ADR của THUỐC điều TRỊ đái THÁO ĐƯỜNG và THUỐC điều TRỊ rối LOẠN LIPID HUYẾT _ PHẢN ỨNG CÓ HẠI CỦA THUỐC

Trắc nghiệm, bài giảng pptx các môn chuyên ngành Y dược hay nhất có tại “tài liệu ngành Y dược hay nhất”; https:123doc.netusershomeuser_home.php?use_id=7046916. Slide phản ứng có hại của thuốc ppt dành cho sinh viên ngành Y dược. Trong bộ sưu tập có trắc nghiệm kèm đáp án chi tiết các môn, giúp sinh viên tự ôn tập và học tập tốt môn phản ứng có hại của thuốc bậc cao đẳng đại học ngành Y dược và các ngành khác

1 Hạ đường huyết quá mức

2 Biến cố trên tim mạch

ADR của các thuốc điều trị ĐTĐ

1

1 ADR hạ đường huyết quá mức

Amiel SA, Dixon T, Mann R, Jameson K Hypoglycaemia in Type 2 diabetes Diabet

Med 2008;25(3):245-54.

2

Mục tiêu

 Trình bày được định nghĩa hạ đường huyết

 Mô tả được các yếu tố nguy cơ của hạ đường huyết quá mức do thuốc

 Trình bày được các biện pháp hạn chế nguy cơ

hạ ĐH quá mức xảy ra và cách xử trí khi ADR xảy ra

3

Định nghĩa

Tam chứng Whipple’s triad

5

Định nghĩa

Là biến chứng cấp tính thường gặp nhất ở người điều trị với insulin hoặc thuốc uống hạ ĐH

Nếu glucose huyết tương lúc đói

< 3,9 mmol/L (< 70 mg/dL): bắt đầu được xem có hạ ĐH.

< 2,8 mmol/L (< 50 mg/dL): hạ ĐH nặng (hạ ĐH sinh hoá)

Ngưỡng này cao hơn ở người trẻ tuổi, người kiểm

soát ĐH kém

9

 Mục tiêu HbA1c thay đổi tùy cá thể

10

nghiêm trọng (serious), quan trọng về mặt LS

Mức độ 3: Hạ ĐH nặng (severe), có suy giảm nhận thức và cần hỗ trợ để hồi phục

11

Phân loại theo mức độ của biểu hiện LS

Nặng (severe): cần sự hỗ trợ của người khác, cần điều trị bằng đường tiêm, rối loạn hành vi, mất ý thức, hôn

mê, co giật

Trung bình (moderate): vẫn có thể tự điều trị hoặc nhờ

hỗ trợ (mất khả năng tập trung, lú lẫn, nói nhịu, hành vi mất kiểm soát, phản ứng chậm, nhìn mờ, mất ngủ, cực

kì mệt mỏi)

Nhẹ (mild): BN có thể nhận biết và tự điều trị, các triệu chứng của hệ adrenergic hoặc cholinergic (đói, đổ mồ hôi, tim đập nhanh, dị cảm, run, nhợt nhạt)

12

Phân loại theo mức độ của biểu hiện LS

 Ở trẻ em

13

Yếu tố nguy cơ hạ ĐH do thuốc

Sinh lý: tuổi, thời điểm trong ngày

Bệnh lý: Thời gian bị ĐTĐ, biến chứng ĐTĐ, suy gan thận, giảm tiết insulin nội sinh, suy giảm cơ chế điều hoà ngược, giảm tự nhận biết về hạ ĐH, suy giảm nhận thức, viêm phổi, nhiễm trùng huyết

Lối sống/hành vi: bỏ bữa, ăn uống không đủ chất,

bữa ăn không theo thời điểm dùng thuốc, nghiện rượu, tập thể dục

Việc điều trị: Thuốc sử dụng, mục tiêu điều trị tích cực

14

Nguyên nhân/ YTNC

Giảm khả năng tự điều hoà

ngược Bệnh Addison, thiếu hormon sinh trưởng, suy tuyến yênTăng sd glucose ngoại biên Tập thể dục

Giảm sx glucose nội sinh Suy gan, uống rượu

Giảm hấp thu glucose Suy dinh dưỡng, chán ăn

Giảm đào thải thuốc Suy thận, suy gan, suy giáp

Tương tác thuốc

Giảm thải trừ SU ở thận Aspirin, allopurinol

Cạnh tranh gắn với albumin Aspirin, warfarin, sulfonamid,

trimethoprim, fibratGiảm chuyển hoá SU Warfarin, MAOI

Hoạt tính kích thích tiết

insulin

NSAID15

Ảnh hưởng của thời điểm trong ngày

NSHE: non severe hypoglycemic events

Survey 409 US patients with T1DM (n = 200) and with T2DM (n = 209) Brod M, et al Value Health 2011;14:665-671.

16

Vị trí tác dụng của các thuốc đường uống

17

Bromocriptin

Ảnh hưởng của loại thuốc

Thuốc có nguy cơ cao

Ảnh hưởng của loại thuốc

Wright AD, et al J Diabetes Complicat 2006;20:395- 401 (UKPDS 73)

19

Nguy cơ hạ ĐH quá mức

Ảnh hưởng của chế độ điều trị

20

The Lancet, 352: UKPDS 33 Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or

insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes, 837–853,

intensive arm

diet-only arm

Ảnh hưởng của bệnh

NSHE: non severe hypoglycemic events

Survey 409 US patients with T1DM (n = 200) and with T2DM (n = 209) Brod M, et al Value Health 2011;14:665-671.

21

Tần suất xảy ra hạ ĐH

Ảnh hưởng của thời gian mắc ĐTĐ

22

insulin SU

Tần suất xảy ra hạ ĐH quá mức

Diabetic Self-Management Education: DSME; Electronic Health Record: HER

Dấu hiệu và triệu chứng liên quan hạ ĐH

Non-diabetic study P Cryer 2007 JCI 25

Đáp ứng điều hoà ngược với hạ ĐH

28

Biến chứng lâm sàng

 Nhập viện: 25% nhập viện liên quan đến ĐTĐ là

do hạ ĐH nặng (2004)

 Tăng nguy cơ tử vong

 Tăng tai nạn giao thông

32

Xử trí hạ ĐH

 Mục tiêu: phát hiện sớm và điều trị ngay lập tức bằng cách làm tăng đường huyết nhanh nhất tới mức an toàn

 ĐH > 100 mg/dL

33

Thức ăn tương đương 15 g glucose

2-3 viên đường

3 muỗng cà phê dung dịch đường (15 ml)

hoặc 3 gói đg hoà tan

1 ly sữa

5-6 viên kẹo

½ ly nước trái cây, nước ngọt

1-2 muỗng cà phê đường/mật ong

35

Hạ đường huyết gây hôn mê

 Xử trí tại nhà: tiêm 1 mg glucagon SC hoặc IM (ở

VN k có) Hoặc 0,5 mg ở trẻ 5 tuổi

 Tại bệnh viện: truyền 10-25 g glucose (20-50 mL dextrose 50%) qua tĩnh mạch Liều cho trẻ em 0,5-1 g/kg cân nặng Sau đó duy trì bằng dextrose 5% hay 10% nhằm giữ ĐH > 100 mg/dL

37

Xử trí ADR

38

Người lớn

Tiêm tĩnh mạch glucose 50% trong

1 – 3 phút, tiếp theo glucose 5-10%

mỗi 4 giờ tới khi bệnh nhân khỏe lại

Người lớn

Tiêm tĩnh mạch glucose 50% trong

1 – 3 phút, tiếp theo glucose 5-10%

mỗi 4 giờ tới khi bệnh nhân khỏe lại

Tiêm tĩnh mạch glucose 10-20% trong

1 – 3 phút liều lượng 2-4ml/kg, sau đó glucose 5-10% theo liều hàng ngày

Trẻ em

Tiêm tĩnh mạch glucose 10-20% trong

1 – 3 phút liều lượng 2-4ml/kg, sau đó glucose 5-10% theo liều hàng ngày

Phòng ngừa hạ đg huyết

 Thuốc: chích đúng liều và thời điểm

 Bữa ăn: không bỏ bữa, thời điểm tiêm phải phù hợp bữa ăn

 Hoạt động hàng ngày: hoạt động nhiều hơn hàng ngày hay thể dục nhiều hơn thì nên ăn nhẹ trước khi vận động

 Rượu: hạn chế uống rượu db không uống khi dạ dày trống

 Điều trị ĐTĐ tích cực Giữ ĐH gần bình thg để tránh biến chứng, tăng nguy cơ hạ ĐH

 BN phải tự nhận biết dấu hiệu hạ ĐH để có thể xử trí sớm

Mang theo kẹo

 Thường xuyên theo dõi đường huyết

40

Tình huống – Thay đổi ý thức/ĐTĐ típ 1

 BN nam 52 tuổi đang ngồi xe lăn và gọi cấp cứu Vợ BN cho biết cách đây nửa tiếng BN vẫn còn khỏe Thăm khám ban đầu: BN tỉnh, bị lẫn lộn về thời gian, nơi chốn và sự kiện, có thể làm theo hướng dẫn

 Mạch nhanh, da mát, hơi nhợt và toát mồ hôi

 BN có tiền sử ĐTĐ típ 1 BN đã ăn sáng BT và đã dùng insulin

BN thường tuân thủ chế độ ăn và điều trị và trong năm vừa qua không có vấn đề về đường huyết

 Khám mắt: đồng tử hơi giãn, đều 2 bên và phản ứng với as

 Khám chân: viêm mô tế bào ở chân trái từ ban chân đến bắp chân, có vết loét ở mu bàn chân có vẻ bị NT vì có dịch tiết từ vết thương Vợ BN cho biết BN bị loét mạn tính nhưng NT và viêm

mô tb thì mấy ngày nay nặng hơn

 Sinh hiệu: nhịp tim 102, HA 132/84 mmHg, nhịp thở 12 lần/ph

44

Đường PO 15 mg (gel) hoặc thức ăn/uống có đường

Ăn bữa ăn/snack chứa protein, carbohydrate và chất béo (sandwich)

45

2 ADR trên bệnh tim mạch

Rosiglitazone và ADR

 Suy tim sung huyết

 Nhồi máu cơ tim/tử vong do bệnh tim mạch

47

Diabetes treatment timeline

Cơ chế:

Chủ vận trên thụ thể peroxisome-proliferator-activated receptors -  ở nhân tb, giúp hoạt hóa quá trình phiên mã gen ảnh hưởng sự chuyển hóa đường và mỡ

Làm tăng nhạy cảm insulin ở gan và ngoại biên, đảo ngược

ADR suy tim

https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=ef14122b-7fff-45fa-b13b-0ea9e48bd57d

50

ADR suy tim

Events are not exclusive; i.e., a patient with a cardiovascular death due to a myocardial infarction would be counted in

4 event categories (myocardial ischemia; cardiovascular death, myocardial infarction, or stroke; myocardial infarction; cardiovascular death). 

https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=ef14122b-7fff-45fa-b13b-0ea9e48bd57d

51

ADR suy tim

 CCĐ: Suy tim (châu Âu), NYHA III và IV (Mỹ)

52

YTNC Suy tim ở người dùng TZD

 Tiền sử suy tim (tâm thu/trương)

 Tiền sử NMCT hoặc bệnh mạch vành

 THA

 Phì đại thất trái

 Bệnh van tim

 Tuổi cao (> 70 tuổi)

 ĐTĐ lâu năm (> 10 năm)

 Đang bị phù hoặc dùng thuốc lợi tiểu quai

 Bị phù hoặc tăng cân khi dùng TZD

 Dùng chung với insulin

 Suy thận mạn tính (SCr > 2 mg/dL)

53 Thiazolidinedione Use, Fluid Retention, and Congestive Heart Failure

A Consensus Statement From the AHA and ADA Nesto et al Circulation 2003;108:2941–2948

• Kiểm tra bệnh nền: tiền sử MI, CAD,

CHF, bệnh van 2 lá, 3 lá

• Kiểm tra tiền sử dùng thuốc: Thuốc có

thể gây ứ dịch (thuốc giãn mạch,

NSAID) hoặc phù chi dưới (CCB)

• Đánh giá nguyên nhân gây phù để chắc

chắn không do CHF: theo dõi mức độ

phù trong thời gian dùng TZD

• Thăm khám xem BN có khỏ thở do tim

mạch hoặc do nguyên nhân khác (hen,

COPD, béo phì): theo dõi kĩ trong 3

tháng đầu dùng TZD

• Xem lại ECG gần nhất nếu cần (MI

thầm lặng hoặc có phì đại thất trái)

• Hướng dẫn BN trong khi dùng thuốc

cần lưu ý các dấu hiệu triệu chứng như

tăng cân >3 kg, phù chi dưới, khó thở,

mệt mỏi không rõ nguyên nhân

Thiazolidinedione Use, Fluid Retention, and Congestive Heart Failure

A Consensus Statement From the AHA and ADA Nesto et al Circulation 2003;108:2941–2948

Khuyến cáo liên quan STSH do TZD

ADR NMCT

 Meta analysis từ 42 nghiên cứu

 So với nhóm chứng, nhóm dùng rosiglitazone có nguy cơ NMCT cao hơn OR = 1.43 (95% CI, 1.03 -1.98; P=0.03), và nguy cơ tử vong do bệnh TM

OR = 1.64 (95% CI, 0.98-2.74; P=0.06).

55

N Engl J Med 2007; 356:2457-2471 DOI: 10.1056/NEJMoa072761

Kết quả

56

Cơ chế

 RLLM: tăng LDL-C 18,6% với liều rosiglitazon 8 mg/ngày trong

26 tuần so với placebo

 Gây suy tim sung huyết do tăng thể tích dịch ngoại bào (đb bệnh mạch vành, THA, phì đại thất trái)

 Gây giảm Hgb nhẹ, có thể làm tăng stress sinh lý và gây NMCT

 PPAR có tác dụng sinh lý phức tạp, hoạt hóa và ức chế rất

nhiều gen khác nhau, tùy thuộc vào loại thụ thể PPAR

 (Troglitazon – độc gan nghiêm trọng)

57

Phản ứng của các cơ quan quản lý

Năm 2010, rút khỏi thị trường châu Âu

FDA giới hạn sử dụng theo chương trình REMS (risk evaluation and mitigation strategy) và yêu cầu đánh giá lại kết quả nc RECORD.

(Nc lâm sàng pha 3 đa quốc gia Rosiglitazone Evaluated for Cardiac

Outcomes and Regulation of Glycaemia in Diabetes 2009)

 BN có thể tiếp tục sd rosiglitazon nếu không có nguy cơ cao

 Nhà điều trị phải được huấn luyện và đăng kí kê toa, nhà thuốc phải đăng kí để phân phối thuốc

60

 Năm 2013, FDA kết luận rosiglitazon không tăng nguy cơ tim mạch và gỡ bỏ 1 số giới hạn của

REMS

 12/2017 FDA bỏ chương trình REMS đối với

thuốc chứa hoạt chất rosiglitazon

61

https://www.fda.gov/downloads/drugs/drugsafety/ucm477575.pdf

Phản ứng của các cơ quan quản lý

Guidance for industry diabetes mellitus —

evaluating cardiovascular risk in new antidiabetic therapies to treat type 2 diabetes

Source: United States Department of Health and Human Services Food and Drug Administration Center for Drug Evaluation and Research (CDER)

Statin và ADR trên cơ

ADR của thuốc điều trị RLLM

64

Tình huống lâm sàng

Thông tin chung: Bệnh nhân nam, 72 tuổi

Lý do vào viện: Đau cơ, suy nhược, giảm trương lực

cơ trong 2 tuần qua.

Tiền sử bệnh: THA, ĐTĐ típ 2, rối loạn lipid máu,

67

Tình huống lâm sàng

Cận lâm sàng:

Sinh hóa máu

Na+ 135 (135-145 mEq/L) K+ 4,2 (3,5-5,0 mEq/L) Ca2+ 7,8 (3-4,5 mEq/L) Cl - 105 (98-106 mEq/L) Creatinin 2,67 (0,7-1,5 mg/dL) GFR 21 (>60 mL/phút) CPK 3145 (38-174 U/L) Myoglobin 426 (<110 μg/L) Troponin I-hs 209 (0,3-4 ng/ml)

LDH 273 (100-190 U/L) AST 45 (10-40 U/L)

ECG: Nhịp xoang bình thường

Chẩn đoán: Tiêu cơ vân

68

Tình huống lâm sàng

Thuốc đang sử dụng:

3 tuần trước khi nhập viện, BN còn bị nhồi máu cơ tim cấp, điều trị chủ yếu bằng can thiệp mạch vành qua da (PCI) và đặt stent

BN lúc đó được cho dùng atenolol 100 mg 1 lần/ngày, CCB, atorvastatin 80 mg 2 lần/ngày, aspirin 81 mg 1 lần/ngày, clopidogrel 75 mg 1 lần/ngày.

BN cho biết gần đây có dùng thêm thuốc itraconazol

200 mg 1 lần/ng x 10 ngày do bị nhiễm nấm móng tay.

69

Câu hỏi

 Các triệu chứng gợi ý chẩn đoán

 Nhận xét về các xét nghiệm cận lâm sàng XN

nào gợi ý chẩn đoán

 Bệnh nhân có các yếu tố nguy cơ nào gây tiêu cơ vân

 Cơ chế

 Hướng xử trí

70

Bệnh cơ do dùng statin

71

ADR của statin trên cơ vân

CK=CPKCreatine phosphokinase

72

CK, creatine kinase; ULN, upper limit of normal (giới hạn trên bình thường) Khoảng CK bình thường tùy thuộc phòng thí nghiệm (khoảng 20-200 IU/L)

Evaluate and treat muscle symptoms including pain, tenderness, stiffness,

cramping, weakness, or fatigue

Spectrum of statin-related muscle adverse events

 Myalgia—unexplained muscle discomfort often described as ‘‘flu-like’’ symptoms with normal CK level The spectrum of myalgia complaints includes:

- Muscle aches; - Muscle soreness; - Muscle stiffness; - Muscle tenderness; and - Muscle cramps with or shortly after exercise (not nocturnal cramping)

 Myopathy—muscle weakness (not attributed to pain and not necessarily associated with elevated CK)

 Myositis—muscle inflammation

 Myonecrosis—muscle enzyme elevations or hyperCKemia, compared with baseline untreated CK levels or normative upper limit that are adjusted for age, race, and sex

 Mild:  3-fold greater

 Moderate: 10-fold greater

 Severe:  50-fold greater

 Myonecrosis with myoglobinuria or acute renal failure (increase in serum creatinine

0.5 mg/dL (clinical rhabdomyolysis).

https://www.caremark.com/portal/asset/FEP_Rationale_Praluent.pdf

Không dung nạp với statin (intolerance)

Không dung nạp được với liều điều trị và bị tác dụng không mong muốn của thuốc

Hội chứng lâm sàng có đặc điểm sau:

Không dung nạp ít nhất 2 statin khác nhau (ngay ở liều khởi đầu thấp nhất đv 1 statin bất kì)

ADR đã được xác định hoặc bất thường chỉ dấu sinh học có ý nghĩa do statin gây ra

Triệu chứng LS/CLS hồi phục hoặc cải thiện rõ sau khi giảm liều/ngưng thuốc

Triệu chứng LS/CLS xảy ra đã loại trừ được nguyên nhân ngoài statin

https://www.caremark.com/portal/asset/FEP_Rationale_Praluent.pdf

74

Biểu hiện lâm sàng

 Đau cơ co thắt, lan toả ở chân, tăng đau về đêm

 Mệt mỏi, gầy yếu

 Có tính hồi phục sau ngưng thuốc

 Thời gian khởi phát: sau khi dùng thuốc 4-6 tuần (1 tuần - 4 năm)

 Nước tiểu sậm màu (myoglobinuria)

 Suy thận cấp

75

Đánh giá triệu chứng cơ do thuốc

SAMS = Statin-Associated Muscle Symptom 

(Triệu chứng cơ liên quan việc dùng statin)

https://www.nps.org.au/statin-associated-muscle-symptoms-sams

76

Cơ chế

 Do giảm nồng độ cholesterol, màng tế bào cơ có thể dễ bị ly giải hơn

 Do giảm tổng hợp CoEnzym Q10 (ubiquinon)

 Do có sẵn bệnh lý nền có thể dẫn đến rối loạn về cơ hoặc đã có bệnh về cơ

 Giảm protein gắn GTP dẫn đến apoptosis

 Tăng thoái giáng actin và myosin thông qua con đường

atrogen-1 và ubiquitin-proteasome

 Kích hoạt hiện tượng tự miễn dẫn đến tổn thương tế bào cơ

79

Cơ chế

81

lactone inhibition of the Qo site of complex III of the mitochondrial oxidative phosphorylation system

Yếu tố nguy cơ

- Tuổi > 80

- Phụ nữ

- Chủng tộc châu Á

- BMI thấp

- Tiền căn đau gân, cơ

- Tiền căn tăng CK

- ĐTĐ

- Tiền sử gia đình đau cơ

- Bệnh cơ do chuyển hóa

- Bệnh thận nặng (eGFR 30 ml/ph)

- Bệnh gan mất bù cấp

- Suy giáp

- Đa hình kiểu gen CYP

- Liều cao statin

- Lạm dụng rượu

- Dùng thuốc gây nghiện

- Dùng thuốc hướng tâm thần

- Phẫu thuật cần nhu cầu trao đổi chất lớn

- Tập thể dục nặng và/hoặc không thường xuyên(thường biết yếu tố khởi kích)

- Tương tác thuốc: amiodaron, kháng nấm azol, cyclosporin, fibrat, KS macrolid,

nefazodon, acid nicotinic, ức chế protease, tacrolimus, verapamil, wafarin

- Nước bưởi chùm

83

Circulation 2004;110:886-892

85

GFZ: GemfibrozilTương tác thuốc

Statin + fibrate

Tương tác thuốc

Atorvastatin + Itraconazole

88

Serious - Use Alternative

itraconazole + atorvastatin

itraconazole will increase the level or effect of atorvastatin by

affecting hepatic/intestinal enzyme CYP3A4 metabolism Avoid or Use Alternate Drug Limit atorvastatin dose to 20 mg/day

Monitor Closely

atorvastatin + itraconazole

atorvastatin will increase the level or effect of itraconazole by

P-glycoprotein (MDR1) efflux transporter Use Caution/Monitor

https://reference.medscape.com/drug-interactionchecker