THUỐC AN THẦN và gây NGỦ ppt _ HÓA DƯỢC

Bài giảng pptx các môn chuyên ngành Y dược hay nhất có tại “tài liệu ngành dược hay nhất”; https:123doc.netusershomeuser_home.php?use_id=7046916. Slide hóa dược ppt dành cho sinh viên ngành Y dược và các ngành khác có học môn hóa dược. Trong bộ sưu tập có trắc nghiệm kèm đáp án chi tiết các môn, giúp sinh viên tự ôn tập và học tập tốt môn hóa dược bậc cao đẳng đại học ngành Y dược và các ngành khác

Mục tiêu

 Nhận diện được cấu trúc của benzodiazepin, carbamat,

imidazopipyridin, barbiturat

 Trình bày được sự liên quan giữa cấu trúc & tác dụng an thần

- gây ngủ của các dẫn chất thuộc nhóm benzodiazepin và barbiturat.

 Trình bày tổng hợp - kiểm nghiệm các thuốc diazepam,

zolpidem, alprazolam

 Trình bày được chỉ định, chống chỉ định của diazepam,

zolpidem, alprazolam.

01/31/21 3

ĐẠI CƯƠNG

DẪN NHẬP

 Sự lo âu, bồn chồn

 Trong một số ít trường hợp, cảm xúc lo âu

đôi khi có ý nghĩa tốt, hữu ích

 Nhưng thực tế, đa số các trường hợp lo âu

căng thẳng sẽ có thể gây nhiều tác hại

 Sự lo âu, căng thẳng được xem như là một

bệnh lý

THUỐC

AN

THẦN

ĐẠI CƯƠNG

DẪN NHẬP

 Sự đa dạng về các chất dẫn truyền thần

thần kinh: các chất điều hòa chức năng thần kinh, các chất neuropeptid được cho là có liên quan đến bệnh lý lo âu, căng thẳng

 Hiện nay, chứng cứ mạnh mẽ nhất là sự liên quan của các chất dẫn truyền thần kinh như GABA (-aminobutyric acid), norepinephrin và

serotonin trong bệnh lý lo âu, căng thẳng thần kinh

THUỐC

AN

THẦN

01/31/21 5

ĐẠI CƯƠNG

Thuốc an thần (Sedatifs, tranquilizers)

Giảm kích thích thần kinh trung ương, Giảm quá trình hưng phấn vỏ não

THUỐC AN THẦN - THUỐC GÂY NGỦ

ĐẠI CƯƠNG

Thuốc an thầân mạnh (liệt thần, major tranquilizers):

Gây trạng thái thờ ơ lãnh đạm, cải thiện được triệu chứng của bệnh thần kinh phân liệt, dùng trong khoa tâm thần, trị loạn thần.

Thuốc an thần nhẹ (giải lo âu = minor tranquilizers)

Giảm kích thích, giảm xúc cảm, mất cảm giác lo âu, hồi hộp và căng thẳng

THUỐC

AN THẦN

An thần giải lo (anxiolytic effects):

Làm mất cảm giác lo âu, hồi hộp và căng thẳng

THUỐC

AN THẦN

ĐẠI CƯƠNG

Tác dụng (an thần & làm dịu)

Lưu ý:

chỉ có tác dụng gây ngủ liên quan đến sự lo âu

tác dụng chống co giật & giãn cơ: do tác dụng TW

ít ảnh hưởng lên hệ TK TV như các thuốc an thần mạnh

THUỐC

AN THẦN

01/31/21 9

Phân loại Các benzodiazepine Dẫn chất carbamat Dẫn chất imidazopyridin Kháng histamin

Dẫn chất khác

ĐẠI CƯƠNG

THUỐC

AN THẦN

ĐẠI CƯƠNG Phân loại

1 Các benzodiazepin

THUỐC

AN THẦN

N N

3H-Benzo[e][1,4]diazepin

Cuối những năm 50s, Leo nghiên cứu

cho LaRoche (US) tìm ra các chất an

thần mới.

Năm 1957, ông thử nghiệm trên Ro

5-0690, chlordiazepoxide, chất này đưa

ra thị trường với biệt dược Librium

Sau đó đến diazepam (Valium)

Rất nhiều dẫn chất benzodiazepin được

phát hiện và nhanh chóng thay thế cho

barbiturat

Leo Sternback

Selected Benzodiazepines

01/31/21 13

ANXYOLITICS

Alprazolam Chlordiazepoxide

Buspirone Diazepam Lorazepam Oxazepam Triazolam Phenobarbital Halazepam Prazepam

HYPNOTICS

Chloral hydrate Estazolam Flurazepam Pentobarbital Lorazepam Quazepam Triazolam Secobarbital Temazepam Zolpidem

ĐẠI CƯƠNG

Cơ chế tác động

 Benzodiazepin có tác động tăng cường tác động của

GABA

 GABA: (gamma amino butyric acid), chất dẫn truyền

thần kinh ức chế Chất này kết hợp với kênh Cl- làm mở kênh này, dẫn đến sự tăng phân cực màng tế bào

THUỐC

AN THẦN

01/31/21 15

Normal release and reuptake of GABA

 Do có ái lực mạnh hơn protein nội sinh, BZD sẽ chiếm

chỗ protein nội sinh tạo điều kiện cho GABA gắn được vào receptor của nó và làm mở kênh Cl-

THUỐC

AN THẦN

GABAergic SYNAPSE

GABA glutamate glucose

Cl

-GAD

01/31/21 19

Gamma Amino Butyric Acid Receptors

GABA Receptor

GABA Receptor

GABA+Bz Complex

Bz

Receptor

Bz Receptor ReceptorReceptorGABA GABA

Phân cực hồn tồn!

01/31/21 21

1,4-Benzodiazepin an thần

D C I Biệt dược X R1 R2 R3

K PhenylTemazepam NOMISON Cl CH3 OH Phenyl

Prazepam LYSANXIA Cl CH2-R H Phenyl

2-clorophenyl Lometazepam NOCTAMIDE Cl CH3 OH 2-

clorophenyl Bromazepam LEXOMIL Br H H 2ø-

clorophenyl Nordazepam NORDAZ Cl H H Phenyl

R 2

R 3

1 4 7

1,4-Benzodiazepin an thần

N

N Cl

NHCH 3

R 2

N

N Cl

CH 3

O

CÁC BENZODIAZEPIN CHÍNH

CÁC BENZODIAZEPIN CHÍNH

N

H N

O 2 N

O

Clonazepam (RIVOTRIL)

Cl

N

N Cl

CH 3

Tetrazepam (MYOLASTAN)

O

1,4-Benzodiazepin chống co giật 1,4-Benzodiazepin thư giãn cơ

N N

Estazolam

N

N Cl

N N

H 3 C

Cl

Triazolam (NUTALON) (HALCILON)

N

N Cl

N N

H 3 C

Alprazolam (XANAX)

N N CH 3

Loprazolam (HAVLANE)

O

H 3 C

Clobazam (URBANYL)

CÁC BENZODIAZEPIN CHÍNH

Dẫn chất 2,3-benzodiazepin an thần giải lo âu

N

N Cl

B LIÊN QUAN CẤU TRÚC VÀ TÁC DỤNG CÁC

01/31/21 31

B LIÊN QUAN CẤU TRÚC VÀ TÁC DỤNG CÁC

DIAZEPIN

Vòng A: vòng benzen hay dị vòng thơm

Vòng benzen, khi được thế bằng nhóm hút điện tử ở vị trí 7

làm tăng hoạt tính,

Vòng A thay bằng nhân thơm dị vòng, nói chung có tác dụng

yếu hơn trên in vitro, và họat tính dược lực in vivo

01/31/21 33

Vòng B:

Nhóm nhận điện tử khi gắn vào vị trí 2 của vòng B là cần

thiết để thuốc kết hợp với thụ thể

Sự thay thế nguyên tố sulfur (S) cho oxygen (O) ở vị trí số

2 (ví dụ quazepam) có thể tạo ra sự tương tác chuyên biệt hơn với thụ thể sub-benzodiazepin, nhưng vẫn giữ nguyên tác dụng giải lo âu.

Một sự thay thế tại nhóm methylen ở vị trí số 3 hoặc N

imin của vòng B, làm mất tác dụng đồng vận (agonist),

nhưng không tạo được tác dụng đối vận (antagonist), ví dụ clobazam

N

N X

Vòng B:

Nhóm 3-hydroxy có nhiều tiềm năng hơn và cho tác động

nhanh hơn so với các dẫn chất không có nhóm thế hydroxy ở vị trí này

Ester hóa nhóm 3-hydroxy có thể làm giảm tác dụng

Độ dài dây nhánh của N-alkyl không ảnh hưởng nhiều đến

tương tác giữa thuốc và thụ thể, nhưng các nhóm cồng kềnh

không gian (tert-butyl) làm giảm đáng kể tác dụng

In vitro, các dẫn chất không có nối ñôi ở vị trí 4,5 hoặc nitơ ở vị trí 4, khả năng kết hợp với thụ thể vẫn không bị giảm, nhưng in vivo tác dụng giải lo âu giảm đáng kể nếu cấu trúc C=N biến

01/31/21 35

Vịng C:

Vịng phenyl (C) khơng cần thiết cho sự kết hợp với thụ thể

benzodiazepin, tuy vậy vịng thơm này đĩng gĩp phần quan

trọng tạo ra tính chất thân dầu (kỵ nước) của dẫn chất, hoặc cho

các tương tác khơng gian với thụ thể.

Nhĩm này nếu ở cùng mặt phẳng với vịng A sẽ cĩ thể cĩ ảnh

hưởng nhiều đến tác dụng dược lý

Aûnh hưởng về khơng gian quan trọng hơn là ảnh hưởng về điện

tích.

N

N X

Hóa lập thể

Benzodiazepin không chứa C bất đối trong cấu trúc, tuy vậy, vòng B có

7 cạnh có thể tạo ra một hoặc 2 cấu dạng thuyền a và b

Cấu dạng a có họat tính mạnh hơn.

Các dẫn chất thế 3-hydroxy (lorazepam, oxazepam) sử dụng hiện thời

O

H3C

H H

H H

OC2H5O

F

O CH3

NHCH 3

N

N Cl

CH 3

O

Clodiazepoxid Medazepam

01/31/21 39

Hóa tính:

Phản ứng phân hủy vòng diazepin

+ HCl / 100 oC, vòng diazepin bị phá vỡ tạo ra orthoamino-benzophenon:

Nếu dẫn chất không thế ở N1  chất tạo thành có nhóm

amin bậc nhất  phẩm màu azoic Các chất có CH ở N1 bị phân hủy tạo dẫn chất N-

methylaminobenzophenon  không cho phản ứng tạo phẩm màu azoic.

BENZODIAZEP IN

H N

[N-(1-naphtyl)-Clodiazepoxid  đỏ carmine Nitrazepam  màu đỏ

Oxazepam  đỏ tím

N

N Cl

H 3 C

O

NH Cl

H 3 C

HNO 2

ethylendiamin)

[N-(1-naphtyl)-HCl

100 o C

BENZODIAZEP IN

H.Clodiazepoxid, diazepam, lorazepam ngồi dạng

viên uống, còn có bột pha tiêm, dùng khi cần tác dụng nhanh (nguy hiểm)

I Các thuốc an thần dùng liều cao cũng có hiện

tượng gây ngủ.

BENZODIAZEP IN

2 Gây ngủ

Nitrazepam, flunitrazepam: có tác dụng kéo dài.

Loprazolam, lormetazepam, temazepam, triazolam: ngắn

hạn.

Các chất này tạo giấc ngủ dễ dàng, sâu rộng, yên tĩnh, tỉnh táo khi thức dậy.

3 Chống co giật:

Dùng để trị động kinh: diazepam, clonazepam

Thư giãn cơ: tetrazepam

BENZODIAZEP IN

THẬN TRỌNG Ngưới bị tâm thần, trầm cảm, có khuynh hướng tự tử

Người có bệnh đường hô hấp, nhược cơ

Phụ nữ có thai, nuôi con bú, dị ứng BZD

Giảm liều ở người già, người suy nhược (lú lẫn, ngủ

lịm, kiệt sức)

BENZODIAZEP IN

Ít tương tác khi phối hợp thuốc

Mức độ quen thuốc ít hơn các thuốc khác.

BENZODIAZEP IN

THUỐC GÂY NGỦ

Giảm trạng thái căng thẳng của thần kinh Tăng tác dụng của thuốc giảm đau, thuốc mê Chống ngộ độc thuốc kích thích thần kinh TWTHUỐC

Các ureid

Ureid vòng đóng: dẫn chất barbiturat

HN N

O O

O

R 2

R 1

R 3 barbiturat

Phân loại

THUỐC

GÂY NGỦ

ĐẠI CƯƠNG

01/31/21 49

BARBITURAT

Baeyer, discoverer of barbiturates

Thuốc an thần trước khi phát triển barbiturat

- rượu, chloral hydrate, bromides, opium

- hiệu quả hấp, tác dụng phụ nhiều

Barbiturates (1860s)

- 1000s of barbiturates đã tìm thấy

- 50 ra thị trường

- điều trị 77 bệnh (từ viêm khớp – đái dầm)

1990s, barbiturates bị thay thế bỡi

benzodiazepines

BARBITURAT

năm 60, dưới tên gọi

“downers” dưới nhiều tên

khác nhau

Nhóm này cũng bị lợi dụng

để tự vẫn

Marilyn Monroe died of

barbiturate overdose in 1962

BARBITURAT

1960s – barbiturates sold illicitly on the street

as “downers” (diverted from medical use)

Generic

Amobarbital Downers, blue heavens, blue

velvet, blue devils Pentobarbital Nembies, yellow jackets, abbots,

Mexican yellows Phenobarbital Purple hearts, goof balls

Secobarbital Reds, red birds, red devils, lilly,

F-40s, pinks, pink ladies, seggy Tuinal Rainbows, reds and blues,

BARBITURAT

01/31/21 53

BARBITURAT

A CẤU TRÚC:

Acid barbituric: ngưng tụ giữa ure và acid malonic.

Acid barbituric không có tác dụng an thần, gây ngủ.

HN HN

O O

O H

H O

 Khi thế H bằng các nhóm thế khác nhau: R1, R2, R3 thu

đưọc các dẫn chất barbiturat cho tác động an thần, gây ngủ

R1, R2: alkyl (no, chưa no, aryl, vòng…); R3: methyl, H

N HN

O O

01/31/21 55

 Khi thay nguyên tố O có thể thay bằng S:  thiobarbiturat,

có tác dụng gây ngủ (an thần, chống co giật, gây mê)

 Thường dạng enol có H linh động, sẽ dễ dàng thay thế bỡi

Na, K tạo muối tan trong nước

R1, R2: alkyl (thẳng, no, chưa no, aryl, vòng); R3: Me, H

N HN

O S

R1 & R2:

Nhóm thế R1 và R2 phải là các chuổi hydrocarbon:

Mạch từ 1-5 C: có tác dụng tăng hoạt rính

Mạch = 5 C: tác dụng gây ngủ giảm (có thể gây co giật)

Mạch chưa no: hoạt tính tăng

Gốc phenyl: mất tác động gây ngủ

Nhóm thế R1 hoặc R2 là phenyl: tăng tác động chống co giật

C LIÊN QUAN GIỮA CẤU TRÚC VÀ TÁC

DỤNG

N HN

O O

O R2

R1

R3

BARBITURAT

O O

O

R2

R1

R3

Hóa tính:

Nhóm chức di-imid dễ bị thủy phân

Nung trong kiềm: phóng thích amoniac

Tính acid: tạo muối với kiềm mạnh, tan trong nước

Vơùi kim loại màu (Cu2+, Ag+, Co2+) tạo tủa có màu

Với dung dich CuSO4 tạo tủa màu tím hoa cà

Với dung dịch AgNO3 trong Na2CO3 tạo tủa trắng

Với dung dịch muối cobalt / amoniac, ethanol hay methanol tuyệt đối tạo phức màu tím không bền (phản ứng PARRI)

BARBITURAT

01/31/21 59

 Phản ứng phân biệt của các barbiturat

 Xác định nhóm thế riêng bằng phản ứng đặc trưng

 Ví dụ với Phenobarbital cho phản ứng của phenyl:

 Brom hóa (nước brom) tạo tủa vàng

 Pentiobarbital: xác định S bằng phản ứng oxyhóa (H2O2 hay Br2) tạo gốc sulfat  tạo tủa với BaCl2

 Soi vi tinh thể (Deniges): barbiturate dạng acid vừa mới kết tinh có hình thể đặc biệt khi soi dưới kính hiển vi

BARBITURAT

F KIỂM NGHIỆM

Định tính (xem phần tính chất hóa lý)

Định lượng

Phöơng pháp đo acid

Phương pháp môi trường khan

Phương pháp đo bạc

Phương pháp đo brom

BARBITURAT

Phenobarbital (chống động kinh ở liều gây ngủ)

Mephobarbital (chống động kinh ở liều không gây ngủ)

Secobarbital, amobarbital: chống co giật cấp

BARBITURAT

3 Giảm đau

Butobarbital

4 Trong gây mê: (lọai tác dụng cực ngắn)

Tiền mê: Pentobarbital

Khởi mê và gây mê ngắn hạn (TM):

G THẬN TRỌNG

Người gia, bệnh gan, thận nặng không dùng các

barbiturate, do thải trừ chậm (ví dụ Phenobarbital) Tại Pháp từ tháng 04-2001 đã ngưng sử dụng Febarmat, Difebarmat

Phenobarbital không dùng cho các chỉ định thông

thường, chỉ dùng mỗi trường hợp động kinh.

BARBITURAT

01/31/21 65

D C I Biệt

1 Tác động kéo dài (chậm, kéo dài:

tác dụng sau 1 giờ, kéo dài 8-10 giờ)

2 Tác động trung bình (sau 30 phút, kéo

4 Tác động cực ngắn: tác dụng ngay,

kéo dài 30 phút – 1 giờ (thuốc mê)

01/31/21 69

Exercise

Meditation ,

Relaxation

Avoidance of Stressors

01/31/21 71

GOOD NIGHT! SLEEP TIGHT!