Chuyên đề Hóa học: Tổng hợp Dược phẩm hữu cơ

Để xây dựng hệ thống câu hỏi, bài tập về tổng hợp dược phẩm hữu cơ và đề xuất phương pháp sử dụng có hiệu quả hệ thống bài tập này chúng tôi tham khảo các tài liệu về dược Hóa học, các[r]

CHUYÊN ĐỀ THAM DỰ HỘI THẢO DH ĐBBB

-& -

TỔNG HỢP

DƯỢC PHẨM HỮU CƠ

MỤC LỤC

Trang MỤC LỤC 2

PHẦN 1: MỞ ĐẦU 3

1 LÝ DO CHỌN ĐỀ TÀI 3

2 MỤC ĐÍCH CỦA ĐỀ TÀI 3

3 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 4

4 GIẢ THUYẾT KHOA HỌC 4

5 NHIỆM VỤ CỦA ĐỀ TÀI 4

6 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 4

7 PHẠM VI NGHIÊN CỨU 4

PHẦN 2: MỘT SỐ BÀI TẬP LIÊN QUAN ĐẾN DƯỢC PHẨM HỮU CƠ TRONG ĐỀ THI CHỌN HỌC SINH GIỎI QUỐC GIA Ở NƯỚC TA 5

2.1 Bài số 1: Giới thiệu về Atropin 5

2.2 Bài số 2: Tổng hợp kháng sinh Tamiflu 6

2.3 Bài số 3: Tổng hợp thuốc tăng lực Sildenafil 8

2.4 Bài số 4: Tổng hợp thuốc điều trị bệnh tim mạch Atenolol 10

2.5 Bài số 5: Tổng hợp kháng sinh Erythronolit B 12

PHẦN 3: TỔNG HỢP DƯỢC PHẨM TRONG MỘT SỐ ĐỀ THI OLYMPIA HÓA CÁC NƯỚC TRÊN THẾ GIỚI VÀ OLYMPIC HÓA QUỐC TẾ 13

3.1 Tổng hợp thuốc kháng viêm, giảm đau Diclofenac 13

3.2 Tổng hợp thuốc an thần Captodiame 15

3.3 Tổng hợp thuốc chống lao phổi D-cycloserin 16

3.4 Tổng hợp thuốc điều trị nghiện thuốc lá Varenicline 20

PHẦN 4: BÀI TẬP LUYỆN TẬP TỔNG HỢP DƯỢC PHẨM PHẨM HỮU 21

4.1 Tổng hợp chất có hoạt tính sinh học 21

4.2 Tổng hợp Vitamin H 22

4.3 Tổng hợp thuốc chống suy nhược (X) và thuốc chống sốt rét 24

PHẦN 5: ĐÁP ÁN BÀI TẬP PHẦN 4 5.1 Đáp án Bài tập 4.1 25

5.2 Đáp án Bài tập 4.2 25

5.3 Đáp án Bài tập 4.3 27

PHẦN 6: KẾT LUẬN 29

TÀI LIỆU THAM KHẢO 30

PHẦN 1:

1 LÝ DO CHỌN ĐỀ TÀI

Năm 1928, Alexander Fleming

khuẩn mà ông đã nuôi cấy trong phòng thí nghi

Penicillium chrysogenum, phát tri

nhà khoa học từ trường Đại h

lời đề nghị được hợp tác với ông

sự hợp tác đã mang lại thành công, tháng 8 n

công bố trên tập san khoa họ

này

Trong Chiến tranh thế giới II, ng

việc chữa trị cho những vết th

kỳ và ngay sau đó, Penicillium chrysogenum

được đưa ra mặt trận

Hơn 50 năm sau, penicillin

21 công ty hoá chất tham gia vào ch

tranh thế giới II và cho đến khi k

Hình 1: Cấu trúc nhân c

Hiện nay, nhiều loại thuốc quan tr

lợi đã góp phần quan trọng trong vi

cho con người Bên cạnh đó, t

mang lại lợi nhuận khổng lồ

mạnh mẽ đến sức khỏe

Đối với các bạn học sinh yêu thích môn Hóa,

đam mê môn Hóa một cách đ

cầu nối cực kì quan trọng để

(2) Rèn luyện cho học sinh các ki

các sơ đồ chuyển hóa;

MỞ ĐẦU

m 1928, Alexander Fleming đã tình cờ phát hiện ra một loại nấ

y trong phòng thí nghiệm của mình N, phát triển trên bánh mì Năm 1938, Fleming nh

i học Oxford là Ernst Boris Chain và Howard Walter Florey, v

i ông để tiếp tục thực hiện công trình nghiên c

i thành công, tháng 8 năm 1940, báo cáo kết qu

ọc Lancet Fleming đã được đồng nhận gi

ới II, người ta đã sử dụng thành công phát hi

ết thương bị nhiễm trùng của binh sĩ Chúng nh

Penicillium chrysogenum được sản xuất với số lượng không th

penicillin vẫn là chất kháng sinh được sử dụng nhi

t tham gia vào chương trình sản xuất cấp tốc penicillin trong su

ến khi kết thúc cuộc chiến họ đã sản xuất 650 tỉ

u trúc nhân của Penicillin, với "R" là nhóm bất k

c quan trọng bên cạnh penicillin đã được tổ

ng trong việc nâng cao chất lượng dịch vụ y t

đó, tổng hợp và sản xuất dược phẩm cũng tr

ồ vì xã hội càng phát triển, con người càng dành m

c sinh yêu thích môn Hóa, đặc biệt là các em học sinh kh

t cách đích thực, tổng hợp dược phẩm trong Hóa h

ể các em thấy những gì các em theo đuổi r

ó là lí do mà chúng tôi viết chuyên đề: Tổng hợp dược phẩm h

TÀI

tài “Tổng hợp dược phẩm hữu cơ” nhằm các m

u được tầm quan trọng của môn Hóa học trong

m 1938, Fleming nhận được thư của hai

c Oxford là Ernst Boris Chain và Howard Walter Florey, với

n công trình nghiên cứu về penicillin Và

t quả nghiên cứu đã được

n giải Nobel vì thành tích

ành công phát hiện của Fleming trong

Chúng như có sức mạnh thần

ợng không thể tin nổi và

ng nhiều nhất thế giới Hơn

c penicillin trong suốt Chiến

i càng dành mối quan tâm

c sinh khối chuyên Hóa

m trong Hóa hữu cơ là một chiếc

i rất thiết thực và nhiều

m hữu cơ

m các mục đích chính sau trong đời sống, đặc biệt

nh cấu trúc phân tử trong

(3) Rèn luyện cho học sinh khả năng xây dựng sơ đồ tổng hợp một số loại dược phẩm

từ các nguyên liệu ban đầu;

(4) Nắm bắt được cơ chế của một số phản ứng quan trọng và giá trị của chúng trong các tổng hợp hữu cơ

3 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU

Hệ thống kiến thức, bài tập nhằm bồi dưỡng, nâng cao chất lượng học tập cho học sinh giỏi

Hoá học chủ yếu ở trường chuyên liên quan đến Tổng hợp dược phẩm hữu cơ

4 GIẢ THUYẾT KHOA HỌC

Nếu xây dựng thành công hệ thống lí thuyết và bài tập từ cơ bản đến nâng cao, từ lí thuyết

đến thực tiễn một cách có hệ thống thì học sinh sẽ dễ dàng lĩnh hội các kiến thức về Tổng hợp dược phẩm hữu cơ Khi đó, các em sẽ có nhiều hứng thú hơn trong học tập và có cơ hội đạt

được những kết quả cao trong kì thi học sinh giỏi quốc gia, khu vực

5 NHIỆM VỤ CỦA ĐỀ TÀI

Đề tài có nhiệm vụ xây dựng hệ thống câu hỏi, bài tập về tổng hợp dược phẩm trong hóa hữu cơ và đề xuất phương pháp sử dụng có hiệu quả hệ thống bài tập này

6 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

Để xây dựng hệ thống câu hỏi, bài tập về tổng hợp dược phẩm hữu cơ và đề xuất phương pháp sử dụng có hiệu quả hệ thống bài tập này chúng tôi tham khảo các tài liệu về dược Hóa học, các bài tập tổng hợp thuốc trong Hóa hữu cơ ở các giáo trình Hóa hữu cơ cũng như các

đề thi chọn Học sinh giỏi Quốc gia môn Hóa

7 PHẠM VI NGHIÊN CỨU

Đề tài chỉ đề ra nhiệm vụ phát triển tư duy sáng tạo, năng lực tự học, tự nghiên cứu của học sinh thông qua việc tuyển chọn, xây dựng xây dựng hệ thống câu hỏi, bài tập về tổng hợp dược phẩm hữu cơ có chất lượng, đồng thời sử dụng chúng một cách thích hợp, hiệu quả

nhất

PHẦN 2: MỘT SỐ BÀI TẬP LIÊN QUAN ĐẾN DƯỢC PHẨM HỮU CƠ

TRONG ĐỀ THI CHỌN HỌC SINH GIỎI QUỐC GIA MÔN HÓA Ở NƯỚC TA

2.1 Bài số 1: Giới thiệu về dược phẩm Atropin

Atropin có trong cây Atropa belladonna Nó kết tinh dưới dạng hình lục lăng, nóng chảy

ở 1150C Nhờ có tác dụng làm giãn đồng tử nên nó được dùng trong khoa mắt Atropin

là một este có cấu trúc được mô tả như hình vẽ dưới đây:

N

H3C

H O O

(Câu III.2, Đề thi chọn Học sinh Giỏi Quốc gia môn Hóa năm 2004 – Bảng B)

làm quen với sự có mặt của các chất phức tạp trong tổng hợp dược phẩm

hợp có liên quan đến tổng hợp atropin

CH2OH

H H

CH2OH

H H

CH2OH

H

O H O

1. Điền các kí hiệu cấu hình R, S vào các nguyên tử cacbon bất đối của axit

(-)-sikimic,tamiflu và viết tên đầy đủ của chúng theo tên hệ thống

2. Viết cơng thức cấu trúc của các hợp chất hữu cơ từ A đến P và ghi rõ tên của từng phản ứng

(Câu III.1 – Đề thi chọn Đội tuyển Quốc gia Dự thi Olympic Hĩa Quốc tế năm 2006)

Hướng dẫn giải:

1 H

COOH O

Axit (−)-sikimic Axit (3R,4S,5R)-3,4,5-trihiđroxyxiclohex-1-en cacboxylic

COOH O

N H

NH2.H3PO4O

R R S

Tamiflu 2-axetamido-5-(etyloxicacbonyl)-3-(pentan-3-yloxi)xiclohex-4-en-1-yl]amoni đihydrophotphat

2 Sơ đồ chuyển hĩa, cấu tạo các chất và tên của các phản ứng:

COOH O

CO2C2H5O

O OH

(C2H5)2CO, p-TsOH Xetal hóa

CO 2 C 2 H 5

O O OH

Et Et

MeSO2Cl/Et3N Metyl sunfo hóa

Metyl sunfo hóa

CO 2 C 2 H 5

O

O OSO2Me

Et Et

BH3, CH2Cl2Khử xetal

CO 2 C 2 H 5

O

O H OSO2Me

Et Et

KHCO3, EtOH Epoxit hóa

(E)

CH2=CHCH2NH2MgBr2

Et2O Mở vòng epoxit

CO2C2H5O

O

H

N H

O H

NH 2

Et Et

ArCHO, Me3COMe Azometyl hóa

CO2C2H5O

O H N

Et Et

Ar Pd/C

MeSO2Cl/Et3N Metyl sunfo hóa

Ar (I)

Et Et

CH2=CHCH2N=CH-C6H5

(L)

(K) Mở vòng Aziriđin

HCl(dd)

CO2C2H5O

N N H

Et Et

Et Et

(CH3CO)2O, CH3COOH N-Axetyl hóa

CO 2 C 2 H 5

O

N N H

Et Et

O H

O H

H3PO4, EtOH

Tamiflu

Photphat hóa

(O) (P)

2.3 Bài số 3: Tổng hợp thuốc tăng lực Sildenafil

Sildenafil (một loại thuốc tăng lực) được tổng hợp theo sơ đồ:

O O

O O

N

S

HN N

Pr

N

N Et

O2

CH3

K I

NH N

E, EtOAc

t o phßng, 70 h L

1. Hãy hoàn chỉnh sơ đồ phản ứng trên biết rằng:

∗ Quá trình chuyển sang G có tạo thành axit sunfonic trung gian sau đó mới tạo thành sunfonyl clorua;

∗ N,N,-cacbonylđiimiđazol (CDI) là một loại tác nhân dùng để hoạt hoá axit cacboxylic cho phản ứng thế nucleophin của nhóm cacbonyl

2 Viết cơ chế phản ứng chuyển [I] thành K

(Câu III – Đề thi chọn Đội tuyển Quốc gia Dự thi Olympic Hóa Quốc tế năm 2008)

O O

EtOAc, 500C, 4 h SOCl 2 , DMF, toluen, 55oC, 6 h

N N

N N

Pr

O2N

EtO O

N N

CH3HO

O N N

Pr

HO O

N N

Pr

O2N

CH3

håi lưu, 2 h ,

-N)2CO (N

CH3

-OEt

OH O

G

OEt

S

OH O

OEt

S

O O

N

N N

N

H2N

N N

O 2

N CH3N

N N

O

N HN

OEt

S

O C

O2

N CH3N

N N

O

N N

O

+ H+

+ CO 2 +

N HN ( - )

2.4. Bài số 4: Tổng hợp thuốc điều trị bệnh tim mạch Atenolol

Atenolol (C14H22N2O3) được sử dụng để điều trị một số bệnh tim mạch Atenolol có thể

được tổng hợp qua các bước sau: tổng hợp p-hiđroxiphenylaxetamit (A) từ phenol; tổng

hợp epiclohiđrin (B) từ propen; cho A phản ứng với B (xúc tác NaOH), thu được hai sản phẩm chính là D và E cùng với một sản phẩm phụ là G Isopropylamin phản ứng với

D, E đều cho atenolol Biết phân tử khối của D = 207, E = 243,5 và G = 358 Được sử dụng các hóa chất cần thiết

(Chú ý: phản ứng clometyl hóa phenol cho sản phẩm phụ là đồng phân ortho-, cần tách loại)

Có thể tổng hợp A theo cách khác như sau:

HC-OH COOH

Br2, KBr

H2O E

KOH / H2O THF

Br2, KBr

Bu3SnH / AIBN Toluen, 75oC I

Al(Hg) , THF/H2O

0oC

K

H2/ Ni Raney DMF , -20oC

O OBz

O BzO

S O

N

O HO

O

OH O

Br

O O

KOH / H2O THF

O Br

O O

O

O Br

O O

O O

O

O

O O

O HO

O OBz

O

BzO

CO2H O

OBz

BzO

O O BzO

OH O BzO

PHẦN 3: TỔNG HỢP DƯỢC PHẨM TRONG MỘT SỐ ĐỀ THI OLYMPIC HÓA CÁC NƯỚC TRÊN THẾ GIỚI VÀ OLYMPIC HÓA QUỐC TẾ

- HCl

H

AlCl3

IIIIdiclofenac-sodium NaOH

Dữ liệu bổ sung về các chất có mặt trong sơ đồ:

A có công thức phân tử C8H9ON;

B là sản phẩm mononitrat;

Trong quá trình B → C có hai nguyên tử H bị thay thế;

Hợp chất H và A cùng loại;

Phản ứng H → I là một quá trình tương tác nội phân tử;

Phản ứng E → F và I → Sản phẩm cuối xảy ra theo cùng một kiểu cơ chế

O

NHO

NO2NO

2

NHO

NO

2

D E F

NHO

N O

3.2 Bài số 2: Tổng hợp thuốc an thần Captodiame

Captodiame là một loại thuốc an thần được tổng hợp qua nhiều bước, trong đó bước cuối

H

S+

NH2Cl

H(C17H20S2) + O(CH4N2O)

Vẽ công thức cấu tạo cho các chất từ G đến M, thuốc thử N và sản phẩm phụ O

(Bài 7 – Olympic Hóa học Vương quốc Anh năm 2000)

S nBu

O Ph

S nBu

OH Ph S

nBu

Cl Ph (NH2)2CS

S

nBu

H Ph S+

(J)

(K)

(L)(M)

3.3 Bài số 3: Tổng hợp thuốc chống lao phổi D-cycloserin

Lao phổi là một bệnh phổ biến trong xã hội Hàng năm nó cướp đi mạng sống của hàng triệu người trên toàn thế giới Vi khuẩn lao đã miễn dịch với các loại thuốc đang lưu hành Chính vì thế việc điều chế ra những loại thuốc điều trị lao mới đang là nhiệm vụ hàng đầu hiện nay

Thuốc D-cycloserin (Sus), C3H6N2O2 có vai trò quan trọng trong quá trình chuyển hóa

các vi khuẩn, dưới tác dụng của enzyme E 1 thu được axit amin B (40,43%C và 7,93% H theo khối lượng) B cũng có thế thu được từ axit amin cơ bản A (15,72% N, 35,91% O theo khối lượng) Cả hai axit amin đều có thể chuyển hóa thành chất trung gian C (54,5%

O theo khối lượng)

1 Viết công thức của các chất A-C, biết axit amin cơ bản là đồng phân lập thể dạng S và

tham gia vào quá trình tổng hợp sinh học protein

2 Tất cả enzyme được chia ra làm 6 nhóm Hãy chỉ ra E 1 thuộc nhóm nào

Biết rằng Sus có 2 liên kết C-C và C-N, 1 liên kết C-O, C=O và N-O

3 Hãy mô tả cấu trúc dị vòng nằm trong cấu trúc của cycloserin (Sus)

4 Hãy viết tất cả các công thức cấu tạo có thể của Sus, biết rằng các nguyên tử O trong

phân tử ở cách xa nhau nhất (qua nguyên tử N) Giả thiết rằng chiều dài các liên kết trong

Sus là như nhau, trừ liên kết chứa H

5 Cấu trúc của Sus về hình dạng thì tương tự cấu trúc chất A Hãy vẽ cấu trúc Sus phù

hợp nhất với điều kiện đã cho

Cùng với hợp chất B, một thành phần quan trọng có tác dụng ngăn chặn vi khuẩn là axit amin hợp chất E (C7H14N2O4) E được điều chế từ axit amin D, và từ E có thể điều chế

được axit amin F (49,28%C theo khối lượng) Số lượng các loại nguyên tử giống nhau

khi xác định theo phổ NMR của D và E là 4 nguyên tử C, 5 nguyên tử H và 1 nguyên tử

N

6 Hãy mô tả tất cả các công thức cấu tạo có thể của D – F kể cả các lập thể

Màng tế bào của các vi khuẩn được cấu tạo từ các polime dị chức peptit – saccarit, trong

đó poly saccarit được nối với nhau bằng các chuỗi peptit ngắn

7 Từ các axit amin D – F hãy chọn ra các chất có thể tạo thành các liên kết chéo giữa các

oligopeptit (đipeptit, tripeptit…) để tạo thành các cấu trúc phức tạp trên màng tế bào của các vi khuẩn

Một loại thuốc khác cũng dùng để điều trị bệnh lao phổi là dẫn xuất của axit isonicotinic

– X (С6H7N3O)

X là một loại thuốc có hiệu quả cao, nhưng lại có nhiều tác dụng phụ X phản ứng với các

chất chuyển hóa W1 – W2 trong cơ thể theo các phản ứng sau:

X + W1–W2→Y + W2–H (1);

1 Tỉ lệ số mol O:N trong amino axit A là 2:1, vì amino axit cơ bản không chứa nhiều

hơn 2 nhóm amin và 2 nhóm cacboxylic → A chứa 1 nhóm –NH2 và 1 nhóm –COOH Khối lượng gốc hidrocacbon (HĐRCB) = 100 15, 72 35, 91.(14 2.16) 43

15, 72 35, 91

+

Vậy Công thức của A là C3H7NO2, vì là amino cơ bản nên A là L–alanin

B cũng có gốc HĐRCB là -C3H7 (gốc alkyl) → Phần còn lại có khối lượng mol là 46 gam/mol, tương ứng với 2 nguyên tử O và 1 nguyên tử N Vì L-alanin không dễ bị

dime hóa, trime hóa… nên B là đồng phân của A Vì A chuyển hóa trực tiếp thành B nên suy ra B là đồng phân quang học của A

Gọi n là số nguyên tử O trong C → Khối lượng mol của C = 16.n/54,5% = 88n/3

(gam/mol)

Vì C thu được từ A, B với sự tham gia và giải phóng các chất có khối lượng nhỏ →

khối lượng mol của C = 88, ứng với 3 nguyên tử O Dựa vào phản ứng, ta thấy có sự

giải phóng NH3 nên C không chứa N, vậy gốc HĐRCB trong C = 88 – 3.16 = 40

(C3H4) → C là axit pyruvic CH3-CO-COOH không chứa C* và được hình thành bởi sự oxi hóa cả 2 đồng phân lập thể alanin

2 B là đồng phân quang học của A nên nhóm enzym E 1 được dùng là nhóm enzym đồng phân hóa (isomerase enzym), đó là loại enzym có tác dụng xúc tác cho việc sắp xếp lại cấu trúc của các đồng phân

3 Vì Sus có 2 liên kết C-C và C-N, 1 liên kết C-O, C=O và N-O → Sus có 1 liên kết đôi

và 1 vòng (vì độ bội = 2) → 1 nguyên tử O trong Sus tạo nhóm cacbonyl, nguyên tử

O thứ 2 tạo liên kết N-O và nguyên tử C-O → Có liên kết C–O–N Sus có 2 liên kết

C-C, mà chỉ có 3 C → Có liên kết C – C – C Vậy liên kết trong Sus có trật tự như sau: C–C–C–O–N Vì Sus không có liên kết N-N mà có 2 liên kết C-N → Sus có

nhóm –NH2 exo Vậy cấu trúc dị vòng của Sus là:

4 Vì các nguyên tử O cách xa nhau qua nguyên tử N nên CTCT có thể có của Sus thỏa

mãn là:

5 Vì cấu trúc Sus có hình dạng tương tự cấu trúc A nên cấu trúc Sus là:

6 E là axit amin nên phải có nhóm –NH2 và nhóm –COOH Vì phổ NMR cho thấy chỉ

có 1 loại nguyên tử N → E chứa 2 nhóm –NH2 giống nhau Tương tự ta cũng thấy E chứa 2 nhóm COOH giống nhau Vì E là tiền chất của amino axit cơ bản F (là α-amino axit) → Cấu trúc của E có 2 nhóm –CH(NH 2 )-COOH Gốc HĐRCB còn lại là

C3H6 Dựa vào phổ NMR cho thấy có 3 nguyên tử C → nhóm C3H6 là –CH2-CH2

-CH2- → Cấu tạo của E thu được ở hình dưới

Gọi x là số nguyên tử C trong F, ta có M F = 73n/3 Vì E có 7C → F có nhiều nhất 6C

→ Dễ dàng có MF = 146 gam/mol (ứng với 6C), nhỏ hơn ME ( = 190 gam/mol) là 44

gam/mol, tương đương với 1 nhóm CO2 → E bị decacbocyl thu được F → F là lyzin (lysine)

Để xác định tất cả các đồng phân có thể có của 3 quá trình trao đổi chất Quá trình

thực hiện ở bài này là đường có mũi tên in đậm

7 Ta thấy cả 3 axit amin D, E, F đều có thể tạo các liên kết oligopeptit cũng như tạo liên

kết chéo giữa nhóm –COOH với màng tế bào của các vi khuẩn (qua polysaccarit) để tạo thành cấu trúc phức tạp (3D) bao quanh thành tế bào

8. Từ các dữ kiện thực nghiệm có thể xác định được cấu trúc của W1

Bảo toàn O: 1 + 1 + 2z = 2 + 2 → z = 1; Bảo toàn N: 3 + 2t = 1 + 2 → t = 0

Vậy W 1 = -C 2 H 3 O, công thức W1 phù hợp nhất là gốc axetyl CH 3 -CO-

Hợp chất C4H8N2O2 có 2 nguyên tử N giống nhau và chứa W 1 (CH3CO-)

→ CTCT: CH3-CO-NH-NH-CO-CH3

Từ bảo toàn nguyên tổ ta có CTCT của Z là: CH3-CO-NH-NH2

Vì X là dẫn xuất của axit isonicotinic nên dễ nhận thấy C6H5NO2 chính là axit isonicotinic Tương tự, từ (2) và bảo toàn nguyên tố ta có CTCT của Y là: