Nghiên cứu tổng hợp các hợp chất dị vòng 1,3-benzazole sử dụng lưu huỳnh (Luận án tiến sĩ)

Nghiên cứu tổng hợp các hợp chất dị vòng 1,3-benzazole sử dụng lưu huỳnh (Luận án tiến sĩ)Nghiên cứu tổng hợp các hợp chất dị vòng 1,3-benzazole sử dụng lưu huỳnh (Luận án tiến sĩ)Nghiên cứu tổng hợp các hợp chất dị vòng 1,3-benzazole sử dụng lưu huỳnh (Luận án tiến sĩ)Nghiên cứu tổng hợp các hợp chất dị vòng 1,3-benzazole sử dụng lưu huỳnh (Luận án tiến sĩ)Nghiên cứu tổng hợp các hợp chất dị vòng 1,3-benzazole sử dụng lưu huỳnh (Luận án tiến sĩ)Nghiên cứu tổng hợp các hợp chất dị vòng 1,3-benzazole sử dụng lưu huỳnh (Luận án tiến sĩ)Nghiên cứu tổng hợp các hợp chất dị vòng 1,3-benzazole sử dụng lưu huỳnh (Luận án tiến sĩ)Nghiên cứu tổng hợp các hợp chất dị vòng 1,3-benzazole sử dụng lưu huỳnh (Luận án tiến sĩ)Nghiên cứu tổng hợp các hợp chất dị vòng 1,3-benzazole sử dụng lưu huỳnh (Luận án tiến sĩ)Nghiên cứu tổng hợp các hợp chất dị vòng 1,3-benzazole sử dụng lưu huỳnh (Luận án tiến sĩ)Nghiên cứu tổng hợp các hợp chất dị vòng 1,3-benzazole sử dụng lưu huỳnh (Luận án tiến sĩ)Nghiên cứu tổng hợp các hợp chất dị vòng 1,3-benzazole sử dụng lưu huỳnh (Luận án tiến sĩ)Nghiên cứu tổng hợp các hợp chất dị vòng 1,3-benzazole sử dụng lưu huỳnh (Luận án tiến sĩ)Nghiên cứu tổng hợp các hợp chất dị vòng 1,3-benzazole sử dụng lưu huỳnh (Luận án tiến sĩ)Nghiên cứu tổng hợp các hợp chất dị vòng 1,3-benzazole sử dụng lưu huỳnh (Luận án tiến sĩ)Nghiên cứu tổng hợp các hợp chất dị vòng 1,3-benzazole sử dụng lưu huỳnh (Luận án tiến sĩ)Nghiên cứu tổng hợp các hợp chất dị vòng 1,3-benzazole sử dụng lưu huỳnh (Luận án tiến sĩ)Nghiên cứu tổng hợp các hợp chất dị vòng 1,3-benzazole sử dụng lưu huỳnh (Luận án tiến sĩ)Nghiên cứu tổng hợp các hợp chất dị vòng 1,3-benzazole sử dụng lưu huỳnh (Luận án tiến sĩ)Nghiên cứu tổng hợp các hợp chất dị vòng 1,3-benzazole sử dụng lưu huỳnh (Luận án tiến sĩ)Nghiên cứu tổng hợp các hợp chất dị vòng 1,3-benzazole sử dụng lưu huỳnh (Luận án tiến sĩ)Nghiên cứu tổng hợp các hợp chất dị vòng 1,3-benzazole sử dụng lưu huỳnh (Luận án tiến sĩ)Nghiên cứu tổng hợp các hợp chất dị vòng 1,3-benzazole sử dụng lưu huỳnh (Luận án tiến sĩ)Nghiên cứu tổng hợp các hợp chất dị vòng 1,3-benzazole sử dụng lưu huỳnh (Luận án tiến sĩ)Nghiên cứu tổng hợp các hợp chất dị vòng 1,3-benzazole sử dụng lưu huỳnh (Luận án tiến sĩ)Nghiên cứu tổng hợp các hợp chất dị vòng 1,3-benzazole sử dụng lưu huỳnh (Luận án tiến sĩ)Nghiên cứu tổng hợp các hợp chất dị vòng 1,3-benzazole sử dụng lưu huỳnh (Luận án tiến sĩ)Nghiên cứu tổng hợp các hợp chất dị vòng 1,3-benzazole sử dụng lưu huỳnh (Luận án tiến sĩ)Nghiên cứu tổng hợp các hợp chất dị vòng 1,3-benzazole sử dụng lưu huỳnh (Luận án tiến sĩ)Nghiên cứu tổng hợp các hợp chất dị vòng 1,3-benzazole sử dụng lưu huỳnh (Luận án tiến sĩ)Nghiên cứu tổng hợp các hợp chất dị vòng 1,3-benzazole sử dụng lưu huỳnh (Luận án tiến sĩ)Nghiên cứu tổng hợp các hợp chất dị vòng 1,3-benzazole sử dụng lưu huỳnh (Luận án tiến sĩ)Nghiên cứu tổng hợp các hợp chất dị vòng 1,3-benzazole sử dụng lưu huỳnh (Luận án tiến sĩ)

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO VIỆN HÀN LÂM KHOA HỌC

VÀ CÔNG NGHỆ VIỆT NAM

HỌC VIỆN KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ

-

Nguyễn Lê Anh

NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP CÁC HỢP CHẤT DỊ VÒNG

1,3-BENZAZOLE SỬ DỤNG LƯU HUỲNH

LUẬN ÁN TIẾN SỸ HÓA HỌC

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO VIỆN HÀN LÂM KHOA HỌC

VÀ CÔNG NGHỆ VIỆT NAM

HỌC VIỆN KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ

-

Nguyễn Lê Anh

NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP CÁC HỢP CHẤT DỊ VÒNG

1,3-BENZAZOLE SỬ DỤNG LƯU HUỲNH

Chuyên ngành: Hóa hữu cơ

Mã sỗ: 9 44 01 14

LUẬN ÁN TIẾN SỸ HÓA HỌC

NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC:

1 PGS.TS Ngô Quốc Anh

2 TS Nguyễn Thanh Bình

Hà Nội – 2021

LỜI CAM ĐOAN

Luận án Tiến sỹ khoa học chuyên nghành Hóa học với đề tài ‘‘Nghiên cứu tổng hợp các hợp chất dị vòng 1,3-benzazole sử dụng lưu huỳnh’’ được hoàn thành dưới sự hướng dẫn khoa học của PGS.TS Ngô Quốc Anh – Viện Hóa Học – Viện Hàn Lâm KHCN Việt Nam, TS Nguyễn Thanh Bình – Viện Hóa hợp chất Tự Nhiên

– CNRS – Cộng hòa Pháp Tôi xin cam đoan các số liệu, những kết luận nghiên cứu được trình bày trong luận án này là trung thực và không sao chép nội dung từ bất kỳ một luận án hay nghiên cứu nào khác

Học viên

Nguyễn Lê Anh

LỜI CẢM ƠN

Trong thời gian làm luận án tôi đã được sự hướng dẫn chỉ bảo tận tình của PGS.TS Ngô Quốc Anh – Viện Hóa Học - Viện Hàn Lâm Khoa Học và Công Nghệ Việt Nam, TS Nguyễn Thanh Bình – Viện Hóa hợp chất Tự Nhiên – CNRS – Cộng hòa Pháp người đã trực tiếp giao đề tài, tận tình hướng dẫn và giúp đỡ tôi hoàn thành luận án này

Tôi cũng xin trân trọng cảm ơn Phòng Công nghệ và Phát triển Dược phẩm - Viện Hóa Học - Viện Hàn Lâm Khoa Học và Công Nghệ Việt Nam, Viện Hóa hợp chất Tự Nhiên – CNRS – Cộng hòa Pháp đã tạo điều kiện cho tôi trong suốt quá trình học tập cũng như làm luận án này

Nhân dịp này, tôi xin cảm ơn tới Học Viện Khoa Học và Công Nghệ - Viện Hàn Lâm Khoa Học và Công Nghệ Việt Nam và các thầy giáo, cô giáo đặc biệt là các thầy cô thuộc Khoa Hóa Học thuộc Học Viện Khoa Học và Công Nghệ - Viện Hàn Lâm Khoa Học và Công Nghệ Việt Nam đã truyền đạt những kiến thức bổ ích cho tôi

Tôi cũng bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến gia đình, bạn bè, và người thân đã giúp đỡ, động viên tôi trong suốt thời gian học tập và thời gian làm luận án

Luận án được thực hiện với sự tài trợ kinh phí từ Viện Hàn Lâm KHCN Việt Nam: KHCBHH.01/18-20 và Viện Hóa Học: VHH.2017.1.03 Nhóm nghiên cứu chân thành Viện Hàn Lâm KHCN Việt Nam và Viện Hóa Học

Hà nội, ngày tháng năm 202 Học viên

Nguyễn Lê Anh

MỤC LỤC

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT TRONG LUẬN ÁN……… i

DANH MỤC CÁC BẢNG, HÌNH VÀ HÌNH TRONG LUẬN ÁN ii

ĐẶT VẤN ĐỀ ……… v

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN 2

1.1 Tổng quan về các hợp chất benzazole 2

1.2 Các hợp chất chứa khung benzazole có trong tự nhiên 2

1.2.1 Các hợp chất chứa khung benzazole được phân lập từ chủng Streptomyce 2

1.2.2 Các hợp chất chứa khung benzazole được phân lập từ sinh vật biển 3

1.3 Các hợp chất chứa khung benzazole được bán tổng hợp……… 9

1.4 Các phương pháp tổng hợp benzazole không sử dụng lưu huỳnh 6

1.4.1 Các phương pháp tổng hợp benzoxazole 6

1.4.1.1 Tổng hợp benzoxazole bằng cách ngưng tụ o-Aminophenol với Aldehyde hoặc diketone 6

1.4.1.2 Tổng hợp benzoxazole từ o-Aminophenol và carboxylic acid hoặc este……… 8

1.4.1.3 Tổng hợp benzoxazole từ o-aminophenol với diaryl acetylene 9

1.4.1.4 Tổng hợp benzoxazole từ các hợp chất haloanilide 10

1.4.1.5 Tổng hợp benzoxazole từ trung gian aryne 11

1.4.1.6 Tổng hợp benzoxazole từ các bazơ Schiff 11

1.4.1.7 Phản ứng đa thành phần tổng hợp các dẫn xuất benzoxazole 12

1.4.2 Các phương pháp tổng hợp benzothiazole 13

1.4.2.1 Tổng hợp benzothiazole từ o-aminothiophenol với aldehyde, ketone, acid carboxylic và acyl chloride 13

1.5 Các phương pháp tổng hợp benzazole sử dụng lưu huỳnh 17

1.5.5 Tổng hợp benzoxazole 23

1.5.5.1 Từ o-nitrophenol 23

1.5.5.2 Từ o-aminophenol 24

CHƯƠNG 2 THỰC NGHIỆM 26

2.1 Hóa chất và thiết bị 26

2.1.1 Hóa chất 26

2.1.2 Thiết bị 28

2.2 Phương pháp xác định độ sạch và nghiên cứu cấu trúc của sản phẩm 28

2.2.1 Sắc ký bản mỏng 28

2.2.2 Sắc ký cột 29

2.2.3 Phương pháp xác định cấu trúc 29

2.3 Quy trình tổng hợp các dẫn xuất benzothiazole 29

2.4 Quy trình chung tổng hợp các dẫn xuất của benzoxazole 39

CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 39

3.1 Tổng hợp benzothiazole 45

3.2 Tổng hợp benzoxazole 63

CHƯƠNG 4 KẾT LUẬN 73

TÀI LIỆU THAM KHẢO 75

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT TRONG LUẬN ÁN

1H -NMR 1H-Nuclear Magnetic Resonance Phổ cộng hưởng từ hạt

TLC Thin layer chromatography Sắc ký bản mỏng

EDG Electron donating group Nhóm cho điện tử

EtOAc Ethyl acetate

DANH MỤC CÁC BẢNG, HÌNH VÀ HÌNH TRONG LUẬN ÁN

Hình 1.3 Cấu tạo hợp chất UK-1 (2), Me-UK-1 (3) và DeMe-UK-1 (4) 3

Hình 1.4 Cấu tạo hợp chất pseudopteroxazole (5), AJI9561 (6) và salvianen

(7)

3

Hình 1.6 Cấu tạo của hợp chất pseudopteroxazole (5) và

Hình 1.12 Tổng hợp benzoxazole từ o-aminophenol và aldehyde 7

Hình 1.13 Tổng hợp benzoxazole từ o-aminophenol với β-diketone 7

Hình 1.14 Cơ chế tổng hợp benzoxazole từ o-aminophenol với diketone 8

Hình 1.15 Tổng hợp các dẫn xuất benzoxazole 41 từ o-Aminophenol và

orthoeste

9

Hình 1.16 Tổng hợp benzoxazole từ o-aminophenol với diaryl acetylene 9

Hình 1.17 Tổng hợp benzoxazole từ 2-bromoaniline với acyl chloride 10

Hình 1.18 Phản ứng tổng hợp benzoxazole từ 2-bromoaniline với acyl chloride 10

Hình 1.19 Tổng hợp benzoxazole từ 1,2-dihaloarene với amine 10

Hình 1.21 Tổng hợp benzoxazole bằng phản ứng đa thành phần sử dụng xúc tác

PdCl2

12

Hình 1.22 Phản ứng đa thành phần tổng hợp benzoxazole sử dụng xúc tác HOTf 13

Hình 1.23 Phản ứng tổng hợp benzothiazole từ o-aminothiophenol với aldehyde 13

Hình 1.24 Tổng hợp benzothiazole từ 2-aminothiophenol với CO

Hình 1.26 Tổng hợp benzothiazole theo phương pháp của Deng 21

Hình 1.27 Tổng hợp benzothiazole từ dẫn xuất của styrene, phenylaxetylen với

amine

22

Hình 1.28 Tổng hợp benzothiazole từ aniline với acetophenone 22

Hình 1.32 Tổng hợp benzoxazole từ o-nitrophenol với acid cinnamic 23

Hình 1.33 Tổng hợp benzoxazole từ o-aminophenol với ketone 24

Hình 1.34 Tổng hợp benzoxazole từ o-nitrophenol với arylacetonitril 24

Hình 1.35 Tổng hợp benzoxazole từ o-aminophenol với amine 24

Hình 1.36 Tổng hợp benzoxazole từ o-aminophenol và ketone 24

Hình 1.37 Tổng hợp benzoxazole từ o-aminophenol và 2-bromo-3,3,3-

trifluoropropene

25

Hình 3.1 Khảo sát nhiệt độ phản ứng 2-Phenylbenzothiazole 46

Hình 3.3 Khảo sát thời gian phản ứng 2-Phenylbenzothiazole 48

Hình 3.8 Phổ 1H NMR của hợp chất 111al 53

Hình 3.10 Phản ứng tổng hợp benzothiazole thông qua hợp chất trung gian imine 55

Hình 3.11 Các hợp chất benzothiazole 111am, 111an, 111ao và 111ap 55

Hình 3.12 Các pyridylbenzothiazole 111aq-111as được tổng hợp 55

Hình 3.13 Tổng hợp bis-benzothiazole 111at từ aldehyde 110t 56

Hình 3.14 Các benzothiazole 111ba, 111ca, 111da được tổng hợp 56

Hình 3.15 Các benzothiazole 111ea, 111fa, 111ga được tổng hợp 56

Hình 3.26 Khảo sát ảnh hưởng của nhiệt độ trong phản ứng tổng hợp benzoxazole 64

Hình 3.27 Khảo sát lượng DMSO trong phản ứng tổng hợp benzoxazole 65

Hình 3.29 Các dẫn xuất 1,3-benzoxazole từ 114ba đến 114la 68

Hình 3.30 Các dẫn xuất 1,3-benzoxazole từ 114ca đến 114oa 69

Hình 3.34 Phổ 1H NMR của hỗn hợp thô phản ứng tổng hợp 114fa 70

Bảng 1.1 Phản ứng tổng hợp benzoxazole từ o-aminophenol với các acid

carboxylic

8

Bảng 1.3 Tổng hợp benzothiazole từ o-aminothiophenol với aldehyde, ketone,

acid carboxylic và acyl chloride

14

Bảng 2.1 Công thức hóa học, danh pháp, xuất xứ hóa chất thực nghiệm 26

Bảng 3.1 Ảnh hưởng của nhiệt độ tới hiệu suất phản ứng cuả quá trình tổng hợp

Cho đến hiện nay, phần lớn các phương pháp tổng hợp 1,3-benzazole đều dựa trên phản ứng oxy hóa ngưng tụ sử dụng tác nhận oxy hóa là oxy và được xúc tác với các kim loại khác nhau Tuy nhiên, việc sử dụng oxy làm chất oxy hóa có một số mặt hạn chế như phản ứng thường kém chọn lọc, đòi hỏi có mặt xúc tác kim loại, đôi khi đắt tiền và quá trình tinh chế sản phẩm loại xúc tác phức tạp Việc thao tác với oxy dạng khí đòi hỏi các thiết bị phản ứng đặc biệt, nhất là ở nhiệt độ cao và áp suất cao

Gần đây, lưu huỳnh đang được nghiên cứu sử dụng nhiều trong các phản ứng oxy hóa ngưng tụ Sử dụng lưu huỳnh như là một tác nhân hoặc xúc tác phản ứng oxy hóa ngưng tụ có một số ưu điểm như lưu huỳnh là chất rắn, không hút ẩm, bền, không độc So với oxy, việc sử dụng một lượng chính xác lưu huỳnh trong một phản ứng là điều vô cùng dễ dàng dù ở nhiệt độ cao Ngoài ra, các phản ứng với lưu huỳnh có thể được xúc tác bằng các kim loại rẻ tiền và không có độc tính đáng kể như sắt, molybden Với những ưu điểm trên, hóa học lưu huỳnh là một phương pháp phù hợp với cách tiếp cận hóa học xanh, thân thiệt với môi trường

Do đó, để nghiên cứu và phát triển một số phương pháp mới đơn giản, thân thiện với môi trường sử dụng lưu huỳnh, chúng tôi đã thực hiện luận án với tên

‘‘Nghiên cứu tổng hợp các hợp chất dị vòng 1,3-benzazole sử dụng lưu huỳnh’’

Luận án có các mục tiêu chính như sau:

- Nghiên cứu phản ứng đa thành phần mới tổng hợp 1,3-benzothiazole sử dụng tác nhân lưu huỳnh

- Nghiên cứu phản ứng mới tổng hợp 1,3-benzoxazole sử dụng xúc tác lưu huỳnh

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN 1.1 Tổng quan về các hợp chất benzazole

Benzazole là hệ thống dị vòng thơm ngưng tụ giữa một vòng benzen với một vòng azole Vòng azole là dị vòng thơm với ít nhất một nguyên tử nitơ Trong khuôn khổ luận án này, chúng tôi giới hạn phạm vi nghiên cứu bao gồm benzothiazole và

benzoxazole, với nguyên tử còn lại lần lượt là lưu huỳnh hoặc oxy (Hình 1.1)

Hình 1.1 Cấu tạo chung của hợp chất benzazole

1.2 Các hợp chất chứa khung benzazole có trong tự nhiên

1.2.1 Các hợp chất chứa khung benzazole được phân lập từ chủng

Streptomyces

Calcimycin (1) được phân lập từ chủng Streptomyces chartreusensis

Calcimycin là chất ức chế mạnh sự phát triển của vi khuẩn gram dương, ức chế hoạt

động ATPase của ty thể gan chuột (Hình 1.2) [1, 2]

Hình 1.2 Cấu tạo hợp chất Calmycin (1)

Năm 1993, các nhà khoa học đã phân lập được một số hợp chất benzazole từ

Streptomyces sp 517-02 [3] UK-1 (2) được chứng minh có hoạt tính chống ung thư

như gây độc tế bào mạnh chống lại bệnh bạch cầu, ung thư hạch, và một số dòng tế bào có nguồn gốc khối u rắn, với Giá trị IC50 trong phạm vi 20 μM [4] Ngoài ra, môt

số hợp chất chứa khung benzazole có hoạt tính với các dòng tế bào ung thư như tế

bào B16, HeLa và P388 Me-UK-1 (3) và DeMe-UK-1 (4) có hoạt tính kháng vi

Hình 1.3 Cấu tạo hợp chất UK-1 (2), Me-UK-1 (3) và DeMe-UK-1 (4)

Các phân tử chứa nhân benzoxazole có khả năng gây độc tế bào, chẳng hạn

như pseudopteroxazole (5) [6], AJI9561 (6) [8] và salvianen (7) [9] phân lập từ

Streptomyces sp đã được chứng minh có hoạt tính chống nấm và vi khuẩn (Hình 1.4)

Hình 1.4 Cấu tạo hợp chất pseudopteroxazole (5), AJI9561 (6)

và salvianen (7)

1.2.2 Các hợp chất chứa khung benzazole được phân lập từ sinh vật biển

Năm 1995, Kobayashi và công sự lần đầu tiên tìm thấy cấu trúc

benzoxazole Nakijinol (8) trong tự nhiên từ loài bọt biển Okinawan (Hình 1.5)

[10]

Hình 1.5 Cấu tạo của hợp chất Nakijinol (8)

Hai hợp chất pseudopteroxazole (5) và secopseudopteroxazole (9), được phân

1.3 Các hợp chất chứa khung benzazole bán tổng hợp

Trong những thập kỷ qua, tầm quan trọng sinh học của các loại thuốc benzothiazole, benzoxazole là tác nhân chống ung thư đã được ghi nhận rõ ràng Hợp

chất 2- (4-aminophenyl) benzothiazole (CJM 126, 10) (Hình 1.7) đã được tổng hợp và

chứng minh có hoạt tính chống ung thư mạnh đồng thời thể hiện tính chọn lọc chống

lại một nhóm các dòng tế bào ung thư vú ở người [12] Dẫn chất fluoride 5F203 (11)

cho thấy hoạt tính chống ung thư tối ưu chống lại bảng tế bào NCI60 trong khi hợp

chất 12 đang trong quá trình thử nghiệm lâm sàng giai đoạn I [13] Ngoài ra, các dẫn xuất của benzothiazole và benzoxazole acetamide 13 là các chất chống ung thư mạnh

trên các dòng tế bào ung thư vú MCF-7 và MDA-MB-231 [14]

Hình 1.7 Cấu tạo hợp chất CJM 126 (10) và các hợp chất 11, 12, 13

Các hợp chất benzazole còn có hoạt tính ức chế cạnh tranh ATP đối với vị trí hoạt động tyrosine kinase bên cạnh các hoạt tính chống ung thư của chúng [15] Dẫn

xuất của benzothiazole 14 có hoạt tính ức chế in vitro chống lại các dòng tế bào ung

thư MCF-7 [16] Trong khi đó, benzoxazole carboxamide 15 cho thấy hoạt tính cao

nhất đối với dòng tế bào ung thư vú ở người MDA- MB468 (Hình 1.8) [17]

Hình 1.8 Cấu tạo hợp chất benzothiazole 14 và benzoxazole carboxamide 15

Ngoài ra, dẫn xuất benzoxazole 16 có hoạt tính mạnh chống lại dòng tế bào ung thư vú MCF-7 [18, 19] Cùng với chất chống ung bướu 5F203 (11) [20, 21] và

PMX 610 (17) (Hình 1.9) [22, 23]

Hình 1.9 Cấu tạo hợp chất 16, 5F203 (11) và PMX610 (17)

Năm 2006, Huang và cộng sự đã tổng hợp bốn loại chất tương tự UK-1 (2) Đặc biệt, hợp chất 19 mạnh hơn UK-1 (2) so với các dòng tế bào A-549 và HeLa, và các hợp chất 18, 20 và 21 thể hiện hoạt tính gây độc tế bào mạnh đối với các tế bào

BFTV-905 (IC50 9.6 µM), tế bào A-549 (IC50 6,6 µM) và MES-SA (IC50 9,2 µM),

tương ứng (Hình 1.10) [24, 25]

Hình 1.10 Cấu tạo các hợp chất benzoxazole 18, 19, 20, 21

Gần đây, Ward và cộng sự đã tổng hợp UK-1 (2) và một số cấu trúc chất tương

tự (22, 23, 24, 25, 26, 27), ức chế sự nhân lên của virus viêm gan C (Hình 1.11) [26]

Hình 1.11 Cấu tạo các hợp chất 22, 23, 24, 25, 26, 27

1.4 Các phương pháp tổng hợp benzazole không sử dụng lưu huỳnh

1.4.1 Các phương pháp tổng hợp benzoxazole

1.4.1.1 Tổng hợp benzoxazole bằng cách ngưng tụ o-Aminophenol với

Aldehyde hoặc diketone

Các dẫn xuất 2-arylbenzoxazole được tổng hợp bằng phản ứng ngưng tụ giữa

o-aminophenol với các dẫn xuất của aldehyde dưới điều kiện xúc tác oxy hóa phức

[27] hoặc với oxy không khí trong dung môi toluene [28] Phản ứng này bắt đầu bằng

giai đoạn ngưng tụ giữ o-aminophenol với aldehyde tạo thành imine và đóng vòng

Cuối cùng, quá trình oxy hóa diễn ra dưới các xúc tác để thu được sản phẩm benzoxazole Hiệu suất tổng hợp benzoxazole của phản ứng đạt được từ 86% đến

97% (Hình 1.12)

Hình 1.12 Tổng hợp benzoxazole từ o-aminophenol và aldehyde

Phản ứng đóng vòng tổng hợp benzoxazole 36 giữa o-amonophenol 34 với diketone 35 bằng cách sử dụng kết hợp xúc tác giữa acid Bronsted và CuI (Hình 1.13)

β-[29]

Hình 1.13 Tổng hợp benzoxazole từ o-aminophenol với β-diketone

Phản ứng này bắt đầu bằng giai đoạn ngưng tụ trong môi trường acid, tiếp đến dưới xúc tác CuI xảy ra quá trình cộng nucleophile nội phân tử và đóng vòng, cuối

cùng quá trình cắt đứt liên kết C-C sẽ tổng hợp thành hợp chất benzoxazole (Hình 1.14)

Hình 1.14 Cơ chế tổng hợp benzoxazole từ o-aminophenol với diketone

1.4.1.2 Tổng hợp benzoxazole từ o-Aminophenol và carboxylic acid hoặc este

Phản ứng ngưng tụ đóng vòng tổng hợp benzoxazole từ carboxylic acid hoặc este thường được gia nhiệt và sử dụng các xúc tác như acid polyphosphoric (PPA) [30], polyphosphorate este (PPE) [31], Animal Bone Meal (ABM )/không khí [32] hay sử dụng tác nhân Lawesson dưới điều kiện vi sóng [33] Một số ví dụ quan trọng

được trình bày trong Bảng 1.1

Phản ứng giữa o-aminophenol với các dẫn xuất orthoeste xảy ra ở nhiệt độ

phòng với xúc tác ZrOCl2.8H2O cho hiệu suất cao từ 85-95% Tuy nhiên, phản ứng

bị hạn chế bởi các chất đầu tham gia phản ứng Do đó benzoxazole được tổng hợp

theo phương pháp này cũng hạn chế về mặt cấu trúc (Hình 1.15) [34]

Hình 1.15 Tổng hợp các dẫn xuất benzoxazole 41 từ o-Aminophenol và orthoeste 1.4.1.3 Tổng hợp benzoxazole từ o-aminophenol với diaryl acetylene

Năm 2014, Pan và cộng sự đã tổng hợp của các dẫn xuất benzoxazole 44, 45

từ o-aminophenol 42 với diaryl acetylenes 43 sử dụng PdCl2 làm xúc tác với 5 mol

% PdCl2 làm chất xúc tác, hiệu suất phản ứng đạt 69-93% (Hình 1.16) [35]

1.4.1.4 Tổng hợp benzoxazole từ các hợp chất haloanilide

Một số dẫn xuất của benzothiazole được tổng hợp bằng phản ứng giữa bromoaniline và acyl chloride, phản ứng xảy ra khi có mặt xúc tác CuI cùng với

2-Cs2CO3 và 1,10-phenanthroline trong điều kiện vi sóng (MW) (Hình 1.17) [36]

Hình 1.17 Tổng hợp benzoxazole từ 2-bromoaniline với acyl chloride

Phản ứng tạo sản phẩm trung gian amide (Hình1.18) bằng phản ứng N-acyl

hóa, tiếp theo cross-coupling C-O nội phẩn tử để tổng hợp các hợp chất benzazole dưới xúc tác CuI

Hình 1.18 Phản ứng tổng hợp benzoxazole từ 2-bromoaniline với acyl chloride

Phản ứng tổng hợp benzoxazole diễn ra tương tự khi đi từ 1,2-dihaloarene và amide dưới xúc tác CuI và sự có mặt của DMEDA, K3PO4 trong toluene (Hình 1.19)

[36]

Hình 1.19 Tổng hợp benzoxazole từ 1,2-dihaloarene với amine

1.4.1.5 Tổng hợp benzoxazole từ trung gian aryne

Hợp chất arylbenzoxazoles được tổng hợp bằng phản ứng đóng vòng halobenzamide thông qua trung gian aryne Một số phản ứng quan trọng được chọn

2-làm đại diện cho kiểu phản ứng này (Bảng 1.2)

100 oC, toluene

[38]

Phản ứng kiểu này thường sử dụng các xúc tác phức tạp như

1,1'-binaphthyl-2 1,1'-binaphthyl-2'-diamine (BINAM), hay xúc tác cobalt Hiệu suất của phản ứng từ kém (1,1'-binaphthyl-20%) đến tốt (97%)

1.4.1.6 Tổng hợp benzoxazole từ các bazơ Schiff

Phản ứng tổng hợp benzoxazole từ các bazơ Schiff thường sử dụng xúc tác

oxy hóa như PCC [39], Pd(OAc)2 [40] Các bazơ Schiff có sự tương tác giữa nhóm imine và nhóm thế phenol Do đó, dưới các xúc tác oxy hóa, benzoxazole sẽ được

tổng hợp nhờ quá trình đóng vòng và tái tạo xúc tác (Hình 1.20)

Hình 1.20 Tổng hợp benzoxazole từ bazơ Schiff

1.4.1.7 Phản ứng đa thành phần tổng hợp các dẫn xuất benzoxazole

Năm 2011, Lang và cộng sự đã tiến hành phản ứng tổng hợp dẫn xuất

benzoxazole 61 sử dụng 3 thành phần aryl halide 58, isocyanide 59 và o-aminophenol

60 dưới xúc tác palladium (Hình 1.21) [41] Hiệu suất phản ứng đạt 92-99%

Hình 1.21 Tổng hợp benzoxazole bằng phản ứng đa thành phần

sử dụng xúc tác PdCl2

Năm 2014, nhóm Majumdar đã đưa ra phương pháp mới tổng hợp các dẫn

xuất của benzoxazole 65 (Hình 1.22) Trong nghiên cứu này, một phản ứng giữa ketone 62, isocyanide 63 và o-aminophenol 64 để tạo chất trung gian benzoxazine

thông qua phản ứng giữa nhóm hydroxyl của o-aminophenol trên ion nitrilium [42] Hiệu suất phản ứng đạt 28-100%

Phản ứng ngưng tụ giữa o-aminothiophenol với aldehyde tạo hợp chất trung

gian imine, sau đó phản ứng đóng vòng nội phân tử tạo được hydrobenzothiazole

trung gian, tiếp theo là quá trình oxy hóa tạo thành sản phẩm benzothiazole (Hình 1.23)

Hình 1.23 Phản ứng tổng hợp benzothiazole từ o-aminothiophenol với aldehyde

Phản ứng này cũng xảy ra với các tác nhân carbonyl khác như ketone, acid carboxylic và acyl chloride

Một số phản ứng quan trọng, đặc trưng được trình bày ở Bảng 1.3

Hình chung:

Bảng 1.3 Tổng hợp benzothiazole từ o-aminothiophenol với aldehyde, ketone, acid

carboxylic và acyl chloride

Các phản ứng tổng hợp benzothiazole o-aminothiophenol với aldehyde,

ketone, acid carboxylic và acyl chloride thường sử dụng những xúc tác oxy hóa phức tạp như Ceric ammonium nitrate (CAN) (mục 1), phenyliodonium bis(trifluoroacetate) (PIFA) (mục 2), SnP2O7 (mục 4), poly[4-diacetoxyiodo] styrene (PDAIS) (PS-I(OAc)2) (mục 5), butylimidazolium tetraflouroborate ([HBIm]BF4), 1,3-di-n-butylimidazolium tetrafluoroborate ([BBIM]BF4 (mục 17) Ngoài ra, trong kiểu phản ứng này, phương pháp vi sóng cũng đươc áp dụng (mục 2, mục 8, mục 13, mục 14, mục 20) Với việc sử dụng oxy không khí như một tác nhân oxy hóa (mục 6, mục 7, mục 10) sẽ gây khó khăn cho việc thực hiện phản ứng như phải dùng lượng

dư oxy hoặc khi phản ứng ở nhiệt độ cao Ngoài ra, việc sử dụng oxy không khí sẽ

dễ gây ra phản ứng oxy hóa các hợp chất aldehyde dẫn tới hiệu suất phản ứng kém đi

và sinh ra nhiều sản phẩm phụ

1.4.2.2 Tổng hợp benzothiazole từ 2-aminothiophenol với CO 2

Năm 2014, Gao và cộng sự đã đưa ra phương pháp mới trong việc tổng hợp benzothiazole đi từ 2-aminothiophenol với CO2 [63] Điều kiện phản ứng phải thực hiện trong điều kiện áp suất cao và nhiệt độ cao Điều này đòi hỏi cần có các thiết bị

an toàn, việc thực hiện phản ứng cũng hết sức khó khăn Năm 2015, Gao và cộng sự

đã cải tiến phương pháp này bằng cách sử dụng xúc tác [Bmim]OAc giúp giảm nhiệt

độ phản ứng cũng như áp suất phản ứng, hiệu suất phản ứng cao (84-99%) (Hình 1.24) [64]

Hình 1.24 Tổng hợp benzothiazole từ 2-aminothiophenol với CO2

1.5 Các phương pháp tổng hợp benzazole sử dụng lưu huỳnh

1.5.1 Tổng quan về lưu huỳnh

Lưu huỳnh nguyên tố là một trong những nguyên liệu quan trọng nhất của ngành hóa chất hiện đại Lưu huỳnh được biết đến từ thời cổ đại và được sử dụng rộng rãi trong việc điều chế thuốc súng, lưu hóa cao su, tổng hợp acid sunfuric, thuốc trừ sâu, cũng như các hợp chất chứa lưu huỳnh khác Mặc dù lưu huỳnh chỉ chiếm khoảng 0,052% khối lượng vỏ Trái đất, lưu huỳnh nguyên tố là một nguyên liệu có sẵn, giá thành rẻ Sản lượng hiện tại trên toàn thế giới đạt 70 triệu tấn mỗi năm

1.5.2 Tính chất hóa học của lưu huỳnh

Ở nhiệt độ phòng, lưu huỳnh là một chất rắn xốp màu vàng nhạt Lưu huỳnh không hòa tan trong nước nhưng hòa tan trong disulfua cacbon và các dung môi không phân cực khác Các trạng thái oxy hóa phổ biến của nó là -2, -1 (pirit sắt ), +2, +4 và +6

1.5.3 Ứng dụng của lưu huỳnh

Lưu huỳnh có nhiều ứng dụng trong công nghiệp Thông qua dẫn xuất chính của nó là acid sulfuric (H2SO4), lưu huỳnh được đánh giá là một trong các nguyên

tố quan trọng nhất được sử dụng như là nguyên liệu công nghiệp Nó là quan trọng bậc nhất đối với mọi lĩnh vực của nền kinh tế thế giới

Trong lĩnh vực tổng hợp hữu cơ, lưu huỳnh đóng vai trò như một chất xúc tác bao gồm cả tính oxy hóa và tính khử Ngoài ra, lưu huỳnh cũng đóng vai trò như chất tham gia phản ứng để tổng hợp các hợp chất chứa lưu huỳnh

1.5.4 Các phương pháp tổng hợp benzothiazole

1.5.4.1 Tổng hợp benzothiazole từ 2-haloaniline

Lưu huỳnh có thể được sử dụng làm nguồn sulfua trong phản ứng giữa

o-iodoaniline 73 với hợp chất 74 trong việc tổng hợp benzothiazole 75 (Bảng 1.4)

[65-72]

Hình chung:

hợp, các phản ứng cần có chất xúc tác đồng

1.5.4.2 Tổng hợp benzothiazole từ aniline [75-81]

Phản ứng của anilin với lưu huỳnh đã được biết đến trong hơn một thế kỷ để tạo ra 2-aminothiophenol và các polysulfide tương ứng [73] Với sự hiện diện của một loạt các chất ban đầu C-2 để tổng hợp khung benzothiazole, sự hình thành của

dị vòng này khi đun nóng các anilin hoặc naphthylamine đã được nghiên cứu [74]

Một số ví dụ quan trọng được lựa chọn đã được trình bày trong Bảng 1.5

78 thông qua việc đun nóng giữa hợp chất 76 với lưu huỳnh nguyên tố ở 140 °C

(Hình 1.25) [82] Phản ứng có thể tiến hành thông qua quá trình oxy hóa nhóm

N-methylene thành imine tương ứng 77 Khi R là một nhóm aliphatic như t-Bu, sản

phẩm dự kiến thu được với hiệu suất trung bình (55%)

Hình 1.25 Tổng hợp benzothiazole qua trung gian imine

Nhược điểm chính của phương pháp là các chất ban đầu không có sẵn và việc tạo ra hợp chất trung gian imine nên đi từ amin ngưng tụ với aldehyde Để giải quyết

vấn đề này, Deng và cộng sự đã đưa ra một phương pháp tổng hợp benzothiazole 82

từ anilin và benzaldehyde [83] Phản ứng đã được cải thiện bằng cách thêm các muối iốt như KI, NH4I Phản ứng phụ thuộc rất nhiều vào bản chất amin thơm 79 và 80 ban

đầu tham gia phản ứng (Hình 1.26) [84]

Hình 1.26 Tổng hợp benzothiazole theo phương pháp của Deng

Khi styren hoặc phenylaxetylen được sử dụng làm tiền chất C-2 để hình thành các benzothiazole, phản ứng được thực hiện tại nhiệt độ cao 160 oC, thời gian phản

ứng lên tới 44 h (Hình 1.27) [86]

Hình 1.27 Tổng hợp benzothiazole từ dẫn xuất của styrene, phenylaxetylen với

amine

Phản ứng giữa aniline với acetophenone với sự có mặt của I2/TBAI/DMSO

xảy ra làm mất đi một cacbon (Hình 1.28) [85]

Hình 1.28 Tổng hợp benzothiazole từ aniline với acetophenone

Khi tert-butyl hydroperoxide/KI được thêm vào hỗn hợp phản ứng dưới dạng

chất oxy hóa, phương pháp này có thể được mở rộng đối với các ete 87 như là tiền

chất C-2 (Hình 1.29) [97]

Hình 1.29 Tổng hợp benzothiazole từ aniline với ete

Khi thêm xúc tác muối sắt vào môi trường phản ứng, sản phẩm phụ H2S sinh

ra trong quá trình oxy hóa sulfua có thể bị giữ lại và được sử dụng để khử nitrobenzene

tại chỗ thành anilin Do đó, sự hình thành benzothiazole từ benzyl alcohol cũng theo

một con đường tương tự (Hình 1.30) Nhiệt độ phản ứng trong trường hợp này vẫn

cao (160 °C)

Hình 1.30 Tổng hợp benzothiazole với benzyl alcohol 1.4.5.3 Từ o-aminothiophenol

Khi có sẵn 2-aminothiophenol, các benzothiazole tương ứng có thể được tổng hợp bằng phản ứng với styren hoặc phenylacetylene và lưu huỳnh như báo cáo của

Deng và cộng sự (Hình 1.31) [86]

Hình 1.31 Tổng hợp benzothiazole từ o-aminothiophenol

1.5.5 Tổng hợp benzoxazole

1.5.5.1 Từ o-nitrophenol

Năm 2016, Krishna Nand Singh và cộng sự đã tổng hợp thành công dẫn xuất

benzothiazole 94 đi từ o-nitrophenol 92 và acid cinnamic 93 Phản ứng tiến hành ở

130 oC sử dụng xúc tác lưu huỳnh (Hình 1.32) [87]

Hình 1.32 Tổng hợp benzoxazole từ o-nitrophenol với acid cinnamic

Năm 2017, Nguyen Thanh Binh và cộng sự đã phát triển một phương pháp

mới tổng hợp các dẫn xuất benzoxazole 96 từ o-aminophenol 95 và ketone 94 (Hình

1.33) [88] Phản ứng diễn ra với cả các methyl ketone, bao gồm acetophenone,

acetylhetarene và methyl alkyl ketone cho hiệu suất cao

Hình 1.33 Tổng hợp benzoxazole từ o-aminophenol với ketone

Lưu huỳnh nguyên tố với sự có mặt của lượng xúc tác FeCl2.4H2O được phát

hiện có hiệu quả cao để thúc đẩy phản ứng oxy hóa khử ngưng tụ giữa o-nitrophenol

97 với arylacetonitril 98 trong phản ứng tổng hợp benzoxazole 99 Lưu huỳnh nguyên

tố đóng vai trò như chất khử cyanua (Hình 1.34) [89]

Hình 1.34 Tổng hợp benzoxazole từ o-nitrophenol với arylacetonitril

1.5.5.2 Từ o-aminophenol

Năm 2012, Nguyen Thanh Binh và cộng sự đã tiến hành tổng hợp các hợp chất

benzoxazole 102 sử dụng lưu huỳnh Phản ứng tiến hành trong điều kiện không dung

môi và các xúc tác kim loại khác (Hình 1.35) [90]

Hình 1.35 Tổng hợp benzoxazole từ o-aminophenol với amine

Với sự có mặt của N-methylpiperidine, lưu huỳnh nguyên tố phản ứng giữa aminophenol và ketone diễn ra trong điều kiện êm dịu hơn (Hình1.36) [91]

o-Hình 1.36 Tổng hợp benzoxazole từ o-aminophenol và ketone

Năm 2019, Li và cộng sự đã tổng hợp thành công benzoxazole từ

o-aminophenol và 2-bromo-3,3,3-trifluoropropene Hiệu suất thu được từ trung bình tới

tốt (38–83%) (Hình 1.37) [92]

Hình 1.37 Tổng hợp benzoxazole từ o-aminophenol và 2-bromo-3,3,3-

trifluoropropene

CHƯƠNG 2 THỰC NGHIỆM 2.1 Hóa chất và thiết bị

2.1.1 Hóa chất

Bảng 2.1 Công thức hóa học, danh pháp, xuất xứ hóa chất thực nghiệm

Các tác nhân khác cho phản ứng: Na2S.5H2O, các dung môi phản ứng (methanol, ethanol, DMSO, dichloromethane)

Dung môi mua của Trung Quốc dùng tinh chế sản phẩm sau khi tổng hợp: methanol, dichloromethane, n-hexan, ethyl acetate được cất lại trước khi dùng

Bản mỏng: TLC silica gel 60 F254, Merck

2.1.2 Thiết bị

✓ Máy cô chân không: IKA RV 10 Digital và IKA RV 10 Basic

✓ Máy khuấy từ IKA RH Basic 2

2.2.2 Sắc ký cột

Sắc ký cột là phương pháp để tách sản phẩm từ hỗn hợp phản ứng: sử dụng cột (20 x 50 mm) và silicagel thường cỡ hạt: 40-230 mesh để tách sản phẩm Hệ dung môi chạy cột sử dụng n-hexane : etyl axetat, heptane : ethyl acetate và dichloromethane : methanol

2.2.3 Phương pháp xác định cấu trúc

Phổ cộng hưởng từ hạt nhân 1H-NMR, 13C-NMR, được đo trên máy BRUKER ADVANCE – 500M của Đức tại Phòng phân tích cấu trúc, Viện Hoá học - Viện Hàn Lâm Khoa học và Công nghệ Việt Nam Phổ nhiễu xạ tia X (X-ray) được phân tích bằng máy MM007 HF của Rigaku Nhật Bản, Viện Hóa hợp chất tự nhiên – CNRS Cộng Hòa Pháp Các điều kiện đo: tần số 500 MHz và 125 MHz, dung môi CDCl3,

CD3OD và DMSO-d 6, chất chuẩn nội TMS

2.3 Quy trình tổng hợp các dẫn xuất benzothiazole

Hỗn hợp o-halonitrobenzene 109 (1 mmol), aldehyde 110 (1-1.2 mmol) và

sulfur (3 mmol), N-methylmorpholine (4 mmol) đun tại 130 ºC trong 16 h Kết thúc

phản ứng, benzothiazole được tinh chế bằng cột săc ký loại 230-400 mesh với hệ dung môi heptane:EtOAc

Các dữ liệu 1H NMR, 13C NMR của các dẫn xuất 1,3-benothiazole (từ 111aa đến 97de) được mô tả như sau:

2-Phenylbenzo[d]thiazole (111aa) [93]

Hỗn hợp phản ứng được tinh chế bằng sắc ký cột silicagel với hệ dung môi heptane:EtOAc = 97:3 Hiệu suất 80% 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.08-8.12 (m, 3H), 7.90-7.92 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.49-7.51 (m, 4H), 7.38-7.41 (t, J = 7.5

Hz, 1H).13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 168.1, 97.1, 135.1, 133.6, 131.02, 129.1,

127.6, 126.4, 125.2, 123.3, 121.6