DƯỢC ĐỘNG học và các yếu tố ẢNH HƯỞNG (dược ĐỘNG học)

DƯỢC ĐỘNG HỌCVÀ CÁC YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG 2  MỤC TIÊU: - Phân tích ảnh hưởng của suy gan, khác biệt về YTDT lên quá trình hấp thu, phân bố, chuyển hóa, thải trừ thuốc - Biết được nguyên tă

DƯỢC ĐỘNG HỌC VÀ

CÁC YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG

Môn: DƯỢC ĐỘNG HỌC Đối tượng: DƯỢC SĨ ĐẠI HỌC

DƯỢC ĐỘNG HỌC

VÀ CÁC YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG

2

 MỤC TIÊU:

- Phân tích ảnh hưởng của suy gan, khác biệt về YTDT lên quá trình hấp thu, phân bố, chuyển hóa, thải trừ

thuốc

- Biết được nguyên tắc hiệu chỉnh liều trên BN suy gan

DƯỢC ĐỘNG HỌC

VÀ THIỂU NĂNG GAN

CẤU TẠO CỦA GAN

- CQ lớn nhất trong cơ thể, nặng 1,5kg

- 2 thùy: phải (to), trái

- 2 ht nhận máu: từ tim qua ĐM gan (20%) + từ đường tiêu hóa qua TM cửa (80%)

→ TM chủ dưới → tim

4

DĐH & THIỂU NĂNG GAN

CẤU TẠO CỦA GAN

5

CHỨC NĂNG CỦA GAN

- Chức năng chuyển hóa: glucid, lipid, protein, chất ngoại sinh (thuốc…)

- Chức năng nội tiết và một số chức năng hác

- (thải trừ bilirubin, thuốc, chất ngoại sinh )

- Điều hòa cân bằng nội môi: điều hòa pH (<

phổi và thận )

NGUYÊN NHÂN GÂY BỆNH GAN

7

- Nhiễm độc cấp: chì, CCl4, diethylnitrosamin…

- Nhiễm độc mạn: kim loại (sắt, arsen…), rượu…

- Nhiễm khuẩn: virus siêu vi A, B, C…

- Thiếu dinh dưỡng

- Dị ứng

- Thuốc

100 ml 250 ml 100 ml 30 ml 30 ml 30 ml

DĐH & THIỂU NĂNG GAN

Chất độc Thuốc

x/hiện các nốt (hạch), mô l/kết

viêm ± xơ

CÁC BỆNH VỀ GAN

- Viêm gan siêu vi A - Suy gan

- Viêm gan siêu vi B - Xơ gan

- Viêm gan siêu vi C - Sỏi mật

- Viêm gan do rượu - RL về gan ở trẻ em

- Viêm gan do mỡ - Áp xe gan

- Viêm gan do thuốc và hóa chất - Ung thư gan

- Viêm gan do nhiễm chất sắt - B gan do ngộ độc nấm…

- Viêm gan do nhiễm chất đồng - Viêm gan tự miễn

9

DĐH & THIỂU NĂNG GAN

CÁC BIẾN ĐỔI SINH LÝ Ở NGƯỜI SUY GAN

Bệnh Lưu lượng

máu ở gan

Khối lượng gan Chức năng

tế bào gan

Ba yếu tố chính chi phối Cl H

- Lưu lượng máu đến gan (QH)

- Thành phần thuốc tự do (fu) (≠ tỷ lệ thuốc gắn với protein htương)

- Hoạt tính enzym gan (độ thanh lọc nội Cli)

- Ảnh hưởng của suy gan trên DĐH tùy thuộc tính chất của thuốc 3 nhóm:

Nhóm 1: thuốc có hệ số ly trích gan cao (EH ≥ 0,7)

ClH = QH x EH  ClH thay đổi chủ yếu do QH (lưu lượng máu đến gan)

Nhóm 2: thuốc có EH thấp ≤ 0,3 và fu thấp, tỷ lệ gắn prot h/tương cao

ClH = fu x Cli  ClH thay đổi chủ yếu do fu (thành phần thuốc tự do)

Nhóm 3: thuốc có EH thấp ≤ 0,3 và fu cao, tỷ lệ gắn prot h/tương thấp

ClH = fu x Cli  ClH thay đổi chủ yếu do Cli (độ thanh lọc nội)

BIẾN ĐỔI DƯỢC ĐỘNG TRÊN BN SUY GAN

12

LƯU LƯỢNG MÁU ĐẾN GAN (QH)

Khi thuốc có EH cao: ClH = QH x EH  ClH thay đổi chủ yếu do QH

Suy gan: QH giảm  ClH giảm (VD: propranolol)

Hậu quả: tăng tỷ lệ thuốc ở dạng tự do

Nhóm 1: ClH ít thay đổi, Vd và T1/2 có thể tăng

Nhóm 2: ClH có thể tăng nếu Cli giảm ít, ClH thay đổi phức tạp/Cli giảm nhiều Nhóm 3: ClH không thay đổi

HOẠT TÍNH ENZYM GAN (ĐỘ THANH LỌC NỘI Cli)

Suy gan: giảm Cli  giảm CH/gan  Nhóm 3: SKD tăng, Tmax ngắn

PHÂN LOẠI THUỐC THEO EH VÀ % GẮN KẾT PROTEIN

93 60

90 98 99 91-99 82 97

2 Độ thanh lọc thuốc ở gan tùy thuộc hoạt tính enzym gan

59 61 25 72 60-80

HIỆU CHỈNH LIỀU Ở BN SUY GAN

14

Việc hiệu chỉnh liều ở BN suy gan phức tạp vì:

- Nhiều nguyên nhân khác nhau dẫn đến suy gan

- Khó xác định được mức độ suy gan bằng các thông số sinh học như trường hợp suy thận

- Thuốc có thể khác nhau về hệ số ly trích và các đường chuyển hóa/gan

 các biến thiên dược động học cũng khác nhau

Các bước hiệu chỉnh liều ở gan:

- Lựa chọn phân tử thuốc phù hợp cho bệnh nhân

- Nghiên cứu dược động học của thuốc tùy theo bệnh lý ở gan

- Hiệu chỉnh liều lượng

- Theo dõi thay đổi về hiệu quả lâm sàng

DƯỢC ĐỘNG HỌC

VÀ YẾU TỐ DI TRUYỀN

DƯỢC ĐỘNG HỌC VÀ YẾU TỐ DI TRUYỀN

16

Cùng triệu chứng Cùng KQ CLS Cùng bệnh

TD khác nhau

Bệnh nhân khác nhau

Cùng thuốc Cùng liều

Hiệu quả của thuốc

khác nhau

Với liều kê đơn được khuyến cáo

Đa số BN có hiệu quả ĐT

Một số BN không có hiệu quả 

THIẾU HIỆU QUẢMột ít BN thể hiện độc tính  TDP

KHÔNG MONG MUỐN

PHẢN ỨNG KHÁC NHAU CỦA CƠ THỂ VỚI THUỐC

17

BN đáp ứng bình thường với thuốc

Dân số bệnh nhân có cùng

biểu hiện (kiểu hình) bệnh

BN chịu độc tính của thuốc

Kiểu gen

BN không đáp ứng với thuốc

Phản ứng gây độc Không phản ứng Phản ứng hiệu quả

“Một kích cỡ không thể vừa cho tất cả…”

DƯỢC ĐỘNG HỌC VÀ YẾU TỐ DI TRUYỀN

•Tại sao hiệu quả của thuốc khác nhau/BN?

• Giống nòi Tuổi, giới tính

• Thời kỳ mang thai Yếu tố di truyền Bệnh tật

• Tương tác thuốc

18

Đáp ứng khác nhaugiữa các cá thể

SỰ KHÁC BIỆT VỀ DI TRUYỀN

Khác biệt về yếu tố di truyền giải thích cho phần lớn các đáp ứng khác

nhau giữa các cá thể

Có hai loại đột biến di truyền sơ cấp dẫn đến khác biệt về gen:

-Đột biến tại 1 base đơn lẻ base được thay thế bằng 1 nucleotid

khác

Single nucleotide polymorphisms - SNPs: đa hình nucleotid đơn

-Chèn đoàn hay mất đoạn: chèn hoặc mất một hay nhiều nucleotid

Tandem Repeat Polymorphisms: đa hình đoạn lặp lại

Insertion/Deletion Polymorphisms: đa hình chèn đoạn hoặc mất

ĐA HÌNH NUCLEOTID ĐƠN

20

Đa hình nucleotid đơn: 1 cặp base đơn lẻ trong ADN hệ gen bị thay bằng

1 nucleotid khác tạo thành 1 allele khác có tần xuất ≥ 1%

VD: AACGTTAG thành ATCGTTAGSNP: đột biến thường gặp nhất

rất phổ biến trong dân số

Giữa 2 người bất kỳ, trung

bình có 1 hiện tượng SNP/mỗi

~1250 base

SNP: hầu hết không có tác

dụng lên kiểu hình (phenotype)

Đơn vị 1-6 base lặp lại thành đoạn 200 base (2 N lặp lại: CACACA), phân

bố rải rác/bộ gen, số lượng rất lớn/bộ gen, rất khác nhau giữa các cá thể

Tiểu vệ tinh (Minisatellite)

Đơn vị 14-100 lặp lại thành đoạn 1-5 kb (20 kb), đoạn lặp giàu G-C

Phân bố tập trung thành cụm chỉ tại 1 vị trí/bộ gen (TVT đơn vị trí - locus  “marker ADN”) hoặc rải rác/bộ gen (TVT đa marker ADN”) hoặc rải rác/bộ gen (TVT đa vị trí - multi-locus)

single-ĐA HÌNH CHÈN/MẤT ĐOẠN

22

ĐA HÌNH ĐOẠN LẶP LẠI (TANDEM REPEAT

POLYMORPHISM)

DĐH & YẾU TỐ DI TRUYỀN

ĐA HÌNH CHÈN/MẤT ĐOẠN

ĐA HÌNH CHÈN/MẤT ĐOẠN

(INSERTION/DELETION (INDEL) POLYMORPHISM)

Rất phổ biến và được phát tán rộng rãi qua bộ gen người

DƯỢC LÝ DI TRUYỀN

24

DLDT: Nghiên cứu sự khác biệt giữa các cá thể về trình tự ADN liên quan đến dược động học và dược lực học gồm ht đa hình về gen mã hóa cho các protein vận chuyển, enzym chuyển hóa, thụ thể…

+ 20 - 40% BN có hiệu quả điều trị từ thuốc đã được phép LH

+ 70 - 80% thuốc tiềm năng bị thất bại khi thử lâm sàng

+ Nhiều thuốc đã được phép LH bị rút khỏi thị trường vì TDP

Ứng dụng DLDT: xác định và dự đoán đáp ứng của cá nhân với thuốc:

+ Cá thể hóa việc dùng thuốc/điều trị + Ít chịu TDP của thuốc hơn

+ Thử LS nhanh hơn  dược lý di truyền (pharmacogenetics)

Pharmacogenetics (single genes) ≠ Pharmacogenomics (nhiều gen/bộ

gen) Khiếm khuyết di truyền sinh enzym CH không điển hình  chuyển hóa thuốc chậm và gây độc cho 1 số cá thể (hiện tượng đặc ứng -

idiosyncrasy)

các yếu tố đông máu II, VII, IX, X

- CH: được chuyển hóa ở gan 1 phần bởi enz CYP2C9

- TDP: đứng thứ 15 trong các thuốc kê đơn nhiều nhất

nằm trong nhóm thứ 1 về TDP (chảy máu)

DĐH & YẾU TỐ DI TRUYỀNDƯỢC LÝ DI TRUYỀN

EM phenotype: Extensive metabolizer; IM phenotype: intermediate metabolizer; PM phenotype: poor metabolizer; UM phenotype: ultrarapid metabolizers

VD: Dùng chất gây cảm ứng men gan phenobarbital gây cảm

ứng

UDP-glucuronyl transferase để điều trị bệnh vàng da cho TSS thiếu

enzym này

26