Nguyên nhân và kết quả điều trị vàng da tăng bilirubin gián tiếp ở trẻ sơ sinh tại Bệnh viện Trung ương Thái Nguyên

Nguyên nhân và kết quả điều trị vàng da tăng bilirubin gián tiếp ở trẻ sơ sinh tại Bệnh viện Trung ương Thái Nguyên Nguyên nhân và kết quả điều trị vàng da tăng bilirubin gián tiếp ở trẻ sơ sinh tại Bệnh viện Trung ương Thái Nguyên luận văn tốt nghiệp thạc sĩ

BÙI VĂN ĐỘ

NGUYÊN NHÂN VÀ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ VÀNG DA

TĂNG BILIRUBIN GIÁN TIẾP Ở TRẺ SƠ SINH TẠI

BỆNH VIỆN TRUNG ƯƠNG THÁI NGUYÊN

LUẬN VĂN BÁC SĨ NỘI TRÚ

THÁI NGUYÊN – 2020

BÙI VĂN ĐỘ

NGUYÊN NHÂN VÀ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ VÀNG DA TĂNG BILIRUBIN GIÁN TIẾP Ở TRẺ SƠ SINH TẠI BỆNH VIỆN TRUNG ƯƠNG THÁI NGUYÊN

Chuyên ngành: NHI KHOA

Mã số: NT 62 72 16 55

LUẬN VĂN BÁC SĨ NỘI TRÚ

NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC TIẾN SĨ NGUYỄN BÍCH HOÀNG

THÁI NGUYÊN - 2020

LỜI CAM ĐOAN

Tôi là: Bùi Văn Độ, bác sĩ nội trú khóa 11 Trường Đại học Y Dược Thái Nguyên, chuyên ngành Nhi khoa, xin cam đoan:

` 1 Đây là luận văn do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng

dẫn của thầy TS Nguyễn Bích Hoàng

2 Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đã được công bố tại Việt Nam

3 Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác, trung thực và khách quan, đã được xác định và chấp thuận của cơ sở nơi nghiên cứu

Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về cam kết này

Thái Nguyên, ngày 5 tháng 12 năm 2020

NGƯỜI CAM ĐOAN

Bùi Văn Độ

LỜI CẢM ƠN

Trong suốt quá trình học tập, nghiên cứu và hoàn thành luận văn này, tôi đã nhận được nhiều sự giúp đỡ quý báu của các thầy cô, các anh chị, các bạn đồng nghiệp và gia đình

Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới Tiến sĩ Nguyễn Bích Hoàng,

người thầy tâm huyết đã tận tình hướng dẫn, khích lệ, dành nhiều thời gian trao đổi và định hướng cho tôi trong suốt quá trình thực hiện luận văn

Tôi xin trân trọng cảm ơn Bệnh viện Trung ương Thái Nguyên và các khoa, phòng trung tâm Đặc biệt là Trung tâm Nhi khoa, khoa Sản phụ khoa, các khoa xét nghiệm là nơi đã tạo điều kiện cho tôi học tập, nghiên cứu và thu thập số liệu

Tôi xin trân trọng cảm ơn Trường Đại học Y Dược Thái Nguyên, phòng Đào tạo, Bộ môn Nhi đã tạo điều kiện giúp đỡ tôi trong quá trình học tập, nghiên cứu

Tôi xin cảm ơn các bác sĩ và điều dưỡng khoa Sơ sinh - Cấp cứu nhi đã tạo điều kiện, hỗ trợ tôi hết mình trong quá trình nghiên cứu

Tôi xin cảm ơn ban lãnh đạo cùng tập thể đồng nghiệp của tôi tại Bệnh viện đa khoa Kinh Bắc, là nơi đã tạo mọi điều kiện giúp đỡ, khích lệ tôi trong suốt quá trình tôi học tập và làm nghiên cứu

Tôi xin cảm ơn và ghi nhớ gia đình các bệnh nhi đã tình nguyện tham gia và hợp tác cùng tôi trong quá trình nghiên cứu

Cuối cùng, tôi xin được trân trọng biết ơn gia đình, không ngừng động viên và là chỗ dựa vững chắc cho tôi trong quá trình học tập, nghiên cứu Thái Nguyên, ngày 5 tháng 12 năm 2020

Bùi Văn Độ

DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT

AAP : America Academy of Pediatrics

(Hội Nhi khoa Hoa Kỳ)

ABE : Acute bilirubin encephalopathy

(Bệnh não cấp do bilirubin)

B/A : Bilirubin toàn phần/Albumin

BIND : Bilirubin induced neurologic dysfunction

(Hội chứng rối loạn chức năng thần kinh do bilirubin)

LED : Light Emitting Diode

NADP : Nicotinamide adenine dinucleotide phosphate

TT : Trực tiếp

WBC : White blood cell

(Bạch cầu)

MỤC LỤC

LỜI CAM ĐOAN i

LỜI CẢM ƠN ii

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT iii

MỤC LỤC iv

DANH MỤC BẢNG vi

DANH MỤC HÌNH viii

DANH MỤC SƠ ĐỒ, BIỂU ĐỒ ix

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

Chương 1: TÔNG QUAN 3

1.1 Nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh vàng da tăng bilirubin gián tiếp 3

1.2 Điều trị theo các mức độ vàng da tăng bilirubin gián tiếp 11

1.3 Một số nghiên cứu về vàng da tăng bilirubin gián tiếp ở trẻ sơ sinh 24

Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN NGHIÊN CỨU 29

2.1 Đối tượng nghiên cứu 29

2.3 Địa điểm và thời gian nghiên cứu 29

2.3 Phương pháp nghiên cứu 29

2.4 Nội dung nghiên cứu 30

2.5 Xử lý và phân tích số liệu 38

2.6 Đạo đức nghiên cứu 39

Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 41

3.2 Đặc điểm nguyên nhân vàng da tăng bilirubin gián tiếp ở trẻ sơ sinh 41

3.2 Kết quả điều trị vàng da tăng bilirubin giáp tiếp và một số yếu tố liên quan 49

Chương 4: BÀN LUẬN 56

4.1 Đặc điểm nguyên nhân vàng da tăng bilirubin gián tiếp ở trẻ sơ sinh 56

4.2 Kết quả điều trị vàng da tăng bilirubin giáp tiếp và một số yếu tố liên quan 68

KẾT LUẬN 78 KHUYẾN NGHỊ 80 TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

DANH MỤC BẢNG

Bảng 1.1: Bất đồng nhóm máu mẹ con hệ ABO 6

Bảng 1.2: Phân loại Kramer và mức bilirubin quy ước 12

Bảng 1.3: Chỉ định chiếu đèn và thay máu ở trẻ đẻ non 18

Bảng 2.1: Phân loại vàng da theo Kramer và mức bilirubin quy ước 31

Bảng 2.2: Đánh giá tổn thương chức năng thần kinh do bilrubin gián tiếp theo Johnson và cộng sự năm 1999 32

Bảng 2.3: Đánh giá suy hô hấp theo chỉ số Silverman 32

Bảng 3.1: Đặc điểm nhân khẩu học của đối tượng nghiên cứu 41

Bảng 3.2: Tiền sử của mẹ và con 42

Bảng 3.3: Phân bố một số yếu tố thuận lợi gây vàng da theo thời điểm xuất hiện vàng da 43

Bảng 3.4: Liên quan giữa nồng độ bilirubin và tình trạng đào thải phân su 44

Bảng 3.5: Phân bố thời điểm xuất hiện vàng da theo nguyên nhân vàng da 45

Bảng 3.6: Đặc điểm cận lâm sàng của trẻ vàng da tăng bilirubin gián tiếp 46

Bảng 3.7: Liên quan giữa tình trạng thiếu máu và thời điểm vàng da 46

Bảng 3.8: Phân bố nguyên nhân theo mức độ nặng của bệnh vàng da 47

Bảng 3.9: Nồng độ bilirubin trung bình và tỷ số B/A theo mức độ bệnh não cấp 48

Bảng 3.10: Liên quan giữa một số xét nghiệm máu và tình trạng bệnh 48

Bảng 3.11: Kết quả và phương pháp điều trị trẻ vàng da tăng bilirubin gián tiếp 49

Bảng 3.12: Phân bố phương pháp điều trị theo nguyên nhân vàng da 50

Bảng 3.13: Phân bố kết quả điều trị theo nguyên nhân vàng da 50

Bảng 3.14: Liên quan giữa tuổi thai với phương pháp điều trị 51

Bảng 3.15: Liên quan kết quả điều trị và thời điểm xuất hiện vàng da 51

Bảng 3.16: Liên quan giữa thời gian điều trị và nguyên nhân vàng da 51 Bảng 3.17: Liên quan giữa nồng độ bilirubin trước điều trị với phương

truyền glucose 10% với độ giảm bilirubin 54 Bảng 3.22: Liên quan giữa thời gian điều trị với mức độ nặng của bệnh 55

DANH MỤC HÌNH

Hình 1.1: Tiêu chuẩn ngưỡng điều trị chiếu đèn của AAP (2004) 14 Hình 1.2: Tiêu chuẩn ngưỡng điều trị thay máu của AAP (2004) 17

DANH MỤC SƠ ĐỒ, BIỂU ĐỒ

Biểu đồ 3.1: Phân bố trẻ theo thời điểm xuất hiện vàng da 41

Biểu đồ 3.2: Tỷ lệ bệnh não cấp do bilirubin khi nhập viện 44

Biểu đồ 3.3: Phân bố nguyên nhân gây vàng da 45

Biểu đồ 3.4: Phân bố tỷ lệ mức độ bệnh não cấp do bilirubin 47

Sơ đồ 2.1: Tóm tắt quá trình nghiên cứu 40

ĐẶT VẤN ĐỀ

Vàng da tăng bilirubin gián tiếp là một hiện tượng thường gặp ở trẻ sơ sinh do đặc điểm về chuyển hóa bilirubin của trẻ trong những ngày đầu sau sinh Nghiên cứu của Hanneke Brits (2018) tại Châu Phi cho thấy 55,2% trẻ

sơ sinh đủ tháng khỏe mạnh bị vàng da sơ sinh [46] Tác giả Helal và cộng sự năm 2019 nghiên cứu 647 trẻ sơ sinh nhập viện vì vàng da ở Cairo (Ai Cập) cho kết quả 12% trẻ có biểu hiện rối loạn chức năng thần kinh do bilirubin [53] Trẻ sơ sinh có nồng độ bilirubin gián tiếp trong máu tăng cao quá mức

có thể gây tổn thương hệ thần kinh trung ương dẫn đến tử vong trong giai đoạn cấp hoặc để lại di chứng nặng nề như bại não về sau, ảnh hưởng đến sự phát triển thể chất, tâm thần và vận động của trẻ, là một gánh nặng cho gia đình và xã hội Vàng da tăng bilirubin giáp tiếp ở trẻ sơ sinh là biểu hiện thường gặp trong tuần đầu sau sinh, điều trị chủ yếu là chiếu đèn Tuy nhiên cần theo dõi chặt chẽ trong những ngày đầu sau sinh và can thiệp điều trị kịp thời để phòng tránh những tổn thương não gây hậu quả nghiêm trọng do bilirubin gián tiếp

Tác giả Nguyễn Bích Hoàng (2015) nghiên cứu 118 trẻ sơ sinh vàng da tại Bệnh viện Nhi Trung ương cho thấy có 53,5% trẻ có biểu hiện bệnh não cấp do bilirubin ở mức độ nặng, trẻ vàng da do bất đồng nhóm máu mẹ con hệ ABO chiếm 29,6% và sau thay máu có 37,2% trẻ mang di chứng thần kinh suốt đời [6] Nghiên cứu của Đào Minh Tuyết (2009) cho kết quả tỷ lệ vàng

da ở trẻ nam cao hơn (57,3%) so với trẻ nữ (42,7%) [13] Nghiên cứu của Nguyễn Thị Mai năm 2013 cho thấy trẻ càng sinh non, càng nhẹ cân thì tỷ lệ vàng da sau sinh và di chứng sau ra viện càng cao, tỷ lệ trẻ vàng da do bất đồng nhóm máu mẹ con hệ ABO ở các nhóm tuổi đẻ non khác nhau có sự khác nhau từ 12,9 - 41,4%, tỷ lệ trẻ thay máu là 0,7% [11]

Trung tâm Nhi khoa Bệnh viện Trung ương Thái Nguyên hàng năm có khoảng một ngàn trẻ sơ sinh nhập viện điều trị, luôn có một số lượng không nhỏ trẻ sơ sinh vàng da cần phải can thiệp ngay khi nhập viện và đặc biệt vẫn còn trẻ phải thay máu và tử vong vì bệnh não cấp do bilirubin Bên cạnh đó chương trình sàng lọc ở trẻ sơ sinh ngay sau sinh ngày càng hiệu quả, góp phần phát hiện sớm nhiều bệnh lý, trong đó có một số nguyên nhân gây vàng da sơ sinh, qua đó có thể can thiệp kịp thời, tránh vàng da nặng phải

thay máu Do đó chúng tôi tiến hành thực hiện đề tài “Nguyên nhân và kết quả điều trị vàng da tăng bilirubin gián tiếp ở trẻ sơ sinh tại Bệnh viện Trung ương Thái Nguyên” với hai mục tiêu sau:

1 Mô tả đặc điểm nguyên nhân vàng da tăng bilirubin gián tiếp ở trẻ sơ sinh điều trị tại Bệnh viện Trung ương Thái Nguyên năm 2019 - 2020

2 Đánh giá kết quả điều trị trẻ sơ sinh vàng da tăng bilirubin gián tiếp trên

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN

1.1 Nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh vàng da tăng bilirubin gián tiếp

1.1.1 Một số phân loại về sơ sinh

 Phân loại theo tuổi thai [4]

- Trẻ đẻ non là trẻ sơ sinh đẻ ra sống có tuổi thai dưới 37 tuần Dựa vào

tuổi thai người ta chia làm 3 nhóm trẻ đẻ non:

+ Trẻ cực kỳ non <28 tuần

+ Trẻ rất non từ 28-32 tuần

+ Trẻ non sát giới hạn từ 33-37 tuần

- Trẻ đủ tháng là các trẻ có tuổi thai từ 37 đến dưới 42 tuần

- Trẻ già tháng là trẻ có tuổi thai từ 42 tuần trở lên

 Phân loại theo giai đoạn phát triển [47]

- Trước sinh, việc xác định tuổi thai dựa vào kỳ kinh cuối, siêu âm tiền sản trong 3 tháng đầu, chiều cao tử cung và các chỉ số nhân trắc thai nhi trên siêu âm Việc siêu âm đánh giá tuổi thai chính xác hơn so với việc xác định ngày kinh

- Sau khi sinh:

+ Thời kỳ chu sinh:

Từ 20 tuần thai hay trước 20 tuần thai nhưng sinh ra sống đến 7 ngày sau sinh

+ Thời kỳ sơ sinh sớm: 7 ngày đầu sau sinh

+ Thời kỳ sơ sinh muộn: Từ ngày thứ 8 - 28 ngày sau sinh

+ Thời kỳ sơ sinh: 28 ngày đầu sau sinh

Tuổi chỉnh lại ở trẻ sơ sinh non: Là tuổi tính từ ngày được sinh ra trừ đi thời gian trẻ ra đời sớm Tuổi trẻ đủ tháng tính trung bình là 40 tuần

1.1.2 Nguyên nhân vàng da tăng bilirubin gián tiếp

1.2.1.1 Tan máu nguyên phát

Là những bệnh bẩm sinh, nguyên nhân do rối loạn cấu tạo hồng cầu biểu hiện rõ rệt trong giai đoạn sơ sinh

- Bất thường về cấu tạo màng hồng cầu: Bệnh Minkowski Chaufard, di truyền trội, gen nằm trên nhiễm sắc thể thường Biểu hiện vàng da nặng, sớm, thiếu máu, lách to, tiền sử gia đình Hồng cầu nhỏ, hình cầu, sức bền hồng cầu giảm, có thể cô đặc máu (Hct > 60%)

- Bệnh hồng cầu nhân đặc: Là bệnh đa hồng cầu bẩm sinh

- Thiếu hụt enzym hồng cầu: Thiếu men G6PD

Thiếu men Glucose-6-phosphate dehydrogenase (G6PD) là bệnh thiếu men thường gặp nhất trên thế giới, chúng gây ra những hình ảnh lâm sàng như vàng da sơ sinh, tan huyết cấp và tan huyết mãn hay cũng có thể không gây triệu chứng gì Đây là bệnh di truyền liên quan đến NST X thường xảy ra

ở những người chủng tộc như châu Phi, châu Á, vùng Địa Trung Hải hay Trung Đông Có khoảng 400 triệu người trên thế giới mắc bệnh Thể đồng hợp tử và dị hợp tử đều có thể có triệu chứng bệnh, mặc dù thể bệnh điển hình thì những người thể đồng hợp tử nặng hơn nhiều Sự chuyển đổi nicotinamide adenine dinucleotide phosphate thành dạng rút gọn trong hồng cầu là test cơ bản để chẩn đoán bệnh thiếu men G6PD bằng cách phân tích huỳnh quang (fluorescent spot test) phết máu từ gót chân Những đột biến gen khác nhau sẽ gây ra những mức độ thiếu enzyme khác nhau và sẽ tạo ra những bệnh cảnh lâm sàng tương ứng với mức độ thiếu gen tương ứng Bởi tan huyết cấp là do tình trạng oxy hóa gây ra từ nhiễm trùng, thuốc gây oxy hóa…, nên việc điều trị là hướng đến tránh tình trạng này cũng như những yếu tố gây oxy hóa Tan huyết cấp là bệnh tự giới hạn, nhưng trong một số hiếm trường hợp nó có thể trở nặng và cần phải truyền máu Vàng da sơ sinh có thể cần phải điều trị với

chiếu đèn hay thay máu để ngăn ngừa vàng da nhân Những biến thể có thể gây ra tán huyết mạn tính nhưng ít gặp vì nó liên quan đến sự đột biến gen rải rác hơn tình trạng đột biến gen di truyền như thông thường Thiếu men G6PD làm tăng vỡ hồng cầu khi tiếp xúc với tình trạng oxy hóa Trẻ có thể biểu hiện lâm sàng: Thiếu máu tan huyết cấp, mạn, vàng da sơ sinh và không biểu hiện lâm sàng gì, bệnh hiếm khi dẫn đến chết người

Thiếu men G6PD là một trong những bệnh thiếu máu tan máu bẩm sinh, có mối quan hệ đáng kể giữa các mức độ bilirubin khác nhau với TSH, mức T4 và G6PD (p<0,05) [30] Do đó, chẩn đoán nên được xem xét ở những trẻ có tiền sử gia đình về vàng da, thiếu máu, gan lách to và sỏi mật, đặc biệt

là những trẻ vùng châu Á, châu Phi, vùng Địa Trung Hải và trẻ có cơn tan máu cấp gây ra bởi nhiễm trùng, dùng thuốc gây oxy hóa, hay ăn những thực phẩm có chứa đậu tằm Mặc dù hiếm nhưng thiếu men G6PD cũng có thể gây

ra thiếu máu tan máu mãn không có hồng cầu hình cầu [11]

1.1.2.2 Tan máu thứ phát

- Khối máu tụ: Sự cô lập máu trong các khoang cơ thể có thể gây tăng bilirubin và như vậy gây quá tải con đường thoái hóa bilirubin Thường gặp trong các trường hợp u máu ở đầu, xuất huyết nội sọ và xuất huyết phổi, xuất huyết dưới bao gan, ban xuất huyết hoặc chấm xuất huyết dưới da nhiều

- Trẻ sinh non, sinh ngạt do thiếu oxy, thành mạch và hồng cầu dễ vỡ, giảm tổng hợp enzym glucuronyl transferase tại gan

- Nhiễm khuẩn chu sinh như nhiễm khuẩn huyết: Vàng da tăng cả bilirubin gián tiếp và trực tiếp

- Dùng vitamin K kết hợp, liều cao kéo dài gây vàng da tăng bilirubin gián tiếp, nhất là ở trẻ sinh non Dùng một số thuốc như naphtalein, thiazid gây vàng da trẻ sơ sinh, đặc biệt trẻ sinh non

- Bất đồng nhóm máu mẹ - con: Là hiện tượng tan máu do miễn dịch đồng loại, đặc thù ở lứa tuổi sơ sinh và là nguyên nhân chính gây vàng da tăng bilirubin tự do trầm trọng, có khả năng đe dọa tính mạng trẻ

 Bất đồng nhóm máu ABO

- Cơ chế: Bất đồng nhóm máu ABO thường gặp ở trẻ có nhóm máu A hay B và mẹ có nhóm máu O Đây là tình trạng tan máu đồng miễn dịch gây nên khi có bất đồng nhóm máu ABO giữa mẹ và con Quá trình tan máu bắt đầu từ trong tử cung và là kết thúc của quá trình vận chuyển chủ động đồng kháng thể của mẹ qua nhau thai Ở bà mẹ có nhóm máu O, đồng kháng thể chiếm ưu thế là 7S - IgG và có khả năng đi qua hàng rào rau thai Vì kích thước lớn nên đồng kháng thể 19S - IgM gặp ở bà mẹ cón nhóm máu A hay B

và không thể qua được hàng rào rau thai [12] Bệnh tan máu do bất đồng nhóm máu mẹ con hệ ABO có triệu chứng chỉ 1% trong số trẻ sơ sinh nhưng chiếm đến 2/3 trường hợp thiếu máu tan máu ở trẻ

- Lâm sàng: Có thể biểu hiện từ con thứ nhất, da vàng sáng, từ ngày thứ

2 sau sinh, vàng da tăng nhanh từ đầu xuống thân và các chi, thiếu máu không

rõ rệt, nếu thiếu máu nhiều vàng da tăng nhanh không được điều trị kịp thời

sẽ có nguy cơ vàng da nhân não (tăng trương lực cơ, xoắn vặn, bỏ bú…) Xét nghiệm: Thường có thiếu máu, bilirubin tăng nhanh, hiệu giá kháng thể kháng hồng cầu con trong huyết thanh tăng cao có thể tới 1/64 hoặc hơn (bình thường là 1/64) là có giá trị khẳng định chẩn đoán

Bảng 1.1 Bất đồng nhóm máu mẹ con hệ ABO [11]

 Bất đồng nhóm máu hệ Rh

Hệ nhóm máu Rh được tìm ra năm 1940 với Lanstainer ở hồng cầu khỉ Rhesus Hệ Rh có 6 gen chính quy định hệ nhóm máu tạo thành 3 cặp alen nằm trên mỗi nhánh của một cặp nhiễm sắc thể, 3 gen C, D, E là 3 gen trội và

3 gen c, d, e là các gen lặn Tuy nhiên chỉ có một gen quan trọng nhất quyết định sự bất tương hợp nhóm máu Rh là gen trội D và nó chịu trách nhiệm đến 95% các trường hợp bất tương hợp nhóm máu Nếu có yếu tố D (hay còn được gọi là yếu tố Rh) thì nhóm máu là Rh+, nếu không có yếu tố D thì nhóm máu là Rh- Kháng thể kháng Rh là loại kháng thể miễn dịch, nghĩa là cơ thể của người Rh- chỉ sản xuất kháng thể khi tiếp xúc với hồng cầu của người khác có Rh+ Do vậy, trong lần tiếp xúc đầu tiên với nhóm máu bất tương hợp, nếu bất tương hợp hệ nhóm máu ABO thì tan máu sẽ xảy ra ngay lập tức con nếu bất thương hợp hệ Rh thì phản ứng này chưa xảy ra do nồng độ kháng thể mới được sản xuất còn thấp, chưa đủ mạnh để tạo phản ứng miễn dịch Phải đến lần tiếp xúc thứ 2, lượng kháng thể được tạo ra mới đủ để gây phản ứng miễn dịch, dẫn đến hiện tượng tan máu Trong quá trình mang thai, khi bánh rau bị tổn thương, hồng cầu con Rh+ có kháng nguyên D qua hàng rào rau thai vào tuần hoàn của mẹ, mẹ sẽ sản xuất ra kháng thể kháng D là IgG qua rau thai trở lại tuần hoàn của con gây tan máu, mức độ sản xuất kháng thể phụ thuộc vào số lượng hồng cầu con vào tuần hoàn mẹ, càng những lần mang thai sau kháng thể kháng D càng tăng nhanh và mạnh có thể gây thai chết lưu hoặc sinh non Tỷ lệ vàng da tan máu chủ yếu do bất đồng nhóm máu hệ ABO (11,3%) và bất đồng yếu tố Rh là (5,4%) [34]

- Một số nguyên nhân khác [11]:

+ Hội chứng Crigler Najjar type I: Một dạng thiếu men uridin diphosphate (UDP) glucoronyl tranferase nặng di truyền lặn theo nhiễm sắc thể thường Bệnh không đáp ứng với điều trị phenobarbital và tiên lượng xấu

+ Hội chứng Crigler Najjar type II: Thiếu vừa phải men uridin diphosphate (UDP) glucoronyl tranferase, đáp ứng với điều trị phenobarbital

+ Hội chứng Gilbert là dạng thiếu men UDP - glucuronyl tranfrase Đáp ứng với điều trị phenobarbital mặc dù không cần điều trị đặc hiệu

+ Hội chứng Lucey Driscoll: Một hormon thai nghén không rõ của mẹ tìm thấy trong huyết thanh của trẻ gây ức chế sự kết hợp của bilirubin Bệnh thường tự khỏi, nếu nặng cần phải thay máu tránh vàng da nhân não

- Vàng da do sữa mẹ (khởi phát muộn): Do sự kéo dài của tái tuần hoàn ruột gan của bilirubin bởi một yếu tố trong sữa mẹ thúc đẩy sự hấp thu của ruột Đặc trưng bởi nồng độ bilirubin đạt đỉnh cao hơn (10 - 30mg/dl, đạt đỉnh lúc trẻ 10 - 15 ngày tuổi) và giảm nồng độ bilirubin huyết thanh chậm hơn, có thể kéo dài trong nhiều tuần Việc cho con bú mẹ muộn sau sinh cũng như bú

mẹ với tân suất không đều đặn tạo điều kiện thuận lợi cho việc tăng bilirubin trong máu con [24] Kết quả nghiên cứu của Hemachandra năm 2016 cho thấy việc cho con nằm lên bụng mẹ theo phương pháp da kề da sẽ giúp cho mẹ tiết được nhiều sữa cũng như giảm nguy cơ mất sữa sau sinh, do vậy tạo điều kiện thuận lợi cho việc giảm nguy cơ vàng da cho trẻ sau sinh do không được bú

1.1.3 Cơ chế bệnh sinh sự hình thành bilirubin

 Sự hình thành bilirubin

Bilirubin là sản phẩm dị hóa cuối cùng của huyết sắc tố, tăng bilirubin máu là một trong những vấn đề phổ biến nhất gặp phải ở trẻ sơ sinh đủ tháng Dưới xúc tác của enzym, quá trình phân tách Fe-protoporphyrin (phát sinh từ hem) ở hệ liên võng nội mô sẽ tạo nên phân tử carbon monoxide (CO) và biliverdin (cân bằng nhau về số lượng) Sau phân tách, Fe được giữ lại trong

cơ thể, carbon monoxide được đào thải qua phổi Biliverdin do được tách từ

vị trí α của vòng hem, của Fe-protoporphyrin IX, nên có công thức là biliverdin IXα Khi được tiết vào mật, dưới sự xúc tác của enzym biliverdin reductase, tạo thành bilirubin IXα, có công thức hóa học đầy đủ là 4Z, 15Z bilirubin IXα Sự tạo thành bilirubin đơn thuần liên quan đến một enzym là Hem oxygenase là một quá trình phổ biến

Quá trình dị hóa hem mang lại biliverdin, carbon monoxide và sắt Fe2+, biliverdin dưới tác dụng của enzym biliverdin reductase tạo bilirubin Sắt được liên kết với ferritin để tái sử dụng, carbon monoxide dễ dàng khuếch tán vào máu gắn với hemoglobin lên phổi Bilirubin chỉ được chuyển hóa thông qua quá trình glucuronid hóa bởi UDP-glucuronosyltransferase (UGT)1A1 [40] Như vậy quá trình dị hóa hem đòi hỏi các yếu tố tham gia nghiêm ngặt, nếu chỉ có một yếu tố bị thiếu hoặc rối loạn thì quá trình tổng hợp bilirubin sẽ

bị ảnh hưởng Vàng da là do sự gia tăng nồng độ bilirubin trong huyết thanh, phần lớn là kết quả của sự phân hủy các tế bào hồng cầu [29]

 Chuyển hóa bilirubin ở trẻ sơ sinh

Sau khi sinh, xuất hiện hiện tượng tăng tan máu do đời sống hồng cầu của trẻ sơ sinh ngắn Gần 75% bilirubin được tạo ra từ hemoglobin, khoảng 25% được tạo thành từ các nguồn khác

Tại gan bilirubin tách khỏi albumin và thấm qua màng tế bào gan, ở trẻ

sơ sinh bilirubin có thể vận hành qua màng theo cả hai chiều, trong khi ở người lớn bilirubin chỉ có thể đi vào gan mà không thể quay ngược lại Sự chuyển hóa bilirubin ở gan trẻ sơ sinh kém hơn người lớn do số lượng các protein Y và Z ít hơn Sự giáng hoá bilirubin ở ruột kém hoặc không có do thiếu các chủng vi khuẩn ở ruột, pH kiềm tại ruột non và sự có mặt của beta glucuronidase đã duy trì chu trình ruột gan làm tăng tái hấp thu bilirubin.Trẻ

sơ sinh có những đặc điểm riêng ở lứa tuổi này, nên vàng da sinh lý có thể có nồng độ bilirubin cao hơn các lứa tuổi khác Theo một nghiên cứu tại Canada, nồng độ bilirubin trung bình gặp ở trẻ vàng da là 471±76 µmol/l [36] Khi nồng độ bilirubin máu tăng trên 120 µmol/l da trẻ sơ sinh sẽ có màu vàng, có thể tăng loại gián tiếp (bilirubin tự do) không tan trong nước với nồng độ cao

có thể gây nhiễm độc thần kinh, hoặc tăng loại kết hợp (bilirubin trực tiếp) tan trong nước, đào thải ra ngoài qua nước tiểu và qua phân

Vàng da tăng bilirrubin ở trẻ sơ sinh là một hiện tượng tự nhiên, liên quan tới đặc điểm về chuyển hóa bilirubin trong cơ thể trẻ ở những ngày đầu sau sinh, nói chung đó là một hiện tượng sinh lý bình thường Mức bilirubin toàn phần trong huyết thanh vào ngày đầu tiên của cuộc đời dự báo trẻ sơ sinh

có nguy cơ tăng bilirubin máu [26] Vàng da tăng bilirubin gián tiếp sinh lý

do hồng cầu vỡ nhiều sau sinh hơn lứa tuổi khác, tuổi thọ hồng cầu ngắn, chuyển từ hemoglobin bào thai (hemoglobin fetal- HbF) sang hemoglobin người trưởng thành (HbA) và các enzym của gan còn thiếu và hoạt tính yếu Vàng da sơ sinh tan máu và không tan máu có các yếu tố nguy cơ khác nhau Bệnh vàng da xảy ra ở hầu hết trẻ sơ sinh, gây ảnh hưởng đến gần 60% trẻ đủ tháng và 80% trẻ sinh non trong tuần đầu sau sinh Do độc tính tiềm ẩn của bilirubin, trẻ sơ sinh phải được theo dõi để xác định những trẻ tăng bilirubin trong máu nghiêm trọng trong một số trường hợp bệnh não cấp tính [28]

 Khái niệm về tổn thương não do bilirubin

Tổn thương não do bilirubin là một nguy cơ quan trọng cần được quan tâm ở trẻ sơ sinh trên toàn thế giới [76] Vàng da nhân là vàng da do tăng bilirubin gián tiếp gây tổn thương nhân xám của não, được mô tả từ năm 1903 bởi nhà bệnh lý học Christian Georg Schmorl Bệnh não do bilirubin là khái niệm chung chỉ tình trạng tổn thương não do bilirubin gây nên Bao gồm bệnh não cấp do bilirubin có thể hồi phục và bệnh não mạn tính do bilirubin hay còn gọi là vàng da nhân, hiếm có khả năng hồi phục Quá trình tiến triển của tổn thương não do bilirubin được chia làm nhiều giai đoạn, theo Hội Nhi khoa Hoa Kỳ thì tổn thương não do bilirubin gồm ba giai đoạn, giai đoạn đầu và giai đoạn trung gian, can thiệp phù hợp có khả năng phục hồi, giai đoạn ba là nặng có thể tử vong, hiếm có khả năng phục hồi, sẽ để lại di chứng thần kinh vĩnh viễn [56] Hội chứng rối loạn chức năng thần kinh do bilirubin (BIND) được đặc trưng bởi các lĩnh vực sau: Các dấu hiệu thần kinh vận động; bất thường về trương lực cơ; phản xạ sơ sinh dễ bị kích thích; đa dạng các biểu hiện hành vi thần kinh; bất thường về lời nói và ngôn ngữ và tiến triển một loạt các bất thường về xử lý trung tâm, chẳng hạn như thính giác thần kinh cảm giác và rối loạn chức năng vận động thị giác [44]

1.2 Điều trị theo các mức độ bệnh lý vàng da do tăng bilirubin gián tiếp

1.2.1 Chẩn đoán vàng da tăng bilirubin gián tiếp

 Chẩn đoán mức độ vàng da tăng bilirubin gián tiếp

- Lâm sàng:

+ Vàng da: Da có màu vàng, thường là vàng sáng, khi vàng đậm là nặng, có thể nhìn dưới ánh sáng tự nhiên, hoặc khi khám dùng ngón tay miết trên da trẻ thấy màu vàng Diễn tiến vàng da thường xuất hiện ở vùng đầu mặt

cổ, sau lan xuống ngực bụng, rồi đến lòng bàn tay, bàn chân là nặng Vàng da bệnh lý thường khi da vàng đã lan quá vùng 3 theo phân vùng của Kramer [12]

Bảng 1.2 Phân loại vàng da theo Kramer và mức bilirubin quy ước [12]

Vùng vàng da Mức bilirubin quy ước (μmol/l)

+ Phân có màu vàng, nước tiểu vàng, phân biệt với vàng da tăng bilirubin trực tiếp như tắc mật thì phân bạc màu Lưu ý các trường hợp chậm đào thải phân su, do nhiễm khuẩn hoặc do dị tật bẩm sinh như phình đại tràng,

có triệu chứng tiêu hóa như nôn trớ, chậm đi ngoài, bụng chướng

- Tiền sử: Bệnh của mẹ (Đái tháo đường, tiền sử thai nghén mẹ dùng các thuốc như sulfonamid, nitrofurantoin, thuốc chống sốt rét), hoặc chậm kẹp dây rốn, sinh ngạt, kẹp lấy thai hoặc hút chân không, trẻ sinh đôi, trẻ dùng một số thuốc gây tan máu Tiền sử sinh những đứa con trước có vàng da

- Cận lâm sàng:

Định lượng nồng độ bilirubin toàn phần và gián tiếp trong máu: Nồng

độ bilirubin gián tiếp tăng trên 15 mg/dl hay ≥ 220 μmol/l (đối với trẻ sơ sinh

đủ tháng, khỏe mạnh) Đối với trẻ có yếu tố nguy cơ kèm theo, trẻ sinh non,

cân nặng thấp, trẻ có bệnh kèm theo tùy từng trường hợp, thì với nồng độ bilirubin thấp hơn đã được coi là bệnh lý và cần can thiệp điều trị ngay Theo Wennberg, đo nồng độ bilirubin không kết hợp (hay bilirubin tự do - free bilirubin) có giá trị hơn nồng độ bilirubin toàn phần trong đánh giá nguy cơ nhiễm độc thần kinh do bilirubin Hiện nay trên thế giới đang thử nghiệm phương pháp đo nồng độ bilirubin qua da thường áp dụng cho trẻ đẻ non mang lại nhiều tiện lợi [81]

 Chẩn đoán bệnh não cấp do bilirubin

Theo Hội Nhi khoa Hoa Kỳ (2004), tổn thương não cấp do bilirubin có thể chia làm 3 giai đoạn [56]:

- Giai đoạn sớm: Trẻ vàng da vùng 5 theo phân vùng Kramer, li bì, bú kém, giảm trương lực cơ Thường xảy ra trong những ngày đầu sau sinh

- Giai đoạn trung gian: Trẻ li bì, dễ bị kích thích, tăng trương lực cơ người ưỡn cong xoắn vặn từng cơn, có thể có sốt, khóc thét, hoặc lơ mơ và giảm trương lực cơ, có thể rối loạn nhịp thở Thay máu trong giai đoạn này, một số trường hợp có thể cải thiện được

- Giai đoạn nặng: Trẻ li bì, bỏ bú, có thể hôn mê, rối loạn nhịp thở, người ưỡn cong xoắn vặn, tăng trương lực cơ thường xuyên, có thể co giật, ngừng thở và tử vong Thay máu ở giai đoạn này thường không hồi phục

1.2.2 Các phương pháp điều trị vàng da tăng bilirubin gián tiếp

chiếu trực tiếp vào da của trẻ sơ sinh vàng da tăng bilirubin gián tiếp, làm chuyển hóa phân tử bilirubin thành các đồng phân khác nhau, các đồng phân này không phải qua giai đoạn liên hợp ở gan, được bài tiết không đòi hỏi phải qua giai đoạn chuyển hóa, tan được trong nước và đào thải qua phân và nước tiểu Chiếu đèn là một cách đơn giản và hiệu quả để giảm mức bilirubin [29]

- Hiệu quả của chiếu đèn lần lượt phụ thuộc vào 4 yếu tố chính: Màu sắc và bước sóng của ánh sáng (không dùng tia cực tím), cường độ ánh sáng (bức xạ), diện tích của vùng chiếu sáng tiếp xúc với cơ thể, khoảng cách của nguồn ánh sáng đến da của trẻ và thời gian tiếp xúc với nguồn ánh sáng

- Khái niệm “Chiếu đèn chuyên sâu hay chiếu đèn tích cực” là: Bức xạ ánh sáng trong quang phổ màu xanh, bước sóng 400 - 490 nm, cường độ ánh sáng từ 22-45 μW/cm2/nm (đo được trên da trẻ sơ sinh trực tiếp bên dưới của đèn chiếu), khoảng cách từ nguồn sáng đến da trẻ là từ 30 - 50 cm (trừ đèn halogen và đèn volfram vì có thể gây bỏng nhiệt), thêm nguồn ánh sáng phụ trợ như sợi cáp quang, đèn LED (Light Emitting Diode), nệm hoặc ống huỳnh quang hai bên hoặc dưới nôi, nếu trẻ nằm trong lồng ấp tia ánh sáng phải vuông góc với bề mặt của lồng ấp Tiêu chuẩn của chiếu đèn chuyên sâu là bilirubin có thể giảm được tối đa 170 µmol/l/giờ khi chiếu đèn [65]

Hình 1.1: Tiêu chuẩn ngưỡng điều trị chiếu đèn cho trẻ từ 35 tuần thai trở

lên theo AAP (2004)[56]

- Dựa vào bilirubin TP để chỉ định chiếu đèn

- Yếu tố nguy cơ: Tan máu do bất đồng nhóm máu mẹ con, thiếu G6PD, ngạt, nhiệt độ không ổn định, li bì, nhiễm khuẩn, toan chuyển hóa hoặc albumin < 30g/l

- Nếu trẻ 35 - 37 tuần, khỏe mạnh, chỉ định chiếu đèn dựa vào bilirubin toàn phần xung quanh đường cong nguy cơ vừa Trẻ < 35 tuần theo dõi biểu

đồ phù hợp với tuổi thai

- Ngừng chiếu đèn khi bilirubin 2 - 3 mg/dl hoặc 35 - 50 μmol/l (phía dưới đường cong)

- Đối với trẻ đẻ non chiếu đèn dựa vào công thức: 0,01 x P (gr) x 8 = μmol/l

- Theo dõi nồng độ bilirubin trong máu: Trong quá trình chiếu đèn, xét nghiệm lại nồng độ bilirubin máu 6 giờ/lần để đánh giá hiệu quả điều trị

Tác dụng phụ của chiếu đèn: Người ta đã quan sát, đánh giá trong quá trình điều trị chiếu đèn từ hơn 1/4 thế kỷ qua cho thấy không có tác dụng phụ nào thực sự tai hại Tác dụng phụ của chiếu đèn thường liên quan tới ba cơ chế sau [63]:

- Độc tính trực tiếp của ánh sáng đối tới mô, chủ yếu là da

- Độc tính gián tiếp lên các mô nhạy cảm ánh sáng như ở giác mạc

- Độc tính từ những chất thoái biến của bilirubin

Các tác dụng phụ trong quá trình điều trị chiếu đèn đã được ghi nhận là:

- Sốt và mất nước có thể xảy ra nhưng dễ khắc phục bằng các kiểm soát thân nhiệt và bù 10-20% nhu cầu nước hàng ngày cho các trẻ đang chiếu đèn

- Tổn thương giác mạc do không che mắt cho trẻ

- Hội chứng da đồng (Bronze baby syndrome) hiếm gặp Nguyên nhân

do tăng bilirubin trực tiếp, chiếu đèn gây phân hủy porphyrin đồng, da trẻ chuyển màu nâu, kèm theo nước tiểu của trẻ sẫm màu

- Thiếu máu: Thường gặp trong tình huống chiếu đèn liên tục, tích cực với liều cao do tan máu mạnh

- Hồng ban, mẩn đỏ da: Gặp khoảng 10% trường hợp, xảy ra sau khoảng 30 phút chiếu đèn

- Tiêu chảy có tính chất tạm thời do tăng mật trong đường ruột

 Thay máu

- Là kĩ thuật được chỉ định khi thất bại chiếu đèn hoặc khi trẻ nhập viện trong tình trạng lâm sàng có bệnh não cấp và/hoặc xét nghiệm thấy có bilirubin nằm trong giới hạn chỉ định thay máu tùy theo lứa tuổi của trẻ

- Đây là một phương pháp chủ động loại bỏ dần bilirubin ra khỏi lòng mạch hay làm loãng dần nồng độ bilirubin trong máu Cùng với bilirubin, một

số hồng cầu bị bao phủ bởi kháng thể của mẹ và các kháng thể đang lưu hành trong máu cũng được lấy ra

Mặt khác thay máu còn giúp điều chỉnh lượng hemoglobin trong các trường hợp thiếu máu, cải thiện được tình trạng toan máu nên có thể giảm được nhiễm độc của bilirubin, bổ sung các thành phần có thể gắn với bilirubin

để góp phần làm giảm bilirubin gián tiếp, đồng thời bilirubin gián tiếp ở các

tổ chức và không gian ngoại mạch được kéo vào lòng mạch rất nhanh trong

và sau thay máu

- Thay máu được thực hiện thông qua một ống thông tĩnh mạch trung tâm rốn, bằng phương pháp kéo - đẩy mang tính chu kỳ, gần đây sử dụng động mạch ngoại vi/tĩnh mạch ngoại vi đã được nhiều tác giả áp dụng thay thế

Tuy vậy, thay máu qua tĩnh mạch rốn sơ sinh thường đem lại hiệu quả cao và chi phí thấp Mối lo ngại về thủ tục thay máu, những tai biến và rủi ro

đã được nhiều tác giả đề cập nhưng tỷ lệ thấp và có thể phòng tránh được Do

đó trong bối cảnh cần cấp cứu khẩn cấp, để giảm nhanh nồng độ bilirubin

máu và tình trạng tan máu tiếp diễn, có nguy cơ cao gây độc não, phương pháp thay máu vẫn luôn được lựa chọn

- Tuy nhiên, trong tương lai cần đòi hỏi có sự đổi mới về công nghệ như: Sử dụng nguồn dịch máu thay thế đơn giản hơn để đơn giản hóa các thủ tục lọc tách các chế phẩm máu, áp dụng các công nghệ thay máu bằng “máy thay máu” thay thế thay máu “bằng tay kéo đẩy chu kỳ”, để thay máu vàng da tăng bilirubin gián tiếp nặng ở trẻ sơ sinh đạt hiệu quả và an toàn hơn Chỉ định thay máu cho trẻ sơ sinh vàng da tăng bilirubin gián tiếp chủ yếu dựa trên nồng độ bilirubin máu và các yếu tố nguy cơ Hội Nhi khoa Hoa Kỳ năm

2004 đã đưa ra khuyến nghị điều trị vàng da tăng bilirubin gián tiếp trẻ sơ sinh, chủ yếu thêm các yếu tố nguy cơ và cách tiếp cận sàng lọc phát hiện điều trị sớm vàng da sơ sinh, được sự đồng thuận của nhiều tác giả cho đến nay vẫn đang được áp dụng trên toàn thế giới [56]

Hình 1.2: Tiêu chuẩn ngưỡng điều trị thay máu cho trẻ từ 35 tuần thai trở

lên của AAP (2004) [56]

- Đường gạch đứt quãng trong 24 giờ đầu: Chỉ định thay máu cân nhắc dựa vào tình trạng lâm sàng và mức độ đáp ứng chiếu đèn từng trường hợp Thay máu ngay khi có các dấu hiệu tổn thương não: Tăng trương lực cơ, dấu hiệu mặt trời lặn, rung giật nhãn cầu, sốt, khóc thét hoặc bilirubin TP tăng 5

mg/dl (85 µmol/l) Chỉ định cho tất cả các trường hợp có bilirubin ở phía trên của đường cong

- Yếu tố nguy cơ:

+ Tan máu do bất đồng nhóm máu mẹ con, thiếu G6PD, ngạt, nhiệt độ không ổn định, li bì, nhiễm khuẩn, toan chuyển hóa

+ Đo nồng độ bilirubin và albumin, tính chỉ số bilirubin/albumin

+ Sử dụng nồng độ bilirubin toàn phần trong máu để quyết định điều trị

- Nếu trẻ 35 - 37 tuần, khỏe mạnh, chỉ định thay máu theo biểu đồ phù hợp tuổi thai

- Nguyên tắc chọn máu để thay máu ngoài nguyên tắc phù hợp nhóm máu ABO-Rh, còn phải loại trừ tất cả sự bất đồng giữa kháng nguyên và kháng thể phát hiện được, loại trừ tất cả các yếu tố vi sinh vật có thể lây truyền qua truyền máu

- Khối lượng máu thay: Truyền thay máu để làm giảm nhanh nồng độ bilirubin gián tiếp trong máu trẻ sơ sinh thì thể tích đưa vào bằng hai lần khối lượng máu cơ thể/kg cân nặng, tức là bằng 160 ml/kg cân nặng của trẻ sơ sinh [65]

Với trẻ sơ sinh dưới 35 tuần thai được AAP hướng dẫn điều trị chiếu đèn và thay máu như sau:

Bảng 1.3: Chỉ định chiếu đèn và thay máu ở trẻ đẻ non [56]

 Điều trị thuốc

- Tăng khả năng liên hợp bilirubin tại gan:

Phenobarbital: Ảnh hưởng đến chuyển hóa bilirubin bằng cách tăng nồng độ ligandin trong các tế bào gan, tăng sản xuất glucuronyl và làm tăng bài tiết bilirubin, cần 3-7 ngày mới có hiệu quả

Chỉ định khi bắt đầu vàng da hoặc chỉ định cho mẹ lúc mang thai ≥ 2 tuần trước khi sinh

- Thuốc ức chế sản xuất bilirubin thông qua ức chế quá trình oxy hoá HEM: Metalloprotoporphyrin là chất tổng hợp tương tự như Hem, có tác dụng

ức chế hem oxygenase, làm giảm sản xuất bilirubin Mesoporphyrin (Tinmesoporphyrin: SnMP) là chất ức chế hem oxygenase hiệu quả đã được nghiên cứu rộng rãi Thường được dùng trong trường hợp: huyết tán, bất đồng nhóm máu mẹ con hệ ABO, hội chứng Crigler-Najjar, đẻ non, thiếu enzym G6PD Trên lâm sàng cho thấy thuốc này có tác dụng nhanh làm giảm bilirubin máu ở trẻ đẻ non hơn là chiếu đèn

- Thuốc ức chế miễn dịch Immuglobulin tĩnh mạch (IVIG) liều cao trong trường hợp vàng da bất đồng ABO, Rh Liều dùng: 0,5-1g/kg/ngày, dùng trong vòng hai ngày [64]

- Truyền albumin cộng với liệu pháp chiếu đèn có thể gây ra sự giảm nhanh chóng và sớm bilirubin không liên hợp [17]

 Một số yếu tố ảnh hưởng đến kết quả điều trị vàng da

Ảnh hưởng từ bệnh lý của mẹ:

- Mẹ mắc các bệnh lý mạn tính: Đái tháo đường, tăng huyết áp, tiền sử tiền sản giật…

- Nhiễm khuẩn trong thời kì mang thai: Giang mai, lậu cầu

- Có dùng thuốc tăng cơn co tử cung trong quá trình chuyển dạ hoặc sinh có can thiệp, sinh mổ…

Từ con:

- Nồng độ albumin máu: Khi nồng độ albumin máu giảm, hiệu quả gắn của bilirubin với albumin huyết thanh giảm, làm tăng bilirubin tự do trong máu, thấm vào tổ chức mỡ dưới da, các phủ tạng chưa nhiều lipid, não

- Bệnh lý về gan (viêm gan siêu vi, viêm gan do ngộ độc thuốc…): Làm cho chức năng của tế bào gan không được đảm bảo, trong đó có chức năng liên hợp bilirubin tự do bị giảm

- Tuổi của trẻ: Trẻ sinh càng non thì nồng độ albumin trong máu thấp cũng như chức năng tế bào gan chưa đảm bảo việc liên hợp bilirubin tự do, làm bilirubin tự do tăng trong máu

- Cân nặng trẻ: Cân nặng thấp thường đi kèm với nồng độ albumin trong máu thấp hơn so với trẻ cùng tháng nhưng có cân nặng cao hơn

- Tốc độ tan máu do các nguyên nhân khác nhau cũng khác nhau như trong các bệnh bất đồng nhóm máu mẹ con, suy giáp trạng bẩm sinh, thiếu men G6PD…

 Một số yếu tố ảnh hưởng đến sự phát triển của trẻ sơ sinh vàng da phải điều trị

Một số yếu tố liên quan đến tổn thương não do bilirubin:

- Nồng độ bilirubin gián tiếp:

Khi nồng độ bilirubin gián tiếp tăng cao trong máu, cơ thể của trẻ sơ sinh không chuyển hóa kịp thành bilirubin liên hợp, bilirubin gián tiếp sẽ thoát mạch vào tổ chức ngoại mạch và bilirubin axit sẽ kết tủa trong màng phospholipid của tế bào, đặc biệt là tế bào não Trẻ sơ sinh không có yếu tố nguy cơ thì khả năng chịu đựng nguy cơ nhiễm độc thần kinh của bilirubin cao hơn trẻ có nguy cơ, các nguy cơ như: nhiễm trùng máu, bất đồng nhóm máu, thiếu máu, albumin thấp Nghiên cứu của Shahian M năm 2009 ở Ấn Độ trên 50 trẻ sơ sinh vàng da nặng phải thay máu cho thấy, nhóm trẻ được

truyền albumin trước thay máu một giờ (1g albumin/kg) thì nồng độ bilirubin sau thay máu giảm nhiều hơn hẳn nhóm không được truyền albumin [37]

Trẻ sinh non, tổ chức não chứa nhiều nước, hồi não chưa hình thành, chưa hình thành rõ các đường rãnh, nếp nhăn, vỏ não chưa hoạt động, phản xạ

sơ sinh yếu hoặc chưa có, hàng rào máu não dễ bị tổn thương Khả năng gây tổn thương não của bilirubin phụ thuộc vào nồng độ bilirubin trên các yếu tố nguy cơ với tế bào thần kinh và thời gian tiếp xúc, bilirubin gián tiếp có ái tính đặc biệt với màng tế bào giàu myelin, làm cho tế bào thần kinh trở thành mục tiêu chính bị tổn thương, mặt khác bilirubin còn nhạy cảm với các tế bào hình sao, tiểu thần kinh đệm, tế bào nội mô vi mạch máu não của hàng rào máu não, tế bào nội mô đám rối màng mạch giữa máu và dịch não tủy, tạo điều kiện thuận lợi cho bilirubin xâm nhập vào não

- Do nồng độ albumin máu giảm: Việc sử dụng albumin điều trị tăng bilirubin máu cấp tính nghiêm trọng để ngăn ngừa hoặc điều trị nhiễm độc thần kinh do bilirubin trong các tình huống cần truyền máu [39] Nồng độ bilirubin gián tiếp có tương quan tỷ lệ nghịch với nồng độ albumin trong máu

Mối tương quan này được biểu thị bằng công thức (theo Brodersen):

b = B/p + 1/k

Trong đó:

b: Nồng độ bilirubin gián tiếp

B: Nồng độ bilirubin ở dạng liên kết với albumin

p: Nồng độ albumin dự trữ

k: Là một hằng số

Khả năng gắn của albumin phụ thuộc vào các yếu tố:

Khả năng gắn kết của albumin với bilirubin không ổn định, sự có mặt của các chất cạnh tranh gắn với albumin trong máu và nồng độ albumin máu

So với người lớn, lượng albumin dự trữ (albumin đang có điểm gắn mạnh tự

do trong máu) của trẻ sơ sinh thường thấp, khoảng 115-230 mmol/l so với người lớn là 535 mmol/l

- Do nồng độ ion H+ và sự toan máu: Sự tạo thành bilirubin axit, hay sự gắn của bilirubin với ion H+ phụ thuộc tình trạng toan máu (pH máu thấp)

Theo Brodersen, chỉ số độc của bilirubin (Index Bilirubin Toxicity - IBT):

- Tăng sự nhạy cảm tế bào não đối với độc tính của bilirubin: Theo cơ chế bệnh sinh, trong điều kiện bình thường quá trình bilirubin gây tổn thương

tế bào não đạt đỉnh cao sau 8 giờ tiếp xúc và kết thúc sau 24 giờ, đặc biệt trong điều kiện thuận lợi như hàng rào máu não và tế bào não đang bị tổn thương thì có thể tổn thương nhanh hơn

- Một số yếu tố khác:

+ Ngày tuổi: Vàng da sơ sinh được phát hiện sớm thì sẽ được can thiệp điều trị sớm, ngay từ khi nồng độ bilirubin còn ở ngưỡng thấp, khi đó có thể chỉ cần điều trị bằng chiếu đèn đã có hiệu quả, tránh phải thay máu

+ Tuổi thai: Các nghiên cứu cho thấy, trẻ sinh non có nhiều nguy cơ vàng da hơn trẻ sinh đủ tháng, mặt khác trẻ sinh non được nuôi dưỡng và chăm sóc tại bệnh viện, do đó vàng da được phát hiện và chiếu đèn sớm, tránh phải thay máu

+ Thiếu enzym: Đặc biệt có tỷ lệ cao vàng da sơ sinh ở trẻ thiếu enzym G6PD, do đó cần có chương trình sàng lọc sơ sinh vàng da trên trẻ thiếu enzym G6PD và cần có kết quả sớm để theo dõi vàng da

+ Bất đồng nhóm máu mẹ và con hệ ABO, Rh: Cần xét nghiệm nhóm máu mẹ và con tất cả các trường hợp vàng da sơ sinh, đặc biệt là vàng da xuất hiện sớm, để có thái độ xử trí đúng Nguyên nhân vàng da do bất đồng nhóm máu hệ ABO (16,9%) [79]

+ Can thiệp điều trị: Thực hiện chiếu đèn ngay khi có chỉ định, chiếu đèn có hiệu quả, phát hiện sớm các trường hợp chiếu đèn không hiệu quả để kịp thời thay máu

Thay máu được thực hiện ngay khi có chỉ định, giảm thiểu các thủ tục thay máu Kết hợp các điều trị hỗ trợ khác, giúp làm giảm hoặc không tăng thêm nguy cơ tăng bilirubin So sánh giữa máu cuống rốn giảm truyền dịch và không truyền máu cho thấy không có sự khác biệt đáng kể về nồng độ bilirubin huyết thanh hoặc số lượng tế bào hồng cầu

Các nguyên nhân thường gặp của tăng bilirubin gián tiếp nghiêm trọng

là không tương thích nhóm máu, thiếu men G6PD, nhiễm trùng huyết [31] Kết quả nghiên cứu của Tavakolizadeh (2018) cho thấy tuổi thai, cân nặng khi sinh, mẹ sinh trong lần mang thai đầu tiên, số lần mang thai và thời gian

chuyển dạ kéo dài có liên quan đáng kể đến mức tăng bilirubin [38] Các yếu

tố liên quan đến vàng da sơ sinh nặng ở trẻ cần không cần thay máu bao gồm nhẹ cân khi sinh (<2.500g, 44,4%), bất đồng nhóm máu mẹ con hệ ABO (30,0%), thiếu hụt Glucose-6-phosphat dehydrogenase (34,4%) và nhiễm trùng huyết (26,1%) [33]

1.3 Một số nghiên cứu về vàng da tăng bilirubin gián tiếp ở trẻ sơ sinh

1.3.1 Trên thế giới

Cho đến nay, sự hiểu biết về vàng da tăng bilirubin gián tiếp ở trẻ sơ sinh ngày càng tăng, bao gồm sự mất cân đối giữa sản xuất và đào thải bilirubin dẫn đến vàng da, mức độ nguy hiểm của vàng da nhân, cơ chế bệnh sinh gây độc và chết tế bào não, những quan điểm mới nhất về lâm sàng, sinh

lý bệnh, điều trị và dự phòng vàng da ở trẻ sơ sinh

Nghiên cứu của Katar năm 2008, chụp cộng hưởng từ sọ não 21 trẻ sơ sinh đủ tháng vàng da tăng bilirubin nặng đã được thay máu, cho thấy có 76% (16/21) biểu hiện di chứng vàng da nhân, 71% (15/21) có biểu hiện tổn thương não trên hình ảnh chụp cộng hưởng từ, các tổn thương chủ yếu là vùng cầu nhạt và đối xứng hai bên [23]

Nghiên cứu của Ardakani năm 2011 ở Tehran-Iran trên 52 trẻ sơ sinh vàng da phải thay máu, cho thấy ở nhóm trẻ có bệnh não cấp nồng độ bilirrubin máu trung bình là 533,52±112,2 μmol/l và tỷ số B/A là 10±1,6 cao hơn hẳn nhóm trẻ không bệnh não cấp với bilirrubin trung bình là 363,86 ± 9,7 μmol/l và B/A là 6,1±2,4 [14]

Nghiên cứu của tác giả Hameed và cộng sự năm 2011 trên 162 trẻ sơ sinh vàng da nặng, có 22% bệnh não cấp do bilirubin, nhập viện muộn trên 6 ngày sau sinh và nồng độ bilirubin máu cao 348±108 μmol/l với 95% CI (3,44-18,7), sau điều trị cho thấy tỷ lệ tử vong là 12%, di chứng vàng da nhân

là 21% [20]

Nghiên cứu của Ogunlesi trên 115 trẻ sơ sinh vàng da có biểu hiện bệnh não cấp, kết quả 36,5% tử vong, 63,5% được ra viện, trong số sống ra viện được theo dõi kết quả: 86,4% bại não, 40,9% rối loạn vận động và 36,4%

Tác giả Bhutani (2013) nghiên cứu 1157 trẻ sơ sinh nhận thấy tỷ lệ vàng da xuất hiện ở 84% trẻ [16]

Nghiên cứu của Sahu S (2014) cho kết quả có 82,35% trẻ có albumin máu cuống rốn < 28 g/l đồng thời có tăng bilirubin trong máu, tất cả đều cần chiếu đèn và 2 trong số đó (11,8%) cần phải thay máu [35]

Nghiên cứu của Iskander (2014) cho kết quả: 30% trong số 193 trẻ xuất hiện bệnh não cấp do tăng bilirubin gián tiếp xuất hiện chứng kernicterus [57] Tỷ số bilirubin/albumin máu có thể là những yếu tố dự báo sớm cho tình trạng tăng bilirubin và mức độ nguy hiểm ở trẻ sơ sinh [25]

Nghiên cứu của Zhuang (2015) trên 967 trẻ sơ sinh có tăng bilirubin mức độ nặng cho thấy tỷ số B/A cao hơn ở nhóm có tổn thương não [42]

Nghiên cứu của Y Bao năm trên 116 trẻ sơ sinh bệnh não cấp do bilirubin, cho thấy nồng độ bilirubin trung bình là 486,0±169,4 μmol/l, nguyên nhân phổ biến là bất đồng nhóm máu mẹ con hệ ABO là 32,8%, sau

đó là nhiễm khuẩn sơ sinh 12,1% [15]

Nghiên cứu của Tanticharoenwiwat P (2015) có 10,5% trẻ vàng da phải thay máu (với nồng độ bilirubin máu trung bình 25,0±2,9 mg/dl), số còn lại

được điều trị chiếu đèn (với nồng độ bilirubin máu trung bình 21,2±1,8 mg/dl), kết quả tất cả 76 trẻ đều được xuất viện mà không có biểu hiện bất thường về di chứng thần kinh [75]

Tác giả Olusanya và cộng sự (2015) khi nghiên cứu về nguy cơ tăng bilirubin máu nặng hoặc rối loạn chức năng thần kinh do bilirubin gây ra nhận thấy rằng: trẻ sinh ngoài bệnh viện (OR, 6,42; 95% CI: 1,76-23,36), bất đồng nhóm máu mẹ con hệ ABO (OR, 4,01; 95% CI: 2,44-6,61), thiếu men G6PD (OR, 8,01; 95% CI: 2,09-30,69) [32]

Nghiên cứu của Wong, Feiliang (2016) nhận thấy trong số 318 trẻ sơ sinh vàng da tăng bilirubin gián tiếp, tỷ lệ thiếu men G6PD là 5,4% Tỷ lệ thiếu men G6PD cao hơn đáng kể ở trẻ sơ sinh nam so với trẻ nữ [77]

Nghiên cứu của Kumar (2016) nhận thấy: Bất đồng nhóm máu mẹ con

hệ ABO (OR 4,00; 95% CI: 1,13-14, p=0,030), xét nghiệm Coombs trực tiếp dương tính (OR 5,7; 95% CI: 1,53-21,4, p=0,0096), nhiễm trùng huyết được chứng minh trong nuôi cấy (OR 16; 95% CI: 0,82-312, p=0,067) và sinh thường (OR 5,5; 95% CI: 1,1-27,4, p=0,037) cho thấy đây là các yếu tố nguy

cơ đáng kể cho sự phát triển của bệnh não tăng bilirubin cấp tính [61]

Nghiên cứu của tác giả Zhou S và cộng sự (2019) nhận thấy thời gian chiếu đèn của trẻ trong nhóm chiếu đèn liên tục cao hơn có ý nghĩa thống kê

so với nhóm chiếu đèn gián đoạn và sự khác biệt có ý nghĩa thống kê (p<0,001) [41]

Theo kết quả phân tích gộp của Zahed Pasha và cộng sự (2020) nhận thấy chưa rõ nguyên nhân là yếu tố phổ biến nhất gây ra chứng vàng da ở trẻ

sơ sinh tại Iran, tiếp theo đó là nguyên nhân do bất đồng nhóm máu mẹ con hệ ABO (24,6%), thiếu men G6PD (10,1%) và nhiễm trùng [79] Theo một số nghiên cứu khác, nguyên nhân gây vàng da do thiếu men G6PD là 10,1% [22] Tỷ lệ vàng da do bất đồng nhóm máu mẹ con hệ ABO là 24,6% [18]

1.3.2 Tại Việt Nam

Tác giả Khu Thị Khánh Dung (2007), nghiên cứu 615 trẻ sơ sinh vàng

da tăng bilirubin gián tiếp tại Bệnh viện Nhi Trung ương Kết quả: Vàng da chiếm 22,2% tổng số trẻ sơ sinh nhập viện, 23,5% là do bất đồng nhóm máu mẹ-con (56,0% bất đồng OA), 8,34% do thiếu enzym G6PD Thay máu chiếm

tỷ lệ 21,0% Tuổi trung bình xuất hiện vàng da là 2,36±0,72 ngày [3]

Nghiên cứu của Nguyễn Bích Hoàng năm 2015 tại Bệnh viện Nhi Trung ương cho thấy tỷ lệ trẻ đã ra viện sau sinh không được giám sát vàng

da cao 56,78% và trong số những trẻ nhập viện điều trị thay máu do tăng bilirubin gián tiếp có tới 93,4% trẻ có biểu hiện vàng da vùng 5 [6]

Nghiên cứu tại Bệnh viện Nhi Thanh Hóa (2015) cho thấy: Số lượng trẻ thay máu là không cao với 15/366 trẻ nhập viện vì vàng da, nhóm trẻ ở vùng nông thôn và miền núi là chủ yếu (13/15) Tuổi trung bình xuất hiện vàng da

là 2,87 ngày Nhóm trẻ đẻ non và nhẹ cân xuất hiện vàng da sớm hơn Dấu hiệu của tổn thương não thường gặp là: li bì, bú kém Xét nghiệm bilirubin máu chủ yếu cao hơn 425 µmol/l Trẻ sơ sinh thay máu có albumin huyết thanh thấp (6/15) Nồng độ bilirubin sau thay máu giảm với p<0,05 [1]

Tác giả Bùi Khánh Linh (2018) nghiên cứu 150 trẻ vàng da tại Bệnh viện Sản nhi Bắc Ninh cho kết quả: Tỷ lệ trẻ sơ sinh vàng da nam/nữ là 1,17/1 Vàng da chủ yếu gặp ở trẻ đẻ non, chiếm 52,67% Ngày tuổi xuất hiện vàng da trung bình là 3,14±1,68 ngày: Nhóm trẻ có bất đồng nhóm máu mẹ con hệ ABO xuất hiện vàng da sớm hơn nhóm trẻ không có bất đồng, nhóm trẻ đẻ non xuất hiện vàng da sớm hơn trẻ đủ tháng Nồng độ bilirubin trước khi chiếu đèn cao hơn ở nhóm trẻ có bất đồng nhóm máu so với nhóm trẻ đủ tháng và nhóm trẻ vàng da đơn thuần Tỷ lệ khỏi cao (94,0%), có 6 trẻ chuyển viện do chưa thực hiện được thay máu (4,0%) và 3 trẻ tử vong (2,0%) do bệnh

lý kèm theo [10]

Tại Bệnh viện Trung ương Thái Nguyên có nghiên cứu của Đào Minh Tuyết năm 2009, cho kết quả 87,7% trẻ vàng da tăng bilirubin gián tiếp bệnh

lý điều trị khỏi bằng biện pháp chiếu đèn [13] Nghiên cứu của Nguyễn Thị Mai năm 2013 cho thấy trẻ càng sinh non, càng nhẹ cân thì tỷ lệ vàng da sau sinh và di chứng sau ra viện càng cao [13]

Như vậy, các nghiên cứu trên thế giới ở các nước phát triển, đang phát triển và tại Việt Nam, tỷ lệ phải điều trị vàng da tăng bilirubin gián tiếp và di chứng vàng da nhân vẫn còn gặp nhiều ở trẻ sơ sinh, nguy cơ bại não do vàng

da vẫn xảy ra mặc dù các nguyên nhân vàng da có thể phòng tránh được

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Đối tượng nghiên cứu

Trẻ sơ sinh được chẩn đoán và điều trị vàng da tăng bilirubin gián tiếp tại Khoa sơ sinh - cấp cứu Nhi, Bệnh viện Trung ương Thái Nguyên

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn

- Trẻ sơ sinh vàng da có chỉ định can thiệp điều trị vàng da tăng bilirubin gián tiếp (chiếu đèn hoặc thay máu)

- Chỉ định can thiệp chiếu đèn hoặc thay máu khi nồng độ bilirubin máu tăng theo khuyến cáo của Hội Nhi khoa Hoa Kỳ năm 2004 [56]

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ

Gia đình trẻ không đồng ý tham gia nghiên cứu hoặc gia đình trẻ xin dừng điều trị, chuyển tuyến nên không theo dõi được trẻ

2.2 Địa điểm và thời gian nghiên cứu

- Địa điểm nghiên cứu: Tại Khoa sơ sinh - cấp cứu Nhi, Bệnh viện Trung ương Thái Nguyên

- Thời gian nghiên cứu: Từ tháng 7 năm 2019 đến tháng 6 năm 2020

2.3 Phương pháp nghiên cứu

2.3.1 Phương pháp nghiên cứu

Nghiên cứu mô tả

2.3.2 Thiết kế nghiên cứu

Mô tả cắt ngang, phân tích từng trường hợp

2.3.3 Cỡ mẫu nghiên cứu

Để tính cỡ mẫu nghiên cứu, chúng tôi sử dụng công thức tính cỡ mẫu

áp dụng cho việc ước lượng tỷ lệ trong quần thể như sau:

n = Z2(1- α/2) =