CẬP NHẬT ĐIỀU TRỊ ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TYPE 2 VÀ VỊ TRÍ CỦA NHÓM THUỐC MỚI PGS TS ĐỖ TRUNG QUÂN PCT HỘI NỘI TIẾT-ĐTĐ VIỆT NAM

Điều chỉnh chế độ ăn, giảm bớt đồ ngọt, ăn ít nhất 3 bữa/ngày (45g carbonhydrate/ bữa). Nếu điều trị bằng metformin mà ĐH đói vẫn tăng cao dai dẳng thì cân nhắc kết hợp thêm insulin nề[r]

CẬP NHẬT ĐIỀU TRỊ ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TYPE 2 VÀ VỊ TRÍ CỦA NHÓM THUỐC MỚI

PGS TS ĐỖ TRUNG QUÂN

PCT HỘI NỘI TIẾT – ĐTĐ VIỆT NAM

Mỗi 24 giờ tại Hoa Kỳ

mô mỡ

Gan tăng SXG

Tăng tái hấp thu Glucose

Giảm thu nạp Glucose

Đề kháng insulin cũng có thể ảnh hưởng đến não bộ

Chức năng tế bào β ở các BN ĐTĐ typ 2 bị suy giảm liên tục dù được điều trị theo phương pháp nào

T2DM=type 2 diabetes mellitus

*β-cell function measured by homeostasis model assessment (HOMA)

Adapted from UKPDS Group Diabetes 1995; 44: 1249–1258

6

7

Adapted from DeFronzo RA Med Clin N Am 2004;88:787–835

Đái tháo đường týp 2 – một căn bệnh diễn tiến không

ngừng: can thiệp sớm là cực kỳ quan trọng

IFG/IGT Type 2 diabetes

Blood glucose

b -cell function

Insulin resistance

IFG: impaired fasting glucose

IGT: impaired glucose tolerance

Vai trò của Insulin và Glucagon trong cân bằng glucose nội môi bình thường

*Insulin and glucagon secretion are also influenced by other nutrients, hormones, and neural input

Adapted from Berne RM, Levy MN, eds Physiology St Louis, Mo: Mosby, Inc; 1998: 822–847

Mắt

(bệnh võng mạc, glaucoma, đục TTT)

Não và tuần hoàn não

(đột quị, thiếu mãu não thoáng qua)

Tim và mạch vành

(đau thắt ngực, NMCT, suy tim xung huyết)

10

Sự gia tăng tỷ lệ hiện mắc các biến chứng mạch máu lớn

và mạch máu nhỏ của đái tháo đường

1Adapted from AACE State of Diabetes Complications in America Report, 2007 Available at: http://www.aace.com/newsroom/press/2007/images/DiabetesComplicationsReport_FINAL.pdf (accessed 26.11.08)

2Booth GL, et al Lancet 2006;368:29–36

Biến chứng mạch máu lớn 1

Biến chứng mạch máu nhỏ 1

*Microalbuminuria (albumin:creatinine ratio >30µg/mg)

†Includes positive response to question, “Have you been told diabetes has affected your eyes/had retinopathy?” Data for individuals

without diabetes not available

‡Foot/toe amputations, foot lesions, numbness in feet

¶Men with diabetes 1.22 times more likely to have an acute myocardial infarction than women with diabetes (95% CI, 1.18 to 1.25)2

27.8

7.9

6.6 6.1

22.9

10

Vấn đề bàn chân ‡

18.9

Tổn thương võng mạc†

Đái tháo đường (+)

Đái tháo đường (-)

11

Tác động của việc kiểm soát đường huyết trên các biến cố

sức khoẻ ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2:

Kết quả của nghiên cứu mới nhất

PERISCOPE: Pioglitazone Effect on Regression of Intravascular Sonographic Coronary Obstruction Prospective Evaluation; ADVANCE: Action in Diabetes and

Vascular Disease: Preterax and Diamicron - MR Controlled Evaluation; VADT: Veterans Affairs Diabetes Trial; ACCORD: Action to Control Cardiovascular Risk in

Diabetes; UKPDS: United Kingdom Prospective Diabetes Study; APPROACH: Assessment on the Prevention of Progression by Rosiglitazone On Atherosclerosis in diabetes patients with Cardiovascular History; BARI-2D: Bypass Angioplasty Revascularization Investigation 2 Diabetes; RECORD: Rosiglitazone Evaluated for Cardiac Outcomes and Regulation of glycaemia in Diabetes; ORIGIN: Outcome Reduction with an Initial Glargine Intervention

1http://www.clinicaltrial.gov/ct2/show/NCT00225277 (accessed 08.12.08); 2ADVANCE Management Committee Diabetologia 2001;44:1118–1120; 3Abraira C, et al

J Diabetes Complications 2003;17:314–322; 4ACCORD Study Group Am J Cardiol 2007;99(Suppl.):21i–33i; 5Holman R, et al N Engl J Med 2008;359:1577–1589;

6Ratner RE, et al Am Heart J 2008;156:1074–1079; 7Sobel BE, et al Circulation 2003;107:636–642; 8Home PD, et al Diabetologia 2005;48:1726–1735;

9ORIGIN Trial Investigators Am Heart J 2008;155:26–32

PERISCOPE *1

APPROACH *6

Nghiên cứu ban đâu

Theo dõi sau kết thúc nghiên cứu

1DCCT N Engl J Med 1993;329:977–986 2DCCT/EDIC study N Engl J Med

2005;353:2643–2653 3UKPDS Group Lancet 1998;352:837–853 4Holman R, et

al N Engl J Med 2008;359:1577 –1589 5ACCORD Study Group N Engl J Med

2008;358:2545–2559 6ADVANCE Collaborative Group N Engl J Med

2008;358:2560–2572 7Duckworth W, et al N Engl J Med 2009;360:129–139

12

UKPDS 35: Giảm 1% HbA1c trung bình làm giảm có ý

nghĩa các biến chứng của ĐTĐ typ 2

Giảm nguy cơ khi giảm 1% HbA1c sau điều trị

Bệnh

vi mạch

Bệnh mạch máu ngoại biên

xung huyết

Mổ đục TTT

Tử vong liên quan đến ĐTĐ

P <0.0001

37% 43%

CHF=congestive heart failure; HbA1c=hemoglobin A1c; PVD=peripheral vascular disease; MI=myocardial infarction

Adapted from Stratton IM, et al BMJ 2000; 321: 405–412

N=3642

Adapted from Riddle MC Endocrinol Metab Clin North Am 2005; 34: 77–98

Tiếp cận điều trị ĐTĐ typ 2 chuẩn: Điều trị tích cực tăng dần

CĐ ăn, tập luyên, đơn trị liệu thuốc uống

Phối hợp các thuốc uống +

Thuốc uống + Insulin + +

Insulin

Giải đồ điều trị ĐTĐ typ 2 của ADA và EASD

Nathan et al., Diabetes Care 2008 [Epub]

aSUs other than glybenclamide (glyburide) or chlorpropamide bInsufficient clinical use to be confident regarding safety

Met=metformin; Pio=pioglitazone; SU=sulfonylurea

Không hạ ĐH, giảm cân Buồn nôn/ Nôn

Lối sống và met + insulin tích cực

Lối sống và met + pio

Không hạ ĐH Phù/ suy tim xun huyết Mất xương

Lối sống và met + GLP-1 agonistb

Lối sống và met + pio + SUa

Lối sống và met + insulin nền

Bậc 2: Các liệu pháp có ít chứng cứ

Lối sống và met + SUa

Lối sống và met + insulin nền

Tăng cường can thiệp lối sống tại tất cả các lần khám và kiểm tra HbA1C mỗi 3 tháng cho tới

khí HbA1C <7% và sau đó kiểm tra ít nhất mỗi 6 tháng

Cần cân thiệp nếu HbA1C ≥7%

Bậc 1 Các liệu pháp có nhiều chứng cứ

16IDF 2011 http://www.idf.org/sites/default/files/Type%202%20treatment%20algorithm.pdf

17

Quản lý bệnh Áp dụng chế độ dinh dưỡng và luyện tập Giáo dục tinh thần

- Giáo dục về bệnh ĐTĐ - Giảm A1C 1-2% - Hỗ trợ về tinh thần

- Kiểm soát ĐH, điều chỉnh chế - Tư vấn CK Dinh dưỡng - Tránh lo âu / trầm cảm

độ ăn, luyện tập và điều chỉnh thuốc - Đi bộ 30 phút/ngày x 5 ngày/tuần

Metformin Nếu không dung nạp/ có CCĐ thì lựa chọn khởi đầu bằng phác đồ kết hợp hai thuốc

Kết hợp hai thuốc Thiếu hụt insulin Thiếu hụt incretin Kháng insulin

Kết hợp SU (Glimepiride/

Glipizide XL) Nguy cơ hạ ĐH Gây tăng cân Kiểm soát ĐH nhanh Giá thành rẻ

Kết hợp ức chế DPP-4 (Sitagliptin, Saxagliptin, Linagliptin)

Không gây hạ ĐH Không ảnh hưởng đến cân nặng Dung nạp thuốc tốt, dùng đường uống Giá thành đắt

Kết hợp chủ vận GLP-1 (Exenatide/Liraglutide) Không gây hạ ĐH Gây giảm cân Tác dụng phụ đường tiêu hoá -buồn nôn

Dùng đường tiêm Giá thành đắt

Kết hợp TZD (Pioglitazone) Không gây hạ ĐH Gây tăng cân, phù, gãy xương Giảm kháng insulin

Cải thiện tình trạng lipid máu Giá thành đắt

Kết hợp ba thuốc

Phác đồ tiêm nhiều mũi insulin/ngày

Insulin nền + Insulin trước bữa ăn (bữa chính) ± Thuốc không phải insulin Insulin hỗn hợp ± Thuốc không phải insulin

Insulin nền + Insulin trước bữa ăn (tất cả các bữa) ± Thuốc không phải insulin

PHÁC ĐỒ ĐIỀU TRỊ ĐTĐ TYP 2 THEO IDC 2011

Kiểm tra chức năng thận và chức năng gan trước khi điều trị bằng

thuốc hạ đường huyết không phải insulin

Pioglitazone được ưa dùng hơn rosiglitazone do rosiglitazone làm

tăng nguy cơ bệnh lý tim mạch

Insulin tác dụng kéo dài (detemir và glargine) làm giảm nguy cơ hạ

đường huyết ban đêm hơn insulin tác dụng trung gian (NPH);

một số bệnh nhân kiểm soát đường huyết tốt khi dùng hai mũi insulin tác dụng kéo dài mỗi ngày

Nếu A1C > 11% mà tình trạng bệnh nhân ổn định và sử dụng quá

nhiều đồ ngọt thì có thể điều trị bằng thuốc viên, sau đó đánh giá lại sau 1 – 2 tuần

Có thể kết hợp pramlintide cùng với insulin trước mỗi bữa ăn

Phác đồ insulin nền + insulin trước mỗi bữa ăn là dễ điều chỉnh và

sinh lý nhất

PHÁC ĐỒ ĐIỀU TRỊ ĐTĐ TYP 2 THEO IDC 2011

Nếu BMI > 26kg/m 2 thì cần giảm cân

Điều chỉnh chế độ ăn, giảm bớt đồ ngọt, ăn ít nhất 3 bữa/ngày (45g carbonhydrate/

bữa)

Tập luyện thể dục 150 phút/tuần, ví dụ 30 phút/ngày x 5 ngày/tuần

Nếu điều trị bằng metformin mà ĐH đói vẫn tăng cao dai dẳng thì cân nhắc kết hợp

thêm insulin nền

Các nhóm thuốc hạ đường huyết không phải insulin:

a) Dùng ức chế alpha glucosidase nếu A1C gần mức mục tiêu và ĐH sau ăn

cao

b) Dùng nateglinide hoặc repaglinide khi ĐH sau ăn cao và điều chỉnh liều

thuốc và thời gian dùng thuốc theo bữa ăn

Các phương pháp giáo dục: hiểu biết về bệnh ĐTĐ, kiểm soát ĐH, kỹ thuật

tiêm thuốc và cách xử lý thông thường khi có sự thay đổi ĐH hàng ngày

NEW!

22

Các cơ chế tác dụng của các thuốc hiện dùng để điều trị ĐTĐ typ 2

Ức chế  -glucosidase Làm chậm hấp thu carbohydrate tại ruột

Thiazolidinediones Giảm ly giải mỡ từ các mô

mỡ, tăng thu nhận glucose tại cơ vân và giảm sản xuất glucose tại gan

Sulfonylureas

Kích thích tế bào b tụy

tăng tiết insulin

GLP-1 analogues: Cải thiện độ nhạy của tiểu

đảo tụy với insulin, làm chậm trống dạ dày,

cảm giác chóng no

DDP-4=dipeptidyl peptidase-4; GLP-1=glucagon-like peptide-1; T2DM=type 2 diabetes mellitus

Adapted from Cheng AY, Fantus IG CMAJ 2005; 172: 213–226

Ahrén B, Foley JE Int J Clin Pract 2008; 62: 8-14

Glinides

Kích thích tế bào b tụy tăng

tiết insulin

Ức chế DPP-4 Kéo dài tác dụng của GLP-1 để cải thiện

độ nhạy của tiểu đảo tụy với glucose, tăng thu nhận glucose

ADA=American Diabetes Association; HbA1c=hemoglobin A1c

Adapted from UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group Lancet 1998; 352: 854–865

UKPDS: Kiểm soát ĐH kém dần theo thời gian

Thời gian từ khi chia ngẫu nhiên vào các nhóm điều trị (năm)

Giới hạn trên của bình thường (6.2%)

Mục tiêu theo ADA (7.0%)

Thường quy (n=200) Insulin (n=199)

Chlorpropamide (n=129) Glibenclamide (n=148)

Metformin (n=181)

HbA1c=hemoglobin A1c

Adapted from Saydah SH, et al JAMA 2004; 291: 335–342

NHANES III (n=1218) NHANES 1999–2000 (n=404)

Tỷ lệ BN người lớn đạt HbA1c <7.0% trong NHANES III (1988–

Các trị liệu thuốc uống truyền thống không có tác

dụng lên suy chức năng tế bào tiểu đảo tụy

TZD=thiazolidinedione; T2DM=type 2 diabetes mellitus

Adapted from DeFronzo RA Br J Diabetes Vasc Dis 2003; 3 (Suppl 1): S24–S40

Suy tế bào tiểu đảo tụy

Không ức chế hoàn toàn glucagon (suy chức năng

tế bào  )

Suy kiệt dần chức năng

TZDs Metformin

Kháng Insulin

(giảm tác dụng của insulin)

DPP-4

ProGIP

GIP [1–42]

GIP=glucose-dependent insulinotropic peptide; GLP-1=glucagon-like peptide-1

Adapted from Drucker DJ Diabetes Care 2003; 26: 2929–2940

GLP-1 và GIP được tổng hợp và bài tiết từ ruột đáp ứng với thức ăn ăn vào

2

8

GLP-1 = glucagon-like peptide-1; GIP = glucose insulinotropic polypeptide

from Kieffer T Endocrine Reviews 1999;20:876–913 Drucker DJ Diabetes Care 2003;26:2929–2940 Nauck MA et al Diabetologia

1993;36:741–744

Tụy Ruột

Tín hiệu dưỡng chất Glucose

GLP-1=glucagon-like peptide-1; T2DM=type 2 diabetes mellitus

*P <0.05 †GLP-1(7–36 amide) infused at 1.2 pmol/kg/min for 240 minutes

Adapted from Nauck MA, et al Diabetologia 1993; 36: 741–744

GLP-1 phục hồi đáp ứng của Insulin và Glucagon về khía cạnh nhạy cảm với Glucose ở các BN ĐTĐ typ 2

3

0

FPG=fasting plasma glucose; GLP-1=glucagon-like peptide-1; PPG=postprandial glucose; T2DM=type 2 diabetes mellitus

Zander M, et al Lancet 2002; 359: 824–830; Nauck MA, et al Diabetologia 1993; 36: 741–744

GLP-1 có nhiều tác dụng chuyển hóa ở

các BN ĐTĐ typ 2

3

1

DPP-4 DPP-4

inhibitor

Ức chế DPP-4 làm tăng hoạt tính của GLP-1

DPP-4=dipeptidyl peptidase-4; GLP-1=glucagon-like peptide-1

Adapted from Rothenberg P, et al Diabetes 2000; 49 (Suppl 1): A39 Abstract 160-OR

Adapted from Deacon CF, et al Diabetes 1995; 44: 1126–1131

Meal

Intestinal GLP-1 release

Active GLP-1

Active GLP-1

DPP-4

GLP-1 inactive

(>80% of pool)

GLP-1 inactive

No DPP-4 inhibitor present

DPP-4 inhibitor present

Các thuốc ức chế men DPP-4 tại Việt nam

Vildagliptin (Galvus - Novartis)

Sitagliptine

Saxagliptin

Linagliptin

So sánh nồng độ GLP-1 huyết tương sau 3 tháng điều trị Vildagliptin hoặc Sitagliptin

GLP-1=glucagon-like peptide-1 *P <0.05 vs vildagliptin group,

Nồng độ trong huyết tương qua các xét nghiệm trong 24-h bao gồm 3 bữa ăn chuẩn sau 3 tháng điều trị ở các BN ĐTĐ typ 2

Marfella R, et al J Diabetes Complications 24: 79-83, 2009

So sánh nồng độ Glucagon huyết tương sau 3 tháng

điều trị Vildagliptin hoặc Sitagliptin

Sitagliptin 100 mg 1 lần/ng + metformin (N=20) Vildagliptin 50 mg 2 lần/ng + metformin (N=18)

*P <0.05 vs vildagliptin group,

Nồng độ trong huyết tương qua các xét nghiệm trong 24-h bao gồm 3 bữa ăn chuẩn sau 3 tháng điều trị ở các BN ĐTĐ typ 2

Marfella R, et al J Diabetes Complications 24: 79-83, 2009

36

Giảm HbA1c trong 24 tuần

Khác biệt trung bình vs PBO

Vilda 50 mg 2 lần/ng + met (n=143) Vilda 50 mg 1 lần/ng + met (n=143)

BL=baseline; HbA1c =hemoglobin A1c; met=metformin;

Thêm vào điều trị Metformin (liều TB 2,1 g/ngày)

HbA1C ban đầu ~8.4%

37

Vildagliptin +metformin sớm: tỷ lệ bệnh nhân

đạt mục tiêu điều trị tăng gấp 4 lần

BL=baseline; HbA1c=hemoglobin A1c; met=metformin; PBO=placebo; vilda=Galvus

Primary intention-to-treat population

Bosi E, et al Diabetes Care 2007; 30: 890–895

HbA1c ban đầu

Thêm vào điều trị Metformin (liều TB 2,1 g/ngày)

Thời gian: 24 tuần

Vilda thêm vào điều trị met

38

Vildagliptin tăng cường chức năng tế bào β và cải thiện

ĐH sau ăn khi đơn trị liệu Metformin không đủ tác dụng

AUC=area under the curve; ISR=insulin secretion rate;

met=metformin; PBO=placebo; PPG=postprandial glucose; vilda=vildagliptin

*P ≤0.001 vs PBO

Bosi E, et al Diabetes Care 2007; 30: 890–895

Vilda 50 mg 2 lần/ng + met (n=57) PBO + met (n=54)

Vilda 50 mg 1 lần/ng + met (n=53)

39

-1.0

-1.5 -1.5

-0.9

-1.8 -1.6 -1.4 -1.2 -1.0 -0.8 -0.6 -0.4 -0.2 0.0

Khả năng làm giảm HbA1c trong 24 tuần

Toàn bộ BN

TB ban đầu ~8.4%

Per protocol population *Non-inferiority of vildagliptin to pioglitazone established at both 0.4% and 0.3% margins,

95% confidence interval=(-0.05, 0.26) Adjusted mean change derived from analysis of covariance model

Bolli G, et al Diabetes Obes Metab 2008; 10: 82–90; Data on file, Novartis Pharmaceuticals, CLAF237A2354

Không thua kém*

Thêm vào điều trị Metformin (liều TB 2,0 g/ngày)

40

HbA1c=hemoglobin A1c; PBO=placebo; SU=sulfonylurea; vilda=vildagliptin

*P <0.001 vs PBO Primary intention-to-treat population

Garber A, et al Diabetes Obes Metab 2007; 10: 1047–1056

Vildagliptin: Giảm HbA1c trong 24 tuần khi thêm vào điều trị với sulfonulurea – cơ sở khuyến cáo liều tối ưu 50mg/ ngày

Thời gian (Tuần) 7.6

−0.6% vs PBO

−0.7% vs PBO

*

*

Thời gian: 24 tuần

Thêm vào SU:

vilda vs PBO

Vildagliptin thêm vào điều trị Insulin: Giảm có ý nghĩa

>65 tuổi, HbA1c TB bắt đầu = 8.4% HbA1c TB bắt đầu = 8.4%

Thời gian: 24 tuần

Thêm vào insulin:

vilda vs PBO

PBO + insulin

Vilda 50 mg 2 lần/ng + insulin

PBO=placebo; vilda=vildagliptin; *P <0.001; **P <0.05 between groups

Fonseca V, et al Diabetologia 2007; 50: 1148–1155

Ferrannini et al Diabetes Obes Metab 2009;11:157–66

Data on file, Novartis Pharmaceuticals

Điều trị thêm vào metformin (Trung bình ~1.9 g hàng ngày)

Vildagliptin 50 mg hai lần/ngày + metformin

Glimepiride đến 6 mg một lần/ngày + metformin

Thời gian: 52 tuần

Thêm vào metformin: vildagliptin so với glimepiride

Thời gian (tuần)

Thời gian (tuần)

Vildagliptin: hiệu quả như glimepiride khi phối hợp

metformin ở 52 tuần – không tăng cân và tỷ lệ mới mắc hạ đường huyết thấp