Nghiên cứu tổng hợp dẫn xuất b lactam

β-lactam là dẫn xuất thu được từ cacbonhydrate, với những đặc tính kháng sinh chuyên biệt, nó là nền tảng để tổng hợp tất cả các thuốc kháng sinh như: penicillin, carbacepham, oxacepham…

TRƯỜNG ĐẠI HỌC BÁCH KHOA

CÔNG TRÌNH ĐƯỢC HOÀN THÀNH TẠI TRƯỜNG ĐẠI HỌC BÁCH KHOA ĐẠI HỌC QUỐC GIA THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

Cán bộ hướng dẫn khoa học: TS TỐNG THANH DANH

Luận văn thạc sĩ được bảo vệ tại Trường Đại Học Bách Khoa, ĐHQG

Tp HCM ngày 26 tháng 01 năm 2010

1 GS TSKH NGUYỄN CÔNG HÀO - Chủ tịch

2 PGS TS PHAN THANH SƠN NAM - Ủy viên

3 TS PHẠM THÀNH QUÂN - Ủy viên

4 TS TỐNG THANH DANH - Ủy viên

5 TS LÊ THỊ HỒNG NHAN - Thư ký

chuyên ngành sau khi luận văn được sửa chữa (nếu có)

Chủ tịch Hội đồng đánh giá LV Bộ môn quản lý chuyên ngành

Tp Hồ Chí Minh, ngày 26 tháng 01 năm 2010

NHIỆM VỤ LUẬN VĂN THẠC SĨ

Năm trúng tuyển: 2007

I- TÊN ĐỀ TÀI: NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP DẪN XUẤT β-LACTAM

II- NHIỆM VỤ VÀ NỘI DUNG: NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP DẪN XUẤT

β-LACTAM VÀ PHÂN TÍCH CẤU TRÚC BẰNG PHỔ IR, MS, NMR

III- NGÀY GIAO NHIỆM VỤ: 02/2009

IV- NGÀY HOÀN THÀNH NHIỆM VỤ: 12/2009

LỜI CẢM ƠN

Tôi xin chân thành gởi lời cảm ơn sâu sắc đến TS Tống Thanh Danh Người Thầy đã tận tình hướng dẫn, giúp đỡ và hỗ trợ kinh phí cho tôi trong suốt quá trình thực hiện luận văn

Tôi cũng muốn gởi lời cảm ơn đến tất cả các Thầy Cô và các bạn trong bộ môn Hóa Hữu Cơ Các Thầy Cô luôn tạo mọi điều kiện thuận lợi nhất để giúp tôi hoàn thành tốt luận văn

Tôi cảm ơn tất cả mọi người trong gia đình, bạn bè đã luôn sát cánh động viên, giúp đỡ, khích lệ tinh thần cho tôi trong thời gian thực hiện đề tài

Cacbonhyđrate có rất nhiều ứng dụng trong tổng hợp hữu cơ, đặc biệt trong lĩnh vực dược học Nó là chất trung gian để tổng hợp ra những chất hữu cơ khác β-lactam là dẫn xuất thu được từ cacbonhydrate, với những đặc tính kháng sinh chuyên biệt, nó là nền tảng để tổng hợp tất cả các thuốc kháng sinh như: penicillin, carbacepham, oxacepham… Quá trình nghiên cứu và tổng hợp chất này, đang là

đề tài thu hút các nhà khoa học, hóa học trên thế giới

Vì vậy, chúng tôi tiến hành nghiên cứu thực nghiệm để tổng hợp β-lactam từ carbonhyđrate hay từ D-glucose

Những kết quả đạt được trong luận văn này:

- Tổng hợp được β-lactam với hiệu suất cao

chúng tôi xác định được cấu trúc của sàn phẩm

ABSTRACT

Carbohydrates have been many applications in organic synthesis, especially in pharmaceutical fields It is an intermediate as the basis for the synthesis of other organic substances

β-lactam is one of agents that is derived from carbohydrate With the features

of antibiotics β-lactam, it is presented in all the antibiotics as penicillin, carbacepham, oxacepham….It has been an attracting research topic for scientists, chemists of the World

So we carried out this subject to synthesize β-lactam from carbohydrate

Obtained results in this study research:

- Synthesizing β-lactam with high yield

specify the structure of product

Đề mục Trang

NHIỆM VỤ LUẬN VĂN THẠC SĨ

LỜI CẢM ƠN

TÓM TẮT

ABSTRACT

Mục lục

Danh sách các hình và bảng

MỞ ĐẦU

Chương 1: TỔNG QUAN 1

I/ Đại cương về thuốc kháng sinh 1

I.1/ Thuốc kháng sinh 1

I.2/ Khái niệm về β-lactam 1

I.3/ Thuốc kháng sinh thuộc họ β-lactam 1

II/ Các phương pháp tổng hợp β-lactam 4

II.1/ Sơ lược về lịch sử hình thành β-lactam 4

II.2/ Hoạt tính của thuốc kháng sinh thuộc họ β-lactam 5

II.3/ β-lactamases và chất ức chế β-lactamase 6

II.4/ Sự phát triển gần đây của thuốc kháng sinh β-lactam 8

II.5.1.3/ Hình thành liên kết N-C4 13

II.5.1.4/ Phản ứng cộng vòng 13

II.5.1.5/ Phản ứng Staudinger 13

II.5.2/ Các phương pháp tổng hợp 14

II.5.2.1/ Tổng hợp 4-acylamino và 4-Sulphoamido β-lactam 14

II.5.2.2/ Phản ứng cộng vòng olefin isocyanate 20

II.5.2.3/ Phản ứng cộng vòng Ketene-Imine 21

II.5.2.4/ Tổng hợp β-lactam từ dẫn xuất D-glucose qua phản ứng Staudinger 22

II.5.3/Tổng hợp β-lactams từ dẫn xuất 3-Deoxy-3 azido và 3-O-Methane- sulfonyl-1, 2; 5, 6-đi-O-izopropylidene α-D-glucofuranose 34

II.5.4/ Tổng hợp β-lactam bằng phản ứng cộng vòng vào alkene 36

II.5.4.1/ Tổng hợp oxacepham, oxapenam, và dẫn xuất oxabicyclo β-lactam 36

II.5.4.2/ Tổng hợp carbacephams, carbapenams và dẫn xuất của chúng 38

II.5.4.3/ Tổng hợp bezocarbapenem và benzocarbacephem 39

Chương 2: THỰC NGHIỆM 40

I/ Mục tiêu nghiên cứu 40

II/ Tiến trình thí nghiệm 40

II.1/ Sơ đồ phản ứng 40

II.2/ Qui trình thực hiện 41

III/ Phương pháp, hóa chất sử dụng trong quá trình thí nghiệm 41

III.1/ Phương pháp 41

III.1.1/Sắc ký bản mỏng 41

III.1.4.1/ Xác định nhiệt độ nóng chảy 44

III.1.4.2/ Xác định góc quay cực 44

II.1.4.3/ Phổ hồng ngoại IR 44

III.1.4.4/ Khối phổ 45

III.1.4.5/ Phổ NMR 45

III.2/ Hóa chất 45

III.2.1/ Cacbonhyđrate 45

III.2.2/ Glucose 52

III.2.3/ Axít sulphuric 54

III.2.4/ Cyclohexanone 54

III.2.5/ Axít axêtic 54

III.2.6/ NaIO4 57

III.2.7/ NaBH4 58

III.2.8/ Trityl Chloride 59

III.2.9/ Tetra-n-butylammonium bromide 60

III.2.10/ Allyl Bromide 61

III.2.11/ Chlorosulfonyl isocyanate 62

IV.1.1/ Phương trình phản ứng 63

IV.1.2/ Cách tiến hành 63

IV.2/ Phản ứng tạo 1, 2 -O- cyclohexylidene-α-D-Glucofuranose 3 64

IV.2.1/ Phương trình phản ứng 64

IV.2.2/Cách tiến hành 64

IV.3/Phản ứng tạo 1, 2-O- cyclohexylidene-α-D-xylofuranose 5 65

IV.3.1/ Phương trình phản ứng 65

IV.3.2/ Cách tiến hành 65

IV.4/ Phản ứng tạo 1, 2-O- cyclohexylidene-5-O-trityl- α-D-xylofuranose 6 65

IV.4.1/ Phương trình phản ứng 65

IV.4.2/ Cách tiến hành 66

IV.5/ Phản ứng tạo 3-O-Allyl-1,2-O-cyclohexylidene-5-O-trityl-α-D-xylofuranose7 66

IV.5.1/ Phương trình phản ứng 66

IV.5.2/ Cách tiến hành 66

IV.6/ Phản ứng tạo 1, 2-O-cyclohexylidene-3-O-(prop-1’-enyl)-5-O-trityl-α-D-xylofuranose 67

IV.6.1/ Phương trình phản ứng 67

IV.6.2/ Cách tiến hành 67

IV.7/ Phản ứng tạo β-lactam 68

IV.7.1/ Phương trình phản ứng 68

IV.7.2/ Cách tiến hành 68

Chương 3: KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 69

III/ Phản ứng 3 73

IV/ Phản ứng 4 74

V/ Phản ứng 5 76

VI/ Phản ứng 6 79

VII/ Phản ứng 7 82

VIII/ Kết luận và đề nghị 86

TÀI LIỆU THAM KHẢO 87 PHỤ LỤC

DANH MỤC CÁC HÌNH Chương 1: Tổng quan Danh mục các hình Trang

Hình I.1: Axít 6-aminopenicillanic 2

Hình I.2: Axít 7-aminocephalosporanic 3

Hình I.3: Carbapenem 3

Hình I 4: Aztreonam 4

Hình II.1: Hoạt tính sinh học của penicillin 5

Hình II.2: Hoạt tính sinh học của cephalosporin 5

Hình II.3: Cơ chế cộng hóa trị của enzyme acyl 6

Hình II.4: Temocillin và Formidacillin 7

Hình II.5: Lorarbid 8

Hình II.6:Tribactam 8

Hình II.7: Một số chất ức chế 9

Hình II.8: Những nhóm thuốc kháng sinh β-lactams khác nhau 10

Hình II.9: Hình thành liên kết C3-C4 11

Hình II.10: Sự đóng vòng N-C2 12

Hình II.11: Hình thành liên kết N-C4 12

Hình II.12: Phản ứng cộng vòng 12

Hình II.13: Phản ứng Staudinger 13

Hình II.15: Phản ứng tổng hợp β-lactam 15

Hình II.16: Phản ứng tổng hợp β-lactam 16

Hình II.17: Tổng hợp α-Bromo-β-lactam 16

Hình II.18: Tổng hợp NH β-lactam 17

Hình II.19: Cơ chế phản ứng imine tạo ra β-lactam 18

Hình II.20: Phản ứng cộng vòng olefin isocyanate 19

Hình II.21: Phản ứng cộng CSI và 1,2-O-isopropylidene-3-O-vinyl-D-glycofuranoses 19

Hình II.22: Phản ứng của imine và aldehyte tạo β-lactam 20

Hình II.23: Phản ứng của imine và ketene tạo β-lactam 21

Hình II.24: Sơ đồ tổng hợp β-lactam từ D-glucose 22

Hình II.25: Sơ đồ tổng hợp β-lactam từ aldimine 23

Hình II.26: Phản ứng N, O-aldimine tạo β-lactam 24

Hình II.27: Một số imine đặc trưng trong phản ứng Staudinger 24

Hình II.31: Phản ứng đóng vòng của benzyloxyketene với imine tạo cis- β-lactam

Hình II.32: Phản ứng đóng vòng của D-erythrose imine 26

Hình II.33: Phản ứng tổng hợp (+)-Thienamycin từ D-mannitol 27

Hình II.34: Phản ứng đóng vòng imine và ketene 27

Hình II.35: Phản ứng tổng hợp thuốc kháng sinh carumonam từ imine 28

Hình II.36: Phản ứng tổng hợp cis-β-lactam từ imine và axít oxazaolidine chloride Hình II.37: Phản ứng tổng hợp (+)-Thienamycin từ D-glucose 30

Hình II.38: Phản ứng tổng hợp 6-Epithienamycin 31

Hình II.39: Phản ứng tổng hợp NH- β-lactam từ allenyl ether và CSI 31

Hình II.40: Phản ứng tổng hợp β-lactam từ imine 32

Hình II.41: Phản ứng tổng hợp β-lactam từ vinyl ether và tosyl isocyanate 33

Hình II.42: Phản ứng tổng hợp cis β-lactam từ imine và ketene 34

Hình II.43: Phản ứng tổng hợp carbapenem từ β-lactam có nhóm thế aryl 35

Hình II.44: Phản ứng tổng hợp oxacepham từ N-chloromethyl β-lactam 36

Hình II.45: Phản ứng tổng hợp oxahomocephem 36

Hình II.46: Phản ứng tổng hợp carbacepham 37

Hình II.47: Phản ứng tổng hợp benzocarbacephem 38

Hình II.1: Sơ đồ phản ứng tổng hợp β-lactam bằng thực nghiệm 39

Hình II.2: Qui trình thực hiện các phản ứng 40

Hình III.1: Vết hiện màu khi soi đèn UV 41

Hình III.2: Phun bằng thuốc thử axít 41

Hình III.3: Bình phun axít 41

Hình III.4: Bình triển khai dung môi 41

Hình III.5: Sắc ký cột 42

Hình III.6: Máy cô quay 43

Hình III.7: Hệ thống lọc hút chân không 43

Hình III.8: Một số dạng cấu hình của adoses 46

Hình III.9: Một số dạng cấu hình của Ketose 47

Hình III.10: Cấu hình R, S của D-erythrose và D-threose 48

Hình III.11: Cơ chế biến đổi α, β-D G-lucose vòng 6 cạnh thành vòng 5 cạnh 49

Hình III.15: Công thức cấu tạo cyclohexanone 54

Hình III.16: Công thức cấu tạo axít axêtic 55

Hình III.17: Công thức cấu tạo NaIO4 56

Hình III.18: Công thức cấu tạo NaBH4 57

Hình III.19: Công thức cấu tạo Trityl clorua 58

Hình III.20: Công thức cấu tạo C16H36NBr 59

Hình III.21: Công thức cấu tạo Allyl bromide 60

Hình III.22: Công thức cấu tạo clorosulfonyl isocyanate 61

Hình III.22: Công thức cấu tạo Red-Al 62

Hình IV.1: Phản ứng tạo 1, 2:5, 6- Di-O- cyclohexylidene-α-D-Glucofuranose 2 Hình IV.2: Phản ứng tạo 1,2 -O- cyclohexylidene-α-D-Glucofuranose 3 64

Hình IV.3: Phản ứng tạo 1, 2 -O- cyclohexylidene-α-D-xylofuranose 5 65

Hình IV.4: Phản ứng tạo 1,2-O- cyclohexylidene-5-O-trityl- α-D-xylofuranose 6 Hình IV.5: Phản ứng tạo 3-O-Allyl-1, 2-O-cyclohexylidene-5-O-trityl-α-D-xylofuranose7 66

Hình IV.6: Phản ứng tạo vinyl ether 8 67

Hình IV.7: Phản ứng tạo β-lactam 9 68

Chương 3: Kết quả và bàn luận

Hình I.2: Tác chất 1 và sản phẩm 2 70

Hình II.1: Sản phẩm 3 71

Hình II.2:Sản phẩm sau phản ứng (kiểm tra bằng TLC) 72

Hình II.3:Sản phẩm sau sau 3 lần kết tinh (kiểm tra bằng TLC) 72

Hình III.1.: Tác chất 3 và Sp 5 (kiểm tra bằng TLC) 73

Hình IV.1.: Tác chất 5 và Sp 6 (kiểm tra bằng TLC) 74

Hình V.1: Tác chất 6 và Sp 7 76

Hình VI.1: Tác chất 7 và Sp 8 79

Hình VII.1: Tác chất 8 và Sp 9 82

DANH MỤC CÁC BẢNG

Bảng I.1: Tính chất vật lý đặc trưng của sản phẩm 2 70

Bảng II.1: Tính chất vật lý đặc trưng của sản phẩm 3 72

Bảng III.1: Tính chất vật lý đặc trưng của sản phẩm 5 73

Bảng IV.1: Tính chất vật lý đặc trưng của sản phẩm 6 75

Bảng IV.2: Dữ liệu phổ 1H NMR của 1,2-O- cyclohexylidene-5-O-trityl- α-D-xylofuranose 6 75

Bảng V.1: Tính chất vật lý đặc trưng của sản phẩm 7 77

Bảng V.2: Dữ liệu phổ 1H NMR của 3-O-Allyl-1, 2-O-cyclohexylidene-5-O-trityl-α-D-xylofuranose7 78

Bảng VI.1: Tính chất vật lý đặc trưng của sản phẩm 8 80

Bảng VI.2: Dữ liệu phổ của 1, 2-O-cyclohexylidene-3-O-(prop-1’-enyl)-5-O-trityl-α-D-xylofuranose 8 81

Bảng VII.1: Tính chất vật lý đặc trưng của sản phẩm 9 83

Bảng VII.2: Dữ liệu phổ NMR của β-lactam 9(sản phẩm chính) 84

Bảng VII.3: Dữ liệu phổ NMR của β-lactam 9(sản phẩm phụ) 85

AcOH : Acetic acid

Bu4NBr: Tetra-n-butylammonium bromide

MS: Khối phổ (Mass spectrometry)

spectroscopy)

MỞ ĐẦU

Lĩnh vực hóa-dược phẩm là một lĩnh vực nghiên cứu ứng dụng hóa học vào ngành dược phẩm, đóng vai trò vô cùng quan trọng trong cuộc sống Trên thế giới, các nhà khoa học, nghiên cứu, phát minh đã tìm tòi, sáng tạo không ngừng để cho

ra đời nhiều sản phẩm mang lại lợi ích về sức khỏe thể chất cho con người, cũng như góp phần rất lớn vào sự phát triển của khoa học kỹ thuật nhằm mục tiêu bảo đảm cho con người có cuộc sống khỏe mạnh, thế giới ngày càng phát triển

Để thực hiện một vài nghiên cứu bằng thực nghiệm trong lĩnh vực tổng hợp thuốc, chúng tôi tiến hành nghiên cứu tổng hợp β-lactam, là một chất trung gian dể tổng hợp các loại thuốc kháng sinh Đây là đề tài đã được nghiên cứu trên thế giới nhưng còn khá mới mẻ ở Việt Nam

Chương 1: TỔNG QUAN

I/ Đại cương về thuốc kháng sinh:

I.1/ Thuốc kháng sinh:

Thuốc kháng sinh là tất cả những chất hóa học- không kể nguồn gốc- tác động chuyên biệt trên một giai đoạn chuyển hóa thiết yếu của vi sinh vật Để có thể sử dụng trị liệu, các thuốc kháng sinh gây độc cho vi khuẩn nhưng không gây độc cho người [1]

I.2/ Khái niệm về β-lactam:

Dẫn xuất β-lactam hoặc penam là một lactam có cấu trúc dị vòng bao gồm 3 nguyên tử cacbon và một nguyên tử nitơ

Do có những tính chất đặc thù kháng khuẩn nên β-lactam có rất nhiều ứng dụng trong y dược, chế tạo thuốc kháng sinh, kháng khuẩn như: penicillin tự nhiên và bán tổng hợp, các cephalosporin bán tổng hợp và các chất carbapenen, mono bactam [2]

I.3/ Thuốc kháng sinh thuộc họ β-lactam:

Có 4 nhóm kháng sinh thuộc họ β-lactam: Penicillin, Cephalosporin, monobactam

Luận văn Thạc Sĩ Trần Thị Phi Uyên

a/Penicillin:

Hình I.1: Axít 6-aminopenicillanic

Gồm có vòng thiazolidin (vòng A) gắn với vòng β-lactam (vòng B).Tất cả penicillin là dẫn xuất của axít -6-aminopenicillanic, đặc biệt là vòng β-lactam có trong cấu trúc của nó [1]

Kháng sinh β-lactam là chất diệt khuẩn, nó ức chế tổng hợp thành vi khuẩn theo các bước sau:

+ Gắn vào receptor chuyên biệt (PBP) trên màng bào tương

+ Ức chế enzyme transpeptidase

+ Hoạt hóa enzyme tự phân giải làm tổn thương thành tế bào vi khuẩn

Penicillin được dùng để tri liệu và phòng ngừa: viêm phổi, viêm màng não, viêm họng, viêm xương tủy…

b/Cephalosporin:

Hình I.2: Axít 7-aminocephalosporanic

Cephalosporin tác động giống penicillin nhưng thêm tác động kháng lactamase[1]

Carbapenem gồm 3 chất imipenem, ertapenem và meropenem [1]

+ Imipenem: được dùng để trị bệnh: nhiễm trùng đường tiểu, hô hấp trên…

Luận văn Thạc Sĩ Trần Thị Phi Uyên

d/ Aztreonam:

Hình I 4: Aztreonam

Là một chất β-lactam một vòng mono bactam [1]

Có tác dụng trị các loại nhiễm trùng hô hấp dưới, viêm thận, bể thận…

II/ Các phương pháp tổng hợp β-lactam:

II.1 / Sơ lược về lịch sử hình thành β-lactam:

Vào năm 1928, Alexader Fleming tiến hành theo dõi sự phát triển của khuẩn cầu chùm bị ức chế dưới tác dụng của penicilinium notatum [3].Thuốc kháng sinh ức chế vi khuẩn này được gọi tên là penicillin Vào đầu những năm 1940, tiềm năng

Fleming sử dụng nó làm thuốc khử trùng và đã có một số kết quả khả quan Những năm sau đó, penicillin và dẫn xuất của nó trở thành nhóm thuốc kháng sinh có tầm quan trọng lớn [5]

Trong những năm 1940, các nhà khoa học đã nghiên cứu về cấu trúc của penicillin Ông Robert Robinson đã đề nghị cấu trúc của penicillin có dạng thiazolidine-oxazolone Trong khi đó, Ông Prof R B lại dựa vào vòng amid 4 cạnh

để đưa ra cấu trúc cho penicillin Cuối cùng, vào năm 1949, Ông Dorothy Hodgkins

và Ông Barbara đã phân tích benzyl penicillin bằng tia X Với sự phân tích này, họ

sinh học của thuốc kháng sinh Trong số những thuốc kháng sinh dạng hai vòng, penicillin và cephalosporin là một trong những loại quan trọng nhất Sau một thời gian khảo sát và nghiên cứu về hoạt tính của vòng amid, dẫn đến các loại dẫn xuất của chúng đã được ứng dụng trong lĩnh vực y học [5]

II.2 / Hoạt tính của thuốc kháng sinh thuộc họ β-lactam:

Hoạt tính sinh học của những thuốc kháng sinh này là do chủ yếu có vòng lactam Thuốc kháng sinh có thể thẩm thấu qua màng bên ngoài của tế bào vi khuẩn sau đó kết lại thành một dạng hoạt hóa tấn công vào vi khuẩn

β-Hình II.1: Hoạt tính sinh học của penicillin [6-7]

Luận văn Thạc Sĩ Trần Thị Phi Uyên

II 3/ β-lactamases và chất ức chế β-lactamase:

β-lactamase là những enzyme tạo ra những vi khuẩn và bảo vệ chúng kháng thuốc kháng sinh β-lactam Vì enzyme này làm vỡ vòng β-lactam nên những thuốc kháng sinh thuộc họ β-lactam bị mất hoạt tính[1]

Có 4 loại β-lactamase [1]:

+ β-lactamase loại A: loại này phân hủy penicillin, cephalosporin, carbapenem + β-lactamase loại B: loại này làm mất hoạt tính tất cả kháng sinh β-lactam trừ azobactam

+ β-lactamase loại C: làm mất hoạt tính cephalosporin

+ β-lactamase: kể cả enzym phân hủy cloxacllin

Những β-lactamase thuộc nhóm A, B, C, D hoạt hóa qua cơ chế cộng hóa trị của

enzyme acyl [9]

Hình II.3: Cơ chế cộng hóa trị của enzyme acyl [9]

Những tác động β-lactamase ảnh hưởng đến thuốc kháng sinh β-lactam làm cho

nó không hoạt hóa kháng vi khuẩn Khả năng kháng thuốc của những enzym này, dẫn tới việc nghiên cứu cho sự phát triển của những nhóm β-lactam mới, gọi là chất

ức chế lactamase, nó ức chế hoạt tính của lactamase Những chất ức chế lactamase là những hợp chất có những cấu trúc khác nhau của nhóm β-lactam Chúng không có những hoạt tính sinh học của riêng chúng, nhưng khi kết hợp lại thì chúng có hoạt tính sinh học của thuốc kháng sinh Đặc biệt, khi kết hợp với lactamases có tác dụng ngăn cản sự tác động đầu tiên của enzyme này với thuốc kháng sinh β-lactam Hoạt tính kháng sinh của β-lactam thấm thấu qua màng tế bào

Luận văn Thạc Sĩ Trần Thị Phi Uyên

II.4/ Sự phát triển gần đây của thuốc kháng sinh β-lactam:

Carbacephem có số cac bon tương tự cephalosporin là những thuốc kháng sinh mới Thuốc kháng sinh này có tính ổn định tốt hơn cephalosporin Với sự thí nghiệm carbacephem đầu tiên, loracarbef (lorabid) cho sử dụng lâm sàng [10]

Hình II.5: Lorarbid

Những kháng sinh β-lactam 3 vòng được gọi là trienem cũng là nhóm mới của carbapenems 3 vòng GV104326 có hiệu nghiệm cao, chất kháng vi khuẩn β-lactamase phổ rộng, có hiệu quả kháng lại vi khuẩn gram (+), vi khuẩn gram (-) và

Sự khám phá của hợp chất β-lactam hoạt hóa như: thrombin, chất ức chế cholesterol… cũng là những kháng sinh mới đang được các nhà khoa học quan tâm nghiên cứu [10]

Chất ức chế human cytomegalovirus protease Chất ức chế hấp thụ cholesterol

Hình II.7: Một số chất ức chế

Cho tới năm 1970, nhóm thuốc kháng sinh β-lactam phát triển đa dạng, đặc biệt

là penicillin và cephalosporin Vào năm 1971, các nhà khoa học đã có những nghiên cứu mới về kháng sinh β-lactam bắt nguồn từ vi sinh vật thông qua việc tách 7-α- methoxycephalosporins từ Streptomyces, dẫn đến việc tách những thuốc kháng sinh hoạt hóa β-lactam, không chỉ từ nấm eukaryotic, actinomycetes mà còn từ vi khuẩn

Luận văn Thạc Sĩ Trần Thị Phi Uyên

Hình II.8: Những nhóm thuốc kháng sinh β-lactams khác nhau

II.5/ Những phương pháp tổng hợp β-lactam:

II.5.1/ Phương pháp cổ điển:

Những phương pháp truyền thống tổng hợp β-lactam gồm sự hình thành amid vòng 4 cạnh bằng những phương pháp tổng quát [12]:

Những phương pháp tổng quát tổng hợp β-lactam

II.5.1.1/ Hình thành liên kết C 3 -C 4:

Luận văn Thạc Sĩ Trần Thị Phi Uyên

II.5.1.5/ Phản ứng Staudinger:

Hình II.13: Phản ứng Staudinger [12]

II.5.2/ Các phương pháp tổng hợp:

II.5.2.1/ Tổng hợp 4-acylamino và 4-Sulphoamido β-lactam:

Một số dẫn xuất β-lactam chứa những nhóm chức như: O, S, P, Si, Se, Sn và halogen gắn trực tiếp vào vị trí cacbon 4 (C-4) Tuy nhiên, có một vài bài báo nói về tổng hợp β-lactam ở vị trí C-4 được thay thế bằng nhóm amino thì dễ phân hủy, không bền trong môi trường ẩm Vì vậy, Adlington, R M đã quan tâm tới việc nghiên cứu phương pháp phù hợp tổng hợp của β-lactam ở vị trí C-4 được thay thế bằng amino Tác giả nghĩ rằng: N,N’-disrylformimidine (1), như một imine phản ứng cộng vòng với keten (được điều chế từ axít chloride) sẽ hình thành sản phẩm β-lactam ở vị trí C-4 được thay thế bằng amino N, N’-disrylformimidine được hình thành từ vòng thơm amin bằng phản ứng của trietyl orthoformate có mặt xúc tác đất sét Nhóm N-H tự do của imidine (1) được alkyl hóa với methyl iodide tạo ra (2)

Luận văn Thạc Sĩ Trần Thị Phi Uyên

Hình II.14: Phản ứng tổng hợp enaminoamide

Độ bền của vòng β-lactam có thể tăng lên bằng sự khử cặp Nitơ sẳn có ở vị trí

C-4 Vì vậy, formimidine có 3 nhóm thế (5) sinh ra nhóm hút electron trên nguyên tử nitơ được điều chế từ imidine (1) Những imidine (5) này khi phản ứng với ketene (6) được điều chế từ axít chloride, có mặt trietyl amine thu được β-lactam dạng trans (7) với hiệu suất cao [13]

Hình II.15: Phản ứng tổng hợp β-lactam

Tác giả cũng thành công trong việc tổng hợp trans β-lactam (9) từ N, N- diarylformimidine (1) và imindine có 2 nhóm thế (8), trong sự hiện diện của trietyl amine [13]

Luận văn Thạc Sĩ Trần Thị Phi Uyên

Georg et al đã sử dụng nhóm ester silyl một cách hiệu quả cho việc tổng hợp

NH β-lactam với độ chọn lọc lập thể cao [15]

Hình II.18: Tổng hợp NH β-lactam.

Cơ chế (Cộng vòng giữa axít chloride và imine)

Theo những mẫu đã được chấp nhận, phản ứng giữa axyl chloride và imine, có

sự tương tác của ketene với imine tạo ra chất trung gian zwitterionic, chất mà có sự đóng vòng nội phân tử với sự quay orbital cuối, cùng chiều tạo ra vòng β-lactam Nói chung, (E) imine cho ra dạng cis- β-lactam, khi (Z) imine thì tạo ra đồng phân dạng trans [16]

Luận văn Thạc Sĩ Trần Thị Phi Uyên

Hình II.19: Cơ chế phản ứng imine tạo ra β-lactam

II.5.2.2/Phản ứng cộng vòng olefin isocyanate:

Năm 1963, Graff đã nghiên cứu một phương pháp tổng hợp β-lactam, đó là sự cộng vòng giữa N-chlorosulfonyl isocyanate (CSI) và alkene Từ đó, phương pháp này là một trong những phương pháp quan trọng để tổng hợp β-lactam [17]

Hình II.20: Phản ứng cộng vòng olefin isocyanate

dạng khác của 1,2-O-isopropyliden-3-O-vinyl-D-glycofuranoses β –lactam (2) và (3) thu được từ vinyl ete (1), qua quá trình alkyl hóa nội phân tử của nguyên tử nitơ trong β-lactam hình thành những cepham (4)-(7) [17]

Luận văn Thạc Sĩ Trần Thị Phi Uyên

II.5.2.3/Phản ứng cộng vòng Ketene-Imine (Phản ứng Staudinger):

Phản ứng Staudinger (phản ứng cộng vòng Ketene-Imine) là phương pháp được nhiều thu hút và quan tâm trong số những phương pháp tổng hợp β-lactam Bởi vì, phương pháp này thao tác đơn giản, có nhiều ứng dụng rộng rãi Cộng vòng ketene

từ một axít chloride và một imine điển hình tạo ra đồng phân lập thể dạng cis với độ chọn lọc cao Cấu trúc bất đối xứng của phản ứng này là do sử dụng [18]:

Imine có tính quang hoạt và axít chloride không quang hoạt hoặc ngược lại Ngoài ra, những imine này cũng có thể kết hợp với aldehyte không có tính quang hoạt hay aldehyte có tính quang hoạt tạo ra β-lactam với độ chọn lọc đồng phân lập

Hình II.22: Phản ứng của imine và aldehyte tạo β-lactam

Sử dụng ketene có tính quang hoạt (chiral) và imine không quang hoạt (achiral), cũng là phương pháp hiệu quả để hình thành cấu trúc vòng β-lactam Evans-Sjogren

đã tổng hợp ra trans β-lactam khi sử dụng ketene có tính quang hoạt [19]