Đã nghiên cứu thành công một phản ứng đa thành phần mới tổng hợp các dẫn xuất 1,3-benzothiazole sử dụng tác nhân lưu huỳnh. Phạm vi áp dụng của phản ứng này còn phù hợp với các benzyl a[r]
Trang 1BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
HỌC VIỆN KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ
-
Nguyễn Lê Anh
TÊN ĐỀ TÀI LUẬN ÁN Nghiên cứu tổng hợp các hợp chất dị vòng 1,3-benzazole
VIỆN HÀN LÂM KHOAHỌC
VÀ CÔNG NGHỆ VIỆT NAM
Trang 2Công trình được hoàn thành tại: Học viện Khoa học và Công nghệ - Viện Hàn lâm Khoa học và Công nghệ Việt Nam
Người hướng dẫn khoa học 1: …
Người hướng dẫn khoa học 2: …
Có thể tìm hiểu luận án tại:
- Thư viện Học viện Khoa học và Công nghệ
- Thư viện Quốc gia Việt Nam
Trang 3MỞ ĐẦU
1 Tính cấp thiết của luận án
Benzazole là một trong những hợp chất quan trọng, đại diện cho một nhóm các hợp chất dị vòng có nhiều hoạt tính sinh học thú vị Các dẫn xuất 1,3-benzazole
đã được chứng minh có hoạt tính chống ung thư, vi khuẩn và nấm mốc [1, 2]… Trong những năm gần đây, việc nghiên cứu các phương pháp mới tổng hợp các dẫn xuất của 1,3-benzazole đã thu hút sự quan tâm của nhiều nhà khoa học trên thế giới Cho đến hiện nay, phần lớn các phương pháp tổng hợp 1,3-benzazole đều dựa trên phản ứng oxy hóa ngưng tụ sử dụng tác nhận oxy hóa là oxy và được xúc tác với các kim loại khác nhau Tuy nhiên, việc sử dụng oxy làm chất oxy hóa có một số mặt hạn chế như phản ứng thường kém chọn lọc, đòi hỏi có mặt xúc tác kim loại, đôi khi đắt tiền và quá trình tinh chế sản phẩm loại xúc tác phức tạp Việc thao tác với oxy dạng khí đòi hỏi các thiết bị phản ứng đặc biệt, nhất là ở nhiệt độ cao và áp suất cao Gần đây, lưu huỳnh đang được nghiên cứu sử dụng nhiều trong các phản ứng oxy hóa ngưng tụ Sử dụng lưu huỳnh như là một tác nhân hoặc xúc tác phản ứng oxy hóa ngưng tụ có một số ưu điểm như lưu huỳnh là chất rắn, không hút ẩm, bền, không độc So với oxy, việc sử dụng một lượng chính xác lưu huỳnh trong một phản ứng là điều vô cùng dễ dàng dù ở nhiệt độ cao Ngoài ra, các phản ứng với lưu huỳnh có thể được xúc tác bằng các kim loại rẻ tiền và không có độc tính đáng kể như sắt, molybden Với những ưu điểm trên, hóa học lưu huỳnh là một phương pháp phù hợp với cách tiếp cận hóa học xanh, thân thiệt với môi trường
Do đó, để nghiên cứu và phát triển một số phương pháp mới đơn giản, thân thiện với môi trường sử dụng lưu huỳnh, chúng tôi đã thực hiện luận án với tên
‘‘Nghiên cứu tổng hợp các hợp chất dị vòng 1,3-benzazole sử dụng lưu huỳnh’’
2 Mục tiêu nghiên cứu của luận án
- Nghiên cứu thành công phản ứng đa thành phần mới tổng hợp benzothiazole sử dụng tác nhân lưu huỳnh
1,3 Nghiên cứu thành công phản ứng mới tổng hợp 1,31,3 benzoxazole sử dụng xúc tác lưu huỳnh
3 Các nội dung nghiên cứu
- Xây dựng điều kiện và tối ưu hóa phản ứng tổng hợp 1,3-benzothiazole
từ o-chloronitrobenzen, aldehyde, lưu huỳnh
- Tổng hợp các dẫn xuất khác nhau của 1,3-benzothiazole trong điều kiện tối
ưu
- Xây dựng điều kiện và tối ưu hóa phản ứng mới tổng hợp
1,3-benzoxazole từ o-aminophenol, aldehyde, lưu huỳnh
- Tổng hợp các dẫn xuất khác nhau của 1,3-benzoxazole trong điều kiện tối ưu
- Áp dụng cho quy mô 10 mmol và 100 mmol trong việc tổng hợp benzoxazole với phản ứng mới đã được tối ưu hóa
Trang 41,3 Sản phẩm phản ứng được làm sạch bằng phương pháp sắc ký cột Cấu trúc của sản phẩm được xác định bằng các phương pháp phổ hiện đại như: NMR, HR-MS, X-ray
CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN 1.1 Tổng quan về các hợp chất benzazole
1.2 Các hợp chất chứa khung benzazole có trong tự nhiên
1.2.1 Các hợp chất chứa khung benzazole được phân lập từ chủng Streptomyces 1.2.2 Các hợp chất chứa khung benzazole được phân lập từ sinh vật biển
1.3 Các hợp chất chứa khung benzazole được bán tổng hợp
1.4 Các phương pháp tổng hợp benzazole không sử dụng lưu huỳnh
1.4.1 Các phương pháp tổng hợp benzoxazole
1.4.1.1 Tổng hợp benzoxazole bằng cách ngưng tụ o-Aminophenol với Aldehyde hoặc diketone
1.4.1.2 Tổng hợp benzoxazole từ o-Aminophenol và carboxylic acid hoặc este
1.4.1.3 Tổng hợp benzoxazole từ o-aminophenol với diaryl acetylene
1.4.1.4 Tổng hợp benzoxazole từ các hợp chất haloanilide
1.4.1.5 Tổng hợp benzoxazole từ trung gian aryne
1.4.1.6 Tổng hợp benzoxazole từ các bazơ Schiff
1.4.1.7 Phản ứng đa thành phần tổng hợp các dẫn xuất benzoxazole
1.4.2 Các phương pháp tổng hợp benzothiazole
1.4.2.1 Tổng hợp benzothiazole từ o-aminothiophenol với aldehyde, ketone, acid carboxylic và acyl chloride
1.4.2.2 Tổng hợp benzothiazole từ 2-aminothiophenol với CO 2
1.5 Các phương pháp tổng hợp benzazole sử dụng lưu huỳnh
1.5.5 Tổng hợp benzoxazole
1.5.5.1 Từ o-nitrophenol
1.5.5.2 Từ o-aminophenol
CHƯƠNG 2 THỰC NGHIỆM 2.1 Hóa chất và thiết bị
2.3 Quá trình tổng hợp các dẫn xuất benzothiazole
2.4 Quy trình chung tổng hợp các dẫn xuất của benzoxazole
CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 3.1 Tổng hợp benzothiazole
Hình chung:
Trang 5Chúng tôi xây dựng một mô hình phản ứng trong đó ba nguyên liệu ban
đầu o-chloronitrobenzene 109a, aldehyde 110a và lưu huỳnh nguyên tố đã được
sử dụng với đương lượng bằng nhau N-methylmorpholine (4 đương lượng)
được sử dụng làm bazơ vì nó được cho là phù hợp với mục đích này trong các
nghiên cứu trước đây [121a, b] Chúng tôi lựa chọn tỷ lệ các chất ban đầu o- chloronitrobenzene : S : aldehyde : N-methylmorpholine (1 : 1 : 1 : 4) để tiến tối
ưu hóa các điều kiện phản ứng xoay quanh tỷ lệ này Thời gian phản ứng là 16 tiếng
3.1.1 Tối ưu hóa quá trình tổng hợp benzothiazole
Hình 3.1 Khảo sát nhiệt độ phản ứng 2-Phenylbenzothiazole (111aa)
Từ đồ thị khảo sát nhiệt độ phản ứng chúng tôi thấy rằng ở tại 114 oC phản ứng không xảy ra Khi nhiệt độ phản ứng tăng lên phản ứng bắt đầu xảy ta tại 110 oC với hiệu suất đạt được 20% Tiếp tục tăng nhiệt độ phản ứng tại 120
Trang 6oC, 130 oC, 140 oC, hiệu suất thu được tương ứng lần lượt là 25%, 40% và 30%
Như vậy có thể thấy, với tỷ lệ các chất ban đầu o- chloronitrobenzene : S : aldehyde : N-methylmorpholine (1 : 1 : 1 : 4) tại nhiệt độ 130 oC phản ứng đạt
hiệu suất cao nhất 40% Do đó tỷ lệ o- chloronitrobenzene : S : aldehyde :
N-methylmorpholine (1 : 1 : 1 : 4) chưa phải là tỷ lệ tối ưu của phản ứng Nếu benzaldehyde đóng vai trò như một chất khử thì hiệu suất phản ứng đạt tối đa
25% Điều này được giải thích, trong quá trình tổng hợp benzothiazole từ o-
chloronitrobenzene, để khử nhóm NO2 cần 6e-, trong khi 1 đương lượng aldehyde chỉ cho 2e- Tuy nhiên hiệu suất thực của phản ứng thu được đạt 40% Điều đó chứng tỏ, lưu huỳnh có thể đóng vai trò vừa là chất tham gia phản ứng, vừa là chất khử bổ sung e- còn thiếu trong quá trình tổng hợp này Điều này gợi
ý cho chúng tôi cho việc tăng đương lượng lưu huỳnh lên 2 đương lượng với
vai trò như một chất khử bổ sung e- (Hình 3.2)
Hình 3.2 Vai trò của lưu huỳnh trong việc bù e-
Chúng tôi tiến hành tăng lượng lưu huỳnh lên 2 đương lượng Phản ứng tiến hành trong 16 h tại 130 oC Hiệu suất phản ứng tăng lên 65% Như vậy, với
việc sử dụng 2 đương lượng lưu huỳnh, việc tổng hợp benzothiazole 111aa đã
được cải thiện Tiếp theo chúng tôi tiến hành khảo sát thời gian phản ứng
* Khảo sát thời gian phản ứng
Bảng 3.2: Ảnh hưởng của thời gian tới hiệu suất phản ứng cuả quá trình tổng
Trang 718 55
Hình 3.3 Khảo sát thời gian phản ứng 2-Phenylbenzothiazole (111aa)
Từ đồ thị khảo sát thời gian phản ứng chúng tôi thấy rằng Trong khoảng thời gian từ 4 giờ tới 8 giờ phản ứng không xảy ra hoặc xảy ra với hiệu suất thấp (10%) Tiếp tục kéo dài thời gian phản ứng, chúng tôi nhận thấy, thời gian phản ứng càng dài thì hiệu suất phản ứng xảy ra càng cao, hiệu suất phản ứng thu được cao nhất 65% khi phản ứng kéo dài 16 giờ Khi kéo dài lên 18 giờ,
hiệu suất phản ứng đạt 55% Như vậy, với tỷ lệ đầu o- chloronitrobenzene : S : aldehyde : N-methylmorpholine (1 : 2 : 1 : 4) thời gian phản ứng cho hiệu suất
cao nhất (65%) là 16 giờ tại 130 oC Như vậy có thể thấy, việc tăng lưu huỳnh
để đóng vai trò như một chất khử bổ sung e- còn thiếu là hợp lý Khảo sát tại nhiệt độ 130 oC, thời gian phản ứng 16 giờ và sử dụng 3 đương lượng lưu
huỳnh, phản ứng tạo ra sản phẩm benzothiazole 111aa với hiệu suất 72%
Benzadehyde dễ bị oxy hóa trong điều kiện phản ứng cũng như trong quá trình bảo quản Để bù đắp lượng thiếu hụt này chúng tôi tăng lượng benzaldehyde thành 1,2 đương lượng để bù đắp sự mất mát của nó do tự oxy hóa trong quá trình bảo quản và oxy hóa không mong muốn trong suốt quá trình của phản
ứng Kết quả làm tăng hiệu suất phản ứng lên 80% Lượng N-methymorpholine cũng là thông số quan trọng cho sự thành công của phản ứng Nếu giảm N-
methylmorpholine xuống còn 3 đương lượng, hiệu suất phản ứng giảm xuống
còn 73% Sử dụng bazơ mạnh hơn như 3-picoline (pKa = 5,63) thay thế cho
N-methylmorpholine (pKa = 7,61) dẫn đến hiệu suất phản ứng giảm đi còn 30%
Như vậy, với tỷ lệ đầu o-chloronitrobenzene : S : aldehyde :
N-methylmorpholine (1 : 2 : 1.2 : 4) thời gian phản ứng cho hiệu suất cao nhất là
16 giờ tại 130 oC là điều kiện tối ưu cho quá trình phản ứng tổng hợp benzothiazole theo phương pháp này Để khẳng định quá trình phản ứng đã
tổng hợp thành công hợp chất benzothiazole 111aa chúng tôi chứng minh cấu
trúc của hợp chất này bằng phổ cộng hưởng từ hạt nhân NMR: 1H, 13C như sau:
Trang 8Hình 3.4 Phổ 1H của hợp chất 2-Phenylbenzothiazole (111aa)
Trên phổ 1H của hợp chất 111aa xuất hiện đầy đủ tín hiệu cộng hưởng
proton có mặt trong phân tử Tín hiệu cộng hưởng ở vùng trường thấp dạng multiplet tại 8.08-8.12 ppm của 3H tại vị trí H3, H12, H9 được đính ở vòng benzen, ngoài ra tín hiệu dạng doublet-doublet trong khoảng 7.90-7.92 ppm (d,
J = 8 Hz, 1H) tại vị trí H6 và tín hiệu multiplet trong khoảng 7.49-7.51 (m, 4H) được gán cho vị trí H4, H5, H10, H11.Tín hiệu triplet ở khoảng 7.38-7.41 ppm (t,
J = 7.5 Hz, 1H) tại vị trí H13
Hình 3.5 Phổ 13C của hợp chất 2-Phenylbenzothiazole (111aa)
Trên phổ 13C-NMR của hợp chất 111aa thể hiện đầy đủ tín hiệu cộng
hưởng của 14 nguyên tử cacbon, tại vị trí C1 cộng hưởng δ = 168.1 ppm (C7), 135.1 ppm (C8), 133.6 ppm (C2), tín hiệu của hai nhóm CH cộng hưởng tại
Trang 9129.1 ppm (C9, C12) và 127.6 ppm (C10, C11), 126.3 ppm (C5), 125.2 ppm (C4), cặp 123.2 và 121.6 ppm là (C3 và C6) Như vậy, chúng tôi đã thành công trong
việc tổng hợp hợp chất benzothiazole 111aa bằng phương pháp trên Các dữ
liệu 1H NMR, 13C NMR của các dẫn xuất 1,3-benothiazole (từ 111aa đến 111de) được mô tả như trong luận án Tiếp theo, để đánh giá khả năng phản
ứng của các o-halonitrobenzene trong việc tổng hợp benzothiazole bằng phương pháp này Chúng tôi tiến phản ứng với o-fluoronitrobenzene, o- bromonitrobenzene và o-iodonitrobenzene ở điều kiện tối ưu hóa đã được áp dụng thành công cho các o-halonitrobenzene khác để tổng hợp benzothiazole
111aa cho hiệu suất cao tương ứng là 76%, 77% và 81%
3.1.2 Tổng hợp các dẫn xuất benzothiazole bằng điều kiện tối ưu trên
Với điều kiện phản ứng tối ưu trên, chúng tôi đã tiến hành phản ứng tổng
hợp benzothiazole từ o-chloronitrobenzene với các aldehyde khác nhau Các
aldehyde khác nhau 110b-s (Hình 3.6) được phản ứng với o-chloronitrobenzene
109a
Hình 3.6 Các dẫn xuất aldehyde từ 110b đến 110s
Các aldehyde này đều có sẵn trên thị trường với giá thành thấp Nhiều nhóm thế khác nhau bao gồm nhóm đẩy điện tử (OMe, OH) và nhóm thế hút điện tử (CF3, CN, NO2), các vị trí nhóm thế khác nhau trong vòng thơm của
aldehyde 110 đều thực hiện được với điều kiện phản ứng (benzothiazole
111ad-111al) với hiệu suất đạt được từ 62% đến 74% (Hình 3.7) Như vậy có thể thấy
rằng, phương pháp này của chúng tôi phù hợp với các nhóm thế khác nhau bao
Trang 10gồm cả nhóm thế đẩy điện tử và nhóm thế hút điện tử So với các phương pháp khác, phương pháp tổng hợp benzothiazole của chúng tôi được áp dụng rộng rãi hơn và do đó sẽ không bị hạn chế bởi mặt cấu trúc của các chất ban đầu cũng như các dẫn xuất benzothiazole tổng hợp được
Hình 3.7 Các hợp chất benzothiazole 111ab-111al được tổng hợp
Để chứng minh các cấu trúc này, chúng tôi chọn chất 111al làm đại diện Cấu trúc 111al sẽ được chứng minh bằng phổ cộng hưởng từ hạt nhân NMR:
1H, 13C
Hình 3.8 Phổ 1H NMR của hợp chất 111al
Trang 11Trên phổ 1H của hợp chất 111al xuất hiện đầy đủ 8 tín hiệu cộng hưởng
proton có mặt trong phân tử Tín hiệu cộng hưởng ở vùng trường thấp dạng multiplet tại 8.92-8.93 ppm của H tại vị trí H9 được đính ở vòng benzen, dạng multiplet tại 8.41-8.43 ppm của H tại vị trí H13, dạng multiplet tại 8.32-8.34 (m, 1H) H11 được đính ở vòng benzene, dạng doublet tại 8.11-8.13 ppm tại
vị trí H6 bên benzothiazole, dạng doublet tại 7.94-7.95 ppm của H tại vị trí
H3 bên benzothiazole, dạng triplet tại 7.67-7.70 ppm của H tại vị trí H12
được đính ở vòng benzene, dạng multiplet tại 7.53-7.56 ppm H4, và 7.47 ppm lần lượt được gán cho H tại H4 và H5 đính ở vòng benzothiazole
7.44-Hình 3.9 Phổ 13C NMR hợp chất 111al
Trên phổ 13C-NMR của hợp chất 111al thể hiện đầy đủ tín hiệu cộng
hưởng của 14 nguyên tử cacbon, tại vị trí C1 cộng hưởng δ = 164.9 ppm (C7), 148.8 ppm (C10), 135.3 ppm (C8), 135.2 ppm (C2), tín hiệu của nhóm CH cộng hưởng tại 133.0 ppm (C13), 130.1 ppm (C12), 126.9 ppm (C5), 126.1 ppm (C4), 125.2 (C11), 123.8 (C9), 122.4 ppm (C3), 121.8 ppm (C6) Như vậy, chúng tôi đã tổng hợp thành công các hợp chất benzothiazole khi thay đổi các
nhóm thế khác nhau của aldehyde Thông qua việc tổng hợp hợp chất 111al chúng tôi thấy rằng, hợp chất 111al có nhóm -NO2 vẫn còn khi sử dụng m-
Nitrobenzaldehyde 110l làm chất đầu của phản ứng Mặc dù nhóm -NO2 dễ bị khử trong điều kiện phản ứng điều đó chứng tỏ phản ứng không đi theo cơ chế như trước đây [65-66]
Trang 12Hình 3.10 Phản ứng tổng hợp benzothiazole thông qua hợp chất trung gian
imine
Trong phản ứng này, chỉ có nhóm nitro của 109a bị ảnh hưởng, điều đó
cho thấy việc khử nhóm nitro này sẽ không phải là bước đầu tiên của phản ứng
do vậy phản ứng sẽ xảy ra thông qua cơ chế nội phân tử Các chất ban đầu được
thực hiện cho cả naphthaldehyde (110m-n) cũng như aldehyde thơm dị vòng (110o-s) để tổng hợp benzothiazole (111am- 111as) với hiệu suất cao từ 60%
đến 78% (Hình 3.11)
Hình 3.11 Các hợp chất benzothiazole 111am, 111an, 111ao,
111ap, 111aq, 111ar và 111as
Các phản ứng với cả ba đồng phân của pyridinecaboxaldehyde dẫn đến
pyridylbenzothiazole (111aq-111as) không có bất kỳ sự khác biệt đáng chú ý
nào về khả năng phản ứng So với các phương pháp trước đây [75], phương pháp của chúng tôi đã thực hiện thành công lớp chất này với điều kiện êm dịu hơn như phản ứng chỉ cần tiến hành ở 130 oC so với 275 oC Phương pháp này của chúng tôi cũng không cần sử dụng dung môi, trong khi các nghiên cứu trước đây sử dụng dung môi đắt tiền [75]
Khi tối ưu hóa điều kiện phản ứng tổng hợp benzothiazole, benzaldehyde được sử dụng 1 đương lượng tới 1.2 đương lượng Để chứng minh tỷ lệ này là phù hợp, chúng tôi tiến hành phản ứng tổng hợp benzothiazole từ 1 hợp chất
chứa 2 nhóm -CHO (110t) với lượng sử dụng là 0.5 đượng lượng Kết quả đã
tổng hợp được hợp chất bis-benzothiazole 111at với hiệu suất 67% (Hình 3.12)
Điều này chứng tỏ, việc sử dụng 1 đương lượng benzaldehyde là hợp lý cho phản ứng này
Trang 13
Hình 3.12 Tổng hợp bis-benzothiazole 111at từ aldehyde 110t
Đánh giá tiếp theo về một loạt các o-chloronitrobenzene 109b-h đã được
thực hiện Phản ứng được thực hiện với cả nhóm chất có nhóm đẩy electron (Me, MeO) và nhóm hút electron (CF3) ở vị trí para của nhóm Cl ban đầu (Hình 3.13)
Hình 3.13 Các benzothiazole 111ba, 111ca, 111da được tổng hợp
Một vấn đề được đặt ra khi thực hiện phản ứng đi từ o-chloronitrobenzen
đó là với chloronitrobenzen chứa nhiều hơn một nguyên tử clo, thì các nhóm clo khác có lưu huỳnh tấn công hay không? Để tìm hiểu sâu thêm vấn đề này
phản ứng đã được thực hiện với 109e-g có nhiều hơn 1 nhóm thế -Cl Kết quả
cho thấy, chỉ nguyên tử Cl tại vị trí ortho bị lưu huỳnh tấn công, nhóm còn lại
vẫn còn nguyên vẹn (Hình 3.14)
Hình 3.14 Các benzothiazole 111ea, 111fa, 111ga được tổng hợp
Sự ngưng tụ oxy hóa khử của 2-chloro-3-nitropyridine 109h tạo thành
benzothiazole 111ha cũng được thực hiện thành công với hiệu suất 61% (Hình
3.15)
Hình 3.15 Cấu tạo hợp chất 111ah
Ứng dụng của quá trình oxy hóa khử ngưng tụ đa thành phần này được áp
dụng vào việc tổng hợp benzothiazole PMX 610 (Hình 3.16), được xác định là
tác nhân chống khối u mạnh và có chọn lọc [123]