Nghiên cứu tổng hợp và chế tạo sơn ngụy trang hấp thụ sóng điện từ radar trên cơ sở polyme dẫn điện chứa ferocen và spinel ferit

Nghiên cứu tổng hợp và chế tạo sơn ngụy trang hấp thụ sóng điện từ radar trên cơ sở polyme dẫn điện chứa ferocen và spinel ferit Nghiên cứu tổng hợp và chế tạo sơn ngụy trang hấp thụ sóng điện từ radar trên cơ sở polyme dẫn điện chứa ferocen và spinel ferit luận văn tốt nghiệp thạc sĩ

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI

TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN

- -

NGUYỄN THỊ THANH PHƯỢNG

NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP VÀ HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA MỘT SỐ DẪN XUẤT PIRIDINOAZACROWN ETHER

Chuyên ngành: Hoá hữu cơ

Mã số: 62.44.01.14

LUẬN ÁN TIẾN SĨ HÓA HỌC

Hà Nội – 2019

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI

TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN

- -

NGUYỄN THỊ THANH PHƯỢNG

NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP VÀ HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA MỘT SỐ DẪN XUẤT PIRIDINOAZACROWN ETHER

Chuyên ngành: Hoá hữu cơ

Mã số: 62.44.01.14

LUẬN ÁN TIẾN SĨ HÓA HỌC

Người hướng dẫn khoa học:

PGS TS LÊ TUẤN ANH PGS TS TRẦN THỊ THANH VÂN

Hà Nội – 2019

LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan, đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi, các số liệu đã nêu trong luận án là hoàn toàn trung thực và chưa được công bố ở bất kỳ một công trình nào khác

Hà Nội, ngày 20 tháng 03 năm 2018

Tác giả

Nguyễn Thị Thanh Phượng

LỜI CẢM ƠN

Luận án tiến sĩ này được thực hiện tại Bộ môn Hóa học Hữu cơ - Khoa Hóa học - Trường Đại học Khoa học Tự Nhiên- ĐHQGHN

Bằng tất cả tấm lòng chân thành, tôi xin được gửi lời cảm ơn sâu sắc tới thầy

cô hướng dẫn cuả tôi Thời gian tiến hành nghiên cứu, hoàn thành luận án là quãng thời gian dài và khó khăn đối với tôi nhưng bên tôi luôn có sự chỉ bảo, giúp đỡ của thầy cô Thầy cô đã giao đề tài, tận tình hướng dẫn, truyền đạt nhiều kinh nghiệm quý báu và tạo mọi điều kiện thuận lợi nhất giúp tôi hoàn thành luận án này

Tôi cũng xin gửi lời cảm ơn các thầy cô giáo trong khoa Hóa học – trường Đại học Khoa học Tự Nhiên đã truyền đạt và trang bị kiến thức cho tôi trong suốt quá trình học tập và nghiên cứu

Cuối cùng, tôi xin gửi lời cám ơn tới bố mẹ, gia đình và các bạn học viên, sinh viên đã luôn kề bên giúp đỡ, chia sẻ với tôi trong thời gian hoàn thành luận án

Hà Nội, ngày tháng năm 2019

Nghiên cứu sinh

MỤC LỤC

LỜI CẢM ƠN 1

MỞ ĐẦU 10

CHƯƠNG 1- TỔNG QUAN 12

1.1 Khái niệm chung 12

1.2 Các dẫn xuất Heterocycloazacrown ether 15

1.2.1 Pyrroloazacrown ether 15

1.2.2 Pyrazoloazacrown ether 15

1.2.3 Imidazoloazacrown ether 17

1.2.4 Thiazoloazacrown ether 20

1.2.5 Triazoloazacrown ether 20

1.2.6 Acridono-18-crown-6 ether 22

1.2.7 (1,4-Dihydropyridino) azacrown ether 24

1.2.8 Pyridinoazacrown ether 26

1.3 Phản ứng ngưng tụ đa tác nhân 31

CHƯƠNG 2- THỰC NGHIỆM 35

2.1 Tổng hợp các dẫn xuất podand – làm tiền chất cho phản ứng ngưng tụ đa tác nhân 35

2.1.1 Tổng hợp podand 1,5-bis(2-acetylphenoxy)-3-oxapentane (3) 35

2.1.2 Tổng hợp podand 1,8-bis(2-acetylphenoxy)-3,6-dioxaoctane (5) 36

2.1.3 Tổng hợp 2,6-bis(tosyloxymethyl)pyridine (7) 37

2.1.4 Tổng hợp podand 2,6-bis[(2-acetophenyl)oxymethyl]pyridine (8) 37

2.2 Tổng hợp dẫn xuất (γ-arylpyridino)dibenzoaza-14-crown-4 ether 38

2.2.1 Tổng hợp các hợp chất (γ-phenylpyridino)dibenzoaza-14-crown-4 ether.38 2.2.2 Tổng hợp các hợp chất (γ-heteroarylpyridino)-dibenzoaza-14-crown-4 ether 43

2.3 Tổng hợp dẫn xuất [(γ-aryl)pyridino]dibenzoaza-17-crown-5 ether 45

2.3.1 Tổng hợp các hợp chất [(γ-phenyl)pyridino]dibenzoaza-17-crown-5 ether………45

2.4 Tổng hợp các dẫn xuất [(γ-aryl)pyridino]dibenzodiazacrownophane 48

2.4.1 Tổng hợp các chất [(γ-phenyl)pyridino]dibenzodiazacrownophane 48

2.4.2 Tổng hợp [(γ-thienyl)pyridino]dibenzodiazacrownophane (12p) 50

2.5 Tổng hợp dẫn xuất podand N-arylthiosemicarbazide 51

2.6 Tổng hợp các dẫn xuất tetrakis(benzo)crown ether 53

2.7 Khảo sát hoạt tính gây độc tế bào trên một số dòng tế bào ung thư 55

CHƯƠNG 3- KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 59

3.1 Tổng hợp một số dẫn xuất podand - tiền chất cho các phản ứng ngưng tụ đa tác nhân 59

3.1.1 Tổng hợp 1,5-bis(2-acetylphenoxy)-3-oxapentane (3) và 1,8-bis(2-acetylphenoxy)-3,6-dioxaoctane (5) 59

3.1.2 Tổng hợp podand 2,6-bis[(2-acetophenyl)oxymethyl]pyridine (8) 63

3.2 Tổng hợp dẫn xuất (γ-arylpyridino)dibenzoaza-14-crown-4 ether 65

3.2.1 Tổng hợp dẫn xuất (γ-phenylpyridino)dibenzoaza-14-crown-4 ether (10 a,b,d-m) 65

3.2.2.Tổng hợp (γ-heteroarylpyridino)dibenzoaza-14-crown-4 ether 72

3.3 Thử nghiệm in vitro hoạt tính sinh học các dẫn xuất (γ-arylpyridino)-dibenzoaza-14-crown-4 ether (10) 76

3.3.1 Khảo sát hoạt tính chống oxy hóa của một số dẫn xuất (γ-arylpyridino)-dibenzoaza-14-crown-4 ether 76

3.3.2.Thử nghiệm in vitro hoạt tính gây độc tế bào trên các dòng tế bào ung thư người 77

3.4 Tổng hợp dẫn xuất [(γ-aryl)pyridino]dibenzoaza-17-crown-5 ether (11) 80

3.4.1 Tổng hợp dẫn xuất [(γ-phenyl)pyridino]dibenzoaza-17-crown-5 ether (11 b,c,f,q)………80

3.4.2 Tổng hợp dẫn xuất (γ-heteroarylpyridino)-dibenzoaza-17-crown-5 ether (11 n-p) 90

3.4.3 Nghiên cứu sử dụng vi sóng trong tổng hợp dẫn xuất crown ether 93

3.4.4 Khảo sát hoạt tính gây độc tế bào của các dẫn xuất (γ-arylpyridino)-dibenzoaza-17-crown-5 ether (11) 94

3.5.Tổng hợp các dẫn xuất [(γ-aryl)pyridino]dibenzodiazacrownophane (12) 97

3.6 Cơ chế giả định của phản ứng 101

3.7 Tổng hợp và khảo sát in vitro hoạt tính sinh học các podand N-thiosemicarbazide (14) 102

3.7.1 Tổng hợp podand N-thiosemicarbazide (14) 102

3.7.2 Nghiên cứu in vitro hoạt tính sinh học các podand N-thiosemicarbazide 105

3.8 Tổng hợp và khảo sát in vitro hoạt tính sinh học của các dẫn xuất tetrakis(benzo)crown ether (15) 107

3.8.1 Tổng hợp các dẫn xuất tetrakis(benzo)crown ether (15) 107

3.8.2 Khảo sát hoạt tính gây độc tế bào trên các dòng tế bào ung thư 111

KẾT LUẬN 112

CÁC CÔNG TRÌNH KHOA HỌC CỦA TÁC GIẢ 113

TÀI LIỆU THAM KHẢO 114

DANH MỤC SƠ ĐỒ VÀ HÌNH ẢNH

Sơ đồ 2.1: Phản ứng tổng hợp 1,5-bis(2-acetylphenoxy)-3-oxapentane (3) 41

Sơ đồ 2.2: Phản ứng tổng hợp 1,8-bis(2-acetylphenoxy)-3,6-dioxaoctane (5) 36

Sơ đồ 2.3: Tổng hợp chất 2,6-bis(tosyloxymethyl)pyridine (7) 37

Sơ đồ 2.4: Tổng hợp podand 2,6-bis[(2-acetophenyl)oxymethyl]pyridine (8) 37

Sơ đồ 2.5: Phản ứng tổng hợp dẫn xuất (γ-phenylpyridino)dibenzoaza-14-crown-4-ether (10a-m) 38

Sơ đồ 2.6: Phản ứng tổng hợp (γ-heteroarylpyridino)-dibenzoaza-14-crown-4 ether (10n-p) 43

Sơ đồ 2.7: Phản ứng tổng hợp [γ-(phenyl)pyridino]dibenzoaza-17- crown-5-ether (11 b,c,f,q) 45

Sơ đồ 2.8: Phản ứng tổng hợp (γ-heteroarylpyridino)dibenzoaza-17-crown-5 ether (11n-p) 47

Sơ đồ 2.9: Tổng hợp dẫn xuất [-(phenyl)pyridino]dibenzodiazacrownophane (12b,c,f,k,q) 48

Sơ đồ 2.10: Tổng hợp dẫn xuất [(-thiophenyl)pyridino]dibenzodiazacrownophane 50 Sơ đồ 2.11: Tổng hợp dẫn xuất podand N-arylthiosemicarbazide 51

Sơ đồ 3.1: Tổng hợp 1,5-bis(2-acetylphenoxy)-3-oxapentane (3) và 1,8-bis(2-acetylphenoxy)-3,6-dioxaoctane (5) 60

Hình 3.1: Phổ 1H-NMR của hợp chất (3) 61

Hình 3.2: Phổ 1H-NMR của hợp chất (5) 62

Sơ đồ 3.2: Tổng hợp chất 2,6-bis(tosyloxymethyl)pyridine (7) 63

Sơ đồ 3.3: Tổng hợp podand 2,6-bis[(2-acetophenyl)oxymethyl]pyridine (8) 63

Hình 3.3: Phổ IR của hợp chất (8) 64

Hình 3.4: Phổ 1H-NMR của hợp chất (8) 64

Sơ đồ 3.4: Tổng hợp các (γ -phenylpyridino)-dibenzoaza-14-crown-4 ether 66

Hình 3.5: Phổ 1H-NMR của hợp chất 10a 69

Hình 3.6: Phổ 1H-NMR của hợp chất 10b 70

Sơ đồ 3.5: Tổng hợp(γ-thienylpyridino)dibenzoaza-14-crown-4-ether 72

Hình 3.7: Cấu trúc phân tử và cấu trúc mạng tinh thể của hợp chất (10p) 74

80 Hình 3.8: Một số hợp chất (γ-arylpyridino)dibenzoaza-14-crown-4 ether và dữ liệu hoạt tính gây độc tế bào 80

Sơ đồ 3.6: Tổng hợp dẫn xuất [(γ-phenyl)pyridino]dibenzoaza-17-crown-5-ether 81

Hình 3.9 Phổ 1H-NMR của hợp chất 11b 82

Hình 3 10 Phổ cộng hưởng từ hạt nhân 2 chiều HMBC, HSQC của hợp chất 11b (Chi tiết xin xem tại phụ lục phổ đính kèm) 84

Hình 3.11: 1H-13C HMBC liên kết của hợp chất 11b 86

Hình 3.12: Cấu trúc phân tử 11b Đường nét đứt thể hiện liên kết hydro C─H•••O 87

Hình 3.13: Cấu trúc mạng lưới tinh thể 11b Đường nét đứt là các liên kết hydro nội phân tử C─H•••O và ngoại phân tử C─H•••N và C─H•••O 88

Hình 3.14: Phổ nhiễu xạ tia X đơn phân tử hợp chất 11c 89

Sơ đồ 3.7 Tổng hợp dẫn xuất [γ-heteropyridino]dibenzoaza-17-crown-5 ether 90

Hình 3.15: So sánh với cấu trúc đơn phân tử hợp chất 11p và hợp chất 10p 91

Hình 3.16: Cấu tạo và hoạt tính gây độc tế bào của các hoạt chất điển hình nhóm (γ-arylpyridino)-dibenzoaza-17-crown-5 ether 96

Sơ đồ 3.8: Tổng hợp dẫn xuất [-(phenyl)pyridino]dibenzodiazacrownophane 98

Sơ đồ 3.9: Cơ chế giả định hình thành sản phẩm 101

Sơ đồ 3.10: Tổng hợp podand N-thiosemicarbazide 102

Sơ đồ 3.11: Tổng hợp các dẫn xuất tetrakis(benzo)crown ether 108

DANH MỤC BẢNG

Bảng 3.1: Dữ liệu phổ 1H-NMR của các hợp chất (10a,b,d-m) 67

Bảng 3.2: Đặc tính hóa lý và dữ liệu phổ IR, MS của (γ-arylpyridino)dibenzoaza-14-crown-4 ether 70

Bảng 3.3: Bảng dữ liệu đặc trưng phổ 1H-NMR các hợp chất 10n-p 73

Bảng 3.4: Liên kết hydro trong tinh thể hợp chất (10p) (Å và °) 74

Bảng 3.5: Đặc tính hóa lý và dữ liệu phổ IR, MS của (γ-heteroarylpyridino)dibenzoaza-14-crown-4 ether 75

Bảng 3.6: Kết quả thử hoạt tính chống oxy hóa của (10a) và (10e) 76

Bảng 3.7: Kết quả khảo sát hoạt tính gây độc tế bào trên các dòng tế bào ung thư của dãy chất (γ-arylpyridino)dibenzoaza-14-crown-4 ether 77

Bảng 3.8: Kết quả IC50 khảo sát hoạt tính gây độc tế bào của một dẫn xuất (γ-arylpyridino)dibenzoaza-14-crown-4 ether 79

Bảng 3.9: Hoạt tính gây độc tế bào đối với tế bào thường Vero của [γ-(4-chlorophenyl)pyridino]dibenzoaza-14-crown-4 ether (10d) 79

Bảng 3.10: Đặc tính hóa lý và dữ liệu phổ IR, MS của [(γ-phenyl)pyridino]dibenzoaza-17-crown-5 ether (11 b,c,f,q) 81

Bảng 3.11 Tương tác giữa nguyên tử C và H của hợp chất 11b (dựa trên phổ HSQC) 85

Bảng 3.12: Liên kết hydro phân tử 11b [Å and o] 88

Bảng 3.13: Các đặc trưng vật lý, hóa lý 91

Bảng 3.14: Dữ kiện phổ NMR của các dẫn xuất 17-crown-5 ether 92

Bảng 3.15: Khảo sát các điều kiện phản ứng (W=300) 94

Bảng 3.16: So sánh phương pháp truyền thống đun hồi lưu và phương pháp chiếu xạ vi sóng 94

Bảng 3.17: Kết quả khảo sát hoạt tính gây độc tế bào của dãy chất (γ-arylpyridino)-dibenzoaza-17-crown-5 ether 95

Bảng 3.18: Kết quả IC50 khảo sát hoạt tính gây độc tế bào của dãy chất (γ-arylpyridino)-dibenzoaza-17-crown-5 ether 95

Bảng 3.19: Khả năng ức chế trên dòng tế bào thường Vero của các hợp chất 11c, 11f, 11q 97Bảng 3.20: Đặc trưng hóa lý của dẫn xuất (γ-aryl)pyridinodibenzodiaza-crownophane 99Bảng 3.21: Các đặc trưng vật lý, hóa lý của 6 podand N-arylthiosemicarbazide 103Bảng 3.22: Dữ kiện phổ NMR 6 podand N-arylthiosemicarbazide 104Bảng 3.23: Bảng kết quả thử nghiệm hoạt tính kháng vi sinh vật kiểm định 106Bảng 3.24: Kết quả khảo sát in vitro hoạt tính gây độc tế bào của các hợp chất podand 107Bảng 3.25: Đặc trưng hóa lý của tetrakis(benzo) crown ether 109Bảng 3.26: Dữ liệu phổ NMR của tetrakis(benzo) crown ether 110Bảng 3.27: Kết quả khảo sát in vitro hoạt tính gây độc tế bào của các dẫn xuất tetrakis(benzo)crown ether 111

DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT

DMEM - Dulbecco's Modified Eagle Medium

DPPH - α, α-diphenyl-β-picrylhydrazyl

ESI-MS - Electrospray Ionisation Mass Spectrometry

HMBC - Heteronuclear Multiple Bond Correlation

HPLC-MS – High Perfomance Liquid Chromatography Mass Spectrometry HSQC - Heteronuclear Single Quantum Coherence

LCMS - Liquid chromatography–mass spectrometry

MS - Mass Spectrometry

NCI - National Cancer Institute

NMR - Nuclear Magnetic Resonance

PBS - Public Broadcasting Service

VAST - Vietnam Academy of Science and Technology

MỞ ĐẦU

Các dẫn xuất của pyridine, đặc biệt là các dẫn xuất γ-arylpyridine là một trong

những phân nhóm dị vòng có ứng dụng thực tiễn quan trọng (được sử dụng làm thuốc trong điều trị các bệnh sốt rét, chống động kinh, thuốc giảm đau, giãn mạch, chống ung thư; được sử dụng trong nông nghiệp với vai trò là thuốc diệt nấm, trừ sâu, diệt

cỏ, …) Dẫn xuất pyridine đa nhóm thế thường được tổng hợp từ các hợp chất ban đầu chứa nhóm chức keton, aldehyde và amine (ammonium acetate, ure, thioure, guanidine, ) trong các điều kiện phản ứng và xúc tác khác nhau Tuy nhiêm, quá trình tổng hợp các dẫn xuất này theo phương pháp truyền thống, trải qua từng giai đoạn một thường tiêu tốn khá nhiều năng lượng, thời gian, nguyên liệu, cũng như làm giảm hiệu suất sản phẩm thu được và gặp nhiều khó khăn trong tinh chế

Kể từ những năm 1980, với sự phát triển của kỹ thuật hoá học tổ hợp, ngành tổng hợp hữu cơ, tổng hợp hóa dược đã có được những tiến bộ rõ rệt, góp phần bổ sung và hoàn thiện những thư viện chất, phục vụ cho nghiên cứu phát triển các hợp chất có hoạt tính sinh học cao, trên cơ sở đó tìm ra các hoạt chất dẫn đường phục vụ nghiên cứu và phát triển thuốc … Bên cạnh việc áp dụng kỹ thuật phân tích, kiểm tra hoạt tính nhanh thì một công cụ quan trọng được áp dụng và phát triển đó là phương pháp tổng hợp nhanh với sự đa dạng về cấu trúc của sản phẩm – đó chính là phương pháp ngưng tụ đa tác nhân Phản ứng ngưng tụ đa tác nhân góp phần tiết kiệm thời gian, năng lượng cũng như hóa chất, dung môi, vì thường chỉ xảy ra trong một hệ phản ứng (one-pot), với phương pháp tiến hành đơn giản, không cần thiết tách loại các chất trung gian, và thu được những hợp chất mong muốn với hiệu suất cao

Luận án này áp dụng những ưu điểm của phản ứng ngưng tụ đa tác nhân nhằm tổng hợp các dẫn xuất mới với hoạt tính sinh học hữu ích của dị vòng pyridine đa nhóm thế, đồng thời kết hợp với vòng crown ether – tạo hệ sản phẩm mới pyrdinoazacrown ether Các dẫn xuất azacrown ether này có chứa đồng thời dị vòng nitơ và vòng crown ether hứa hẹn tăng khả năng tạo phức, độ bền của phức và độ chọn lọc với các ion kim loại, đồng thời có khả năng thể hiện nhiều tính chất hóa học

đa dạng và hoạt tính sinh học đặc biệt, hữu ích Với các mục tiêu trên, chúng tôi đã tiến hành triển khai đề tài luận án tiến sĩ “Nghiên cứu tổng hợp và hoạt tính sinh học của một số dẫn xuất piridinoazacrown ether” nhằm tìm kiếm những hoạt chất mới hữu ích, có tiềm năng phát triển thành thuốc hóa dược trong tương lai

CHƯƠNG 1- TỔNG QUAN

Hóa học các hợp chất crown ether nói chung và azacrown ether nói riêng đã

và đang thu hút được sự quan tâm của các nhà khoa học trong các lĩnh vực công nghệ hóa học, khoa học cơ bản, hóa dược, hóa học môi trường, vật lý kỹ thuật, … do khả năng ứng dụng rộng rãi của các hợp chất này trong khoa học công nghệ, kỹ thuật và cuộc sống Đặc điểm nổi bật của các dẫn xuất azacrown ether là sự có mặt của dị tố nitơ (N), đặc biệt trong trường hợp khoảng trống nội phân tử lớn (vòng crown ether lớn) sẽ làm tăng khả năng tạo phức và tăng độ bền với các ion kim loại Tính chọn lọc, độ bền cao và khả năng kết hợp dễ dàng của azacrown ether với các ion kim loại góp phần mở rộng khả năng ứng dụng của nhóm chất này trong một số lĩnh vực quan trọng như: bảo vệ môi trường sinh thái, bảo vệ nguồn nước, công nghiệp hóa dược, hóa mỹ phẩm, vật lý nano, kỹ thuật vật liệu mới, … Ứng dụng thực tiễn của nhóm hợp chất này ngày càng có tiềm năng phát triển Trong ngành vật lý kỹ thuật,

azacrown ether được biết đến như là thiết bị cảm biến ở cấp độ phân tử (molecular switchers, optical molecular sensors), hoặc ứng dụng trong tổng hợp vật liệu tiên tiến cho ngành công nghệ nano (nanoelectronic devices) Trong tổng hợp hóa học, các

hợp chất này được biết đến như chất xúc tác chuyển pha trong các quá trình chuyển hóa hóa học hoặc trong các phản ứng tổng hợp xúc tác dị thể với độ chọn lọc ion cao [14, 17, 23, 48, 57, 58] Trong phần tổng quan, chúng tôi sẽ tập trung đề cập đến những khái niệm cơ bản của crown ether, phương pháp tổng hợp azacrown ether hiện đại, đặc biệt các nghiên cứu mới nhất có ứng dụng phương pháp tổng hợp ngưng tụ

đa tác nhân – công cụ được nghiên cứu để tổng hợp các hợp chất azacrown ether mới

- và đề cập đến một số ứng dụng và tiềm năng phát triển nhóm hợp chất này

1.1 Khái niệm chung

1 Crown Ether

Crown ether là những hợp chất vòng hữu cơ, chứa trong vòng một số nhóm ethylene glycol (-OCH2CH2-), chúng là sản phẩm oligome hoá của ethylene glycol (-OCH2CH2-)n, quan trọng nhất là các hợp chất tetrame (n=4), pentame (n=5) và hexame (n=6)

Danh pháp: x-crown-y ether

trong đó x: tổng số nguyên tử trong vòng (cỡ vòng)

y: tổng số nguyên tử oxi có trong vòng

Hình vẽ 1.1 Ví dụ về crown ether Hóa học crown ether đã có hơn 60 năm nghiên cứu phát triển và ứng dụng trong kỹ thuật, khoa học công nghệ và đời sống Hóa học crown ether – cũng góp phần vào sự hình thành và phát triển chuyên ngành hóa học mới là hóa học đại phân

tử (macromolecular chemistry) – với hàng nghìn công trình nghiên cứu, sách tham

khảo và sáng chế về các phương pháp tổng hợp, tính chất và ứng dụng của crown ether Với các ý nghĩa đó cùng với sự ứng dụng mạnh mẽ các hợp chất crown ether trong kỹ thuật và đời sống, khoảng hai mươi năm sau phát minh của mình, năm 1987,

kỹ sư Charles Pedersen đã được trao tặng giải thưởng Nobel Đây là trường hợp đầu tiên và duy nhất, một nhà nghiên cứu được nhận giải thưởng cao quý – giải thưởng Nobel – mặc dù ông chưa có bằng tiến sĩ, điều đó một phần nào nói lên ý nghĩa và tầm quan trọng của những ứng dụng của crown ether trong thực tiễn [17, 50, 65, 66]

Hình vẽ 1.2 Phức (Dibenzo-18-crown-6)(2-phenylamidopyridine) Rubidi Khả năng tạo phức cao với các ion kim loại kiềm, kiềm thổ và kim loại chuyển tiếp (có trong thành phần của nhiều muối vô cơ, KF, KCl, CuCl, CoBr2,…) giúp tăng khả năng hòa tan và chuyển các ion kim loại này vào trong các dung môi không phân

cực, một phần vai trò như các chất xúc tác chuyển pha Phức chất của crown ether với các muối alkylamonium RNH3 được ứng dụng trong chế tạo tinh thể lỏng [1]

 Azacrown ether

Khi thay thế một hay nhiều nguyên tử oxi trong vòng crown bằng nguyên tử nitơ (N) ta thu được nhóm các hợp chất azacrown ether:

Hình vẽ 1.3 Ví dụ về azacrown ether Một số hợp chất crown ether đã tìm thấy trong tự nhiên có chứa nitơ trong vòng có khả năng tạo phức với ion kim loại, đóng vai trò vận chuyển các ion, đặc biệt qua màng sinh hoá [1, 3, 55];

Sơ đồ 1.1 Khả năng tạo phức của crown ether với kim loại kiềm

Trong hóa học phức chất, các azacrown ether được sử dụng rộng rãi trong vai

trò phối tử hữu cơ (ligands) có khả năng tạo phức dễ dàng, độ chọn lọc cao trong quá

trình tạo phức với ion kim loại và độ bền của phức chất tạo thành cũng được tăng lên, chính vì vậy, các hợp chất này có thể ứng dụng trong lĩnh vực công nghệ hạt nhân để tách các đồng vị kim loại, tách các kim loại đất hiếm [63], ứng dụng trong hóa học vật liệu để tạo các polyme có khả năng phân tách các ion kim loại [14, 15, 21, 23], đóng vai trò là các sensor cấp độ phân tử [8, 53, 61, 62]

1.2 Các dẫn xuất Heterocycloazacrown ether

1.2.1 Pyrroloazacrown ether

Các hợp chất pyrroloazocrown ether gần đây đã được tổng hợp và nghiên cứu

áp dụng khả năng tạo phức của chúng với kim loại chì (II) Kết quả nghiên cứu được

công bố tại [60] cho thấy các hợp chất (1) và (2) có khả năng tạo phức tốt với kim

loại chì (II) và phức chất này được ứng dụng trong quang phổ UV-Vis và quang phổ huỳnh quang

Hình vẽ 1.4 Ví dụ về pyrroloazocrown ether

1.2.2 Pyrazoloazacrown ether

Phản ứng ngưng tụ đóng vòng trên cơ sở phản ứng este hóa giữa hai phân tử dẫn xuất của 3,5-pyrazol (3) cho sản phẩm azacrown ether (4) với hiệu suất không cao [15] Cũng chính J.M Bueno và các cộng sự đã xác định được rằng, trong phân tử azacrown (4) có chứa nhóm NH tại vòng pyrazole với nguyên tử hydro dễ dàng tham gia phản ứng tạo phức với các catecholamin, cụ thể azacrown (4) có khả năng tạo phức bền với dẫn xuất dimetoxydofamin (6)

Sơ đồ 1.2 Tổng hợp pyrazoloazacrown ether Các phản ứng ngưng tụ giữa nhóm amine và nhóm carbonyl cũng thường được

sử dụng để tổng hợp azacrown ether, M Kumar và V.J Aran đã đề xuất tổng hợp đại

dị vòng (9) bằng phản ứng ngưng tụ giữa 2,4-(1H-pyrazolo)dicarbaldehyde (7) với 1,5-diamino-3-oxapenthane (8) Sau khi tiến hành khử hóa 4 nhóm imine chúng ta thu được dẫn xuất (10a), dễ dàng tách loại proton trong môi trường kiềm và tạo phức bền với các ion kim loại Na và Zn (10b, 10c) [41]

Sơ đồ 1.3 Tổng hợp và khả năng tạo phức của pyrazoloazacrown ether

Tiếp tục phát triển hướng nghiên cứu này, Kumar và cộng sự đã tổng hợp

thành công đại dị vòng polyaza (11) – các dị tố nitơ thay thế hoàn toàn các nguyên tử

oxy trong vòng crown Hợp chất (11) có khả năng tạo phức tốt với các ion kim loại,

đặc biệt với ion bạc (Ag+) [42]

Sơ đồ 1.4 Tổng hợp azacrown ether với nhân pyrrol

1.2.3 Imidazoloazacrown ether

Các dị vòng imidazole có vai trò đặc biệt quan trọng trong các phản ứng sinh hóa, là thành phần cấu tạo của nhiều phân tử protein, metallo-protein (protein tạo phức với các ion kim loại Zn, Cu (II) nhờ dị vòng imidazole và enzym Những dẫn xuất azacrown ether chứa dị vòng imidazole sẽ hứa hẹn nhiều hoạt tính sinh học hữu ích, cũng như ứng dụng trong vật lý kỹ thuật nhờ sự tính chất của muối imidazolium

tạo thành dung dịch ion lỏng (ionic liquid) Y.Ishida và D.Sasaki đã xác định được

azacrown (13) có khả năng thể hiện các tính chất này [33] Azacrown (13) được tổng

hợp từ podand (12) bằng phản ứng đóng vòng nội phân tử khi được đun hồi lưu trong

acetonitril (20 ngày, hiệu suất 81 – 89%)

Sơ đồ 1.5 Tổng hợp azacrown ether chứa nhân imidazole

Azacrown ether (16) cũng tìm được ứng dụng trong lĩnh vực hóa học phức

chất và trong điện hóa – dễ dàng tạo phức với các ion Zn, Cu và các ion kim loại hóa trị 2 khác Wagner-Wysiecka đã trình bày phương pháp tổng hợp azacrownophane

(16) với hiệu suất 30-35% bằng phản ứng kết hợp giữa bis-diazonium (14) với

benzimidazolone Những azacrown này được tổng hợp từ benzimidazolone (17) với

hiệu suất khoảng 14 – 15%

Sơ đồ 1.7 Azacrown ether chứa nhân benzimidazolone

Bên cạnh các ứng dụng trong vật lý kỹ thuật, công nghệ mới, các dẫn xuất azacrown ether cũng được tổng hợp và nghiên cứu khả năng thể hiện hoạt tính sinh học hữu ích:

Sơ đồ 1.8 Azacrown ether chứa nhân phenytoin

Azacrown ether (21) được điều chế từ hợp chất phenytoine (20) Phenytoine

hiện là dược phẩm chống co giật được dùng trong điều trị chứng động kinh, vì vậy

azacrown ether (21) cũng hứa hẹn khả năng thể hiện hoạt tính sinh học cao [28]

1.2.4 Thiazoloazacrown ether

Dominique Lorcy và cộng sự đã tổng hợp được azacrown ether (26) từ diamine

(25) qua nhiều giai đoạn trung gian, đã chứng minh được hệ crown ether này thể hiện

tính chất của hệ π-donor (dư thừa điện tích), vì vậy có khả năng ứng dụng trong vật

lý kỹ thuật – tạo các muối hữu cơ có độ dẫn điện cao [4, 49]

Sơ đồ 1.9 Tổng hợp thiazoloazacrown ether

1.2.5 Triazoloazacrown ether

Nghiên cứu các tài liệu tham khảo [10-13] của J.S.Bradshaw và các cộng sự

cho thấy có thể tổng hợp được các azacrown ether dạng (29, 30), những dẫn xuất có

chứa nhân 1H-1,3,4-triazolidiene Sự có mặt của nhân triazol đem đến cho các azacrown ether các tính chất hóa học mới như tính chất hóa học của nhóm NH Phản

ứng este hóa lại giữa dieste (27) với glycol (28) khi có mặt xúc tác methoxylate cesium sẽ tạo thành crown ether (29) với hiệu suất 12 – 90% Khử nhóm bảo vệ benzyl bằng phản ứng với hydro trên hệ xúc tác Pd/C cho chúng ta azacrown (30) với

hiệu suất không cao 16 – 28%

Sơ đồ 1.10 Tổng hợp các triazoloazacrown ether

A.V.Bordunov bằng phản ứng đóng vòng-ngưng tụ giữa dẫn xuất (31) và triazol (32) đã thu được azacrown ether (33), tuy nhiên hiệu suất chỉ đạt khoảng 22%

[9]

Sơ đồ 1.11 Tổng hợp các dẫn xuất triazolodiazacrown ether

Thực hiện phản ứng ngưng tụ giữa 1,3-bis(2-fomylphenoxy)-2-propanol (34) với bis(1-amino-1,3,4-triazolylsulphanyl)ankane (35), A.A.Abbas đã thu được các dẫn xuất crownophane mới (36) với hiệu xuất 40 – 50% Khi cho azacrownophane

bậc 2 (37) chúng ta thu được azacrownophane (38) với nhóm thế aminoacid [19]

Sơ đồ 1.12 Tổng hợp azacrownophane chứa nhân triazine

Hướng nghiên cứu tổng hợp các hệ dị vòng, cũng được tập trung phát triển tích hợp nhiều tiểu dị vòng trên vòng crown ether, Richard A Bartsch và cộng sự đã tổng

hợp những hệ đại dị vòng và vòng azacrown ether mới (39) có đồng thời vòng

pyridine và vòng 1,2,3-triazol có tiềm năng ứng dụng tốt trong việc tách các ion kim loại [18]

Sơ đồ 1.13 Tổng hợp bisbenzopyridinodiazacrown ether chứ nhân triazine

1.2.6 Acridono-18-crown-6 ether

Đã tổng hợp thành công hệ dị vòng crown ether có chứa nhân acridone và thioacridone với tính chất huỳnh quang tốt [29, 30, 51], và được nghiên cứu phát triển làm thiết bị cảm biến cấp độ phân tử, nâng cao độ nhạy và tính chọn lọc các ion quan

trọng có ý nghĩa sinh học Aza-18-crown-6 ether 41 và 43a (X=О) đã được tổng hợp

bằng phương pháp đóng vòng dẫn xuất 4,5-dihydroxyacridine 40 với ditosylate tetraethyleglycol Thioacridinocrown ether 43b (Х = S) được tổng hợp từ acridino- 18-crown-6 ether 43a (X = O) khi có mặt xúc tác 42 [30]

Sơ đồ 1.14 Tổng hợp acridono-18-crown-6 ether Tính chất huỳnh quang của các dẫn xuất thế acridino-18-crown-6 ether cũng được nghiên cứu phát triển, cụ thể đó là các dẫn xuất thế dimethyl acridino-18-crown-

6 ether (R,R), diisobutyl acridino-18-crown-6 ether (R,R) và methyl acridino-crown ether (S,S) [39]

Sơ đồ 1.16 Một số dẫn xuất acridino-18-crown-6 ether được ứng dụng trong kỹ

thuật huỳnh quang

Dẫn xuất thế dimethyl của phối tử acridino-18-crown-6 ether (R,R) (45) có

tính chất hóa học lập thể tương tự sản phẩm thương mại

dimethylmonoaza-18-crown-6 ether (R,R) (44) và đã được nghiên cứu ứng dụng gắn lên pha rắn sillica gel (4dimethylmonoaza-18-crown-6),

cho thấy khả năng tách và phân lập tốt các enanthiomer từ hỗn hợp raxemic các arylalkylamine bậc 1 [43]

Các azacrown ether dẫn xuất của 1,8 và 1,5-naphthyridine, lần đầu tiên được tổng hợp trong tài liệu [46] Sự ngưng tụ 1,8-naphthyridin-2,7-dicarbonyl chloride

(47) và dẫn xuất 1,10-phenantroline (48) với các glycosol oligoethylene (49) (đun sôi

trong toluene trong 4-7 giờ) tạo ra các diazacrown ether (50, 51) [16]

Nghiên cứu chỉ ra rằng kích thước vòng crown, cấu trúc của các tiểu đơn vị,

số lượng các nguyên tử dị tố trong vòng crown ether và điện tích của cation (ion kim loại kiềm, kiềm thổ, bạc, đồng (II), ammonium, benzylammonium perchlorate) ảnh hưởng đáng kể đến khả năng tạo phức của crown ether

Sơ đồ 1.17 Tổng hợp azacrown ether có chứa nhân 1,8 và 1,5-naphthyridine

1.2.7 (1,4-Dihydropyridino) azacrown ether

2,6-Dihydroxymethylpyridine (52) với một nhóm -OH được bảo vệ bởi nhóm thế tetrahydropyran-2-yl cho phản ứng với 4-oxaheptane-1,7-ditosylates (53) Các

azacrown ether tương ứng (chứa pyrido) được khử loại nhóm bảo vệ (bằng methanol

với sự có mặt của p-toluenesulfonic acid) thành

(1,4-dihydropyridin-4-ono)aza-14-crown-4 ether (54) (hiệu suất 21-35%)

Sơ đồ 1.18 Tổng hợp một số dẫn xuất (1,4-dihydropyridino)azacrown ether Theo dữ liệu nhiễu xạ tia X, kích thước khoang của phần crown là 4,0 Å, được cho là đủ cho kích thước của ion lithium hoặc natrium cation trong vị trí đó Các

azacrown ether (54) được oxy hóa bằng meta-chloroperbenzoic acid thu được các dẫn

xuất N-OH (55) Phương pháp tổng hợp các azacrown ether có chứa alkylamines và muối alkyl amonium (59) đã được nghiên cứu và công bố [34] Những crown ether này cũng có chứa một tiểu dị vòng 4-pyridone Chất trung gian (58) được tổng hợp

từ phản ứng giữa este dimethyl pyridine (56), glycol (57)

Sơ đồ 1.19 Tổng hợp dẫn xuất (1,4-dihydropyridino)azacrown ether chứa muối

alkylamine

Sự chuyển đổi cấu trúc 4-hydroxypyridine (58) sang dihydropyridone (59)

thông qua phản ứng với các benzylamine Điều thú vị là trong trường hợp sử dụng

benzylammonium perchlorate, sự chuyển đổi (58) sang (59) cũng xảy ra sự tạo phức

với ion BnNH3+

Sau phản ứng N-alkyl hóa amine bậc 2 của diazacrown ether (60) với benzyl chloride (61) và sau đó loại bỏ các nhóm bảo vệ R, hợp chất (1,4-dihydropyridone) diazacrown ether (62) được tổng hợp thành công Khả năng tạo phức với các cation

kim loại và một số amine đã được nghiên cứu [3]

Sơ đồ 1.20 Chuyển hóa hóa học của dẫn xuất diazacrown ether

1.2.8 Pyridinoazacrown ether

J.S.Bradshaw đã nghiên cứu và tổng hợp nhiều hệ azacrown ether với các dị

vòng nitơ khác nhau Bằng phản ứng giữa 2,6-pyridinedicarbonyl chloride (63) và polyglycol (64) được đun hồi lưu trong dung môi benzene, nhóm tác giả đã tổng hợp được azacrown ether (65) có chứa dị vòng pyridine Phản ứng tổng hợp azacrown có

chứa nhân pyridine này diễn ra trong 48 tiếng và hiệu suất phản ứng trong khoảng từ

9 – 90%, phụ thuộc vào kích thước của vòng crown ether Tác giả đã xác định được rằng, các ligand – pyridine-18-crown-6 ether với dị vòng pyridine tạo phức tốt với các ion kim loại Na+, K+, Rb+, Ag+, NH4+, Ba2+ Đặc biệt, pyridine-18-crown-6 ether

có khả năng vận chuyển tốt ion Ag+ giữa hai pha nước/dung môi hữu cơ

Sơ đồ 1.21 Tổng hợp dẫn xuất azacrown ether chứa nhân pyridine

Wim H Kruizinga đã nghiên cứu giúp nâng cao hiệu suất và giảm thời gian phản ứng bằng cách sử dụng dẫn xuất cacboxylate cesium trong phản ứng trùng

ngưng với ethylene glycol để tạo sản phẩm crown ether (68) chứa nhân pyridine với

hiệu suất tới 90% [40] Crown ether này sau khi tiến hành các bước alkyl hóa và khử hóa có thể thu được các dẫn xuất N-alkyl-1,4-dihydropyridine với sự kết nối cầu ether tại vị trí 3,5 trên vòng pyridine, có khả năng thể hiện tính chất giống co-enzyme NAD-

H

Sơ đồ 1.22 Tổng hợp crown ether chứa nhân pyridine Bordunov và các cộng sự đã tổng hợp thành công dãy pyridinodiazacrown

ether (74 a-i), trong thành phần cấu tạo phân tử có chứa các nhóm thế có khả năng

hỗ trợ tạo phức với các ion kim loại và các amine [9]

Sơ đồ 1.23 Tổng hợp pyridinodiazacrown ether

Từ 3,9-dioxa-6-azaundecandiol (69) khi ngưng tụ với ditosylate (70) chúng ta thu được diazacrown ether (71) với hiệu suất 32%, sau đó tiếp tục phản ứng với các dẫn xuất tương tự hợp chất (72) chúng ta thu được azacrown ether (74 a-i) với sự đa

dạng các nhóm thế tại vị trí nitơ bậc 3: đó là các nhóm đẩy điện tử hoặc hút điện tử

Một phương pháp khác, đó là từ hợp chất (71) thông qua hợp chất trung gian (73), Bordunov cũng đã tổng hợp thành công nhóm dẫn xuất (74) Hiệu suất cả quá trình

tổng hợp chỉ dao động trong khoảng 5% - 27%

Bằng phương pháp 3D-QSAR các nhà khoa học của đại học Odessa, Ucraina

đã có những nghiên cứu mô phỏng mối liên hệ tương hộ giữa cấu trúc và hoạt tính

sinh học của nhóm hợp chất pyridinophane (75), các kết quả khảo sát đã cho thấy các

đại phân tử này có khả năng thể hiện hoạt tính chống ung thư (kết quả khảo sát trên các hướng chống ung thư máu, ung thư phổi, ung thư dạ dày, ung thư da, ung thư vú, ung thư tử cung …), điều này giúp định hướng cho các nghiên cứu mới, tổng hợp các hoạt chất có tác dụng chống ung thư [5]

Hình vẽ 1.5 Một số dẫn xuất dibenzopyridinoazacrownophane

Nghiên cứu và so sánh tính chọn lọc và khả năng tạo phức của các dẫn xuất

pyridino-18-azacrown-6(-5) ether dạng (76, 77, 78, 79) với các ion kim loại kiềm,

kiềm thổ, bạc và amonium theo các giá trị entanpi và entropi tương tác giữa các ligan này với các ion kim loại đã chỉ ra rằng khi trong vòng macrocycle xuất hiện nguyên

tử nitơ – có khả năng cho điện tử - độ bền của phức chất sẽ tăng lên so với các

Hình vẽ 1.6 Một số crown ether có khả năng tạo phức tốt với kim loại

Trong các công trình [7, 10, 44], Bradshaw và các cộng sự có công bố các phương pháp tổng hợp và cơ sở dữ liệu phổ 1Н-NMR của các phức chất (76-78) với

các dẫn xuất amin hữu cơ

Hình vẽ 1.7 Phức chất giữa pyridinoazacrown ether và benzylamine

Các nhà khoa học Nhật Bản [22, 32, 52, 54] đã tổng hợp một loạt các hợp chất

polyazacrownophan (79a-81), các dẫn xuất này thể hiện khả năng tạo phức tuyệt vời

với ion Ag+ Độ bền vững của phức chất với ion Ag+ phụ thuộc vào số lượng và sự phân bố các tiểu dị vòng pyridine trong đại dị vòng azacrown ether.[25]

Hình vẽ 1.8 Một số polyazacrownophane

Sơ đồ 1.24 Tổng hợp tripyridinoacrownophane

Cũng theo những tài liệu này, các azacrown ether (79a-81) được tổng hợp

bằng phản ứng quang hóa - cộng hợp [2+2] - nội phân tử dẫn xuất vinylpyridine, ví

dụ như phản ứng tổng hợp hệ tripyridinocrownophane (81) [52]

Bằng phản ứng photodimer hóa podand (82) trong dung môi acetonitrine khi

chiếu ánh sáng với bước sóng λ > 280 nm trong 12 giờ, Inokuma cũng đã tổnghợp

được hệ crownophane (83) và hiệu suất của quá trình tổng hợp này dao động từ 16 –

61% [31]

Sơ đồ 1.25 Tổng hợp hệ tetraazacrownophane Trong công trình của mình [47], Newkome và cộng sự đã đề xuất phương pháp

tổng hợp thông qua phản ứng đặc trưng giữa glycol (84) và dẫn xuất

bis-[(2-82

83

chloromethyl)pyridine] (85) thu được các azacrown ether (86) và (87) chứa hệ dị

vòng 2,2’-dipyridine

Sơ đồ 1.26 Tổng hợp polypyridinoazacrown ether

Các dẫn xuất (86, 87) có khả năng tạo phức tốt với các ion kim loại Cu, Co,

Pd và Zn, khi đun sôi hồi lưu các muối chloride của các kim loại này trong dung môi methanol

Hình vẽ 1.9 Phức chất giữa diazacrown ether và kim loại chuyển tiếp Co Các phản ứng truyền thống nhằm tổng hợp đồng thời dị vòng pyridine và vòng crown ether thường gặp khó khăn trong bước tinh chế sản phẩm cũng như mất khá nhiều thời gian để ra được tới sản phẩm mong muốn Do đó, trong luận án này, chúng tôi đề cập tới phương pháp tổng hợp mới – đó là ứng dụng phản ứng ngưng tụ đa tác nhân trong tổng hơp các hợp chất azacrown ether

1.3 Phản ứng ngưng tụ đa tác nhân

Phản ứng ngưng tụ đa tác nhân được định nghĩa là những phản ứng trùng ngưng, trong đó chất sản phẩm được tạo thành chỉ bằng một quá trình phản ứng từ ít

nhất ba chất ban đầu và trong cấu trúc sản phẩm có chứa tất cả các cấu phần chính của các chất ban đầu này

Theo hướng diễn biến của quá trình tạo thành chất mới, phản ứng ngưng tụ đa tác nhân có thể được phân loại như sau:

- Dạng thứ 1: Tất cả các phản ứng thành phần đều là thuận nghịch

Chất tham gia của dạng phản ứng này thường là amin, hợp chất carbonyl hoặc axit yếu… Do các quá trình phản ứng là thuận nghịch nên độ tinh khiết cũng như hiệu suất sản phẩm không được cao

- Dạng thứ 2: Phản ứng chính là quá trình thuận nghịch nhưng sản phẩm chính là không thuận nghịch

Ở dạng phản ứng thứ nhất, nếu một trong các chất đầu thuộc dạng lưỡng chức thì sau đó, quá trình tạo sản phẩm chính sẽ chuyển từ thuận nghịch sang bất thuận nghịch Do đó mà hiệu suất sản phẩm sẽ được đẩy lên cao

- Dạng thứ 3: Tất cả các bước đều là bất thuận nghich

Dạng phản ứng thứ 3 ít thấy xuất hiện trong tổng hợp hóa học hữu cơ Tuy nhiên, trong tự nhiên, phần lớn các lớp chất sinh hóa đều được tổng hợp theo dạng này

Những ưu điểm lớn của các phản ứng ngưng tụ đa tác nhân so với phương pháp truyền thống là tiết kiệm thời gian, hóa chất, sản phẩm tạo thành cho hiệu suất cao, ít tiêu hao năng lượng, độ chọn lọc của phản ứng tăng lên và đồng thời không cần thiết phải tách hay phân lập các hợp chất trung gian Ví dụ so sánh giữa phương

pháp thông thường (phương pháp A) với phương pháp tổng hợp bằng phản ứng ngưng

tụ đa tác nhân (phương pháp B)

+ Phương pháp A: Nếu giả sử hiệu suất từng quá trình là 50%, thì hiệu suất

tính từ chất A tạo ra sản phẩm cuối cùng ABCD là 12,5%

+ Phương pháp B: Phản ứng ngưng tụ đa tác nhân hình thành sản phẩm cuối

cùng với hiệu suất cao hơn và thời gian phản ứng nhanh hơn

Chính nhờ các ưu điểm trên, hiện nay, phản ứng ngưng tụ đa tác nhân là một trong những phương pháp quan trọng trong hóa học tổ hợp, nhằm tổng hợp thư viện chất phục vụ cho mục đích nghiên cứu tổng hợp các hợp chất hóa dược Ví dụ, trên

cơ sở phản ứng ngưng tụ của 4 tác nhân và mỗi tác nhân lại có n dẫn xuất (với các nhóm thế khác nhau) thì chúng ta sẽ thu được n4 sản phẩm tạo thành

+

A 2 + B 2 + C 2 + D 2

A n + B n + C n + D n

.

.

.

.

Phản ứng Hantzsch tổng hợp pyridine

Là phản ứng ngưng tụ giữa 1 đương lượng aldehyde ví dụ như HCHO, 2 đương lượng β-keton este và amonium acetate (hoặc amoniac)

Phản ứng xảy ra trong môi trường nước hoặc dung môi với sự có mặt của xúc tác Giai đoạn đầu tiên của phản ứng tạo thành sản phẩm chứa nhân dihidropyridine (DHP)- hiện tại được sử dụng trong dược phẩm như các thuốc chẹn kênh canxi, chống suy tim sung huyết (Nifedipin hay Nimodipino…) Giai đoạn sau là quá trình oxy hóa

từ vòng dihidropyridine sang vòng pyridine

Hình vẽ 1.10 Phản ứng ngưng tụ đa tác nhân Hantzsch

Nghiên cứu của Krishnamoorthy cũng chỉ ra rằng, melamine trisunfonic acid khi được sử dụng làm xúc tác có khả năng làm tăng hiệu suất trong phản ứng Hanztsch lên 94% cùng với quá trình tinh chế sản phẩm hết sức đơn giản Báo cáo nghiên cứu quá trình ngưng tụ giữa aldehyde, dimedone, malononotrine và amonium acetate tạo các dẫn xuất 2-amino-4-phenyl-3-cyano-7,7-dimethyl-5-oxo-1,4,5,6,7,8-hexahydroquinoline với hiệu suất cao trong điều kiện không có mặt dung môi [6]

Phản ứng ngưng tụ đa tác nhân đang đóng một vai trò ngày càng quan trọng trong hóa học tổ hợp Hiện nay, phản ứng ngưng tụ đa tác nhân được coi là một công

cụ hữu hiệu trong việc tổng hợp những phân tử có cấu trúc phức tạp, với sự đa dạng

và phong phú về các nhóm chức, bởi chỉ bằng một quá trình (one-pot reaction) từ các

dẫn xuất đơn giản chứa nhóm carbonyl, carboxyl, amine hay cyan… chúng ta có thể thu được sản phẩm mong muốn Trong các phản ứng ngưng tụ đa tác nhân,các chất ban đầu thường là các dẫn xuất có chứa nguyên tử hydro linh động (các nhóm CH hoặc NH… tại vị trí α so với các nhóm carbonyl hoặc carboxyl, ) chính vì vậy, trong phản ứng ngưng tụ đa tác nhân, chúng tôi đã sử dụng các tác nhân cơ bản ban

đầu là các aldehyde hoặc ketone thơm

(NICOLET Phổ cộng hưởng từ hạt nhân 1H-NMR, 13C-NMR được ghi trên máy Bruker

500 MHz tại Phòng thí nghiệm Hóa dược, Khoa Hoá học, Trường ĐH KHTN, ĐHQGHN và tại Viện Hoá học - Viện Hàn lâm Khoa học và Công nghệ Việt Nam Dung môi chụp phổ là CDCl3, DMSO-d6 với chất chuẩn nội là TMS

- Phổ khối lượng được ghi trên máy AutoSpec Premier và LC/MS LTQ Orbitrap XL (Thermo Scientific) tại Khoa Hoá học - Trường ĐHKHTN-ĐHQGHN

- Hoạt tính sinh học của các chất được tiến hành thử nghiệm và đọc kết quả tại phòng Sinh học thực nghiệm-Viện Hóa học các Hợp chất thiên nhiên-Viện Hàn lâm Khoa học và Công nghệ Việt Nam

Các công thức hợp chất ở CHƯƠNG 2 biệt lập với các hợp chất xuất hiện

trong CHƯƠNG 1 và được đánh số lại từ đầu

2.1 Tổng hợp các dẫn xuất podand – làm tiền chất cho phản ứng ngưng tụ đa tác nhân

2.1.1 Tổng hợp podand 1,5-bis(2-acetylphenoxy)-3-oxapentane (3)

Sơ đồ 2.1: Phản ứng tổng hợp 1,5-bis(2-acetylphenoxy)-3-oxapentane (3)

Cho 40 g (0,24 mol) KI và 40 g (0,29 mol) K2CO3 vào bình nón thể tích 250

ml, lắp sinh hàn hồi lưu và nhiệt kế, sau đó thêm 150 ml DMF và khuấy đều, giữ nhiệt độ hỗn hợp phản ứng ở 30oC trong 20 phút Thêm từ từ 27 ml (0,22 mol) 2’-

hydroxyacetophenone (1), dung dịch chuyển sang màu vàng chanh, sau đó, tăng nhiệt

độ phản ứng lên 80oC Hệ phản ứng được giữ ở 80oC trong 1 giờ Sau đó thêm từ từ

16 g (0,11 mol) dichlorodiethyl ether (2) vào dung dịch phản ứng và tiếp tục gia nhiệt

đến 115oC Phản ứng được duy trì trong 13 giờ, sau khi kiểm tra bằng sắc ký bản mỏng (TLC) thấy phản ứng đã xảy ra hoàn toàn, để nguội hỗn hợp phản ứng đến nhiệt

độ phòng rồi đổ vào 1000 ml nước lạnh (0-4oC) Lọc hút kết tủa tạo thành trên phễu

lọc Büchner, rửa kết tủa nhiều lần bằng nước Sản phẩm (3) được kết tinh lại trong

ethyl acetate, thu được 20 g tinh thể hình kim, màu trắng, Tonc= 66 - 67 (oC), Rf = 0,67 (100% ethylacetate) Hiệu suất phản ứng H = 53%

2.1.2 Tổng hợp podand 1,8-bis(2-acetylphenoxy)-3,6-dioxaoctane (5)

Sơ đồ 2.2: Phản ứng tổng hợp 1,8-bis(2-acetylphenoxy)-3,6-dioxaoctane (5)

Cho 30 g (0,18g) KI và 30 g (0,22 mol) K2CO3 vào bình nón thể tích 250ml

có lắp sinh hàn hồi lưu và nhiệt kế, sau đó thêm 150 ml DMF và khuấy đều, giữ nhiệt

độ hỗn hợp phản ứng ở 30oC trong 20 phút Thêm từ từ 21,60 ml (0,18 mol)

2’-hydroxyacetophenone (1), dung dịch chuyển sang màu vàng đậm, tăng nhiệt độ hỗ

hợp phản ứng lên 80oC Sau đó cho từ từ 14,03 ml (0,09 mol)

1,2-bis(2-chloroethoxy)ethane (4) vào dung dịch, tiếp tục gia nhiệt đến 120oC và duy trì phản ứng trong 13h Sau khi kiểm tra bằng sắc ký bản mỏng (TLC) thấy phản ứng đã xảy

ra hoàn toàn, để nguội hỗn hợp phản ứng đến nhiệt độ phòng rồi đổ vào 1000 ml nước lạnh (0-4o

lần bằng nước Sản phẩm được kết tinh lại trong ethanol, thu được 21 g tinh thể hình kim, màu trắng, To

nc = 79 - 80oC, Rf = 0,60 (ethylaxetate : n-hexane = 1:1 v/v), hiệu

suất phản ứng H = 80%

2.1.3 Tổng hợp 2,6-bis(tosyloxymethyl)pyridine (7)

Sơ đồ 2.3: Tổng hợp chất 2,6-bis(tosyloxymethyl)pyridine (7)

Hỗn hợp gồm có 0,5g (3,6 mmol) 2,6-bis(hydroxymethyl)pyridine (6) và 0,5g

(12,5 mmol) NaOH trong 2ml THF và 2ml H2O được khuấy đều và giữ tại nhiệt độ

-5oC bằng hỗn hợp đá muối NaCl Thêm từ từ dung dịch gồm 1,5g (7,9 mmol) TsCl trong 4ml THF vào hỗn hợp phản ứng bằng phễu nhỏ giọt Sau khi phản ứng xảy ra hoàn toàn (kiểm tra bằng TLC), dung dịch phản ứng được chiết bằng ethylacetate (4x30ml), dịch chiết được gom và làm khan bằng Na2SO4, cô quay dưới áp suất giảm thu được 1,37g (85%) chất rắn màu trắng, To