

1.1.2 Tính chất hoá học của glycosyl isocyanat và glucosyl isothiocyanat

1.1.2.1 Phản ứng với amoniac và amin

Tương tự như các aryl isocyanat và isothiocyanat, các glucosyl isocyanat và

OAc

O OAc NH AcO

AcO

OAc

NHR S

1.1.2.2 Phản ứng với aminoacid

D-Glucosylure hoặc thioure của protein có thể tổng hợp tương tự bằng phản

ứng (tetra-O-acetyl--D-glucopyranosyl)isocyanat hoặc isothiocyanat với

D,L-alanine methyl ester clorohydrat [16,101]:

O

OR RO

RO

OAc

NH C X

CH3

COOMe X= S, O

RO

OAc

NCX

O OR RO

RO

OAc

NH C X

1.1.2.4 Phản ứng với aminoaceton clorohydrat

Phản ứng được tiến hành trong môi trường khí trơ với dẫn xuất của glucopyranosyl)isothiocyanat [16]:

O OR N=C=S RO

RO

OH

CH3COCH2NH2.HCl

NH N S

Me O OR RO

RO

OH

1.1.2.5 Phản ứng với 2-cloroethylamin clorohydrat

Phản ứng được tiến hành trong dung dịch hỗn hợp nước-diethyl ether, tuỳ theo

tỷ lệ có thể cho ta hai loại sản phẩm [101]:

O OBz N=C=S BzO

BzO

OBz

NH S

N

+ +

O OBz BzO

BzO

OBz

N

N S

NH

S O

BzO

OBz OBz HOH2C

1.1.2.6 Phản ứng với diamin và diazomethan

Các diamin như o-phenylendiamin; 2,3-diaminopiridin dễ dàng phản ứng với

các isothiocyanat cho các thioure tương ứng Sự vòng hoá kèm theo desulfide hoá của các thioure này bằng cách dùng methyl iodua trong THF cho các glycosyl aminobenzimidazol và N-glycosyl-3-deazapurin tương ứng [101]:

N

H2N

H2

N

N

H2N

H2

NH2

NH C NH

S R

N H

N NHR

N N H

N NHR

R = 2,3,4,6-tetra-O-axetyl- -D-glucopyranozyl

NH2

NH C NH

S R

R1

R2

S N

R1H

R4

N N

S NH

1.2.1.3 Phản ứng của hydrazin với các dẫn xuất của acid thiocarbamic

Các hydrazin thế phản ứng với các dẫn xuất của acid thiocarbamic cho các thiosemicarbazid tương ứng Hiệu suất của phản ứng này dao động từ 66–73% phụ thuộc vào ảnh hưởng của các phản ứng phụ [16]:

R4NH

R3

X= Cl; OAnk; SAnk; NH2(C=S)S; (ROOC)S

1.2.1.4 Phản ứng của cyanohydrazin với hydro sulfide

Phản ứng này cho ta dẫn xuất mono- hoặc dithiosemicarbazid [16]

R5N

R4

N

R3CN

H2S

1.2.1.5 Phản ứng tổng hợp các thiosemicarbazid thế di và tri từ amin

Phản ứng tổng hợp các thiosemicarbazid thế di và tri xuất phát từ amin bao gồm hai bước Bước đầu tiên là phản ứng của amin với 1,2,4-triazolyl- hoặc bis(imidazoyl)methylthion trong dung môi dicloromethan ở nhiệt độ phòng Ở bước

2, sản phẩm tạo ra ở bước một được cho tác dụng với dẫn xuất của hydrazin trong dung môi dicloromethan, khi đó thiosemicarbazid sẽ được tạo thành [36,97]

R2X= Cl; OAnk; SAnk; NH2(C=S)S; (ROOC)S

1.2.2 Tính chất của thiosemicarbazid và thiosemicarbazon

1.2.2.1 Phản ứng với các aldehyd và keton

Thiosemicarbazid có thể dễ dàng ngưng tụ với hợp chất carbonyl Sản phẩm ngưng tụ sinh ra được gọi là thiosemicarbazon [13,24,36,99]

R'

R O

OR NH RO

RO

OR

C S

OR NH RO

RO

OR

C S

1.2.2.2 Phản ứng đóng vòng của thiosemicarbazid tạo thiadiazol

Hai tác nhân hay được dùng trong phản ứng đóng vòng của thiosemicarbazid

và dẫn xuất của chúng để tạo vòng thiadiazol là CS2 và TMTD (tetramethylthiuram disulfide) Với CS2, phản ứng này đã được nghiên cứu vào năm 1956 Đây là phương pháp cổ điển nhất để tổng hợp dẫn xuất 2-mecapto-1,3,4-thiadiazol

H+

NH R

S

N N

SH

1.2.3 Tính chất hóa học của các thiosemicarbazon

1.2.3.1 Phản ứng với acid monocloroacetic và ethyl monobromoacetat

Hợp chất thiazolidinon được tạo thành từ phản ứng cộng hợp của hợp chất thioure với acid monocloroacetic trong dung môi ethanol tuyệt đối có mặt natri acetat khan Phản ứng được đun hồi lưu trong 3 giờ, làm lạnh dung dịch sản phẩm,

lọc tinh thể và kết tinh lại bằng ethanol [8,14,34,37,44,85]

O

OAc AcO

cloroform để tăng nhiệt độ sôi nhằm làm giảm thời gian phản ứng [5,57,60-63]

O

OAc AcO

Các hợp chất thiazolidin-4-on thể hiện một vài hoạt tính sinh học [52,53], chẳng hạn, hoạt tính kháng khuẩn [34,37], kháng viêm [79], chống lao [80], hoạt tính chống oxy hoá [71,91], chống suy nhược [78], kháng nấm [34], kháng sốt rét [68]

1.2.3.2 Phản ứng vòng hoá thành các dị vòng thiazole và thiadiazol

Hệ dị vòng thiadiazlole bao gồm 1,2,3-thiadiazol (1) và các dẫn xuất benzo của chúng (2), 1,2,4-thiadiazol (3), 1,3,4 thiadiazol (4), 1,2,5- thiadiazol (5) và các

A1 Đi từ thiosemicarbazid

Phương pháp chung nhất để tổng hợp 2-amino-1,3,4-thiadiazol là acyl hóa thiosemicarbazid, tiếp sau đó là dehydrat hóa Acid sulfuric, acid polyphosphoric, các phosphor halide là các tác nhân thường được sử dụng Gần đây, người ta sử dụng acid methansulfonic làm tác nhân dehydrat hóa, thiadiazol thu được với hiệu suất và độ tinh khiết cao [41,71]

C

NH

R1

NH C NHR2

2-Alkylamino-1,3,4-thiadiazol có thể đựợc tổng hợp với hiệu suất cao bằng phản ứng của 4-alkyl-thiosemicarbazid với ester orthoformat trong sự có mặt của một lượng nhỏ acid HCl Không có đồng phân triazolthion được tạo thành với điều kiện này

A2 Đi từ thiosemicarbazon

Khi acetyl hóa benzandehyd thiosemicarbazon thì thu được thiadiazolin và không có dẫn xuất diacyl Sự oxy hóa thiadiazolin thu được thiadiazol, tiếp tục deacetyl hóa thiadiazol trên với hydrazin thu được 2-amino-1,3,4-thiadiazol:

PhCH NNH C NH2

S PhCH NN C

S

N N

Ph NHCOMe S

Phân tử 1,3,4-thiadiazol được tổng hợp lần đầu tiên vào năm 1956 thông qua

4 bước phản ứng liên tiếp đi từ thiosemicarbazid

Một phương pháp khác để tổng hợp 1,3,4-thiadiazol là đề hydrat hóa DMF

với thionyl cloride hay phosgen sau đó cho phản ứng với N,N’-diformylhydrazin,

natri ethoxide, đóng vòng bằng H2S để thu được thiadiazol với hiệu suất 65%

Y S

S

S R

4-Aryl-2-benzoyl-5-imino-1,3,4-thiadiazolin được tổng hợp từ thiocyanat đã được hoạt hóa và benzendiazoni cloride, phản ứng thông qua sản phẩm trung gian là hydrazon:

N

Ar H

S

N NAr

NH ArCO

B2 Phản ứng cộng hợp đóng vòng lưỡng cực

+ Đi từ cloride phenylhydrazon của acid cloride

N-Aryl-và N,N-dialkyl- phản ứng với acid cloride phenylhydrazon để tạo thành 5-anilino-và 5-dialkylamino-2,4,5-triaryl-1,3,4-thiadiazolin tương ứng, sau đó cho sản phẩm phản ứng với alcohol thu được 5-alkoxy-1,3,4-thiadiazolin:

NNHAr Cl

+

Ar' C

NR2S

NEt3

S

N NAr Ph

Ar' OR

Một phản ứng khác sử dụng acid cloride phenylhydrazon là phản ứng của nó với thioketen để tạo thành thiadiazolin với nhóm thế methylen ở vị trí thứ 5:

N- CH N+

Ar R

N

SO2

C S Ar

Sulfene

D Tổng hợp bằng phản ứng biến đổi vòng

1,3,4-Thiadiazol có thể dễ dàng thu đƣợc từ 1,3,4-oxadiazol

Muối thiadiazoli phản ứng với aldehyd cho thiadiazolin:

S

N N+

CH3

X R

1.2.3.3 Tạo phức với các ion kim loại

Các hợp chất thiosemicarbazon có khả năng tạo thành phức rắn với các ion kim loại, như cobalt(II), nickel(II), đồng(II), chì(II), sắt(II), Pd(II), mangan(II), bạc(I), iridi [11,12,20-22,25,28,29,30,31,55-56,65,73,86,89]

1.2.3.4 Tính chất sinh học của các thiosemicarbazon

Các thiosemicarbazon thể hiện một vài hoạt tính sinh học [19,72], chẳng hạn,

hoạt tính kháng khuẩn [37,40,95], như Toxoplasma gondii [88], Trypanosoma cruzi [10], ức chế enzyme reductase [53], và nuclease [9], kháng vi khuẩn Helicobacter

[74], kháng amip [83,90], chống lao [92,96], kháng sốt rét [34], chống co giật [26,

102], kháng ung thư [103], kháng nấm [40]

1.3 SỬ DỤNG LÒ VI SÓNG TRONG HOÁ HỌC CARBOHYDRATE

Sự bức xạ các tia sóng cực ngắn đang trở thành một phương pháp ngày càng thông dụng để làm nóng thay thế phương pháp cổ điển Phương pháp này rẻ, sạch và thuận tiện, mang lại hiệu suất cao hơn và cho ta kết quả trong một thời gian phản

Năng lượng sóng điện từ (vi sóng) được coi là tác nhân kích hoạt trong hoá học để tổng hợp một lượng lớn các hợp chất trong hoá học hữu cơ Người ta quan tâm chủ yếu đến các phản ứng acyl hoá và alkyl hoá, các phản ứng thế, trùng ngưng, đóng vòng, các phản ứng bảo vệ và không bảo vệ, ester hoá và chuyển hoá ester, dị vòng, các phản ứng cơ kim; oxy hoá và khử hóa

Bức xạ sóng ngắn là bức xạ điện từ với tần số nằm trong dải 0,3-300GHz Những lò vi sóng dùng trong gia đình và những thiết bị vi sóng để tổng hợp hoá học đều có tần số 2,45 GHz (tương ứng với bước sóng 12,24 cm–1) để tránh gây nhiễu

tín hiệu với các tần số viễn thông và mạng lưới điện thoại Năng lượng photon vi

sóng trong vùng tần số này (0,0016 eV), quá yếu để phá vỡ liên kết hoá học và cũng thấp hơn năng lượng của chuyển động Brown Như vậy, rõ ràng là các sóng ngắn

không thể gây ra các phản ứng hoá học được [17,50,66,67]

Phản ứng hoá học sử dụng vi sóng dựa trên hiệu ứng nhiệt của các vật liệu

nhờ hiệu ứng nhiệt điện môi vi sóng Hiện tượng này phụ thuộc vào khả năng hấp

thụ năng lượng vi sóng và chuyển hoá nó thành nhiệt (dung môi hoặc tác nhân)

Thành phần điện của trường điện từ gây ra nhiệt bởi 2 hiện tượng cơ học chính: sự

làm phân cực và sự truyền ion Bức xạ ở các tần số vi sóng gây ra hiện tượng phân

cực và sự sắp xếp các ion Trong quá trình này năng lượng bị mất để tạo thành nhiệt

từ quá trình ma sát phân tử và mất điện môi [50,66,67]

Tính nhiệt của một vật liệu cụ thể (ví dụ một dung môi) dưới điều kiện bức

xạ vi sóng phụ thuộc vào đặc tính điện môi của chúng Khả năng một chất chuyển hoá năng lượng điện từ thành nhiệt ở một tần số và nhiệt độ được xác định bằng phần tử bị mất gọi là tan δ Đại lượng này được diễn tả bằng tỉ số sau:

tan δ = ε’/ε

trong đó: ε’ là đại lượng điện môi mất đi, đại diện cho hiệu suất bức xạ chuyển thành nhiệt; ε là hằng số điện môi miêu tả khả năng các phân tử bị phân cực trong trường điện

Ngày nay, hầu hết các nhà khoa học nhất trí rằng trong đa số các trường hợp,

lý do thúc đẩy tốc độ phản ứng là ảnh hưởng của động năng đến nhiệt độ Nhiệt độ này có thể đạt được khá nhanh khi vật liệu phân cực bức xạ trong trường sóng ngắn

Ví dụ, một dung môi hấp thụ bước sóng cao như methanol (tan δ = 0,659) có thể nhanh chóng bị đun quá nhiệt tới nhiệt độ trên 100°C, cao hơn điểm sôi của nó ở áp suấtkhí quyển, khi bị bức xạ bởi các sóng ngắn trong bình kín Việc tăng nhanh nhiệt độ có thể xảy ra với các yếu tố như dung dịch ion, khi nhiệt độ tăng đến 200°C trong một vài giây nhưng không phổ biến nhất Bình thường để đạt đến nhiệt độ này rất khó, do vậy so sánh các quá trình nhiệt này rất phức tạp

Việc tốc độ phản ứng được đẩy mạnh khi thực hiện ở nhiệt độ phòng với nhiệt độ đun hồi lưu cách dầu và quá trình nhiệt trong lò vi sóng đã được nghiên

cứu Dựa vào định luật Arrhenius: k=A.exp(-E a /RT), ta thấy rằng cần 68 ngày để đạt

90% chuyển hoá ở nhiệt độ 27°C nhưng để đạt độ chuyển hoá tương đương trong 1,61 giây thì phải thực hiện ở nhiệt độ 227°C Việc nhiệt độ tăng nhanh trong lò vi sóng đồng nghĩa với việc tốc độ phản ứng được thúc đẩy có thể được lý giải bằng sự ảnh hưởng động năng Ngoài ảnh hưởng động năng được nói đến ở trên, những ảnh hưởng vi sóng còn do cấu trúc nhiệt điện môi Những tác động này được gọi bằng

thuật ngữ “hiệu ứng vi sóng đặc biệt” và được coi là tác nhân thúc đẩy phản ứng

[17,50,66,67] Ví dụ:

- Hiệu ứng quá nhiệt của dung môi ở áp suất khí quyển

- Sự nhạy cảm với nhiệt như các chất xúc tác hoặc thuốc thử hấp thụ các bước sóng mạnh trong môi trường phản ứng kém phân cực

- Sự hình thành các bức xạ phân tử nhờ sự kết hợp trực tiếp của năng lượng sóng với thuốc thử, đặc biệt là trong dung dịch dị thể

- Sự loại bỏ các ảnh hưởng của gradien nhiệt

Một vài tác giả dự đoán khả năng có những ảnh hưởng khác ngoài nhiệt độ Các tác động ngoài nhiệt là kết quả của việc tương tác trực tiếp của trường điện với các phân tử đặc biệt trong môi trường phản ứng Người ta chứng minh được rằng sự

có mặt của trường điện gây ra ảnh hưởng định hướng của các phân tử lưỡng cực và

do đó thay đổi năng lượng hoạt hoá (đại lượng entropy) trong phương trình

Arrenius Một tác động tương tự được nhận thấy với cơ chế phản ứng phân cực, mà

sự phân cực càng tăng từ trạng thái ban đầu tới trạng thái chuyển tiếp Kết quả là thúc đẩy hoạt hóa nhờ việc giảm năng lượng hoạt hoá

Những kỹ thuật tiến hành hay dùng được ứng dụng vào tổng hợp hữu cơ bao gồm: kỹ thuật tiến hành phản ứng không dung môi mà các thuốc thử có thể chuyển hoá nhiều hay ít (silica gel, nhôm oxide hoặc đất sét) hay hấp thụ mạnh (graphit) lớp nền vô cơ làm kích thích xúc tác hoặc thuốc thử

Ngày nay, công nghệ không dùng dung môi rất phổ biến trong các phản ứng tổng hợp hữu cơ thực hiện trong lò vi sóng do có độ an toàn khi tiến hành phản ứng trong bình mở Mặc dù có nhiều phản ứng “dry-media” nhưng ta vẫn gặp khó khăn liên quan tới nhiệt không đều, đảo trộn không đều và xác định chính xác Điểm của phản ứng Ngoài ra, xúc tác chuyển pha cũng được ứng dụng rộng rãi trong kỹ thuật tiến hành phản ứng trong lò vi sóng