Preparation de nouveaux aminoalcools chiraux a partir de lisosorbide applications en catalyse asymetrique

39 Chapitre 2 : Applications des ligands chiraux de type aminoalcool dérivés de l’isosorbide dans la réaction de réduction asymétrique de cétones .... 85 Chapitre 3 : Applications des li

HUYNH KHANH DUY

PREPARATION DE NOUVEAUX AMINOALCOOLS CHIRAUX

A PARTIR DE L’ISOSORBIDE

APPLICATIONS EN CATALYSE ASYMETRIQUE

Soutenue le 19 décembre 2011 devant la commission d’examen :

Pr LUBIN-GERMAIN Nadège Rapporteur

UNIVERSITE PARIS-SUD 11 U.F.R SCIENTIFIQUE D’ORSAY

Remerciements

Ce travail a été effectué au Laboratoire de Catalyse Moléculaire au sein de l’Institut de Chimie Moléculaire et des Matériaux d’Orsay à l’Université Paris-Sud 11, sous la direction du Professeur Giang Vo-Thanh

Je tiens dans un premier temps à exprimer mes remerciements au Gouvernement vietnamien pour le financement de mes études doctorales en France Mes grands remerciements vont également au Gouvernement français, en particulier au CNOUS et au CROUS de Versailles pour leur gestion administrative de ma bourse ainsi que leurs supports

Je tiens à adresser mes remerciements au Professeur Jean-Claude Fiaud, ancien directeur du laboratoire, ainsi qu’Emmanuelle Schulz, actuelle directrice, pour m’avoir accueilli au sein du Laboratoire de Catalyse Moléculaire

Je tiens à exprimer mes plus vifs remerciements au Professeur Giang Vo-Thanh, mon directeur de thèse, pour avoir accepté de diriger ces travaux de recherche Je le remercie chaleureusement pour les nombreux conseils et les discussions scientifiques qui m’ont énormément apporté J’ai apprécié sa rigueur scientifique et son efficacité pendant la rédaction Merci pour la confiance et la liberté qu’il m’a accordées ainsi que pour ses encouragements et son aide autant sur le plan professionnel qu’humain Merci également pour sa patience, sa disponibilité, sa gentillesse à tout moment Même débordé, la porte était toujours ouverte pour venir discuter Vous m’avez appris beaucoup la chimie, la langue française ainsi que la méthode

de travail, le savoir-vivre professionnel et personnel

Mes grands remerciements vont également au Docteur Martial Toffano, mon encadrant de thèse Merci pour ses conseils, ses nombreuses idées ainsi que pour les différentes discussions scientifiques et ses techniques de manipulation Je te remercie également pour ta patience, ta gentillesse et ta disponibilité

Je voudrais adresser mes remerciements les plus respectueux au Professeur Jean-Marie Beau pour le grand honneur d’avoir accepté de faire partie du jury de ma thèse Je le remercie pour sa gentillesse et pour les riches discussions que nous avons eues

Je remercie vivement Monsieur Emmanuel Magnier, Docteur à l’Université de Versailles Quentin, et Madame Nadège Lubin-Germain, Professeur à l’Université de Cergy-Pontoise,

St.-d’avoir accepté de juger ce travail en tant que rapporteur, ainsi que Monsieur Yvan Six, Docteur

à l’École Polytechnique, en tant qu’examinateur

Je tiens à remercier les personnes qui ont participé à ce travail: un grand merci à Emilie Kolodzeij pour les analyses de HPLC Merci pour son aide en analyses mais aussi pour sa gentillesse et sa disponibilité Merci également à Jean-Pierre Baltaze et Amandine Dos Santos pour l’aide et les nombreux conseils en RMN, à Delphine Arquier et Tanya Culhaoglu pour leur gentillesse et leurs aides en analyses de masse Je tiens également à remercier Chloée Bournaud pour sa sympathie, son aide, ses conseils et ses discussions scientifiques

Je tiens à exprimer mes remerciements à tous les permanents ainsi que les doctorants, les post-doctorants, les stagiaires du Laboratoire de Catalyse Moléculaire, qui ont contribué à rendre agréable mes années passées au laboratoire Mes remerciements vont à Ahmad El Hellani pour

sa sympathie et ses discutions Je te souhaite une bonne continuation et des succès dans ta carrière politique

Je remercie mes amis vietnamiens qui étaient ou sont en France, en particulier la famille du Monsieur Truong Anh Tuan, Thu, Nhung et Tien Merci pour leurs soutiens, leurs aides, les discusions et les moments partagés ensemble

Enfin, je tiens à remercier affectueusement toute ma famille en particulier mes chers parents, mes chers beaux-parents, mon frère, ma femme et mon fils, pour leurs soutiens permanents et pour tous les moments qu’on a partagés ensemble C’est bien grâce à vous que je peux avancer dans ma vie et continuer mes études Je vous dédie ce travail

Sommaire

Remerciements 1

Sommaire 1

Liste des abréviations 3

Introduction générale 5

Chapitre 1 : Ligands chiraux de type aminoalcool à base d’isosorbide 9

Introduction 9

1 L’isosorbide dans la littérature 9

1.1 Son origine et sa structure originale 9

1.2 Applications de l’isosorbide en synthèse 12

1.2.1 Utilisation en tant qu’auxiliaires ou réactifs chiraux 13

1.2.2 Utilisation en tant que ligands pour catalyse organométallique 20

1.2.3 Utilisation en tant que catalyseur par transfert de phase 23

1.2.4 Utilisation en tant que liquides ioniques chiraux 24

2 Synthèse de ligands chiraux de type aminoalcool à base d’isosorbide 24

2.1 Rappels bibliographiques 24

2.2 Synthèse de ligands chiraux à base d’isosorbide 29

3 Synthèse d’autres dérivés de l’isosorbide 35

Conclusion 39

Chapitre 2 : Applications des ligands chiraux de type aminoalcool dérivés de l’isosorbide dans la réaction de réduction asymétrique de cétones 40

Introduction 40

1 Réduction asymétrique de cétones aromatiques par transfert d’hydrogène 40

1.1 Rappels bibliographiques 40

1.2 Résultats 52

1.3 Conclusion 80

2 Réduction asymétrique de cétones aromatiques par le borane 81

2.1 Rappels bibliographiques 81

2.2 Résultats 84

Conclusion 85

Chapitre 3 : Applications des ligands chiraux de type aminoalcool dérivés de l’isosorbide dans l’addition asymétrique catalytique sur des aldéhydes 86

Introduction 86

1 Addition asymétrique catalytique d’alkyle de zinc sur des aldéhydes 86

1.1 Rappels bibliographiques 86

1.2 Résultats 105

1.3 Conclusion 117

2 Addition catalytique énantiosélective d’organométalliques allyliques sur des aldéhydes 118

2.1 Rappels bibliographiques 118

2.2 Résultats 122

Conclusion 125

Chapitre 4 : Applications des ligands chiraux de type aminoalcool dérivés de l’isosorbide dans la réaction de cyanation catalytique énantiosélective d’aldimines 126

Introduction 126

1 Rappels bibliographiques 126

2 Résultats 132

Conclusion générale 135

Experimental Section 140

Instrumentation 140

General procedure for Ru-catalyzed asymmetric transfer hydrogenation of ketones in isopropanol 171

General procedure for catalytic enantioselective borane reduction of arylketones 181

General procedure for catalytic enantioselective addition of diethylzinc to aldehydes 182

General procedure for Ti-catalyzed addition of TMSCN to imines 187

General procedure for conjugate addition of diethylzinc to chalcone using in situ prepared chiral nickel complexes 188

Références bibliographiques 189

Introduction générale

Un des défis de la chimie moderne est de réaliser des synthèses dans des conditions peu toxiques pour l’environnement et économiquement acceptables pour l’industrie Dans ce contexte, l’attention des chimistes s’est portée ces dernières années sur la nécessité d’évoluer vers une chimie plus propre et plus écologique L’idée principale est de concevoir des produits et des procédés chimiques permettant de réduire voire d’éliminer l’utilisation et la synthèse des substances dangereuses, d’avoir un contrơle sur la réactivité afin d’éviter la production de composés indésirables et ainsi limiter la quantité de déchets Une chimie qui s’inscrit donc dans

le cadre du développement durable pour la préservation de notre planète

La catalyse est au cœur des douze principes de la "chimie verte", un concept élaboré en 1998 par les chimistes américains Anastas et Warner.1 La catalyse peut jouer un rơle bénéfique à plusieurs niveaux : elle permet notamment de réduire la consommation d’énergie, ce qui présente

un intérêt économique et environnemental, d’accroỵtre les rendements en limitant la formation de sous-produits ou encore d’améliorer la sélectivité des réactions

Par ailleurs, la synthèse de composés énantiopurs est de prime importance dans les domaines pharmaceutique et agroalimentaire, en témoignent certains anti-VIH comme le triphosphate de (–)-carbovir qui a une activité antivirale significative, alors que son énantiomère s’avère être peu

actif Un autre exemple probant, celui du limonène ó l’énantiomère (R) confère une odeur de citron et le (S) une odeur d’orange La catalyse asymétrique est une méthodologie efficace pour

accéder aux molécules énantiomériquement enrichies Son utilité a été reconnue dans la chimie organique de synthèse, la chimie médicinale, l’agrochimie et la chimie des produits naturels Ce fait est dû au développement extraordinaire des méthodes de plus en plus efficaces dans la dernière décennie Parmi les différents types de catalyse, on compte notamment la catalyse organométallique, la catalyse organique ou encore la catalyse enzymatique (biocatalyse)

La recherche de nouveaux systèmes catalytiques toujours plus performants fait l’objet d’une attention accrue tant d’un point de vue académique qu’industriel Par ailleurs, la biomasse constitue une réserve quasi-inépuisable de matériaux hydrocarbonés pouvant servir comme matières premières renouvelables pour l’élaboration de nouveaux composés organiques Dans ce contexte, de nombreuses équipes ont consacré leurs travaux de recherche aux produits ayant une

1 Anastas, P T.; Warner, J.C Green Chemistry: Theory and practice, Oxford University Press: New York, 1998,

p30

Le travail que nous allons développer dans cette thèse s’inscrit dans cette perspective Notre objectif est de synthétiser de nouveaux composés chiraux à partir de l’isosorbide en vue de leurs applications en catalyse organométallique

Le premier chapitre de la thèse consiste en un aperçu bibliographique général sur l’isosorbide Nous présentons leurs propriétés intrinsèques ainsi que certaines applications dont ils ont fait l’objet Leurs applications en synthèse et catalyse asymétrique seront examinées plus

en détail Ce chapitre présente également le détail de synthèse de ligands de type aminoalcools à partir de l’isosorbide ainsi qu’une autre approche pour préparer d’autres dérivés de l’isosorbide

Dans le deuxième chapitre, nous décrirons l’utilisation d’aminoalcools chiraux préparés à partir de l’isosorbide en tant que ligands dans la réaction de réduction asymétrique de cétones

aromatiques par transfert d’hydrogène ou par le borane Nous présentons dans ce chapitre des rappels bibliographiques concernant chacune de ces réactions ainsi que les résultats obtenus avec nos aminoalcools

Le troisième chapitre portera sur l’application de nos aminoalcools comme ligands dans diverses réactions d’addition asymétrique catalytique des organométalliques à savoir, l’organozincique, le silane, l’étain et le nickel sur des aldéhydes aromatiques Des rappels bibliographiques concernant chacune des réactions ainsi que les résultats obtenus avec nos aminoalcools seront présentés

Le dernier chapitre présentera un rappel bibliographique concernant la réaction de cyanation catalytique énantiosélective d’aldimines (réaction de Strecker) Les résultats obtenus avec nos ligands dans ce type de réaction seront ainsi présentés

Notre travail comportera donc quatre parties:

1) Bibliographie et synthèse de nouveaux ligands chiraux de type aminoalcool à base d’isosorbide

2) Applications de ligands chiraux de type aminoalcool dérivés de l’isosorbide pour la réduction asymétrique de cétones

3) Applications de ligands chiraux de type aminoalcool dérivés de l’isosorbide dans l’addition asymétrique catalytique sur des aldéhydes

4) Applications de ligands chiraux de type aminoalcool dérivés de l’isosorbide dans la réaction de cyanation catalytique énantiosélective d’aldimines

Des travaux réalisés au laboratoire concernant la préparation de liquides ioniques à partir

de l’isosorbide ont déjà montré un potentiel intéressant de ce composé naturel pour des applications en catalyse asymétrique.2 L’isosorbide est un composé issu de la biomasse disponible en grande quantité et sa structure originale nous permet d’envisager la préparation de nouvelles molécules chirales peu cỏteuses Le squelette de l’isosorbide est intéressant dans la mesure ó il présente une cavité inédite susceptible d’offrir une bonne coordination avec un métal Cette structure permettrait ainsi d’effectuer un possible transfert de la chiralité

Nous présentons dans ce chapitre la synthèse de nouveaux ligands chiraux de type aminoalcool à partir de l’isosorbide Cette synthèse est basée sur des transformations chimiques classiques, simples, modulables Elle est peut-être réalisée à une grande échelle

1 L’isosorbide dans la littérature

1.1 Son origine et sa structure originale

L’isosorbide fait partie d’une famille de diols chiraux découverts en 1940, les 1,4 : dianhydrohexitols Ces diols existent sous forme de trois isomères dont la chiralité dépend de

la configuration relative des deux groupements hydroxyle: l’isosorbide (le 1,4 :

3,6-dianhydro-D-sorbitol) 1, l’isomannide (le 1,4 : 3,6-dianhydro-D-mannitol) 2 et l’isoidide (le

2 Nguyen Van Buu, O Préparation de nouvelles familles de liquids ioniques chiraux Application en synthèse et

catalyse asymétrique 205p Thèse de doctorat, Chimie, Chimie Organique, Université Paris-Sud 11, 2007

1,4 : 3,6-dianhydro-D-iditol) 3.3 Ils sont constitués de deux cycles tétrahydrofuranes

cis-fusionnés qui donnent une molécule en forme d’un V L’isosorbide possède un groupement

hydroxyle en "exo" et un autre en "endo" alors que tous les deux sont situés en "exo" dans le cas de l’isoidide ou en "endo" dans celui de l’isomannide

Figure 1 : Famille des 1,4 : 3,6-dianhydrohexitols

Ces diols sont issus des agro-ressources, non toxiques, biodégradables et thermiquement stables (leur décomposition ne survenant qu’à partir de 270 oC) De plus, l’isosorbide est très résistant aux acides et son chauffage à 150 oC dans l’acide sulfurique ne provoque pas sa déshydratation.4

Les 1,4 : 3,6-dianhydrohexitols sont préparés à partir de saccharides en quantité industrielle5 et dérivent ainsi de sources renouvelables L’isosorbide est obtenu industriellement par double déshydratation du D-glucitol (ou sorbitol), provenant lui-même

de l’hydrogénation du D-glucose, extrait de l’amidon de mạs ou de la mélasse de pomme de terre

Schéma 1 : Synthèse de l’isosorbide à partir de l’amidon

3 Stoss, P.; Hemmer, R Advance in Carbohydrate Chemistry and Biochemistry 1991, 49, 93-173

4 Wright, L W.; Brander, J D J Org Chem 1964, 29, 2979-2982

5 Solzberg, S Advance in Carbohydrate Chemistry and Biochemistry 1970, 25, 229-283

L’isosorbide est une molécule chirale avec deux groupements hydroxyle non équivalents

substitués en position 3 et 6 respectivement en "exo" et en "endo" Sa structure a été décrite

par différentes méthodes spectroscopiques Le spectre infrarouge à transformée de Fourier (IR-TF) (solution diluée dans le tétrachlorure de carbone) permet de distinguer les deux fonctions hydroxyle de l’isosorbide Les bandes d’absorption à 3562 cm-1 et 3625 cm-1correspondent respectivement aux OH (C-6) et (C-3) D’autres analyses IR-TF plus récentes

de l’isosorbide cristallisé laissent apparaître des bandes d’absorption caractéristiques: 1010

cm-1, 1040 cm-1, 1080 cm-1 et 1120 cm-1 qui correspondent aux vibrations des liaisons C-O-C des éthers aliphatiques et à 2870 cm-1 qui correspond aux vibrations d’élongation symétrique

et asymétrique des CH2.6

La conformation de l’isosorbide a été étudiée en détail par analyse de RMN par Hopton

et Thomas,7 et plus tard par l’équipe de Goodwin.8 Les deux cycles du squelette de l’isosorbide sont à peu près plans mais inclinés l’un par rapport à l’autre d’un angle de 120° formant une structure en V particulièrement rigide

Figure 2 : Représentation de l’isosorbide selon Jacquet et coll 9

La chiralité de l’isosorbide influe sur sa réactivité Les deux fonctions hydroxyle n’ont pas le même encombrement stérique et engendre une réactivité différente En effet, le

groupement hydroxyle "endo" en position 6 peut former une liaison hydrogène avec

l’oxygène du cycle adjacent Cette liaison intramoléculaire tend à accroître la nucléophilie de l’oxygène O-6 et donc sa réactivité A l’inverse, l’encombrement stérique provoqué par cette même liaison tend à diminuer la réactivité Ainsi, les conditions expérimentales qui tendront

à diminuer la force de la liaison hydrogène favoriseront plutôt des réactions en position 6

6 Hayward, L D.; Totty, R N J Chem Soc 1969, 5, 997-998

7 Hopton, F J.; Thomas G H S Can J Chem 1969, 47, 2395-2401

8 Goodwin J C.; Hodge J E.; Weisleder D Carbohydr Res 1980, 79, 133-141

9 Jacquet, F; Audinos, R.; Delmas, M.; Gaset, A Biomass 1985, 6, 193-209

Inversement, les conditions ne perturbant pas la liaison intramoléculaire favoriseront la sélectivité en position 3

1.2 Applications de l’isosorbide en synthèse

Les premiers travaux impliquant l’isosorbide et ses dérivés dianhydrohexitols concernent essentiellement l’étude de leurs propriétés structurales et la synthèse de quelques dérivés de type esters,10 éthers,3,11 amines,12,13 et nitrates.14 Les dérivés nitrés à base d’isosorbide sont les plus développés surtout dans l’industrie pharmaceutique Le 3-mononitrate,5 le 6-mononitrate,6 et le 3,6-dinitrates,7 dérivés de l’isosorbide ont montré des activités remarquables dans le traitement de l’angine de poitrine Leurs propriétés vasodilatatrices et les applications qui en découlent ont fait l’objet d’un grand nombre de travaux et d’études chimiques tant chez l’homme que sur les animaux.14,15

Figure 3 : Composés nitrés dérivés de l’isosorbide

L’isosorbide a été également utilisé comme monomère dans des réactions de polycondensation et de polyaddition pour la synthèse de polymères biodégradables tels que les polyéthers, les polycarbonates, les polyesters et les polyuréthanes Ces polymères présentent l’avantage d’une bonne stabilité thermique.16

10 a) Le Lem, G.; Boullanger, P.; Descotes, G.; Wimmer, E Bull Soc Chim Fr 1988, 3, 567-570; b) Cekovic, Z.; Tokic, Z Synthesis 1989, 610-612; c) Szeja, L J Chem Soc., Chem Comm 1981, 215-216; d) Pederson, C.; Bock, K.; Lundt, I Pure Appl Chem 1978, 50, 1385-1400; e) Mubarak, A.M.; Brown, D.M J Chem Soc., Perkin Trans

16 Par exemples: a) Chatti, S.; Bortolussi, M.; Loupy, A.; Blais, J.; Bogdal, D.; Majdoub, M Eur Polymer J 2002,

38, 1851-1861 ; b) Chatti, S.; Schwarz, G.; Kricheldorf, H R Macromolecules 2006, 39, 9064-9070; c) Okada, M.;

Aoi, K Curr Trends Polym Sci 2002, 7, 57-70; d) Biju, P.; Sreekumar, K Polym Int 2001, 50, 1318-1323; e)

Un autre domaine d’application de l’isosorbide et ses dérivés dianhydrohexitols qui exploite leur structure chirale est la synthèse asymétrique Ces dernières années, le développement de dérivés chiraux à partir de la famille des dianhydrohexitols en synthèse asymétrique fait l’objet de recherche de nombreux groupes Ceci est lié notamment à leurs propriétés physico-chimiques et le fait qu’ils constituent une source de chiralité naturelle avec une structure rigide et une possibilité de fonctionnalisation diversifiée

Une étude bibliographique approfondie nous a montré que ces composés ont été utilisés comme auxiliaires ou réactifs chiraux pour la synthèse asymétrique Récemment, ils ont été également utilisés comme ligands de choix en catalyse organométallique ou comme catalyseurs par transfert de phase On les retrouve aussi sous forme de liquides ioniques chiraux

1.2.1 Utilisation en tant qu’auxiliaires ou réactifs chiraux

Il existe de nombreuses applications mettant en jeu des dérivés de l’isosorbide en

chimie fine Nous présentons ici quelques exemples les plus significatifs

a) Alkylation asymétrique des amides phénylacétique

La réaction d’alkylation asymétrique a été l’une des premières réactions étudiées En

1993, l’équipe de Quéguiner17 a montré que les auxiliaires chiraux 7 de type aminoéther à

base d’isosorbide pouvaient être utilisés avec succès dans la réaction d’alkylation

asymétrique des amides phénylacétique 8

Caouthar, A.; Roger, P.; Tessier, M.; Chatti, S.; Blais, J C.; Bortolussi, M Eur Polym J 2006, 43, 220-230; f) Chatti, S.; Schwarz, G.; Kricheldorf, H R Macromolecules 2006, 39, 9064-9070; g) Rousseau, A.; Colomines, G.; Saint-Loup, R.; Pascault, J.-P.; Fenouillot, F Progress in Polymer Science 2010, 35, 578-622

17 Tamion, R.; Marsais, F.; Ribereau, P.; Queguiner, G Tetrahedron : Asymmetry 1993, 4, 2415-2418

Schéma 2 : Alkylation asymétrique induit par un auxiliaire chiral à base d’isosorbide 7

De bons rendements compris entre 74% et 85% sont obtenus avec des diastéréosélectivités allant de 10% à 65%

L’influence des motifs R1 et R2 sur la diastéréosélectivité de la réaction d’alkylation

a été étudiée Contrairement à R2, le motif R1 semble avoir un effet considérable et le meilleur résultat est obtenu dans le cas du cyclohexyle avec une diastéréosélectivité de l’ordre de 65% Le THF semble être le meilleur solvant pour cette réaction Cependant,

en absence de HMPA comme co-solvant, une chute de la diastéréosélectivité a été observée

b) Synthèse asymétrique de γ-butyrolactones

En 1998, Lin et coll.18 se sont intéressés à l’utilisation de l’isosorbide comme

auxiliaires chiraux pour la synthèse des acrylates 10 intervenant dans la synthèse de

γ-butyrolactones optiquement actives 11 via une réaction de couplage induite par le

diiodure de samarium SmI2 avec l’acétophénone

18 Xu, M H.; Lin, H M.; Xia, Q G Chin J Chem 1998, 16, 561-564

Schéma 3 : Synthèse asymétrique des γ-butyrolactones 11 induite par le SmI2

De très bons rendements compris entre 73% et 91% sont obtenus L’excès

énantiomérique est relativement plus élevé dans le cas de l’alcool "exo" 10a par rapport à l’alcool "endo" 10c La protection par un groupement benzyle améliore

l’énantiosélectivité et le meilleur résultat est obtenu dans le cas de l’acrylate 10b avec un

excès énantiomérique de l’ordre de 60% Les deux configurations absolues (R) ou (S) de

γ-butyrolactone sont accessibles et dépendent de la position de la fonction acrylate en

(C-3) ou en (C-6) du squelette isosorbide (cas des acrylates 10a et 10c)

Deux ans plus tard, le même groupe19 a rapporté une synthèse asymétrique de la

γ-butyrolactone substituée 14 à partir du méthacrylate chiral 12, analogue de l’acrylate 10b,

et de la diphénylcétone 13 Un bon excès énantiomérique de 79% est obtenu

Schéma 4 : Synthèse asymétrique de la γ-butyrolactones substituée 14

19 Xu, M H.; Wang, W.; Lin, G Q Org Lett 2000, 2, 2229-2232

c) Réaction de Diels-Alder asymétrique

D’autres groupes de recherche se sont intéressés au développement des auxiliaires chiraux à base des dianhydrohexitols En 1996, Loupy et coll.20 ont décrit l’utilisation de

l’acrylate 10b comme diénophile dans la réaction de Diels-Alder asymétrique avec le

cyclopentadiène catalysée par un acide de Lewis

Schéma 5 : Réaction de Diels-Alder asymétrique avec le diénophile chiral 10b

L’adduit "endo" est obtenu majoritairement par rapport à l’adduit "exo" et la sélectivité R-endo/S-endo dépend fortement de l’acide de Lewis utilisé En effet, les acides de Lewis chélatants favorisent la sélectivité S-endo Une excellente sélectivité (R- endo/S-endo : 4/96) est obtenue avec SnCl4 La sélectivité R-endo devient plus importante

dans le cas de l’utilisation des acides de Lewis ayant un seul site de coordination tels que EtAlCl2 et BF3.OEt2

d) Synthèse asymétrique d’α-hydroxyacides

En 2002, Loupy et coll.21 ont rapporté la synthèse stéréosélective des

α-hydroxyacides 17 à partir des α-cétoesters portant d’un squelette d’isosorbide 15

(Schéma 6) Plusieurs organozinciques ont été préparés in situ par transmétallation de

différents réactifs de Grignard (R1MgX) avec le chlorure de zinc La réactivité et la stéréosélectivité de la réaction dépendent fortement des quantités relatives du chlorure de zinc et du réactif de Grignard, de la température ainsi que de l’ordre d’addition de l’électrophile et du nucléophile

20 Loupy, A.; Monteux, D Tetrahedron Lett 1996, 37, 7023-7026

21 Loupy, A.; Monteux, D Tetrahedron, 2002, 58, 1541-1549

Schéma 6 : Synthèse stéréosélective des α-hydroxyacides 17

Le dérivé 16 est obtenu avec de bonnes diastéréosélectivités jusqu’à 97% Les

rendements varient de 48% à 78%

e) Réaction d’Horner-Wadsworth-Emmons asymétrique

En 2003, Nagao et coll.22 ont décrit une version stéréosélective de la réaction

d’Horner-Wadworth-Emmons entre le fluorophosphonate chiral 18 dérivés de

l’isosorbide avec une cétone cyclique symétrique prochirale, le tert-butylcyclohexanone

19 La fluorooléfine 20 est obtenue avec un bon rendement et un rapport

f) Synthèse asymétrique de 3-butylphtalide

En 2007, Zhang et coll.23 ont mis au point une synthèse stéréosélective de

3-n-butylphtalide 22 via une réaction d’addition de n-butylorganozincique sur l’aldéhyde aromatique 21 dérivé de l’isosorbide Le 3-n-butylphtalide (NBP) 22 est utilisé

efficacement dans l’amélioration de la microcirculation sanguine diminuant ainsi les infarctus cérébraux

Schéma 8 : Synthèse énantiosélective du 3-butylphtalide

g) Synthèse asymétrique de β-lactames

En 2007, l’équipe de Deshmukh24 a exploité la chiralité de l’isosorbide dans la synthèse asymétrique de β-lactames par cycloaddition [2+2] d’une imine avec un cétène

ou un acide selon la réaction de Staudinger Deux stratégies ont été développées pour établir une version asymétrique de cette réaction La première est basée sur la synthèse de

l’imine chirale 24 à partir de l’aldéhyde bicyclique 23 préparé en quatre étapes à partir de

l’isosorbide 1 L’imine 24 est ensuite engagée avec un cétène achiral préparé in situ et conduit au cis-β-lactame 25 comme seul diastéréoisomère

23 Min, Z L.; Zhang, Y H.; Lai, Y S.; Peng S X Chinese Chemical Letters 2007, 18, 1361-1363

24 Shaikh, A L.; Kale, A S.; Shaikh, M A.; Puranik, V G.; Deshmukh, A R A S Tetrahedron 2007, 63,

3380-3388

Schéma 9 : Synthèse asymétrique du β-lactame 25

La deuxième stratégie implique la préparation d’acides carboxyliques chiraux 26a et

26b dérivés de l’isosorbide afin de les utiliser comme précurseurs de cétènes chiraux dans

la synthèse de β-lactames par cyclocondensation avec des imines achirales 27

Schéma 10 : Synthèse asymétrique des β-lactames 28

Lorsque la fonction acide carboxylique est en position "endo" sur le squelette

isosorbide (cas de l’acide 26a), une bonne diastéréosélectivité de 60% ed est obtenue en faveur de l’isomère 28a En revanche, aucune diastéréosélectivité n’a été observée avec

le substrat chiral 26b

h) Cyclisation radicalaire asymétrique sur un support polymère soluble

Enholm et son équipe25 ont décrit le premier exemple de réaction de cyclisation

radicalaire diastéréosélective sur un support polymère soluble fonctionnalisé 29 portant le squelette isosorbide au niveau de chaque monomère Le polymère 30 précipite après la réaction, et est immédiatement saponifié par LiOH pour libérer l’acide correspondant 31

et régénérer ainsi le support chiral

Schéma 11 : Réaction de cyclisation radicalaire stéréosélective sur un polymère soluble

Le chlorure de zinc conduit au meilleur résultat parmi les acides de Lewis testés Dans ce cas, une excellente énantiosélectivité supérieure à 99% ee a été obtenue Il est à noter qu’en absence d’acide de Lewis, seulement 40% ee a été observée Une chélation entre l’acide de Lewis et les oxygènes de l’isosorbide peut être à l’origine de cette meilleure induction asymétrique

1.2.2 Utilisation en tant que ligands pour catalyse organométallique

Comme nous l’avons évoqué précédemment, les dianhydrohexitols, en particulier l’isosorbide, constituent une base pour la synthèse de ligands chiraux en catalyse organométallique Les ligands phosphorés à base de ce diol sont les plus décrits dans la littérature, notamment des ligands bidentes dans la plupart des cas Peu d’exemples concernant de ligands de type β-aminoalcool et bis-imine ont été rapportés

25 Enholm, E J.; Cottone, J S Org Lett 2001, 3, 3959-3962

a) Ligands phosphorés

En 2005, Diéguez et coll.26 ont évalué le ligand diphosphite 33 dérivés de

l’isosorbide dans la réaction de substitution allylique asymétrique de type Tsuji-Trost du

substrat 32 par le malonate de diméthyle (Schéma 12) De bonnes activités catalytiques

ont été observées Cependant, les énantiosélectivités étaient modestes ne dépassant pas 49% ee

Schéma 12 : Alkylation et amination allyliques impliquant le ligand diphosphite 33

Ils ont également testé ce ligand dans la réaction d’amination allylique du substrat 32

par la benzylamine De faibles conversions et énantiosélectivités ont été obtenues après

15h de réaction (Schéma 12)

26 Diéguez, M.; Pàmies, O.; Claver, C J Org Chem 2005, 70, 3363-3368

b) Ligands de type β-aminoalcools

En 2007, Rosini et coll.27 ont synthétisé une large gamme de ligands chiraux de type

(S)-dihydrofuran-2-yl 36, (S)-tétrahydrofuran-2-yl 37 et furan-2-yl 38

β-dialkylaminoéthanol à partir de l’isosorbide

Schéma 13 : Ligands de type β-dialkylaminoéthanol dérivés de l’isosorbide.

Ces ligands ont été testés dans la réaction d’addition énantiosélective du diéthylzinc

sur le benzaldéhyde De manière générale, le 1-phénylpropan-1-ol 221 a été isolé avec de

bons rendements jusqu’à 94% Ils ont montré que les dihydrofuran-2-yl 36 et

(S)-tétrahydrofuran-2-yl 37 engendrent des énantiosélectivités modérées aux alentours de

55% ee Les meilleurs excès énantiomériques jusqu’à 77% sont obtenus avec les ligands

2-dialkylamino-1-(furan-2-yl)-1-éthanol 38b tandis que leurs isomères (furan-2-yl)-1-éthanol 38a conduisent à de faibles énantiosélectivités Par ailleurs, la

2-dibutylamino-2-nature des groupements alkyle sur l’atome d’azote n’a pas une influence significative sur l’induction asymétrique

27

Paolucci, C.; Rosini, G Tetrahedron: Asymmetry 2007, 18, 2923-2946

Schéma 14 : Réaction d’addition asymétrique de ZnEt2 sur le benzaldéhyde

1.2.3 Utilisation en tant que catalyseur par transfert de phase

En 2005, Ramachandran et coll.28 ont montré que les composés 41 synthétisés à

partir de l’isosorbide peuvent être utilisés comme catalyseurs par transfert de phase dans

la réaction de benzylation asymétrique de l’imine 39 La réaction a été effectuée à -20 °C

en présence d’une solution aqueuse basique d’hydroxyde de potassium 50%

Le produit 40 est obtenu avec de bons rendements (jusqu’à 92%) La stéréochimie du

carbone portant de l’atome d’azote quaternaire joue un rơle crucial dans le contrơle de la

sélectivité R/S du produit 40 En effet, la stéréochimie "exo" (42a et 42b) favorise la formation de l’énantiomère (S)-40 Le catalyseur 41a ó le groupement benzyle est en

position "endo" conduit aux meilleurs excès énantiomériques jusqu’à 72%

Schéma 15 : Benzylation asymétrique de l’imine 39 en présence des catalyseurs de transfert de phase 41

28 Kumar, S.; Ramachandran, U Tetrahedron 2005, 61, 4141-4148

1.2.4 Utilisation en tant que liquides ioniques chiraux

L’engouement rencontré pour l’isosorbide et ses dérivés dianhydrohexitols s’est déclaré également dans le domaine des liquides ioniques

L’équipe de Vo-Thanh29 a rapporté la synthèse de liquides ioniques chiraux à motifs

ammonium 45 et imidazolium 46 à partir de l’isosorbide Ces liquides ioniques ont été

utilisés dans la réaction d’aza-Diels-Alder asymétrique entre l’imine chiral 42 et le diène

de Danishefsky 43 en absence d’acide de Lewis Le produit 44 a été isolé avec de bons

rendements jusqu’à 74% et des diastéréosélectivités atteignant 69%

Schéma 16 : Réaction d’aza-Diels-Alder asymétrique du diène de Danishefsky 43 avec l’imine 42

2 Synthèse de ligands chiraux de type aminoalcool à base d’isosorbide

2.1 Rappels bibliographiques

La synthèse met en jeu la différence de réactivité de deux groupements hydroxyle permettant la fonctionnalisation de l’isosorbide Cette voie commence généralement par une monoprotection d’une des fonctions suivie de la transformation de la deuxième fonction libre

29 a) Nguyen Van Buu, O.; Aupoix, A.; Vo-Thanh, G Tetrahedron 2009, 65, 2260–2265 b) Nguyen Van Buu, O.; Aupoix, A.; Doan Thi Hong, N.; Vo-Thanh, G New J Chem 2009, 33, 2060-2072 c) Nguyen Van Buu, O.; Vo- Thanh, G Lett Org Chem 2007, 4, 158-167

La monoprotection de l’isosorbide a été beaucoup étudiée, notamment l’estérification

La réaction entre l’isosorbide et des acides (ou leurs dérivés) conduit généralement à un mélange de trois produits : les isosorbides monosubstitués en C-3 ou en C-6 et l’isosorbide disubstitué Les différents réactifs et les conditions permettent une régiosélectivité tantôt sur

l’OH "endo" (plus réactif), tantôt sur l’OH "exo" (plus dégagé)

En utilisant la pyridine comme catalyseur basique et un chlorure d’acide, le produit

"endo" monoacylé est majoritairement obtenu.30 Cette sélectivité est attribuée à l’agent acylant (cation acylpyridinium) qui serait chélaté par trois atomes d’oxygène au niveau de

l’OH "endo"

Figure 4 : Acylpyridinium stabilisé par les oxygènes de l’isosorbide

La sélectivité se tourne vers l’OH "exo" avec l’emploi d’acides en présence de

dicyclohexylcarbodiimide et de DMAP31 ou avec l’emploi d’anhydride acétique

Les conditions de réactions permettent à Stoss32 d’obtenir majoritairement l’ester "endo"

47 avec l’utilisation d’oxyde de plomb Sans additif et en chauffant, la régiosélectivité est en

faveur de l’alcool "exo" plus dégagé

30 Le Lem, G.; Boullanger, P.; Descotes, G.; Wimmer, E Bull Soc Chim Fr 1988, 3, 567-570

31 Čeković, Ž.; Tokić, Z Synthesis 1989, 610-612

32 Stoss, P ; Merrath, P.; Schluter, G Synthesis 1987, 174-175

Schéma 17 : Monoacylation de l’isosorbide

Cette acylation régiosélective a été employée dans la synthèse d’aminoalcools et aminoéther dérivés de l’isosorbide par les équipes de Quéguiner et Loupy.33 Après activation

de l’alcool "exo" libre sous forme de sulfonate, celui-ci peut être substitué directement par

une amine primaire avec un clivage simultané par aminolyse du groupement acétate Les

aminoéthers sont quant à eux obtenus en 3 étapes : déprotection de l’alcool, O-alkylation en

conditions de catalyse par transfert de phase, substitution nucléophile par une amine primaire Cette voie de synthèse est plus efficace qu’une sulfonylation directe de l’isosorbide

33 Tamion, R.; Marsais, F.; Ribereau, P.; Quéguiner, G.; Abenhaim, D.; Loupy, A.; Munnier, L Tetrahedron:

Asymmetry 1993, 4, 1879-1890

Schéma 18 : Obtention d’aminoalcools et aminoéthers à partir de l’isosorbide

La voie de synthèse peut également être débutée par la monobenzylation régiosélective

de l’isosorbide, au lieu de l’acétylation La sélectivité est expliquée par les mêmes auteurs34

et implique l’existence de paires d’ions Dans le DMSO ou le DMF, trois raisons peuvent

expliquer la sélectivité "endo":

 Le proton de l’alcool en position "endo" est plus acide

 L’intermédiaire 53 est plus stable que 55 par chélation et spécialement si le cation

métallique est assez petit (Li+)

 L’intermédiaire 53 est plus réactif car la paire d’ions est plus lâche que dans l’intermédiaire 55

L’intermédiaire 53 est probablement formé majoritairement et est aussi l’espèce la plus

réactive Les meilleures conditions de benzylation (LiH, LiCl, DMSO 18h, 90 oC) conduisent

au produit "endo" 54 avec 63% de rendement La formation du produit dibenzylé ne peut être

cependant évitée

34 Abenhạm, D.; Loupy, A.; Munnier, L.; Tamion, R.; Marsais, F.; Queguiner, G Carbohydrate Res 1994, 261,

255-266

Schéma 19 : Paires d’ions mises en jeu dans la benzylation sélective de l’isosorbide

La sélectivité "exo" est obtenue en utilisant l’eau comme solvant et un cation métallique

plus volumineux (Cs+) L’eau est un solvant beaucoup plus dissociant que le DMSO Il y a donc la formation d’ions alcoolates solvatés dans l’eau, limitant également l’existence de la liaison hydrogène intramoléculaire Les deux groupements hydroxyle sont alors chimiquement équivalents mais n’ont pas le même encombrement stérique engendrant ainsi une réactivité différente La réaction est sous contrôle cinétique et donne le produit

monobenzylé "exo" avec cependant un rendement moyen (40%) dans les meilleures

2.2 Synthèse de ligands chiraux à base d’isosorbide

a) Rétrosynthèse

Les ligands chiraux désirés sont les composés 61, 62 et 63 (Schéma 21) Ils

possèdent une fonction amino sur le carbone 3 et une fonction hydroxyle ou éther sur le

carbone 6 (Schéma 21) Ces deux groupements fonctionnels sont en position relative

"endo" qui permettrait de former des complexes multidentes comme montrés dans la

figure suivante

Figure 5 : Modèle de complexe proposé à partir de l’isosorbide

La rétrosynthèse repose sur les étapes suivantes

Etape a : Les composés 62 peuvent être obtenus selon les conditions classiques, par

l’hydrogénolyse ou par l’hydrolyse

Etape b : Les composés 63 peuvent provenir d’une amination réductrice de l’amine 61

selon la procédure d’Eschweiler-Clarke

Etape c : Les composés 61 résultent de la substitution nucléophile de la fonction

hydroxyle activée

Etape d : Les alcools 60 peuvent être obtenus par protection sélective de la fonction

hydroxyle en position "endo" de l’isosorbide

Schéma 21 : Schéma rétrosynthétique pour l’obtention de ligands chiraux à base d’isosorbide

b) Choix du groupe protecteur

La protection de l’alcool en position "endo" est indispensable dans la synthèse

D’une part, elle permet d’obtenir l’amine 61 sélectivement D’autre part, elle empêche

une O-alkylation lors de l’étape de quaternisation de l’atome d’azote (étape b)

Nous avons protégé le groupement hydroxyle en "endo" sous forme d’éther

benzylique plus stable que l’ester vis-à-vis d’une possibilité de déprotection lors de la substitution nucléophile (étape b)

c) Stratégie de synthèse

La synthèse débute par la monobenzylation du groupement hydroxyle "endo" Les

meilleures conditions sont l’utilisation d’un équivalent de chlorure de benzyle en présence de l’hydrure de lithium et du chlorure de lithium en quantités stoechiométriques

dans le DMSO comme solvant Le produit 64a est obtenu après chromatographie sur gel

de silice avec un rendement de 56% Le groupement hydroxyle "exo" est alors activé sous

forme de sulfonate 65a, obtenu avec un rendement quasi-quantitatif par l’utilisation du

chlorure de benzènesulfonyle dans un excès de triéthylamine

Schéma 22 : Monobenzylation de l’alcool endo de l’isosorbide suivie d’une activation de l’alcool exo

Le sulfonate 65a peut ensuite être substitué par divers nucléophiles Nous avons

choisi les aminoalcools comme nucléophiles non seulement pour leur efficacité en tant que ligands mais aussi pour leur disponibilité sous forme de composé achiral ou énantiopur qui permet ainsi de préparer une large gamme de nouveaux composés La réaction reste difficile En effet le carbone secondaire portant le sulfonate est encombré,

dû à la cavité de l’isosorbide Les conditions sont drastiques puisque la réaction doit être effectuée sans solvant en présence du chlorure de lithium et d’un large excès d’amine dans un tube scellé à 160 oC pendant 24h La conversion est totale, mais la purification entraîne des pertes du fait de produits secondaires résultant de la réaction d’élimination

du sulfonate

Schéma 23 : Substitution du sulfonate par une amine

La benzylamine et les aminoalcools énantiopurs portant le groupe phényle ou le groupe isopropyle utilisés sont commercialement disponibles Par contre, des aminoalcools

utilisés pour préparer les composés 66c-66e ont été synthétisés à partir des acides aminés

correspondants selon la méthode décrite par Wassersheid et coll.36

Schéma 24 : Synthèse des amino-alcools 74 et 76 à partir des acides aminés correspondants

Deux aminoalcools utilisés pour la synthèse des composés 66f et 66g sont

commercialement disponibles L’aminoalcool nécessaire à la préparation du composé

66h a été obtenu par addition du bromure de phényle magnésium sur le chlorhydrate de

l’ester éthylique de la glycine 77 décrite par l’équipe de Rosini.37

Schéma 25 : Addition de bromure de phényle magnésium sur le composé 77

La substitution de type SN2 conduit aux amines secondaires désirées avec une inversion complète de la configuration Ceci a été vérifié par analyse de RMN à partir de

la constante de couplage entre H-3 et H-3a (Jcis = 5 Hz et Jtrans = 0 Hz) Le doublet du

H-3a dans 65a devient un doublet de doublet dans les 66

36 Wassersheid, P et al US6900313 B2 2005

37 Mecca, T.; Superchi, S.; Giorgio, E.; Rosini, C Tetrahedron: Asymmetry 2001, 12, 1225-1233

Figure 6 : Inversion de configuration établie par RMN du proton

L’aminoalcool 66a est ensuite méthylé par l’amination réductrice selon le protocole

d’Eschweiler-Clarke modifié38 sous activation de micro-ondes Un rendement de 80% a été obtenu après purification par chromatographie sur gel de silice

Schéma 26 : Amination réductrice de composé 66a sous activation de micro-ondes

Le clivage du groupement protecteur benzyle dans les composés 66a, 66b et 67 a été

effectué par l’hydrogénolyse en présence de palladium sur charbon dans l’éthanol Les

produits portant l’alcool libre en "endo" ont été obtenus avec des rendements

quasi-quantitatifs

38 Barbry, D ; Torchy, S Synth Commun 1996, 26, 3919-3922

Schéma 27 : Clivage du groupe benzyle par l’hydrogénolyse catalytique

Afin d’évaluer le rôle du groupement aromatique, le dérivé O-naphtyle de

l’isosorbide 69 a été également préparé en suivant la voie de synthèse précédemment

décrite en présence de 1-chlorométhyl naphtalène

Schéma 28 : Préparation du composé O-naphtylé à partir de l’isosorbide

d) Synthèse de l’aminoalcool 68

Afin de synthétiser le composé 68 portant une fonction benzylamino sur le carbone

3, il est nécessaire de changer le groupement protecteur de la fonction hydroxyle en

"endo" dès la première étape de synthèse Ainsi, la monoprotection de la fonction hydroxyle en "endo" a été effectuée par action d’anhydride acétique en présence d’oxyde

de plomb Après purification par chromatographie sur gel de silice, l’acétate 64b a été

obtenu avec un rendement de 83% La fonction alcool en position "exo" est activée sous

forme de sulfonate 64b avec un rendement quasi-quantitatif par l’utilisation du chlorure

de benzènesulfonyle dans un excès de triéthylamine Ce composé est soumis à une substitution nucléophile par la benzylamine selon les conditions précédemment décrites Dans ce cas, le clivage du groupement acétate et la substitution nucléophile ont lieu

simultanément Après distillation, le composé 68 est isolé avec un rendement de 30%

Schéma 29 : Synthèse du l’aminoalcool 68

3 Synthèse d’autres dérivés de l’isosorbide

Comme nous l’avons vu dans le paragraphe précédent, la fonctionnalisation de l’isosorbide

a été effectuée par l’introduction d’une chaîne latérale portant une fonction aminoalcool Nous avons envisagé à préparer d’autres aminoalcools dérivés de l’isosorbide dont la fonctionnalisation est réalisée sur le squelette bicyclique La stratégie consiste à fonctionnaliser

l’oléfine 79 selon le schéma rétrosynthétique ci-dessous

Schéma 30 : Schéma rétrosynthétique pour l’obtention d’autres dérivés de l’isosorbide

 Etape a : Les aminoalcools 80 peuvent être obtenus par l’ouverture régio- et sélective d’un époxyde, obtenu à partir d’un composé éthylénique

stéréo- Etape b : Le composé éthylénique 79 résulte de l’élimination de l’alcool en "exo" activé

 Etape c : L’alcool 64a provient de la protection sélective de la fonction alcool en position

"endo" de l’isosorbide

Quelques essais d’optimisation des conditions réactionnelles ont été réalisés Le composé

65a est soumis à une élimination de type E2 En présence d’une solution de tert-butylate de

potassium (0,1 M) dans le DMSO à température ambiante, le composé éthylénique 81 est obtenu

avec 90% de rendement, après purification par chromatographie sur gel de silice39 (Tableau 1)

Schéma 31 : Elimination du composé 65a

39 Snyder, C H.; Soto, A R J Org Chem 1965, 30, 673-676

Tableau 1 : Optimisation des conditions pour l’élimination E2

a concentration du composé 65a : 0,5 M

b Rdt en produit isolé après purification par chromatographie sur gel de silice

permis d’obtenir l’époxyde 82, mais un composé résultant raisonnablement de l’ouverture de

l’époxyde en présence de l’eau

Schéma 32 : Tentatives de l’époxydation du composé éthylénique

Le composé 81 n’est pas réactif en présence d’une quantité catalytique de DMDO.40 Par

contre en quantité stoechiométrique, nous avons pu isoler le diol 83 avec un rendement quantitatif (Schéma 33)

40 Pour la préparation du DMDO: Adam, W.; Chan, Y.-Y.; Cremer, D.; Gauss, J.; Scheutzow, D.; Schindler, M J

Org Chem 1987, 52, 2800-2803