Nghiên cứu bào chế viên nén natri diclofenac 12,5 mg giải phóng nhanh theo cơ chế tự nhũ hóa​

Hệ tự nhũ hóa là một hệ phân phối thuốc mới có khả năngcải thiện đáng kể độ tan của các dược chất ít tan nhờ cơ chế tự nhũ hóa trong môitrường dịch tiêu hóa tạo nhũ tương hoặc vi nhũ tươ

ĐÀM THỊ THỦY

NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN NATRI DICLOFENAC 12,5 mg GIẢI PHÓNG NHANH THEO CƠ CHẾ

TỰ NHŨ HÓA KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SỸ

HÀ NỘI- 2013

ĐÀM THỊ THỦY

NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN NATRI DICLOFENAC 12,5 mg GIẢI PHÓNG NHANH THEO CƠ CHẾ

TỰ NHŨ HÓAKHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SỸ

ThS Lê Thi Thu Hòa

Người thầy đã tận tình hướng dẫn và giúp đỡ tôi trong suốt quá trình thực hiệnkhóa luận này

Tôi xin chân thành cảm ơn các thầy cô giáo và các anh chị kỹ thuật viên Bộmôn Công nghiêpDược đã tạo điều kiện giúp đỡ tôi trong quá trình làm thựcnghiệm

Tôi cũng xin gửi lời cảm ơn tới Ban giám hiệu, các phòng ban Trường Đại họcDược Hà Nội cùng toàn thể các thầy cô giáo trong trường đã dạy tôi những kiếnthức quý báu trong suốt quá trình học tập tại trường

Cuối cùng, tôi xin gửi lời cảm ơn sâu sắc tới gia đình và bạn bè đã luôn bêncạnh động viên tôi trong quá trình thực hiện khóa luận này

Hà Nội, ngày 20 tháng 5 năm 2013

Đàm Thị Thủy

DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ VÀ ĐỒ THỊ

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

CHƯƠNG I: TỔNG QUAN 2

1.1 NATRI DICLOFENAC 2

1.1.1 Cấu trúc hóa học 2

1.1.2 Tính chất lý hóa 2

1.1.3 Độ ổn định 3

1.1.4 Dược động học 3

1.1.5 Tác dụng, chỉ định, liều dùng 3

1.1.6 Tác dụng không mong muốn 4

1.2 HỆ TỰ NHŨ HÓA 5

1.2.1 Khái niệm 5

1.2.2 Phân loai 5

1.2.3 Thành phần 5

1.2.4 Cơ chế tự nhũ hóa 8

1.2.5 Một số đặc tính hệ phân phối dược chất tự nhũ hóa 9

1.2.6 Ưu nhươc điêm 9

1.2.7 Một số nghiên cứu gần đây về hệ tự nhũ hóa 11

CHƯƠNG II: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁ́P NGHIÊN CỨU 19

2.1 Nguyên liệu, thiết bị 19

2.1.1 Nguyên vật liệu 19

2.1.2 Thiết bị 19

2.2 Nội dung nghiên cứu 20

hê tư nhu hoa 22

2.3.3 Phương pháp đánh giá bán thành phẩm 23

2.3.4 Phương pháp đánh giá tiêu chuẩn chất lượng viên nén NaD giải phóng nhanh 25

CHƯƠNG III: THƯC NGHIỆM, KẾT QUA VA BAN LUẬN 29

3.1 Xác định độ tan bão hòa của natri diclofenac 29

3.2 Xây dựng công thức hệ tự nhũ hóa 30

3.2.1 Xây dựng công thức hệ tự nhũ hóa không chứa dược chất 30

3.2.2 Xác định công thức hệ tự nhũ hóa chứa natri diclofenac 32

3.2.3 Đanh gia sơ bô môt sô đăc tính hê tư nhu hoa chưa co NaD va hê tư nhu hoa chưa 10% NaD 33

3.3 Khảo sát điều kiện định lượng NaD 35

3.3.1 Khảo sát điều kiện định lượng NaD trong bột dập viên và viên NaD giải phóng nhanh 35

3.3.2 Khảo sát điều kiện định lượng NaD trong thử nghiệm hòa tan 36

3.4 Bào chế viên nén NaD giải phóng nhanh sử dụng hệ tự nhũ hóa 38

3.4.1 Lựa chọn tỷ lệ tá dược Aerosil 39

3.4.2 Bào chế viên nén NaD 12,5 mg giải phóng nhanh sử dụng hệ tự nhũ hóa 40 3.4.3 Đánh giá một số đặc tính của viên nén NaD 12,5 mg giải phóng nhanh 41 KẾT LUẬN VA ĐÊ XUÂT 45

KẾT LUẬN 45

ĐÊ XUÂT 46

: Dầu đậu nành: Dươc điên Viêt Nam: Giải phóng dược chất: Acid clohydric

: Ham lương dươc chât: Khôi lương/khôi lương: Magnesi stearat

: Natri diclofenac: Hê dầu đậu nành/Transcutol/Cremophor chưa NaD: Hê dâu/Transcutol/Cremophor

: Hê dâu/Transcutol/Cremophor ty lê 1:1:8: Hê tư nhu hoa tạo nhũ tương

: Hê tư nhu hoa tao vi nhu tương: Tự nhũ hóa

: World Health Organization

Bảng 1.1 Độ tan của NaD trong nước ở 25 C 2

Bảng 3.7 Khả năng trơn chảy của các mẫu bột dập viên khác nhau 39

Bảng 3.9 % GPDC từ NaD nguyên liệu, hệ NaD/OTC 118 và viên 41

NaD giải phóng nhanh trong 3 môi trường pH khác nhauBảng 3.10 Kí́ch thước giọt nhũ tương tại thời điểm 15 phút trong 3 42

môi trường

Hình 2.1 Sơ đồ các giai đoạn bào chế viên nén NaD giải phóng nhanh 23Hình 3.1 Gian đô pha hê 3 thanh phân DĐN/Transcutol/Cremophor RH 31

40 chưa co dươc châtHình 3.2 Gian đô pha hê 3 thanh phân DĐN/Transcutol/Cremophor RH 32

40 chưa 9% NaD

trong HCl 0,1 NHình 3.4

Đồ thị phân bố kí́ch thước giọt cua hê NaD/OTC 118 34

trong HCl 0,1 NHình 3.5

Đồ thị biểu diễn sự phụ thuộc độ hấp thụ vào nồng độ NaD 36

trong dung môi ethanol 96%

Hình 3.6 Đồ thị biểu diễn sự phụ thuộc độ hấp thụ vào nồng độ NaD 37

trong HCl 0,1NHình 3.7

Đồ thị biểu diễn sự phụ thuộc độ hấp thụ vào nồng độ NaD 37

trong đệm acetat pH 4,5Hình 3.8 Đồ thị biểu diễn sự phụ thuộc độ hấp thụ vào nồng độ NaD 38

trong đệm phosphat pH 6,8Hình 3.9

Đồ thị biểu diễn % GPDC từ nguyên liệu, hệ NaD/OTC 118 43

và viên NaD trong môi trường đệm 4,5Hình 3.10

Đồ thị biểu diễn % GPDC từ nguyên liệu, hệ NaD/OTC 118 43

và viên NaD trong môi trường đệm 6,8

ĐẶT VẤN ĐỀ

Từ trước đến nay, trong công nghệ bào chế dược phẩm, việc cải thiện sinhkhả dụng đường uống của các dược chất kém tan trong nước luôn là một thách thứcđối với các nhà bào chế Hệ tự nhũ hóa là một hệ phân phối thuốc mới có khả năngcải thiện đáng kể độ tan của các dược chất ít tan nhờ cơ chế tự nhũ hóa trong môitrường dịch tiêu hóa tạo nhũ tương hoặc vi nhũ tương, phân tử dược chất tồn tại ởtrạng thái hòa tan trong các giọt dầu kí́ch thước rất nhỏ nên dễ dàng được hấp thuvào vòng tuần hoàn, tăng sinh khả dụng của thuốc Hệ tự nhũ hóa có thể được kếthợp trong các dạng viên nang, dạng bột, pellet hoặc viên nén Trong đó, viên nén tỏ

ra có ưu thế hơn trên các phương diệnsản xuất, vận chuyển và bảo quản

Natri diclofenac là một hoạt chất giảm đau, chống viêm không steroid được

sử dụng khá phổ biến trong điều trị các bệnh thấp khớp, viêm khớp Do đặc tính íttan trong nước và dễ dàng bị kết tủa trong môi trường acid dạ dày nên các dạng viênnénthông thường chứa diclofenac có mặt trên thị trường hiện nay thường có sinhkhả dụng thấp và chậm thể hiện tác dụng giảm đau

Với mong muốn cải thiện độ tan của natri diclofenac dạng đường uống, làm tăngsinh khả dụng của thuốc và tạo tác dụng giảm đau nhanh chóng, chúng tôi tiến hành

đề tài “Nghiên cứu bào chế viên nén natri diclofenac 12,5 mg giải phóng nhanh theo cơ chế tự nhũ hóa” với ba mục tiêu:

1 Nghiên cứu bào chế và đánh giá sơ bộ một số đặc tính hệ tự nhũ hóa tạo vi nhũ tương chứa natri diclofenac

2 Nghiên cứu bào chế và đánh giátiêu chuẩn chất lượng viên nén natri

diclofenac giải phóng nhanh sử dụng hệ tự nhũ hóa

CHƯƠNG I: TỔNG QUAN 1.1 NATRI DICLOFENAC

1.1.1 Cấu trúc hóa học

Tên khoa học: (2-(2,6 dicloro anilino)

phenyl) acetat natri

Công thức phân tử: C14H10Cl2NNaO2

Khối lượng phân tử: 318.13[23]

1.1.2 Tính chất lý hóa

Natri diclofenac là một acid yếu (dung dịch nước có pKa ~ 4 ở 250C) Tồn tại

ở dạng bột kết tinh hoặc tinh thể, màu trắng đến hơi vàng

Độ tan: dễ tan trong ethanol và methanol, hơi tan trong nước và acid acetic

băng, không tan trong ete Độ tan trong nước phụ thuộc vao pH, nhiệt độ và dungmôi hòa tan thể hiện trong bảng 1.1

Bảng 1.1: Độ tan của NaD trong nước ở 25 0 C

Định lượng:

- Đo quang phổ hấp thụ[4], sắc ký lỏng hiệu nâng cao[23]

1.1.3 Độ ổn định

Trong công thức phân tử của NaD có:

- Nhóm phenyl acetat dễ bị thủy phân đặc biệt dưới tác động của lực cơ học, nhiệt độ, độ ẩm, ánh sáng

Tuy nhiên, dược chất ơ dang răn tương đối ổn định Nhiệt độ nóng chảy khoảng 283-2850C[1]

1.1.4 Dược động học

* Hấp thu

NaD hấp thu nhanh và gần như hoàn toàn qua đường tiêu hóa, đạt nồng độ tối

đa trong huyết tương khoảng 1 – 4 giờ sau khi uống

* Chuyển hóa và thải trừ

Thuốc bị chuyển hóa qua gan lần đầu nên chỉ còn 50% thuốc vào được hệ tuầnhoàn chung ở dạngkhông đổi

Thời gian bán thải trong huyết tương là 1 – 2 giờ, trong bao hoạt dịch từ 3 – 6giờ

Thải trừ qua đường nước tiểu 65%, 35% còn lại thải trừ qua đường mật

1.1.5.Tác dụng, chỉ định,liều dùng

Tác dụng

Giảm đau do mọi nguyên nhân, hạ sốt, chống viêm

Cơ chê giam đau : ức chế enzymcyclooxygenase (enzym tham gia vào tổnghợp các chất trung gian gây đau, viêm, sốt như prostagladin, thromboxan,prostacyclin).

Chỉ định và liều dùng

Người trưởng thành:

- Viêm đốt sống cứng khớp: uống 100-125mg/ngày,chia làm 3 – 4 lần

- Thoái hóa (hư) khớp: uống 100 – 150mg/ngày, chia 2 hoặc 3 lần

- Điều trị dài ngày: 100 mg/ngày, không nên dùng liều cao hơn

- Đau đầu, đau răng, đau trong kỳ kinh nguyệt, đau cơ – khớp, đau lưng và cácbiểu hiện cảm cúm(có sốt) dùng dạng uống giải phóng nhanh tối đa 25 mg/lần, 3 lần /ngày, không quá 3 ngày[3]

- Toàn thân: Nhức đầu, bồn chồn

- Tiêu hóa: Ðau vùng thượng vị, buồn nôn, nôn, ỉa chảy, trướng bụng, chán ăn,khó tiêu

1.2 HÊ TỰ NHŨ HÓA

1.2.1.Khái niệm

Hệ tự nhũ hóa(TNH)là hỗn hợp đẳng hướng (có hoặc chưa có dược chất) củadầu và chất diện hoạt Chất đồng diện hoạt hoặc dung môi đồng tan thân nướcthường được kết hợp trong thành phần hệ tự nhũ hóa Khi được pha loãng với nướckết hợp sự khuấy trộn nhẹ nhàng (ví dụ nhu động dạ dày), hệ TNH nhanh chóng tạothành nhũ tương hoặc vi nhũ tương dầu trong nước (kí́ch thước giọt từ vài nanometđến vài micromet)[20], [30], [21]

1.2.2.Phân loại

Co nhiêu cach phân loai hê tư nhu hoa khac nhau, nhin chung, hệ tự nhũ hóacothê đươc phân thanh 2 nhom:

- Hệ tự nhũ hóa tạo nhũ tương(self-emulsifying drug delivery system,

SEDDS): là hỗn hợp đẳng hướng của dược chất, dầu và chất diện hoạt thân dầu (HLB

<12) với nồng độ > 25% hoặc hỗn hợp đẳng hướng của dược chất, dầu, chất diện hoạt thân nước (HLB >12) có thể kết hợp hoặc không kết hợp dung môi đồng tan Hệ tự nhũ hóa trong môi trường nước (với tác động khuấy trộn nhẹ nhàng) tạo nhũ tương đục với kí́ch thước giọt > 100nm

- Hệ tự nhũ hóa tạo vi nhũtương (self-microemulsifying drug delivery system,

SMEDDS): la hôn hơp đăng hương cua dược chất, dâu, chât diên hoat thân nươc và chât đông dung môi hoăc chât đông diên hoat Chât diên hoat va chât đông dung môi trong SMEDDSthương đươc dung vơi ty lê cao Khi pha loang vao nươc kèm theo khuây trôn nhe, SMEDDS se tư nhu hoa gân như ngay lâp tưc tao vi nhu tương D /N trong suôt hoăcgân như trong suôt vơi kích thươc giot dâu <100nm[20], [18], [15], [21]

1.2.3 Thành phần

Quá trình tự nhũ hóa phụ thuộc:

- Đặc tính của dầu, chất diện hoạt

- Nồng độ chất diện hoạt, tỷ lệ dầu/chất diện hoạt.

- Nhiệt độ mà quá trình nhũ hóa xảy ra [28], [30] Các thành phần được lựa chọn sao cho:

- Lượng dược chất tối đa được đưa vào hệ

- Thời gian nhũ hóa nhỏ nhất và kí́ch thước giọt tạo ra nhỏ nhất [7]

1.2.3.1 Dầu

Là thành phần thiết yếu trong công thức hệ TNH Một vài tá dược dầu thường

sử dụng trong hệ TNH:dầu ngô, dầu oliu, dầu đậu nành, dầu hướng dương, dầu dừa,dầu thực vật hydrogen hóa, dầu ngô thủy phân, triglycerid, hỗn hợp mono, di, tri -glycerid của acid oleic, acid béo bão hòa chuỗi dài, ethyl oleat, Captex 200…

Vai trò của pha dầu trong hệ TNH:

- Hòa tan các dược chất thân dầu

- Là tác nhân cho quá trình tự nhũ hóa

- Vận chuyển thuốc vào hệ bạch huyết, từ đó vào thẳng tĩnh mạch chủ trên về tim, tránh bị chuyển hóa lần đầu qua gan, tăng sinh khả dụng của thuốc [16]

Các dầu ăn tự nhiên (triglycerid mạch trung bình) thường không được lựachọn trong thành phần hệ TNH dokhả năng hòa tan kém các dược chất thândầu.Triglycerid mạch dài và triglycerid mạch trung bình biến tính với độ bão hòakhác nhau được sử dụng phổ biến hơn Khi kết hợp với một lượng lớn chất diệnhoạt, các dẫn chất bán tổng hợp này tạo nhũ tương tương đối ổn định[16], [21]

1.2.3.2 Chất diệ;n hoạ;t

Chất diện hoạt là thành phần không thể thiếu và đóng vai trò quan trong, quyêtđinh đăc tính cua hê tư nhu hoa

Vai trò cua chất diện hoạt trong hê TNH:

- Khi pha loang hê TNH vao pha nươc kem khuây trôn, CDH lam giam bê mătphân cach hai pha dâu va nươc

- Chất diện hoạt tao lớp mang mong đơn va đa phân tư trung gian giưa dâu va nươc, hình thanh lơp ao bao quanh cac tiêu phân cua pha phân tan[23].

Khi lựa chọn chất diện hoạt, hai đặc tính quan trọng cần được lưu ý là hệ số cân bằng dầu nước (HLB) và tính an toàn Các chât diên hoat thân nước co hê sô cân băng dâu nươc lơnthương đươc lưa chon vao công thưc hê TNH do kha năng lan rông trong môi trương nươc va nhanh chong hi nh thanh nhu tương D/N Chất diện hoạt nguồn gốc thiên nhiên được ưa dùng hơn so với chất diện hoạt tổng hợp vitính an toan cua chung Tuy nhiên, chất diện hoat nguồn gốc thiên nhiên bị giới hạn

về khả năng tự nhũ hóa Các chất diện hoạt không ion hóa có HLB tương đối cao như Tween 80, Labrasol, Cremophor,… được sử dụng rộng rãi nhất do độc tính thấphơn so với các chất diện hoạt ion hóa

Trong công thưc hê TNH , chât diên hoat thư ờng được dùng với tỷ lệ 30-60%(kl/kl) Việc dùng tỷ lệ cao CDH có thể gây kích ứng đường tiêu hóa

Hệ TNH với tỷ lệ chất diện hoạt/dầu và chất đồng diện hoat/dầu cao sẽ tư nhũhóa khi pha loãng vàotrong môi trường nước có khuấy trộn nhẹ nhàng, tạo nhũtương hoặc vi nhũ tương Kí́ch thước giọt dầu tạo thành thay đổi phụ thuộc tỷ lệchất diện hoạt [21], [28]

1.2.3.3 Chất đồng dung môi/chât đông diện hoạt

Các chất đồng dung môi thường được dùng trong hệ TNH gồm: diethylenglycol monoethyl ether (Transcutol), propylen glycol, polyethylen glycol,propylencarbonat, ethanol…

Vai trò của chất đồng dung môi:

- Hòa tan lượng lớn chất diện hoạt thân nước cũng như các dược chất sơ nước

- Đôi khi, các chất đồng dung môi này đóng vai trò như chất đồng diện hoạt trong hệ vi nhũ tương

- Cùng với chất diện hoạt làm giảm năng lượng bề mặt phân cách pha D/N,tăng độ linh hoạt của bề mặt phân cách pha, thúc đẩy quá trình hình thành VNT.

Các alcol và các chất đồng dung môi dễ bay hơi khác có thể khuếch tán qua vỏnang gây kết tủa dược chất trong nang (trong trường hợp hệ TNH được đóng nang)[21], [20], [28]

1.2.4 Cơ chế tự nhũ hóa

Cho đến nay, cơ chế của hệ tự nhũ hóa dường như chưa được hiểu đầy đủ Tuynhiên, một trong số các giả thuyết cho rằng quá trình tự nhũ hóa xảy ra khi sự thayđổi năng lượng entropy để tạo ra sự phân tán lớn hơn năng lượng cần thiết để tăngdiện tích bề mặt phân tán Năng lượng tự do của nhũ tương thông thường là hàm sốtrực tiếp của năng lượng cần thiết để tạo ra bề mặt mới giữa pha dầu và nước, được

mô tả theo phương trình sau:

DG=S x Ni x p x rix 2 x STrong đó:

- DG là năng lượng tự do của quá trình (không tí́nh năng lượng tự do của quátrình trộn)

Hai pha của nhũ tương có xu hướng phân tách theo thời gian để làm giảmdiện tích bề mặt phân cách pha Nhũ tương sẽ được ổn định bởi các tác nhân nhũhóa Các tác nhân này hình thành lớp màng mỏng đơn bao quanh tiểu phân của phaphân tán, do đó làm giảm năng lượng bề mặt phân cách hai pha, cũng như tạo ramột hàng rào ngăn cản sự kết tụ và hợp nhất các giọt nhũ tương[21], [16]

1.2.5 Một số đặc tính hệ phân phối dược chất tự nhũ hóa

1.2.5.1 Kích thước giọt

Kí́ch thước giọt dầu của nhũ tương tạo thành là đặc tính quan trọng nhất của

hệ tự nhũ hóa Kí́ch thước giọt quyết định mức độ giải phóng dược chất,cũng như

1.2.5.3 Thế zeta

Thế zeta dùng để xác định sự tí́ch điện trên giọt nhũ tương Thông thường hệTNH có điện tích bề mặt âm bởi sự có mặt của các acid béo tự do

1.2.5.4 Thời gian nhũ̃ hó́a

Thời gian nhũ hóa là thời gian cần thiết để qúa trình nhũ hóa xảy ra, được xácđịnh bằng phổ tương quan photon hoặc kính hiển vi quang học [18], [16], [30]

1.2.6 Ưu nhươc điểm

1.2.6.1 Ưu điể̉m

+ Cải thiệ;n độ tan của dược chất khó́ tan, tăng sinh khả dụng đường uống

Ngay sau khi uống, dưới nhu động dạ dày, hệ TNH nhanh chóng được nhũ hóa

tạo ra nhũ tương D/N có kí́ch thước giọt dầu rất nhỏ (từ vài nanomet đến vài

micromet) với khoảng phân bố kí́ch thước đồng nhất Dược chất được giữ ở dạng

hòa tan trong các giọt dầu với kí́ch thước nhỏ, do đó, tạo bề mặt phân cách lớn giữagiọt dầu và dịch đường tiêu hóa, tăng độ tan, tốc độ và mức độ hòa tan dược chất,khả năng hấp thu dược chất qua niêm mạc đường tiêu hóa tăng, đặc biệt với cácdược chất ít tan.

Dược chất được giữ trong các giọt dầu rất nhỏ, tránh bị thủy phân bởi cácenzyme trong đường tiêu hóa cũng như dễ dàng hấp thu qua hệ bạch huyết, tránh bịchuyển hóa qua gan lần đầu

Các thành phần trong hệ TNH như dầu, chất diện hoạt và đông diện hoạt cókhả năng làm thay đổi đặc tính lớp hàng rào bảo vệ ở đường tiêu hóa, làm tăng tí́nhthấm của dược chất, do đó sinh khả dụng của thuốc tăng, đặc biệt với các dược chất

có tính thấm kém

+ Giảm tác dụng không mong muốn.

Hệ TNH tạo ra các giọt dầu di chuyển nhanh và trải rộng khắp trên đườngtiêu hóa, dược chất không bị khu trú/tập trung một chỗ nên giảm thiểu tác dụngkhông mong muốn gây kích ứng đường tiêu hóa của một số dược chất (nhóm thuốcchống viêm không steroid)

Hệ TNH làm tăng sinh khả dụng, từ đó có thể giảm liều dùng, dẫn tới giảm tácdụng phụ của thuốc

+ Quá trình sản xuất đơn giản.

So với các hệ được dùng để làm tăng sinh khả dụng của thuốc khác (hệ phântán rắn, liposome, hệ siêu vi tiểu phân), quá trình sản xuất hệ TNH và nâng cấp quy

mô cũng như trang thiết bị sử dụng đơn giản hơn nhiều

+ Thuận lợi để đưa vào nhiều dạ;ng bào chế khác nhau.

Hệ TNH co thê bao chê ơ dang viên nang cưng, viên nang mêm , dang bôt , pellet va viên nen

+ Hệ; TNH có thể được dùng để bào chế dạ;ng thuốc giải phóng kéo dài.

Để bào chế hệ TNH tác dụng giải phóng dược chất kéo dài, các polyme hoặc chất tạo gel được kết hợp trong thành phần hệ TNH[21], [30]

• So với hệ vi nhũ tương, hệ tự nhũ hóa tạo vi nhũ tương có ưu điểm sau:

- Hệ TNH không chứa nước nên hệ có thể tích nhỏ hơn so với hệ nhũ tương và

vi nhũ tương

- Hệ TNH là một dung dịch dầu đẳng hướng, do đó ổn định về mặt vật lý hơn

so với dạng nhũ tương (ví́ dụ hiện tượng tách pha)[28], [30], [12]

1.2.6.2 Nhược điể̉m

- Việc xác định tỷ lệ, thành phần của hệ TNH khá khó khăn

- Tỷ lệ chất diện hoạt trong hệ TNH cao (30 – 60%) có thể gây độc và gây kích ứng đường tiêu hóa

- Một số dung môi đồng tan trong hệ TNH có thể khuếch tán vào vỏ nang làm mềm vỏ nang, dẫn đến sự kết tủa dược chất.Đê khăc phuc nhươc điêm nay hệ TNH đươc kêt hơp vơi chât bôt răn đê bao chê dang bôt uông , pellet hoăc viên nen

- Trong hệ TNH, các tác nhân nhũ hóa có nguồn gốc tự nhiên í́t độc, an toàn

và được ưa dùng hơn so với các tác nhân nhũ hóa tổng hợp Tuy nhiên các tá dược cónguồn gốc tự nhiên này í́t được lựa chọn do khả năng nhũ hóa không cao

- Trong hệ TNH, các dầu ăn tự nhiên được ưa thí́ch hơn các tá dược dầu nhưngí́t được lựa chọn do hạn chế về khả năng hòa tan một lượng lớn dược chất sơ nước[28],[22]

1.2.7.Một số nghiên cứu gần đây về hệ tự nhũ hóa

Hệ TNH là một công cụ hữu í́ch để cải thiện sinh khả dụng của dược chất, đặcbiệt các dược chất thuộc nhóm 2 và 4 (độ tan thấp tính thấm cao va độ tan thấp tínhthấm thấp)theo hệ thống phân loại sinh dươc hoc

Hệ phân phối dược chất tự nhũ hóa này đã và đang được rất nhiều các nhàkhoa học trên toàn thế giới quan tâm nghiên cứu và áp dụng với rất nhiều nhómdược chất có độ tan thấpnhư thuốc giảm đau, chống viêm không steroid, cáchormon (prosgesteron), griseofulvin, thuốc điều trị HIV (ritonavir, saquinavir),các

thuốc điều trị tim mạch (fenodipin, lercanidipin), thuốc điều trị đái tháo đường(gemfibrozil, glyburid)[29], [25].

Hiện nay, trên thị trường dược phẩm đã có một sô chê phâm sư dung hê tư nhuhoa đểtăng sinh khả dụng của thuốc

Bảng 1.2: Một số biệt dược sử dụng hệ tự nhũ hóa

Tên biệt dược Hoạt chất Dạng phân liều Hãng sản xuất

Hoffmanm-LaRoche lnc

Myung Joo Kang và cộng sự (2011) tiến hành nghiên cứu bào chế viên nénibuprofen giải phóng nhanh sử dụng hệTNH để cải thiện độ tan, độ hòa tan củadược chất Ibuprofen là một dược chất chống viêm phi steroid, có bản chất acid (pka

= 5,2), độ tan thấp va tính thấm cao Nhóm nghiên cứu sử dụng giản đồ pha xác

định được hệ tự nhũ hóa Capryol 90/Cremophor EL/Labrasol với tỷ lệ 3/4/3 có khảnăng tạo vi nhũ tương ổn định, kí́ch thước trung bình giọt 116nm (khi phân tántrong môi trường nước, kết hợp sựkhuấy trộn nhẹ nhàng) Tiến hành bào chế viênnén ibuprofen bằng phương pháp dập thẳng với các thành phần: hệ tự nhũ hóa chứaibuprofen, chất hấp phụ khác nhau (magnesi nhôm silicat, silicon dioxyd, dicalciphosphate dạng hạt), các loại tá dược rã (Amberlite; Polyplasdone;Primellose;

Vivastar), tá dược sủi bọt (natri hydrocarbonat) va các tá dược trơn khác nhau

tương, các tác giả đã lựa chọn được công thức viên nén với Capryol 90/CremophorEL/Labrasol/Ibuprofen 3/4/3/3, dicalci phosphat, croscarmellose, natri bicarbonat,magnesi stearat với tỷ lệ 34,2/55,3/5/5/0,5 Viên nén bào chế được có khả năng giảiphóng dược chất nhanh trong môi trường pH 1,2 (hơn 90% dược chất giải phóngsau 5 phút) Vi nhũ tương tạo thành có kí́ch thước giọt trung bình 109,6nm Với kếtquả thu được, viên nén ibuprofen sử dụng hệ TNH hứa hẹn cung cấp một dạng bàochế có mức độ giải phóng dược chất nhanh, do đó, có khả năng mang lại hiệu quảgiảm đau tức thì Hơn nữa, việc kết hợp hệ TNH trong viên nén đã khắc phục đượchạn chế khi nạp TNH vào viên nang như chi phí́ cao, độ ổn định thấp, dược chất cóthể bị rò rỉ[14].

Wenli Liu, Rui Tian, Wenjing Hu và cộng sự (2012) tiến hành nghiên cứu bàochế và đánh giá hệ phân phối dược chất baicalein tự nhũ hóa Baicalein là flavonoid cótrong rễ của cây hoàng cầm với nhiều tác dụng dược lý như chống viêm, chống ungthư, chống oxy hóa, kháng virus và chống dị ứng Baicalein có độ tan trong nước thấp

và tính thấm cao, do đó, sinh khả dụng đường uống của thấp Để giải quyết vấn đề này,nhóm tác giả nghiên cứu phát triển hệ TNH làm chất mang baicalein Giản đồ pha đượcxây dựng để tìm ra vùng tự nhũ hóa hiệu quả (được xác định bằng cách cho nước vàohỗn hợp đồng nhất dầu/chất diện hoạt/chất đồng diện hoạt kết hợp khuấy từ (nhiệt độduy trì 370C), ghi lại tỷ lệ các thành phần tạo nhũ tương trong suốt) Công thức TNHchứa baicalein được tối ưu hóa với các biến đầu vào là tỷ lệCremophor RH 40,Transcutol P, caprylic capric triglyceride và biến đầu ra là kí́ch thước giọt của vi nhũtương hình thành (sau khi được pha loãng với nước kết hợp khuấy trộn nhẹ nhàng).Công thức tối ưu của hệ TNH được đánh giá kí́ch thước trung bình giọt dầu tao thanh,khả năng giải phóng dược chất in vitro và đánh giá sinh khả dụng trên chuột.Kết quảcho thấy: nhũ tương tạo thành có kích giọt rất nhỏ (27,54nm), mức độ và tốc độ giảiphóng dược chất cao hơn so với hỗn dịch baicalein (80% so vơi 65% dươc chât gia iphong sau 10 giơ) Sinh khả dụng của baicalein ở dạng TNH cao hơn rõ rệt so vớibaicalein dạng hỗn dịch, thể hiện ở Cmax cao hơn, Tmax ngắn hơn và AUC0-48giờ tăng rõrệt (8,9±1,4 µg/ml); 0,2±0,0 (giờ) và

118,9±21,6 (µg/ml.h) so với 5,5 ± 3,6 (µg/ml), 0,8 ± 0,4 (giờ) và 69,3 ± 17,7(µg/ml.h))[18].

Venkata Raman, Suresh Bandari và cộng sự (2012) tiến hành bào chế và đánhgiá bột chứa hệ phân phối dược chất lercanidipin hydroclorid tự nhũ hóa.Lercanidipin hydroclorid là một chất chẹn kênh calci dùng trong điều trị cao huyết

áp Sinh khả dụng đường uống của dược chất này thấp (khoảng 10%), do dược chất

bị chuyển hóa qua gan lần đầu và có độ tan kém Bào chế lercanidipin HCl ở dạngTNH sẽ giúp cải thiện sinh khả dụng đường uống của thuốc do dược chất được cảithiện về độ tan và duy trì ở trạng thái hòa tan trong các giọt dầu rất nhỏ, dễ dàng lanrộng trên đường tiêu hóa Ngoài ra, thuốc còn được hấp thu trực tiếp vào hệ bạchhuyết nên tránh bị chuyển hóa qua gan lần đầu Hệ TNH trong nghiên cứu này gồmCampul MCM L8, Tween 80 và PEG 400 Giản đồ pha được xây dựng để lựa chọn

hệ TNH Các hệ tự nhũ hóa này được đánh giá các đặc tí́nh như: kí́ch thước giọt,ảnh hưởng của pH, độ ổn định nhiệt động học, đo điểm đục, đánh giá hình thái họccủa nhũ tương tạo thành, khả năng giải phóng dược chất Kết quả cho thấy: các hệTNH cho nhũ tương ổn định, không có bất kỳ sự tách pha, kết tủa hay kết tụ giọtsau 24 giờ, trong môi trường pH khác nhau (1,2 và 6,8) cũng như trong thể tích môitrường khác nhau (50; 100; 1000; 3000 ml); kí́ch thước giọt nhỏ (từ 147 nm –210nm) Các hệ TNH vẫn giữ được trạng thái ổn định trong khoảng nhiệt độ rộng

và dưới điều kiện ly tâm 3500rpm/15 phút; điểm đục xuất hiện ở nhiệt độ từ 64 –

780C Hệ TNH với tỷ lệ Campul MCM L8/Tween 80/PEG 400 30/60/10 có khảnăng giải phóng dược chất cao nhất, do đó, được lựa chọn để bào chế dạng bộtuống Avicel PH 102 và Neusilin được sử dụng là chất hấp phụ hệ TNH Đánh giámột số đăc tí́nh của bột chứa TNH, kết quả thu được như sau: bộtcó độ trơn chảytốt, thời gian nhũ hóa ngắn (86 giây), kí́ch thước giọt dầu tạo thành nhỏ (175nm),dược chất giải phóng cao hơn rõ rệt so với mẫu lercanidipin nguyên liệu (92,18% sovới 15,43 % dược chất giải phóng sau 60 phút) Kết quả phân tích DSC và nhiễu xạtia X cho thấy, dược chất trong bột chứa hệ TNH tồn tại ở trạng thái phân tử phântán[13]

Mladen Milovic, JelenaDjuris, Ljiljana Djekic và cộng sự (2012)đa sư dung hêTNH với các thành phần Cremophor RH 40 /Polysorbate80/Mygliol 812(oilcaprylic/capric triglycerides ) đê cai thiên si nh kha dung cua carbamazepin(môtthuôc chống động kinh có độ tan trong nước thấp (0,17mg/ml ở nhiệt độ 240C),tính thấm cao, sinh khả dụng đường uống thấp) Để hạn chế các nhược điểm khiđóng chất lỏng vào viên nang mềm, hệ TNH dạng lỏng được hấp phụ trên các chấtmang rắn có diện tích bề mặt lớn (Neusilin UFL2, Neusilin FL2 (magnesialuminometasilicat) với kí́ch thước tiểu phân khác nhau, diện tích bề mặt khácnhau), Sylysia 320, Sylysia 350 (slica có kí́ch thước tiểu phân và diện tích bề mặtkhác nhau), sau đó bột được nạp vào nang cứng Nhóm nghiên cứu thiết lập côngthức hệ TNH dựa vào giản đồ pha, tiến hành đánh giá khả năng lưu biến, phân tíchkí́ch thước giọt (sử dụng quang phổ tương quan photon) Kết quả đánh giá mức độgiải phóng dược chất trong môi trường pH 1,2 cho thấy hệ tự nhũ hóa đã cải thiện rõrệt mức độ giải phóng dược chất Các chất mang hệ TNH có ảnh hưởng đến tốc độgiải phóng dược chất: tốc độ giải phóng dược chất giảm ở mẫu sử dụng chất mangmagnesi aluminometasilicat có diện tích bề mặt cao hơn (Neusilin UFL2) Tuynhiên, với chất mang silica, tốc độ giải phóng tương tự nhau ở cả 2 mẫu sử dụngSylysia 320 và Sylysia 350[19].

Paola Mura, Maurizio Valleri,Marzia Cirri, Natascia Mennini (2012) tiến hànhbào chế viên nén sử dụng hệ phân phối thuôc tự nhũ hóa để làm tăng tốc độ hòa tancủa glyburid, môt dược chất í́t tan trong nước Trong nghiên cứu này, hệ TNH đượcbào chế như sau: hòa tan 50mg glyburidtrong 8ml hỗn hợp gồm Labrafac Hydro

WL 1219 (pha dầu), Transcutol (chất đồng dung môi/đồng diện hoạt), Tween 20(chất diện hoạt) với tỷ lệ các thành phần 6/47/47 Hệ TNH lỏng này được hấp phụtrên một số chất mang khác nhau (Aeroperl 300, Zeopharm 177 and 5170; NeusilinUS2) và được đánh giá một số đặc tí́nh như độ trơn chảy, khả năng lưu giữ chấtlỏng, đặc tính chịu nén và khả năng tạo vi nhũ tương sau khi được phân tán vào môitrường nước (kí́ch thước giọt, chỉ số đa phân tán của vi nhũ tương) Kết quả nghiêncứu cho thây Neusilin US2 là chất mang hệ TNH lỏng tốt nhất do có khả năng lưu

giữ chất lỏng tốt (kí́ch thước tiểu phân rất nhỏ và diện tích bề mặt lớn), bột tạothành có độ trơn chảy tốt và chịu nén tốt Mức độ và tốc độ giải phóng glyburid tăng

rõ rệt ở viên nén chứa hệ TNH lỏng, Neusilin US2 (chất hấp phụ), AcDisol (tá dượcsiêu rã), magnesi stearat (tá dược trơn), 90% dược chất giải phóng sau 20 phút.Trong khi đó, các viên thương mại chứa glyburid (Daonil, Euglucon, Gliben,Gliboral), chỉ có 30 – 60% dược chất được giải phóng sau 60 phút Viên nénglyburid sử dụng hệ rắn lỏng (dược chất được hòa tan trong Transcutol) giải phóng80%dược chất sau 20 phút Phương pháp tạo hệ rắn lỏng với dung môi cũng là mộttrong các biện pháp hữu hiệu cải thiện độ tan của dược chất ít tan Kết quả nghiêncứu độ ổn định của viên glyburid sử dụnghệ TNH cho thấy viên rất ổn định Sau 6tháng, độ cứng, độ rã, độ hòa tan va hàm lượng dược chất hầu như không thay đổi.Như vậy, dạng bào chế viên nén sử dụng hệ TNH đã không chỉ cải thiện sinh khảdụng của glyburid (do tăng độ hòa tan dược chất) mà còn khắc phục được các hạnchế về độ ổn định của dược chất khi nạp hệ TNH vào viên nang (có sự tương tácgiữa dược chất với các thành phần của viên trong quá trình bảo quản, do đó ảnhhưởng đến tuổi thọ của sản phẩm)[6]

AnaCristinaCalpenaCampmany và cộng sự (2012) tiến hành nghiên cưu hệ phânphối gemfibrosil theo cơ chế tự nhũ hóa Gemfibrosil là một dược chất chống tănglipid máu có độ tan trong nước và độ hòa tan trong dịch đường tiêu hóa thấp, do đó,việc hấp thu cũng như sinh khả dụng sau khi uống sẽ bị hạn chế tạo nhũ tương cókí́ch thước giọt cỡ nanomet để cải thiện độ hòa tan của dược chất này Sau bướcnghiên cứu sàng lọc, các thành phần cơ bản được lựa chọn: dầu chanh, Cremophor

EL (chất diện hoạt) và Campul MCM – C8 (chất đồng diện hoạt) Mô hình thiết kếthí nghiêm Box – Behnken được sử dụng để tối ưu hóa các biến trong công thức hệTNH Biến đầu vào X1, X2,X3 (%) lần lượt là biến số của Cremophor EL, CampulMCM – C8 và dầu chanh Các hệ TNH được đánh giá hìnhthức nhũ tương tạo thành(khả năng nhũ hóa), độ đục, kích thích giọt dầu, chỉ số đa phân tán và mức độ giảiphóng dược chất sau 30 phút Ảnh hưởng của pH môi trường hòa tan cũng được

đánh giá Môi trường pH 7,5 cho nhũ tương có kí́ch thước giọt nhỏ nhất (<100nm).Nghiên cứu cho thấy lượng chất diện hoạt và chất đồng diện ảnh hưởng rõ rệt đếnkí́ch thước giọt Công thức tối ưu thu được với các thành phần Cremophor EL,Campul MCM – C8, dầu chanh vàgemfibrosil lần lượt là 32,43%; 29,73%; 21,62%

và 16,22% Kết quả đánh giá một số đặc tính của hệ TNH tối ưu cho thấy vi nhũtương tạo thành trong suốt, có độ đục 14,1±0,87 NTU, kí́ch thước giọt trung bình56,5±1,8nm và chỉ số đa phân tán 0,26±0,19 Mức độ giải phóng dược chất từ hệTNH tăng rõ rệt so với dạng bào chế thông thường (90% so với 30% dược chất giảiphóng sau 15 phút) Kết quả nghiên cứu trên cho thấy hệ phân phối dược chất tựnhũ hóa hứa hẹn là một hệ phân phối dược chất ưu việt với các dược chất có độ tanthấp[31]

Mona H Aburahma, Hanan M.El-aithy và Yassin El-Said Hamza (2010) đãtiến hành nghiên cứu bào chế hệ phân phối vinpocetin tự nhũ hóa đê cai thiên sinhkha dung đương uông cua dươc chât nay Vinpocetin là một thuốc hướng thần kinhđược sử dụng rộng rãi Tuy nhiên, dược chất này có sinh khả dụng đường uống hạnchế do có độ tan trong nước thấp và bị chuyển hóa lần đầu qua gan lớn Sau khisàng lọc, tác giả đã lựa chọn các thành phần cơ bản của hệ TNH gồm: Maisine 35–1(glyceryl linoleat, pha dầu), Cremophor EL và Tween 80 (chất diện hoạt),Transcutol HP (chất đồng dung môi) Xây dựng giản đồ pha để xác định thành phần

và tỷ lệ các thành phần tao nhũ tương trong suốt (tương ứng kí́ch thước giọt <50nm) Kêt qua cho thây chất diện hoạt Cremophor EL tạo nhũ tương tốt hơn Đánhgiá thời gian nhũ hóa ở các hệ TNH cho thấy, nồng độ Transcutol tăng, thời giannhũ hóa giam(do Transcutollàm giảm độ nhớt của hệ và ngăn cản sự tạo cấu trúcgiống như gel).Trong khi đó, tỷ lệ Cremophor hoặc Tween 80 tăng (>50%), thờigian nhũ hóa tăng (do hình thành cấu trúc giống gel) Đánh giá mức độ giải phóngdược chất từ hệ TNH cho thấy, tất cả các mẫu đều có mức độ, tốc độ giải phóngdược chất cao hơn so với viên nén đối chiếu Cavinton Các mẫu sử dụng Cremophor

EL (50, 40, 30%) và Transcutol HP (40, 50, 60%), dược chất giải phóng hơn 85%sau 15 phút Khi tăng tỷ lệ Transcutol, tốc độ giải phóng dược chất tăng

Ngược lại,tăng tỷ lệ Cremophor EL, tốc độ giải phóng dược chất giảm Các hệ TNHđược đóng nang mềm và đánh giá mức độ hấp thụ ẩm trong 3 môi trường hàm ẩmkhác nhau (45%, 65% và 75%), kết quả thu được mẫu sử dụng Cremophor cao(50%) có mức độ hấp thụ âm thấp nhất Tính an toàn của hệ TNH và sinh khả dụngcủa viên nang mềm chứa hệ TNH tối ưu (5 mg vinpocetin hòa tan trong 1 g hỗn hợpMaisine 35-1/Cremophor EL/Transcutol 10/30/60) đươc đanh gia trên tho , kết quảcho thấy: hệ TNH an toàn và sinh khả dụng tương đối của viên nang mềm chứa hệTNH so với viên đối chiếu Cavinton là 326,89% [8].

CHƯƠNG II: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁ́P NGHIÊN

CỨU 2.1 Nguyên liệu, thiết bị ̣

2.1.1 Nguyên vật liệu

Hóa chất, dung môi đã được sử dụng trong nghiên cứu ghi trong bảng sau

Bảng 2.1: Danh mục các hóa chất và dung môi

2.1.2 Thiết bị

- Máy khuấy từ IKA RH basic 1.

- Máy đo quang Hitachi U- 1900 (Nhật Bản)

- Máy đo thời gian chảy của bột/hạt Granule tester GTL

- May đo kích thươc tiêu phân Zetasizer Nano ZS90-Malvern (Anh)

2.2 Nội dung nghiên cứu

- Nghiên cứu bào chế hệ tự nhũ hóa tạo vi nhũ tương chứa natri diclofenac

- Nghiên cứu bào chế viên nén natri diclofenac 12,5 mg giải phóng nhanh sử dụng hệ tự nhũ hóa

- Đánh giá một số đặc tính của hệ tự nhũ hóa và tiêu chuẩn chất lượng viên nén natri diclofenac bào chế được

2.3 Phương pháp nghiên cứu

2.3.1 Phương pháp xây dựng công thức hệ tự nhũ hóa

2.3.1.1 Xác định độ tan bão hòa của natri diclofenac trong một số chất lỏng

- Cho lượng dư NaD vào 10ml chất lỏng (dầu, chất diện hoạt, chất đồng dung môi) chứa trong lọ thủy tinh có nút đậy

- Khuấy từ (tốc độ 150vòng/phút) trong 72 giờ duy trì ở nhiệt độ phòng

- Ly tâm với tốc độ 10000rpm trong 15 phút

- Lọc phần dịch trong (sử dụng màng lọc 0,45µm)

- Lấy 1 thể tích chính xác dịch lọc, pha loãng với ethanol 96%

- Định lượng dược chất theo phương pháp đo quang phổ hấp thụ[13]

2.3.1.2 Xây dự;ng công thức hệ; tự; nhũ̃ hó́a

a.Xây dự;ng công thức hệ; tự; nhũ̃ hó́a không chứa dược chất

Xây dựng giản đồ pha để xác định tỷ lệ dầu, chất diện hoạt, chất đồng dungmôi trong công thức hệ tự nhũ hóa Mỗi đỉnh của giản đồ pha tương ứng 100% côngthức của một thành phần