Khảo sát các thông số dược động học của isoniazid trên bệnh nhân lao mới và lao tái trị tại bệnh viện phổi hà nội

Trang 1

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI

KHOA Y DƢỢC

- -

VŨ THỊ THÚY HẰNG

KHẢO SÁT CÁC THÔNG SỐ DƢỢC ĐỘNG HỌC CỦA ISONIAZID TRÊN BỆNH NHÂN LAO MỚI VÀ LAO TÁI TRỊ TẠI BỆNH VIỆN PHỔI

HÀ NỘI

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC NGÀNH DƢỢC HỌC

Hà Nội-2018

Trang 2

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI

KHOA Y DƢỢC

- -

VŨ THỊ THÚY HẰNG

KHẢO SÁT CÁC THÔNG SỐ DƢỢC ĐỘNG HỌC CỦA ISONIAZID TRÊN BỆNH NHÂN LAO MỚI VÀ LAO TÁI TRỊ TẠI BỆNH VIỆN PHỔI

HÀ NỘI

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC NGÀNH DƢỢC HỌC

Khóa: QHY.2013 Người hướng dẫn: ThS Lê Anh Tuấn

Hà Nội-2018

Trang 3

LỜI CẢM ƠN

Lời đầu tiên, em xin được bày tỏ lòng biết ơn chân thành và sâu sắc đến

ThS Lê Anh Tuấn - giảng viên Bộ môn Dược Lâm sàng, Khoa Y - Dược,

Đại học Quốc gia Hà Nội Thầy là người đã tận tình hướng dẫn cho em về chuyên môn và phương pháp, luôn sát sao nhắc nhở và động viên em trong suốt quá trình thực hiện và hoàn thành khóa luận tốt nghiệp này

Em xin chân thành cảm ơn đến toàn bộ Ban chủ nhiệm khoa Y - Dược, Đại học Quốc gia Hà Nội, Bộ môn Dược lý - Dược lâm sàng đã tạo điều kiện cho em để hoàn thành khóa luận tốt nghiệp này Em xin chân thành cảm ơn các thầy cô đã giảng dạy, giúp đỡ em hoàn thành chương trình học tập trong suốt 5 năm qua

Cuối cùng, em xin chân thành cảm ơn gia đình và bạn bè đã luôn sát cánh động viên, giúp đỡ, tạo điều kiện tốt nhất cho em học tập và nghiên cứu

Dù đã rất cố gắng, nhưng lần đầu làm nghiên cứu khó tránh khỏi thiếu sót, em rất mong nhận được ý kiến đóng góp của thầy cô để khóa luận thêm hoàn thiện

Em xin chân thành cảm ơn!

Hà Nội, tháng 5 năm 2018

Sinh viên

Vũ Thị Thúy Hằng

Trang 4

DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT

STT Chữ viết tắt, ký hiệu Tên đầy đủ

1 AIDS Hội chứng suy giảm miễn dịch mắc phải

5 Cmax Nồng độ huyết thanh tối đa

7 EMB hoặc E Ethambutol

9 HIV Virus gây suy giảm miễn dịch ở người

11 INH hoặc H Isoniazid

13 LC-MS/MS Hệ thống sắc ký lỏng ghép khối phổ đầu dò 3

tứ cực

15 MIC Nồng độ ức chế tối thiểu

16 NAT2 N-acetyl Transferase 2

18 PZA hoặc Z Pyrazinamide

Trang 5

Trang 6

DANH MỤC BẢNG

Bảng 1.1 Tỷ số nồng độ thuốc trong tổn thương và trong huyết

Bảng 3.1 Đặc điểm về giới tính của hai nhóm bệnh nhân 21

Bảng 3.3 Giá trị các thông số dược động học (Cmax, AUC, Vd) của

Bảng 3.4 Giá trị các thông số dược động học (Cmax, AUC, Vd) của

Bảng 3.5 Giá trị Cmax của 2 nhóm bệnh nhân lao mới và lao tái trị 29 Bảng 3.6 Giá trị AUC của 2 nhóm bệnh nhân lao mới và lao tái trị 29 Bảng 3.7 Đánh giá liều theo cân nặng của nhóm lao mới 30 Bảng 3.8 Đánh giá liều theo cân nặng của nhóm lao tái trị 31

Trang 7

DANH MỤC HÌNH

Hình vẽ,

đồ thị Tên hình vẽ, đồ thị Trang

Hình 1.2 Mô hình chuyển hóa isoniazid bởi NAT2 7 Hình 1.3 Các thông số dược động học của isoniazid 15

Hình 1.4 Nồng độ trung bình của isoniazid ở mỗi thời điểm lấy mẫu

Hình 3.1 Cân nặng của nhóm bệnh nhân lao mới và lao tái trị 22 Hình 3.2 Tỷ lệ phần trăm giữa liều dùng và bệnh nhân 23

Hình 3.3 Nồng độ của các bệnh nhân nhóm (1) lấy mẫu tại thời điểm

Hình 3.4 Nồng độ của các bệnh nhân nhóm (2) lấy mẫu tại thời điểm

Hình 3.5 Liều và Cmax của các bệnh nhân tham gia nghiên cứu

Hình 3.6 Cmax của nhóm bệnh nhân lấy mẫu tại thời điểm 2, 5, 8, và

Hình 3.7 Nồng độ INH ở mỗi bệnh nhân tại thời điểm 2 giờ sau khi

Trang 8

MỤC LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT

DANH MỤC BẢNG

DANH MỤC HÌNH

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 2

1.1 Đại cương về bệnh lao 2

1.1.1 Nguyên nhân gây bệnh 2

1.1.2 Sự kháng thuốc của vi khuẩn lao 3

1.2 Tổng quan về isoniazid 4

1.2.1 Cấu trúc hóa học 4

1.2.2 Dược lực học 5

1.2.3 Dược động học của isoniazid 6

1.2.4 Một số yếu tố ảnh hưởng đến dược động học của isoniazid 8

1.2.5 Mô hình và một số nghiên cứu về dược động học của isoniazid 14

1.3 Phác đồ điều trị lao mới và lao tái trị có isoniazid [5] 16

1.3.1 Đặc điểm lao mới và lao tái trị 16

1.3.2 Phác đồ điều trị lao mới và lao tái trị 17

CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 18

2.1 Đối tượng nghiên cứu: 18

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn 18

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ 18

2.2 Nội dung nghiên cứu 18

2.2.1 Khảo sát đặc điểm bệnh nhân 20

Trang 9

2.2.2 Xác định các thông số dược động học của isoniazid trên bệnh nhân lao

mới và lao tái trị 20

2.3 Phương pháp nghiên cứu 18

2.3.1 Chọn mẫu 18

2.3.2 Thu thập thông tin 19

2.3.3 Lấy mẫu định lượng nồng độ isoniazid huyết thanh 19

2.3.4 Xử lý số liệu 19

CHƯƠNG III THỰC NGHIỆM, KẾT QỦA VÀ BÀN LUẬN 21

3.1 Kết quả 21

3.1.1 Thông tin chung về bệnh nhân 21

3.1.2 Liều lượng thuốc 23

3.1.3 Nồng độ thuốc của bệnh nhân tại 2 thời điểm lấy mẫu máu khác nhau và các thông số dược động học 24

3.1.4 So sánh giá trị các thông số AUC, Cmax, Vd giữa 2 nhóm bệnh nhân lao mới và lao tái trị 29

3.2 Bàn luận 33

KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 38 TÀI LIỆU THAM KHẢO

Trang 10

ĐẶT VẤN ĐỀ

Bệnh lao đã xuất hiện từ nhiều thế kỷ trước và vẫn là một vấn đề chính trong sức khoẻ toàn cầu Nó là một trong 10 nguyên nhân hàng đầu gây tử vong trên toàn thế giới (đứng thứ 9) và trong 5 năm qua, nó đã trở thành nguyên nhân gây tử vong hàng đầu do bệnh truyền nhiễm trên toàn thế giới, xếp hạng trên HIV/AIDS [48]

Hiện nay, Chương trình chống lao quốc gia áp dụng các công thức hóa trị liệu ngắn ngày có kiểm soát trực tiếp Phác đồ điều trị hiệu quả là sử dụng bốn thuốc tiêu chuẩn trong 06 tháng cho điều trị ban đầu của bệnh lao phổi nhạy cảm [47,12].Tác dụng diệt khuẩn của thuốc chống lao phụ thuộc vào nồng độ đạt được của thuốc trong huyết tương và trong tổn thương Để tiêu diệt được vi khuẩn lao trong tổn thương, nồng độ thuốc trong huyết tương phải đạt được nồng độ điều trị Mỗi thuốc chống lao có nồng độ điều trị khác nhau Khi bệnh nhân sử dụng thuốc chống lao, nếu nồng độ thuốc trong huyết tương thấp, có thể dẫn tới khả năng đáp ứng điều trị thấp, tăng nguy cơ kháng thuốc, làm tăng khả năng thất bại trong điều trị và sớm tái phát [6]

Bệnh lao hiện đang được điều trị bằng liệu pháp phối hợp Tuy nhiên, nghiên cứu và tối ưu hóa phác đồ đơn trị liệu sẽ cho phép nâng hiệu quả kết hợp trong phác đồ điều trị bệnh lao Hơn nữa, trong 2 – 5 ngày đầu điều trị bệnh lao, Isoniazid (INH) cho thấy tác dụng diệt khuẩn sớm rõ ràng trong phác đồ [24]

Isoniazid là một trong những thuốc được sử dụng rộng rãi như một liệu pháp đầu tay trong điều trị lao Tuy nhiên hiện nay trên quần thể bệnh nhân lao Việt Nam các nghiên cứu đánh giá dược động học, dược lực học, dược động học/dược lực học, các yếu tố ảnh hưởng đến hiệu quả điều trị, cũng như kiểm soát tình trạng kháng INH còn hạn chế Xuất phát từ nhu cầu thực tế đó

chúng tôi tiến hành đề tài: “Khảo sát các thông số dược động học của

isoniazid trên bệnh nhân lao mới và lao tái trị tại bệnh viện Phổi Hà Nội”

với hai mục tiêu:

1 Đánh giá đặc điểm bệnh nhân lao tại bệnh viện Phổi Hà Nội

2 Xác định các thông số dược động học của isoniazid trên bệnh nhân lao tại bệnh viện Phổi Hà Nội

Trang 11

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1 Đại cương về bệnh lao

1.1.1 Nguyên nhân gây bệnh

- Phân loại vi khuẩn lao

Dựa vào khả năng gây bệnh cho người và động vật, vi khuẩn lao có thể phân loại như sau [9]:

 Mycobacterium tuberculosis Hominis: là nguyên nhân chủ yếu gây

bệnh lao ở con người

 Mycobacterium Bovis: vi khuẩn lao bò, gây bệnh cho những động vật

có sừng như bò, thường gây lao ruột khi uống sữa bò không vô khuẩn

 Mycobacterium avium: vi khuẩn lao chim, gây bệnh ở chim, có thể

gây bệnh ở người, thường gây tổn thương ở hạch

 Mycobacterium microti: vi khuẩn gây bệnh ở chuột

- Một số đặc điểm sinh học của vi khuẩn lao

 Vi khuẩn lao có khả năng tồn tại lâu ở môi trường bên ngoài:

Ở điều kiện tự nhiên vi khuẩn có thể tồn tại 3 – 4 tháng Trong phòng thí nghiệm người ta có thể bảo quản vi khuẩn trong nhiều năm Trong đờm của bệnh nhân lao ở phòng tối, ẩm sau 3 tháng vi khuẩn vẫn tồn tại và giữ được độc lực Dưới ánh nắng mặt trời vi khuẩn bị chết sau 1,5 giờ Ở 42 0

C vi khuẩn ngừng phát triển và chết sau 10 phút ở 80 0C; với cồn 900 vi khuẩn tồn tại được 3 phút, trong acid phenic 5 % vi khuẩn chỉ sống được 1 phút [9]

 Vi khuẩn lao là loại vi khuẩn hiếu khí:

Khi phát triển vi khuẩn cần đủ oxy, vì vậy giải thích tại sao lao phổi là thể bệnh gặp nhiều nhất trong các hang lao có phế quản thông [9]

 Vi khuẩn lao sinh sản chậm:

Trong điều kiện bình thường, trung bình 20 – 24 giờ/1 lần, nhưng có khi hàng tháng, thậm chí “nằm vùng” ở tổn thương rất lâu, khi gặp điều kiện thuận lợi chúng có thể tái phát triển lại [9]

 Con đường lây truyền:

Trang 12

Vi khuẩn lao lây truyền qua đường hô hấp do hít phải các giọt nhỏ bắn

ra khi ho, hắt hơi hoặc nói chuyện có chứa vi khuẩn lao được sinh ra trong quá trình ho, khạc, hắt hơi hoặc nói chuyện với người bị lao phổi trong giai đoạn tiến triển [3,25]

- Đặc điểm của các quần thể vi khuẩn lao

Chuyển hóa của vi khuẩn lao tùy theo loại tổn thương: hang, bã đậu,…độ pH và phản ứng oxy tại vùng tổn thương; D.Mitchison và J.M.Dickinson tại Hội nghị chống lao quốc tế lần thứ 24 tại Brucxen (Bỉ) đã chia quần thể vi khuẩn lao trong các tổn thương thành 4 nhóm [9]:

 Nhóm A: gồm những vi khuẩn khu trú ở vách hang lao có đủ oxy, độ

pH kiềm, thuận lợi cho sự phát triển của vi khuẩn, là nhóm vi khuẩn phát triển mạnh, số lượng lớn, nằm ngoài tế bào Nhóm này dễ bị các thuốc chống lao tiêu diệt

 Nhóm B: gồm những vi khuẩn khu trú ở vách hang lao nhưng sâu hơn, độ pH kiềm, phân áp oxy thấp nên phát triển chậm, chỉ chuyển hóa từng đợt ngắn khoảng 1 giờ Nhóm này chỉ có rifampicin (RMP) và INH là

Các thuốc chống lao có khả năng diệt nhanh vi khuẩn lao thuộc nhóm

A, nhưng rất khó với nhóm B và nhóm C Vì vậy, phải điều trị lâu dài nhằm tiêu diệt triệt để nhóm B và nhóm C tránh hiện tượng tái phát bệnh

1.1.2 Sự kháng thuốc của vi khuẩn lao

Trong những năm gần đây, sự kháng thuốc của vi khuẩn lao đã trở thành mối đe dọa ngày càng tăng đối với sức khoẻ cộng đồng toàn cầu, là một

thách thức quan trọng trong việc kiểm soát bệnh lao toàn cầu

Trang 13

- Ba con đường dẫn đến lao kháng thuốc

Tính kháng thuốc của vi khuẩn lao được chia làm 3 loại [6,8,11,46]:

 Kháng thuốc tiên phát: là những trường hợp, vi khuẩn kháng thuốc ở những bệnh nhân chưa từng được điều trị lao bao giờ hoặc được điều trị chưa được 1 tháng

 Kháng thuốc mắc phải: là những trường hợp, vi khuẩn kháng thuốc ở những bệnh nhân đã điều trị lao được từ 1 tháng trở lên, bao gồm cả những trường hợp thất bại điều trị và tái phát

 Đa kháng thuốc: là hiện tượng vi khuẩn lao kháng lại ít nhất hai loại thuốc chống lao, trong đó có kháng rifampicin và INH và kháng cùng với các thuốc chống lao khác

- Cơ chế kháng thuốc [8,9]

Có hai giả thuyết giải thích cho cơ chế sự kháng thuốc của vi khuẩn lao:

 Thuyết chọn lọc các gen đột biến:

Trong quá trình nhân lên ở một số vi khuẩn, xuất hiện hiện tượng đột biến gen kháng thuốc với tần số nhất định Khi điều trị không đúng, tạo nên sự khuếch đại tần số đột biến gen kháng thuốc, gây nên sự kháng thuốc mắc phải

Trang 14

- Gồm có vòng pyridine và nhóm hydrazine  đều cần thiết cho hoạt tính sinh học của INH [19]

- Bột kết tinh trắng hoặc dạng kết tinh không màu Dễ tan trong nước, khó tan trong ete và cloroform [2,19]

1.2.2 Dƣợc lực học

1.2.2.1 Cơ chế tác dụng của isoniazid [1,8,9,42]

Mặc dù isoniazid đã được sử dụng điều trị lao vài thập kỷ và đến nay vẫn được coi là thuốc số một trong điều trị tất cả các thể lao, nhưng cơ chế tác dụng của thuốc vẫn còn chưa được giải thích đầy đủ Theo Takayama và cộng

sự (1975), acid mycolic là một thành phần quan trọng trong cấu trúc mạng của trực khuẩn lao Giai đoạn đầu của quá trình tổng hợp mycolic là sự kéo dài mạch của acid nhờ enzym desaturase Với nồng độ rất thấp của INH, enzym này bị ức chế làm ngăn cản sự kéo dài mạch của acid mycolic dần dần giảm số lượng lipid của màng vi khuẩn làm vi khuẩn không phát triển được

Ngoài ra, một số tác giả còn cho rằng, INH tạo chelat với Cu2+ và ức chế cạnh tranh với nicotinamid và pyridoxin làm rối loạn chuyển hóa của trực khuẩn lao

1.2.2.2 Phổ tác dụng

Thuốc có tác dụng tốt với mọi dạng lao cả trong và ngoài phổi, cả thể cấp và thể mạn Ngoài ra, ở nồng độ cao còn có tác dụng với vi khuẩn lao cơ

hội như Mycobacterium kansasii [1]

Diệt khuẩn với vi khuẩn phân chia nhanh, kìm khuẩn với vi khuẩn trạng thái nghỉ Phổ tác dụng của isoniazid bao gồm một số loài của chi

Mycobacterium: M tuberculosis, M bovis, và M kansaii Isoniazid là một

loại kháng sinh đặc hiệu cao đối với chi này; tuy nhiên, nó hầu như không hiệu quả đối với các loài vi sinh vật khác Isoniazid vẫn là thuốc ưu tiên dùng

để điều trị lao một phần do nồng độ ức chế tối thiểu xuất hiện của nó (MIC) là

0,1 - 0,7 μM để chống lại M tuberculosis Mặc dù isoniazid thường xuyên

phải phối hợp với các thuốc khác, nó cũng đã được chỉ định một mình như một tác nhân dự phòng [19]

Trang 15

1.2.2.3 Tác dụng không mong muốn của isoniazid [1,8]

- Với gan:

Viêm gan, hoại tử tế bào gan, tăng aminotransferase (AST, ALT) Độc tính với gan tăng lên nhiều nếu bệnh nhân dùng đồng thời với các thuốc gây độc với gan như rifampicin, pyrazinamid hoặc uống rượu Để hạn chế độc tính với gan cần dùng kèm với thuốc bảo vệ gan trong thời gian điều trị và theo dõi định kỳ AST, ALT

- Với thần kinh và tâm thần:

Viêm dây thần kinh ngoại biên, rối loạn tâm thần thể hưng cảm, tăng cơn động kinh, co giật, hay gặp ở người suy dinh dưỡng, nghiện rượu và người có tiền sử bệnh tâm thần Để hạn chế tác dụng không mong muốn trên thần kinh, cần bổ sung vitamin B6 trong thời gian điều trị

- Các tác dụng không mong muốn khác:

Thiếu máu, giảm tiểu cầu, mất bạch cầu hạt, các phản ứng dị ứng, rối loạn tiêu hóa, …

1.2.3 Dƣợc động học của isoniazid

1.2.3.1 Hấp thu

Isoniazid hấp thu nhanh và hoàn toàn theo đường tiêu hóa và tiêm Sau khi uống thuốc 1 – 2 giờ thuốc đạt nồng độ tối đa trong máu là 3 – 5 µg/ml, duy trì tác dụng 10 – 24 giờ, thức ăn và các antacid làm giảm hấp thu của thuốc [1,2,8,19]

Có bằng chứng cho thấy, bệnh nhân có HIV dương tính, khả năng hấp thu isoniazid kém [19]

1.2.3.2 Phân bố

Thuốc phân bố vào tất cả các mô của dịch cơ thể, đạt nồng độ cao ở hoạt dịch, dịch màng bụng, màng phổi Nồng độ dịch não tủy đạt khoảng 90 đến 100 % nồng độ trong huyết tương trong vòng 3 đến 6 giờ, bất kể màng não có bị viêm hay không (trong bệnh viêm màng não do lao mức độ viêm

của màng não nhẹ), nồng độ này gấp hơn 30 lần so với MIC đối với M

Trang 16

tỉ lệ liên kết với protein huyết tương là rất thấp [19]

1.2.3.3 Chuyển hoá và thải trừ

Thuốc chuyển hóa ở gan bằng phản ứng acetyl hóa, sản phẩm chuyển hóa mất hoạt tính; tốc độ phản ứng acetyl hóa không phụ thuộc vào giới tính, tuổi tác mà phụ thuộc nhiều vào yếu tố di truyền (người Châu Á chủ yếu thuộc loại chuyển hóa nhanh) [1,2,8]

Isoniazid được chuyển hóa bởi enzyme NAT2 đa hình gen, con đường chuyển hóa chính như hình 1.2

Hình 1.2: Mô hình chuyển hóa isoniazid bởi NAT2

INH được chuyển hóa thành acetyl isoniazid bởi NAT2, sau đó được thủy phân để tạo thành acetylhydrazine Acetylhydrazine có thể được chuyển đổi thành diacetylhydrazine bởi một quá trình acetyl hóa hay bị oxy hóa bởi cytochrome P-450 2E1 (CYP2E1) để tạo thành hợp chất formhepatotoxic Hoạt động acetyl hóa chậm làm tăng nguy cơ tổn thương gan do phần lớn các acetylhydrazine bị oxy hóa [23]

NAT2 chịu trách nhiệm chính cho sự chuyển hóa của INH Các kiểu hình NAT2 acetyl hóa được phân loại là: acetyl hóa nhanh, trung gian, hoặc chậm (RA, IA, hoặc SA) [39] Với kiểu hình RA nên dùng liều lớn hơn của INH so với kiểu hình SA Nồng độ thuốc thấp trong huyết tương ở những bệnh nhân có kiểu hình RA là một trong những lý do cho sự thất bại điều trị Mặt khác, những bệnh nhân có kiểu hình SA hay gây ra phản ứng bất lợi Đa

Trang 17

hình gen cho thấy có sự khác biệt ở các chủng tộc: gần 50 % ở người da trắng

là SA, trong khi tần số của SA của người Nhật là chỉ có 10 % [10,13]

Thời gian bán thải của isoniazid ở người bệnh có chức năng gan thận bình thường là từ 1 – 4 giờ phụ thuộc vào loại chuyển hóa thuốc nhanh hoặc chậm và kéo dài hơn ở người bệnh suy giảm chức năng gan hoặc suy thận nặng Ở người lớn có chức năng thận bình thường, trên 75 % thuốc thải trừ qua thận trong vòng 24 giờ chủ yếu dưới dạng chất chuyển hóa không hoạt tính Một lượng nhỏ thải từ qua nước bọt, đờm và qua phân Thuốc có thể được loại khỏi máu bằng thẩm phân thận nhân tạo hay thẩm phân màng bụng [7]

Thời gian bán thải (t1/2) của INH ở người có kiểu hình acetyl hóa nhanh

là 35 phút – 110 phút; ở người có kiểu hình acetyl hóa chậm là 110 phút – 400 phút [44]

Độ thanh thải của INH vào khoảng 41 ml/phút và không bị ảnh hưởng bởi thời gian định lượng (3 giờ hoặc 6 giờ sau khi uống thuốc) [44]

1.2.4 Một số yếu tố ảnh hưởng đến dược động học của isoniazid

1.2.4.1 Liều lượng thuốc và nồng độ thuốc

Tác dụng diệt khuẩn của thuốc phụ thuộc vào nồng độ thuốc đạt được trong huyết thanh và trong tổn thương Các nồng độ này liên quan trực tiếp

đến liều lượng thuốc và cách dùng thuốc [9]

 Liều lượng thuốc

Trong nghiên cứu của Naveen Kumar, K.G và cộng sự năm 2014 trên chuột được gây nhiễm lao qua đường hô hấp, cho thấy nồng độ INH trong máu của chuột tuyến tính với liều dùng của thuốc, với liều là 3 mg/kg thì có

Khi nâng mức liều lên 30 mg/kg thì đạt Cmax = 8,3 mg/ml và diện tích dưới

đường cong (AUC0-∞) = 14,4 mg.h/ml [27]

 Nồng độ thuốc trong huyết thanh [9]

Nồng độ huyết thanh tối đa (Cmax):

Nồng độ này khác nhau tùy theo từng thuốc và liều lượng thuốc, với

Trang 18

nồng độ này thuốc có tác dụng diệt khuẩn mạnh nhất Các thuốc chống lao dạng uống khi vào cơ thể thường đạt được Cmax sau 2 giờ Các nghiên cứu trên thế giới cho biết thức ăn làm giảm hấp thu INH, do vậy cần uống thuốc lúc đói

Nồng độ ức chế tối thiểu (MIC):

Là nồng độ thấp nhất của từng loại thuốc có khả năng ức chế sự phát triển của vi khuẩn lao

So sánh giữa nồng độ huyết thanh tối đa và nồng độ ức chế tối thiểu, người ta có một hệ số gọi là hệ số vượt Hệ số vượt càng lớn thì tác dụng của thuốc càng mạnh Các thuốc muốn đạt được tác dụng diệt khuẩn thì hệ số vượt tối thiểu phải là 20

Nồng độ ức chế tối thiểu trong huyết thanh của INH với vi khuẩn lao là 0,04 µg/ml, hệ số vượt là 20 ở người acetyl hóa nhanh và 62 ở người acetyl hóa chậm

 Nồng độ thuốc trong vị trí tổn thương [9]

Nồng độ này rất quan trọng vì là nơi thuốc tác động trực tiếp tới vi khuẩn lao Người ta quan tâm tới tỷ số giữa nồng độ thuốc trong tổn thương

và nồng độ thuốc trong huyết thanh Tỷ số này phụ thuộc vào từng loại thuốc

và từng loại tổn thương, như ví dụ sau:

Bảng 1.1: Tỷ số nồng độ thuốc trong tổn thương và trong huyết thanh

Trang 19

1.2.4.2 Kiểu hình acetyl hóa của NAT2

Nghiên cứu ở 129 bệnh nhân lao tại Nhật Bản (2008) cho thấy kiểu hình acetyl hóa nhanh (RA) chiếm 46,5 %, acetyl hóa chậm (SA) là 9,3 %, acetyl hóa trung gian (IA) 44,2 % Đồng thời nghiên cứu này còn cho thấy có

sự khác biệt rõ rệt giữa các nhóm bệnh nhân có RA, SA và IA về nồng độ

isoniazid trong huyết tương bệnh nhân ở thời điểm 2h sau khi uống [20]

Cũng như vậy, kết quả nghiên cứu tại Balan trên 130 bệnh nhân lao cho thấy SA chiếm 64,6 %, RA 5,4 % và IA là 30 % và có mối liên quan giữa nồng độ isoniazid trong huyết tương ở thời điểm 3h sau khi uống với loại hình

acetyl hóa Các nghiên cứu khác cũng cho thấy có mối liên quan [49]

Nghiên cứu ở 144 bệnh nhân lao của Sotsuka K và cộng sự (2011) cho thấy SA chiếm 9,03 %, RA chiếm 45,14 % và IA chiếm 45,83 % Nồng độ INH trung bình sau 2 giờ uống thuốc chống lao cao nhất là nhóm SA; nồng độ INH trong nhóm RA và IA ít hơn 50% so với nhóm SA và thấp hơn so với các nhóm SA khoảng 32% [38]

Các nghiên cứu tại Việt Nam về dược động học của thuốc chống lao trên bệnh nhân và người tình nguyện khỏe mạnh cho thấy mặc dù được uống cùng loại thuốc, cùng liều như nhau nhưng có sự khác biệt rất lớn giữa các cá thể về nồng độ thuốc trong huyết tương Trong nghiên cứu của Lê Thị Luyến

và cộng sự năm 2005 cho thấy nồng độ rifampicin trong huyết tương bệnh nhân lao khác biệt lớn giữa các cá thể Các nghiên cứu tiếp theo của Lê Thị Luyến và cộng sự cũng cho thấy nồng độ rifampicin, isoniazid và pirazinamid trong huyết tương của bệnh nhân lao ở cùng một thời điểm sau uống thuốc có

sự khác biệt rất lớn [4,5]

Kết quả cho thấy dược động học của INH có mối liên quan mật thiết với kiểu hình acetyl hóa của NAT2, và do đó, diện tích dưới đường cong (AUC0-24) và tỷ lệ phần trăm của thời gian trong đó nồng độ isoniazid trên

MIC (T > MIC) sẽ khác nhau giữa các kiểu hình acetyl nhanh và chậm, mặc

dù bệnh nhân nhận được cùng một liều lượng của isoniazid

Vì vậy, hiệu quả tổng thể từ liều khuyến cáo hiện tại của isoniazid có thể khác nhau giữa các nhóm dân tộc khác nhau Và như vậy, liều chuẩn

Trang 20

hướng dẫn trong quần thể bệnh nhân khác nhau cần phải được xem xét lại

1.2.4.3 Suy giảm chức năng gan

Trong các thuốc chống lao hàng thứ nhất (isoniazid, rifampicin, ethambutol (EMB), streptomycin và pyrazinamid), pyrazinamid được coi là độc nhất với gan và nên tránh đối với những người bị bệnh gan Isoniazid và rifampicin cũng có độc tính với gan nhưng nếu kết hợp độc tính sẽ mạnh hơn

là dùng đơn lẻ Hầu hết các trường hợp tổn thương gan đều xuất hiện trong vòng 2 – 3 tháng kể từ khi bắt đầu điều trị [22,37,40]

Điều trị lao ở bệnh nhân bị suy giảm chức năng gan gây ra các vấn đề lâm sàng khác nhau như tăng nguy cơ mắc viêm gan do thuốc Tuy nhiên người ta chỉ ra rằng các thuốc chống lao gây độc cho gan có thể được sử dụng một cách an toàn ở bệnh nhân bị suy giảm chức năng gan nếu số lượng thuốc được điều chỉnh một cách phù hợp [30] Do đó nguyên tắc chính là giảm số

lượng thuốc và tăng thời gian điều trị [37]

1.2.4.4 Suy giảm chức năng thận

Bệnh nhân suy thận có thể dùng liều bình thường không cần hiệu chỉnh [7] Clive H Gold và cộng sự (1976) đã chỉ ra rằng thời gian bán thải INH trong huyết tương trung bình (222,4 ± 163,4 phút) sau khi truyền tĩnh mạch (5 mg/kg) dài hơn đáng kể ở 18 bệnh nhân người Châu Phi da đen bị suy thận (creatinine huyết thanh trung bình 8,1 ± 3,86 mg/100 ml) so với thời gian bán thải trung bình (118 phút) của bệnh nhân lao da đen có chức năng thận bình thường, tuy nhiên không có mối tương quan đáng kể giữa sự kéo dài thời gian bán thải với các thông số chức năng của thận [21] và như vậy giảm liều INH

là không cần thiết ở bệnh nhân suy thận

Việc giảm liều là không cần thiết với bệnh nhân suy thận; liều được cho lên tới 300 mg/ngày INH làm tăng quá trình đảo thải vitamin B6 qua đường tiết niệu, làm tăng nguy cơ nhiễm độc thần kinh ở bệnh nhân bị bệnh

thận và bổ sung vitamin B6 đã được khuyến cáo dự phòng [28,32]

Trang 21

1.2.4.5 Nhiễm HIV

Lao là bệnh nhiễm trùng cơ hội nghiêm trọng nhất và là nguyên nhân hàng đầu gây tử vong ở những người sống với HIV/AIDS Tại khu vực cận Sahara Châu Phi, đa số bệnh nhân lao có HIV dương tính [43] Nhiều nghiên cứu cũng đã báo cáo rằng những người đồng nhiễm HIV-TB có tỷ

lệ tử vong và tái phát cao hơn so với người sử dụng thuốc kháng lao mà không bị nhiễm HIV

Một nghiên cứu từ miền nam Ấn Độ cho thấy bệnh lao nhiễm HIV làm giảm khả năng hấp thu và giảm Cmax với AUC của RMP và INH [16] Tuy

nhiên, trong 1 số báo cáo chỉ ra rằng, nồng độ các thuốc chống lao không liên quan đến tình trạng nhiễm hay không nhiễm HIV Như vậy, tác động của đồng nhiễm HIV đối với dược động học của bốn thuốc chống lao hàng đầu dường như phần lớn phụ thuộc vào tình trạng lâm sàng của bệnh nhân và các loại thuốc cùng lúc mà bệnh nhân đang tiếp nhận [43]

1.2.4.6 Đái tháo đường và lao

Mối quan hệ giữa bệnh lao và bệnh tiểu đường là hai chiều Dung nạp glucose bị suy giảm là một yếu tố nguy cơ cho bệnh lao và các nghiên cứu cho thấy tỷ lệ mắc bệnh tiểu đường cao ở bệnh nhân lao Liệt dạ dày dẫn đến

sự hấp thu chậm, sự tương tác giữa thuốc với các thuốc phối hợp khác, hoặc các biến chứng như bệnh lý thận là một số trong những yếu tố có thể làm thay đổi nồng độ thuốc chống lao Sự thay đổi dược động học của thuốc chống lao đảm bảo cần phải theo dõi và thay đổi phác đồ điều trị cho các bệnh nhân tiểu đường [16] Nó đã được chỉ ra rằng bệnh tiểu đường có liên quan đến phản ứng chậm, nồng độ thuốc trong huyết tương dự đoán có thể thấp hơn nồng độ đạt hiệu quả điều trị ở những bệnh nhân mắc cả lao và tiểu đường [16,26]

Đái tháo đường tác động bất lợi đến kết cục điều trị lao, giảm tỷ lệ chữa khỏi và tăng nguy cơ tái phát và làm xuất hiện kháng thuốc [26]

1.2.4.7 Tương tác thuốc-thuốc

Sự hấp thu của INH bị giảm khi dùng chung với thuốc kháng acid Insulin gây ra những thay đổi trong dược động học của INH bằng cách tăng cường sự hấp thu đường ruột và làm tăng nồng độ trong phổi [16]

Trang 22

1.2.4.8 Tuổi tác [16]

Tuổi là một yếu tố quan trọng có ảnh hưởng sâu sắc đến nồng độ thuốc

và làm thay đổi đáng kể thông số dược động học của mỗi thuốc, dẫn đến ảnh hưởng hiệu quả và các tác dụng phụ của nó

 Trẻ em

Ở trẻ sinh non thiếu tháng hoặc thiếu cân, thời gian bán thải tăng và thải trừ giảm, đặc biệt ở đối tượng có kiểu hình acetyl hóa chậm vì vậy cần thận trọng khi dùng liều 10 mg/kg ở nhóm đối tượng này Nhưng nhìn chung, trẻ em thải trừ INH nhanh hơn so với người lớn [15,33] Tuổi ảnh hưởng đến chuyển hóa thuốc, cần có liều cao hơn ở trẻ nhỏ để đạt mức liều được cho là

có hiệu quả diệt khuẩn Liều WHO khuyến cáo mới nhất là 10 (7-15) mg/kg trước đây là 5 (4-6) mg/kg [15]

Một nghiên cứu khác của Stephanie và cộng sự cũng chỉ ra rằng giá trị AUC và nồng độ INH ở các thời điểm khác nhau của trẻ dưới 13 tuổi thấp hơn đáng kể so với một nghiên cứu tương tự trên người lớn với cùng một mức liều của INH [41]

Các nghiên cứu cho thấy rằng trẻ từ 1 tháng đến 6 tuổi bài xuất INH nhanh hơn và Cmax thấp hơn khi cho liều 4-6 mg/kg, điều này có thể được cải thiện bằng cách dùng thuốc dựa trên diện tích bề mặt cơ thể chứ không phải là

trọng lượng cơ thể

 Người cao tuổi

Một nghiên cứu từ miền Nam Ấn Độ đã chỉ ra rằng bệnh nhân trên 60 tuổi có nồng độ RMP, INH và PZA trong 2 giờ cao hơn đáng kể so với những người dưới 60 tuổi (những phát hiện chưa được công bố)

1.2.4.9 Giới tính

Nam giới có nồng độ thuốc chống lao thấp hơn so với phụ nữ; phụ nữ

có nồng độ RMP và INH tương đối cao hơn nhưng nồng độ EMB thấp hơn so với nam giới Tuy nhiên, cơ chế khác biệt về giới tính trong dược động học của thuốc vẫn chưa được rõ ràng [16]

Trang 23

1.2.4.10 Tình trạng dinh dƣỡng [16]

Sử dụng thuốc và tình trạng dinh dưỡng tương tác với nhau Các thay đổi sinh lý bệnh do suy dinh dưỡng có thể làm thay đổi quá trình dược động học, đáp ứng thuốc và độc tính Sự suy dinh dưỡng ở bệnh nhân lao là phổ biến

1.2.4.11 Thức ăn [16]

Thức ăn đưa vào ảnh hưởng đến khả dụng sinh học của thuốc Hầu hết các nghiên cứu được thực hiện ở những người khỏe mạnh hay một số nghiên cứu được thực hiện ở bệnh nhân lao đều cho thấy thức ăn làm giảm nồng độ thuốc trong máu Một nghiên cứu từ phía Nam Ấn Độ cho bệnh nhân lao cho thấy dùng thuốc với thức ăn làm giảm nồng độ trong huyết tương xuống

50 %, 45 % và 34 % đối với RMP, INH và PZA

Thức ăn làm giảm sinh khả dụng tuyệt đối của INH và RMP tương ứng là 15 % và 16 %; làm giảm Cmax của INH, RMP và PZA lần lượt là 42%, 22 % và 10 % Một nghiên cứu ở các bệnh nhân lao sau 2 tuần điều trị cho thấy một chế độ ăn nhiều carbohydrate đã làm giảm AUC0-8 và Cmax của isoniazid Gần đây, người ta thấy rằng thức ăn làm giảm Cmax và AUC0-10của tất cả các thuốc chống lao dòng đầu ở bệnh nhân lao sau ít nhất 4 ngày

điều trị [34]

1.2.5 Mô hình và một số nghiên cứu về dƣợc động học của isoniazid

Mô hình dược động học hai ngăn là mô hình được sử dụng ở phần lớn các nghiên cứu để khớp dữ liệu nồng độ thuốc – thời gian và tính các thông số

dược động học của INH [14,36,45]

Trong một nghiên cứu của Tawanda Gumbo và cộng sự nhằm đánh giá ảnh hưởng của dược động học đến kết quả điều trị lao phổi Trong 2 tháng đầu tiên, 142 bệnh nhân nhận được các liều hàng ngày, trong đó liều của isoniazid là 300 mg Kết quả của nghiên cứu cho thấy Cmax của PZA, RMP và INH là yếu tố quan trọng báo sự chuyển đổi đờm sau 2 tháng Bên cạnh đó nghiên cứu cũng chỉ ra giá trị AUC tối ưu của INH là 52 mg.h/l, giá trị Cmaxtối ưu là 8,8 mg/l [31]

Trang 24

Hình 1.3: Các thông số dược động học của isoniazid trên 142 bệnh

nhân [31]

Theo nghiên cứu của Helen McIlleron và cộng sự năm 2006 để đánh giá các yếu tố quyết định biến đổi dược động học Nghiên cứu được tiến hành trên 142 bệnh nhân lao phổi, với liều trung bình của isoniazid là 6,5 (IQR: 4,8–8,8) mg/kg [29] Nồng độ trung bình của INH tại các thời điểm lấy mẫu được thể hiện như hình sau:

Hình 1.4: Nồng độ trung bình của isoniazid ở mỗi thời điểm lấy mẫu (N = 142) [29]

Vạch ngang cho biết phạm vi nồng độ tại mỗi thời điểm lấy mẫu và các hộp đại diện cho phạm vi 25 % đến 75 % Tại thời điểm lấy mẫu 2h, người ta thu được nồng độ trung bình là 5,0 (IQR: 3,6 – 7,1) mg/l; nồng độ thấp nhất

và cao nhất tương ứng là 0,4 và 13,6 mg/l

Trang 25

Cmax trung bình của INH là 6,5 (IQR: 4,9-8,7) mg/l; nồng độ thấp nhất

và cao nhất tương ứng là 0,5 và 15,0 mg/l Chỉ có 3 trong số 142 người tham gia (2 %) có nồng độ đỉnh thấp hơn 3 mg/l

Một nghiên cứu của Paolo Denti ở Tanzania về dược động học của các thuốc kháng lao trên bệnh nhân mới được chẩn đoán mắc lao phổi Bệnh nhân được cho thuốc ở dạng viên kết hợp liều cố định có chứa INH (75 mg), RMP (150 mg), PZA (400 mg) và EMB (275 mg) Liều lượng đã được điều chỉnh dựa trên trọng lượng cơ thể: 3 viên cho bệnh nhân nặng tới 50 kg và 4 viên cho những người nặng hơn 50 kg [14] Kết quả nghiên cứu cho thấy bệnh nhân có kiểu hình acetyl hóa chậm có độ thanh thải thấp hơn (15,5 l/h) so với

IA hoặc RA (26,1 l/h) Các bệnh nhân có kiểu hình acetyl hóa chậm, AUC0-24

và Cmax trung bình tương ứng là 17,1 (IQR: 14,7- 21,2) mg.h/l và 3,53 (IQR: 3,09-3,73) mg/l Bên cạnh đó, bệnh nhân có kiểu hình acetyl hóa nhanh hoặc trung gian có AUC, Cmax trung bình thấp hơn tương ứng là: 9,89 (IQR: 7,99- 12,1) mg.h/l và 3,03 (IQR: 2,76- 3,49) mg/l [14]

Kiểu hình acetyl hóa của NAT2 có là một yếu tố quan trọng liên quan tới chuyển hóa của INH, bệnh nhân có kiểu hình acetyl hóa chậm thì có độ thanh thải thấp hơn và AUC cao hơn so với bệnh nhân có kiểu hình acetyl hóa nhanh hoặc trung gian [14]

1.3 Phác đồ điều trị lao mới và lao tái trị có isoniazid

1.3.1 Đặc điểm lao mới và lao tái trị

Phân loại người bệnh lao theo tiền sử điều trị (theo phân loại mới của WHO) [3]

- Lao mới: người bệnh chưa bao giờ dùng thuốc chống lao hoặc mới dùng thuốc chống lao dưới 1 tháng

- Lao tái trị: là người bệnh đã dùng thuốc chống lao từ 1 tháng trở lên

Bao gồm:

 Tái phát: người bệnh đã được điều trị lao trước đây và được xác định

là khỏi bệnh, hay hoàn thành điều trị ở lần điều trị gần đây nhất, nay được chẩn đoán là mắc lao trở lại

Trang 26

 Thất bại: người bệnh đã được điều trị lao trước đây và được xác định thất bại điều trị ở lần điều trị gần đây nhất

 Điều trị lại sau bỏ trị: người bệnh đã điều trị lao trước đây và được xác định bỏ trị ở lần điều trị gần đây nhất

 Điều trị lại khác: các trường hợp đã từng điều trị lao trước đây nhưng không xác định được kết quả điều trị

1.3.2 Phác đồ điều trị lao mới và lao tái trị

- Phác đồ điều trị lao mới [3,7]

Phác đồ IA: 2RHZE(S)/4RHE

 Hướng dẫn:

Giai đoạn tấn công kéo dài 2 tháng, gồm 4 loại thuốc dùng hàng ngày Giai đoạn duy trì kéo dài 4 tháng, gồm 3 loại thuốc là R, H và E dùng hàng ngày

 Chỉ định:

Cho các trường hợp bệnh lao mới người lớn (chưa điều trị lao bao giờ hoặc đã từng điều trị lao nhưng dưới 1 tháng) Điều trị lao màng tim có thể sử dụng corticosteroid liều 2 mg/kg cân nặng và giảm dần trong tháng đầu tiên

- Phác đồ điều trị lao tái trị [3,7]

Phác đồ II: 2SRHZE/1RHZE/5RHE hoặc 2SRHZE/1RHZE/5R3H3E3

 Hướng dẫn:

Giai đoạn tấn công kéo dài 3 tháng, 2 tháng đầu tiên với cả 5 loại thuốc chống lao thiết yếu S, H, R, Z, E dùng hàng ngày, 1 tháng tiếp theo với 4 loại thuốc (HRZE) dùng hàng ngày

Giai đoạn duy trì kéo dài 5 tháng với 3 loại thuốc H, R và E dùng hàng ngày (hoặc dùng cách quãng 3 lần/tuần)

 Chỉ định:

Cho các trường hợp bệnh lao tái phát, thất bại, điều trị lại sau bỏ trị, tiền sử điều trị khác, không rõ tiền sử điều trị mà không có điều kiện làm xét nghiệm chẩn đoán lao đa kháng nhanh

Định dạng
Số trang	53
Dung lượng	857,96 KB

Khảo sát các thông số dược động học của isoniazid trên bệnh nhân lao mới và lao tái trị tại bệnh viện phổi hà nội​

Khảo sát các thông số dược động học của isoniazid trên bệnh nhân lao mới và lao tái trị tại bệnh viện phổi hà nội