Nghiên cứu mối liên quan giữa phơi nhiễm hóa chất thuộc nhóm chất gây rối loạn nội tiết (EDCs) và nguy cơ ung thư vú ở việt nam

Đặt vấn đề và mục tiêu nghiên cứu Việt Nam là một trong những nước đang phát triển và đối mặt với nguy cơ tăng cao các bệnh không lây nhiễm NCDs trong đó có ung thư.. Tại Việt Nam, ô nh

BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y TẾ CÔNG CỘNG

BÁO CÁO KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ĐỀ TÀI CẤP CƠ SỞ

NGHIÊN CỨU MỐI LIÊN QUAN GIỮA PHƠI NHIỄM HÓA CHẤT THUỘC NHÓM CHẤT GÂY RỐI LOẠN NỘI TIẾT (EDCs) VÀ NGUY CƠ

UNG THƯ VÚ Ở VIỆT NAM

Chủ nhiệm đề tài: TS Đặng Thế Hưng

Cơ quan (Tổ chức) chủ trì đề tài: Trường ĐH Y tế công cộng

Mã số đề tài (nếu có):

Năm 2017

MỤC LỤC

DANH MỤC CÁC BẢNG 3

DANH MỤC CÁC HÌNH VÀ BIỂU ĐỒ 4

PHẦN A: BÁO CÁO TÓM TẮT NGHIÊN CỨU 5

PHẦN C NỘI DUNG BÁO CÁO CHI TIẾT KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ĐỀ TÀI 16

ĐẶT VẤN ĐỀ 16

CHƯƠNG I TỔNG QUAN TÀI LIỆU 18

1.1 Tổng quan về ung thư vú [6,7] 18

1.1.1 Ung thư vú là gì và yếu tố nguy cơ gây bệnh 18

1.1.2 Ung thư vú trên thế giới và Việt Nam 29

1.1.3 Những triệu chứng, dấu hiệu của bệnh ung thư vú 30

1.1.4 Các giai đoạn phát triển của bệnh ung thư vú 32

1.1.5 Điều trị ung thư vú 34

1.2 Tổng quan về các chất gây rối loạn nội tiết 40

1.2.1 Hệ thộng nội tiết và khái niệm về các chất gây rối loạn nội tiết 40

1.2.2 Các nhóm chất gây rối loạn nội tiết 43

CHƯƠNG II ĐỐI TƯỢNG, PHƯƠNG TIỆN VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 49

2.1 Đối tượng nghiên cứu 49

2.1.1 Nhóm bệnh ung thư vú 49

2.1.2 Nhóm chứng tham chiếu 49

2.1.3 Các chất gây rối loạn nội tiết 49

2.1.4 Địa điểm và thời gian nghiên cứu 49

2.2 Phương tiện nghiên cứu 49

2.2.1 Hóa chất, thuốc thử 49

2.2.2 Chất chuẩn 50

2.2.3 Thiết bị, dụng cụ 50

2.3 Phương pháp nghiên cứu 50

2.3.1 Thiết kế nghiên cứu: 50

2.3.2 Cỡ mẫu nghiên cứu 52

2.3.4 Phương pháp phân tích mẫu 52

2.4 Phương pháp xử lý số liệu 52

2.5 Đạo đức trong nghiên cứu 53

CHƯƠNG III KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU VÀ BÀN LUẬN 54

3.1 Các đặc điểm của đối tượng nghiên cứu 54

3.2 Nồng độ Cd trong máu và mối liên quan với ung thư vú 57

3.2.1 Nồng độ Cd trong máu giữa nhóm bệnh và nhóm chứng 57

3.2.2 Mối liên quan giữa nồng độ Cd trong máu với ung thư vú 59

KẾT LUẬN 63

KIẾN NGHỊ 65

TÀI LIỆU THAM KHẢO 66

PHỤ LỤC 75

III.1 Xây dựng các điều kiện xác định Cd bằng GF-AAS 96

III 2 Thẩm định phương pháp và áp dụng phương pháp để xác định Cd trong máu của nhóm bệnh và nhóm chứng 103

DANH MỤC CÁC BẢNG

Bảng 1.1.Tóm tắt các yếu tố nguy cơ của ung thư vú

Bảng 1.2 Các Thuốc Phổ Biến Dùng Trong Liệu Pháp Hoóc-môn

Bảng 1.3 Các Thuốc Phổ Biến Dùng Trong Liệu Pháp Điều Trị Mục Tiêu

Bảng 1.4 Một số chất gây rối loạn nội tiết và mối liên quan với ung thư vú

Bảng 3 6 Đặc điểm về tiền sử gia đình

Bảng 3 7 So sánh hàm lượng Cd trong máu giữa nhóm bệnh và nhóm chứng

Bảng 3 8 Sự khác biệt hàm lượng Cd giữa các nhóm tuổi và BMI

Bảng 3 9 Mối liên quan giữa Cd và ung thư vú (kết quả phân tích đa biến với tuổi và BMI) (N=449)

Bảng 3.10 Kết quả phân tích mối liên quan giữa Cd và ung thư vú ở ngưỡng 3 μg/L Bảng III.1 Điều kiện xác định Cd bằng phương pháp GF-AAS

Bảng III.2 Khảo sát điều kiện nguyên tử hóa mẫu

Bảng III.3 Kết quả khảo sát điều kiện nguyên tử hóa mẫu

Bảng III.4 Kết quả khảo sát ảnh hưởng nồng độ X-100

Bảng III.5 Kết quả khảo sát ảnh hưởng nồng độ NH4H2PO4

Bảng III.6 Kết quả khảo sát ảnh hưởng nồng độ Mg(NO3)

Bảng III.7 Kết quả khảo sát ảnh hưởng nồng độ Pd(NO)3

Bảng III.8 Kết quả khảo sát khoảng tuyến tính của Cd

Bảng III.9 Kết quả khảo sát độ lặp lại và độ thu hồi

Bảng III.10 Xác định nồng độ Cd trong mẫu chuẩn

DANH MỤC CÁC HÌNH VÀ BIỂU ĐỒ

Hình 1.1 Đặc điểm giải phẫu của vú

Hình 1.2 Nguồn gốc phơi nhiễm hóa chất từ môi trường

Hình 1.3 Giai đoạn 0 ung thư vú

Hình 1.4 Giai đoạn 1 ung thư vú

Hình 1.5 Giai đoạn 2 ung thư vú

Hình 1.6 Giai đoạn 3 ung thư vú

Hình 1.7 Giai đoạn 4 ung thư vú

Hình 1.8 Tác dụng của hợp chất EDCs

Biểu đồ 3.1 Phân bố Cd trong nhóm bệnh và nhóm chứng

Biểu đồ 3.2 Tương quan giữa Cd trong máu với tuổi và BMI Biểu đồ 3.3 Tương quan giữa Cd trong máu và nguy cơ ung thư vú

PHẦN A: BÁO CÁO TÓM TẮT NGHIÊN CỨU

NGHIÊN CỨU MỐI LIÊN QUAN GIỮA PHƠI NHIỄM HÓA CHẤT THUỘC NHÓM CHẤT GÂY RỐI LOẠN NỘI TIẾT (EDCs) VÀ NGUY CƠ UNG THƯ VÚ

Ở VIỆT NAM

Chủ nhiệm đề tài: TS Đặng Thế Hưng Nhóm nghiên cứu: Trung tâm xét nghiệm Đơn vị phối hợp: Bệnh viện K

TÓM TẮT TIẾNG VIỆT

I Đặt vấn đề và mục tiêu nghiên cứu

Việt Nam là một trong những nước đang phát triển và đối mặt với nguy cơ tăng cao các bệnh không lây nhiễm (NCDs) trong đó có ung thư Mỗi năm cả nước có khoảng 200.000 ca ung thư mới, trong đó có 75.000 ca tử vong khiến Việt Nam trở thành quốc gia có tỷ lệ ung thư ở mức báo động Việt nam cũng nằm trong nước có tỷ lệ gia tăng nhanh bệnh ung thư vú với tỷ lệ 23/100,000, tăng gấp đôi so với thập kỷ trước, trở thành bệnh ung thư phổ biến nhất ở phụ nữ trong những năm gần đây

Tại Việt Nam, ô nhiễm môi trường đang ở mức báo động cùng với việc sử dụng không có sự kiểm soát nhiều hóa chất trong đó hóa chất gây rối loạn nội tiết có thể là một trong những nguyên nhân liên quan làm tăng tỷ lệ bệnh ung thư trong những năm gần đây do phơi nhiễm của cộng động với các tác nhân hóa học này từ môi trường (qua nguồn thực phẩm, nguồn nước, không khí ) Thuật ngữ các chất gây rối loạn nội tiết (endocrine disrupting chemicals- EDCs) được sử dụng để mô tả một số hóa chất tự nhiên và tổng hợp có khả năng tác động hay làm thay đổi chức năng sinh lý của hệ nội tiết bằng cách bắt chước, khóa hay điều chỉnh hoạt tính của các hormone tự nhiên nội sinh trong cơ thể Ảnh hưởng của các hóa chất thuộc nhóm EDCs lên hệ nội tiết đã được nghiên cứu ở cấp

độ phòng thí nghiệm, trên động vật và con người Các chất EDCs điển hình bao gồm: một

số kim loại nặng (như Cadmium), thuốc bảo vệ thực vật organochlorine pesticides (OCPs) dùng trong nông nghiệp, các hormone tổng hợp (dùng trong dược phẩm, mỹ phẩm), một số hợp chất hữu cơ dùng trong công nghiệp như bisphenol A (BPA) có trong bao bì thực phẩm và nhiều hợp chất khác như polychlorinated biphenyls (PCBs), polybrominated diphenyl ethers (PBDEs), phthalates) trong công nghiệp, trong quá trình nuôi trồng và chế biến thực phẩm.Tuy nhiên, hiện nay tại Việt Nam chưa có một nghiên cứu nào đánh giá mối liên quan về sự phơi nhiễm các tác nhân hóa học và nguy cơ gây bệnh ung thư cũng như các bệnh NCDs khác Vì vậy việc xác định có hay không vai trò của các chất EDCs với các bệnh ung thư có ý nghĩa rất quan trọng cho công tác phòng chống và kiểm soát sự phát triển các bệnh ung thư nói riêng và các bệnh NCDs nói chung

ở Việt Nam Vì vậy đề tài: “Nghiên cứu mối liên quan giữa phơi nhiễm một số hóa chất

thuộc nhóm chất gây rối loạn nội tiết (EDCs) và nguy cơ ung thư vú ở Việt Nam” được thực hiện với các mục tiêu sau:

1) Xác định hàm lượng Cadmium (Cd) trong máu của đối tượng nghiên cứu (bệnh nhân ung thư vú và phụ nữ không bị ung thư vú)

2) Đánh giá mối liên quan giữa Cadmium và bệnh ung thư vú

II Đối tượng và Phương pháp nghiên cứu

2.1 Đối tượng nghiên cứu

Đối tượng nghiên cứu là phụ nữ có độ tuổi từ 18 tuổi trở lên, được chia thành hai nhóm: nhóm bệnh nhân bị ung thư vú chưa điều trị hóa chất và nhóm chứng là người bình thường không bị ung thư

2.1.3 Các chất gây rối loạn nội tiết

Vì số lượng các hóa chất được xếp vào nhóm gây rối loạn nội tiết tố rất đa dạng Vì vậy bước đầu trong nghiên cứu thử nghiệm này chúng tôi tập trung vào nghiên cứu kim loại nặng đã được nghiên cứu nhiều trên thế giới là Cadmium

III Kết quả và phát hiện chính

1 Xác định hàm lượng Cadmium trong máu

- Đã xây dựng và thẩm định được quy trình phân tích Cadmium trong máu phù hợp với điều kiện của phòng thí nghiệm

- Đã áp dụng quy trình để xác định hàm lượng Cd trong mẫu máu của bệnh nhân ung thư

vú và nhóm chứng

2 Đặc điểm của đối tượng nghiên cứu và mối liên quan giữa Cd trong máu và bệnh ung thư vú

-Một số đặc điểm của đối tượng nghiên cứu: Tuổi trung bình của bệnh nhân ung thư

vú là 52.2  11.1 Tuổi nhóm bệnh gặp ung thư nhiều nhất là 40-49 (22.56%) và 50-59 (34.87%) Đa số bệnh nhân ung thư vú đến từ các tỉnh thành, chiếm 80% Nghề nghiệp chủ yếu của bệnh nhân ung thư vú là làm ruộng (chiếm 47%) Có 6.2% bệnh nhân ung

thư vú có tiền sử gia đình bị ung thư

- Nồng độ trung bình của Cadmium trong máu của nhóm bệnh (2.84 μg/l) cao hơn nhóm chứng (1.52 μg/l), sự khác biệt có ý nghĩa thống kê (P<0.05) Nồng độ Cd ở nhóm tuổi trên 50 cao hơn ở nhóm tuổi dưới 50 (2.33 μg/L so với 2.77 μg/L, P <0.05) Nồng độ Cd trong máu ở phụ nữ thừa cân cao hơn người bình thường (2.28 μg/L so với 1.63 μg/L, P

<0.05)

- Kết quả phân tích hồi quy logistic đa biến (hiệu chỉnh với tuổi và BMI) cho thấy, với mỗi 1 μg/L Cd tăng lên trong máu, nguy cơ bị ung thư vú cao gấp gần 15 lần (OR=14.96, KTC95%: 9.38 – 23.84)

- Tại ngưỡng 3 μg/L thì phụ nữ có nồng độ Cd trên ngưỡng này có nguy cơ bị ung thư vú cao gấp 2.7 lần so với phụ nữ có nồng độ Cd thấp hơn

- Các kết quả nghiên cứu chỉ ra rằng Cadmium là một mối nguy liên quan đến ung thư vú

IV Kiến nghị

- Tuyên truyền giáo dục sức khỏe sinh sản cho phụ nữ về các yếu tố nguy cơ và ung thư

vú và các biện pháp dự phòng ung thư vú

- Hướng dẫn các biện pháp phát hiện ung thư vú sớm qua hình thức tự khám vú và tốt nhất bằng chụp vú để phát hiện sớm

- Vận động giáo dục việc bảo vệ môi trường bằng việc sử dụng và xả thải hóa chất theo đúng quy trình và quy định

- Tiếp tục phân tích các chất EDCs điển hình (các kim loại nặng khác như As, Pb) và một

số hóa chất thuốc trừ sâu cơ clo như DDT, DDE để nghiên cứu xem các hóa chất này có thực sự là những tác nhân có liên quan với bệnh ung thư vú ở Việt Nam hay không

PART A SUMMARY OF RESEARCH

Investigation of the potential association between endocrine disrupting chemicals

(EDCs) and breast cancer risk in Viet Nam

PI: Dang The Hung, Ph.D Host: Laboratory Center, HUPH Partner: National Hospital of Cancer

I Introduction

Breast cancer is the most frequent neoplasm occurring in women globally Approximately 1.7 million women worldwide were diagnosed with breast cancer and over 522,000 women died from this disease in 2012 Although it is thought to be a disorder primarily of the developed world due to the high incidence rate, 50% of new breast cancer cases occurred in less developed countries in 2007, and this number reached 53% in 2012 Breast cancer is predicted to continue to increase in less developed countries over the next decade and become the leading cause of cancer-related deaths among women throughout the world Breast cancer has also become an important public health problem in Vietnam The incidence rate increased from 13.8 per 100,000 women

in 2000 to 28.1 per 100,000 women in 2010 In 2010, it was reported that there were 12,533 women with breast cancer in the country.4 Along with other etiological factors like genetics, family history, age, etc there is growing scientific evidence that exposure

to environmental carcinogens, especially endocrine disrupting chemicals-EDCs (e.g., polybrominated diphenyl ethers (PBDEs), polychlorinated biphenyls (PCBs), organochlorine pesticides (OCPs), and bisphenol A-BPA), is potentially associated with increased incidence of some non-communicable diseases including breast cancer in previous studies

In recent years increasing the use of agrochemicals in agriculture without proper management may result in negative effects on the environment and human health in Vietnam Food safety is another issue that Vietnamese has to face and the risk of consuming unhealthy foods is of critical concern in Vietnam nowadays In addition, the weakness in industrial wastewater management was the main cause of water pollution in the country Thus, the increasing rate of cancer in general and breast cancer in particular

in recent years in Vietnam may be influenced by environment factors, including exposure

to environmental carcinogens through foods, water, plastic products etc However, so far there is no study showing whether there is an association between breast cancer and exposure to environmental chemicals such as EDCs in Vietnam Therefore, the objective

of the present pilot study includes:

1) Development and validation of analytical methods to measure chemicals of concern in blood samples

2) Investigation of the association of blood chemicals of concern and breast cancer in Viet Nam

II Materials and method

Study subjects are breast cancer patients (N=195) who visit the national K hospital in Hanoi, Vietnam and are diagnosed with breast cancer for the first time, and the hospital controls, who

visit the same hospital and are not diagnosed with breast cancer (N = 254) There are no relatives

of the patients among the controls Detailed information for study participants (cases and controls) is obtained through a well designed questionnaire, which reflects environmental factors including lifestyle, and 2 mL of peripheral blood taken from all of the subjects Each blood sample is transferred into several 1.5-ml eppendorf tubes and kept in a well controlled freezer (-80°C) until analyses All of the subjects agree to the informed consent which is approved by ethnic committee Analysis of chemicals of concern will be performed at Central Laboratory-Hanoi School of Public Health

Measurement of blood cadmium levels: Blood specimens were stored at −30 °C before

analysis Levels of cadmium in the blood were used to assess internal exposure The blood

samples of cases and controls were analyzed in the same batch, continuously and based on the same standard curve The analytical method of blood cadmium is described elsewhere (Peng et al

2015) Briefly, before analysis, 200-μL blood samples were put into tubes with 800 μL of matrix modifier (0.2 % nitric acid, 0.5 % Triton® X-100, and 0.2 % (NH4)2HPO4), vortexed

immediately, and subsequently digested for 10 min, and then centrifuged for 15 min at 3000 rpm after digestion to separate the supernatant for analysis Blood cadmium levels were measured in the Laboratory Center, Hanoi University of Public Health, by graphite-furnace atomic absorption spectrometry (GFAAS, Perkin Elmer T900) with peak area evaluation An autosampler (MPE60), with an injection volume set at 20 μL, was used The main parameters used for cadmium

detection were as follows: a wavelength of 228.8 nm, a lamp current of 4.0 mA, a slit width of 1.2 nm, drying at 90, 105, and 120 °C, pyrolyzing at 300 °C, and atomization at 1300 °C The limits of detection (LODs), based on three times the standard deviation of 11 measurements of blank sample solution, were calculated to be 0.01 μg/L The accuracy of the method was checked

recoveries within 100 and 103 % The precision, expressed as relative standard deviation (n=11),

at 1 μg/L levels, was better than 5.5 % (indicating the good repeatability of the proposed method) The linear correlation coefficient of the cadmium standard calibration curve was 0.9964

Furthermore, as measures of quality control and assurance,

standard solutions, analytical duplicates, and reagent blanks were routinely included in the

III Results

1 Development and validation of an analytical method for determination of blood Cd

- A simple and robust method has been developed and validated for the determination of Cadmium in blood samples

- Application of the method for determination of blood cadmium in cases and controls has been performed

1 General characteristics of the breast cancer cases and the association of blood Cd and breast cancer

In this case–control study, 195 cases with an average age of 52.2 years, who were histopathologically diagnosed as having breast cancer, were recruited from the National hospital of cancer in Ha noi Two hundred and fifty four healthy controls with an average age of 48.9years were recruited simultaneously while having their physical examination

in the hospital The most age range of cancer was from 40-49 (22.56%) and 50-59

(34.87%) Most breast cancer cases in the study were famers and lived in provinces The number of breast cancers having family history of cancer accounted for 6.2%

- The mean concentration of blood cadmium in the cases was higher than that of the controls (2.84 vs 1.52μg/l, P<0.05) The mean concentration of blood Cd in women with aged above 50 years old is higher than that of women with aged below 50 years old The mean concentration of blood Cd in overweighted women is also higher than that of normal women

- Logistic regression analysis showed that an increasmen of 1 μg/L blood Cd resulted in the risk of development of cancer with 15 times (OR=14.96, CI 95%: 9.38 – 23.84)

- Women having blood Cd 3 μg/L have the risk of cancer about 2.7 times higher than those with lower levels

- The data showed that Cd may play a role in breast cancer in Vietnam

PHẦN B: TÓM TẮT KẾT QUẢ NỔI BẬT CỦA ĐỀ TÀI

1 Kết quả nổi bật của đề tài

Đóng góp mới của đề tài: Kết quả của đề tài là nghiên cứu đầu tiên chỉ ra có hay không mối liên quan giữa các chất gây rối loạn nội tiết tố và bệnh ung thư vú ở Việt Nam

- Nồng độ Cadmium trong máu của nhóm bệnh (195) và nhóm chứng (294)

- Bộ số liệu phân tích mối liên quan giữa Cadmium trong máu và bệnh ung thư vú

b Hiệu quả về đào tạo

- Giảng viên và kỹ thuật viên có cơ hội tiếp cận các vấn đề nghiên cứu ở trong và ngoài nước về đánh giá các yếu tố nguy cơ từ môi trường với bệnh ung thư

- Giảng viên và kỹ thuật viên có cơ hội tiếp cận các quy trình kỹ thuật nghiên cứu xác định hàm lượng các chất trong mẫu dịch sinh học trong nghiên cứu dịch tế

c Hiệu quả về xã hội

Nguyên nhân ung thư do nhiều yếu tố trong đó có yếu tố từ môi trường Biết được mối liên quan giữa nguyên nhân và nguy cơ bệnh tật sẽ giúp cộng đồng có ý thức và biện pháp để giảm thiểu các tác nhân gây ảnh hưởng không tốt cho sức khỏe của con người, từ

đó nâng cao sức khỏe của người dân

2 Áp dụng vào thực tiễn đời sống xã hội

Ung thư nói chung và ung thư vú nói riêng đang là gánh nặng của xã hội ở các nước đang phát triển trong đó có Việt Nam Việc phòng chống sự phát triển các bệnh không lây nhiễm bao gồm cả ung thư vú sẽ có vai trò quan trọng trong việc giảm tải gánh nặng bệnh tật trong tương lai cho cả xã hội Vì vậy, những bằng chứng khoa học chỉ ra mối liên quan giữa phơi nhiễm hóa chất trong môi trường và nguy cơ bệnh tật sẽ giúp cho

cộng đồng có nhận thức tốt hơn về vai trò của tác nhân có họi từ môi trường liên quan đến sự phát triển của bệnh tật Từ đó có các phương pháp phòng bệnh hiệu quả để mang lại lợi ích tốt cho cả cộng đồng và xã hội

3 Đánh giá thực hiện đề tài đối chiếu với đề cương nghiên cứu đã được phê duyệt

- Tiến độ: phù hợp với thời gian dự kiện

- Thực hiện mục tiêu nghiên cứu: đáp ứng được mục tiêu nghiên cứu là xác định được mối liên quan giữa chất gây rối loạn nội tiết tố điển hình và ung thư vú

- Các sản phẩm tạo ra so với dự kiến của bản đề cương: đáp ứng được sản phẩm dự kiến của kế hoạch nghiên cứu

- Đánh giá việc sử dụng kinh phí: nguồn kinh phí được dùng hiệu quả và phù hợp cho các nội dung cần thực hiện trong đề tài nghiên cứu

PHẦN C NỘI DUNG BÁO CÁO CHI TIẾT KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ĐỀ TÀI

ĐẶT VẤN ĐỀ

Theo báo cáo của Tổ chức y tế thế giới, hàng năm có khoảng 14 triệu trường hợp ung

thư mới trên toàn cầu và ngày càng có xu hướng gia tăng tới mức báo động Gánh nặng

ung thư trên toàn cầu sẽ tăng cao trong hai thập kỷ tới, với ước tính khoảng 22 triệu trường hợp ung thư mới và 13 triệu người chết mỗi năm [1] Ung thư vú là một trong những bệnh ung thứ phố biến ở phụ nữ trên thế giới với khoảng 1.7 triệu ca mới năm

2012, chiếm 12% các ca mới về ung thư và chiếm 25% trên tổng số các bệnh ung thư ở phụ nữ Tỷ lệ ung thư vú cao nhất là ở các nước phát triển, khoảng 100/100,000 ở châu

Âu và 90/100,000 ở Mỹ và thấp nhất ở các nước đang phát triển thuộc châu Á và châu Phi Tuy nhiên tỷ lệ ung thư vú ở phụ nữ tăng nhanh trong những năm gần đây và 50% các ca mới được chẩn đoán là ở các nước đang phát triển [2]

Việt Nam là một trong những nước đang phát triển và đối mặt với nguy cơ tăng cao các bệnh không lây nhiễm (NCDs) trong đó có ung thư Mỗi năm cả nước có khoảng 200.000 ca ung thư mới, trong đó có 75.000 ca tử vong khiến Việt Nam trở thành quốc gia có tỷ lệ ung thư ở mức báo động Việt nam cũng nằm trong nước có tỷ lệ gia tăng nhanh bệnh ung thư vú với tỷ lệ 23/100,000, tăng gấp đôi so với thập kỷ trước, trở thành

bệnh ung thư phổ biến nhất ở phụ nữ trong những năm gần đây [3]

Qua nhiều nghiên cứu dịch tễ học, các nhà khoa học trên thế giới đã chứng minh rằng chỉ có dưới 10% bệnh ung thư phát sinh do các rối loạn từ bên trong cơ thể - gọi là các nguyên nhân nội sinh, gồm các rối loạn nội tiết và tổn thương gen có tính di truyền Ngược lại, có từ 75 - 80% ung thư phát sinh là do từ bên ngoài cơ thể - các nguyên nhân ngoại sinh [4] Chính vì vậy đa số các căn bệnh ung thư phát triển một cách lặng lẽ theo thời gian và các hóa chất gây ung thư từ môi trường (carcinogen) là một trong những tác nhân ngoại sinh chính Trong các nhóm chất hóa học, thì những chất thuộc nhóm gây rối loạn nội tiết-gọi tắt là EDCs (endocrine disrupting chemicals), là các nhóm chất được quan tâm nhiều vì có những bằng chứng khoa học chỉ ra vai trò của chúng đối với sự phát triển bệnh tật ở con người trong đó có ung thư đặc biệt là ung thư liên quan đến estrogen

như ung thư vú [5] Các chất EDCs có thể tồn tại trong môi trường ở nhiều nơi như trong không khí, trong đất, trong nước, trong thực phẩm có nguồn gốc thực vật và động vật Tổ chức bảo vệ môi trường của Mỹ đã xác nhận hàng trăm chất hóa học thuộc vào nhóm chất EDCs và hàng nghìn chất hóa học khác có tính chất tương tự Các chất EDCs điển hình bao gồm: kim loại nặng như Cd, thuốc bảo vệ thực vật organochlorine pesticides (OCPs) dùng trong nông nghiệp, các hormone tổng hợp (dùng trong dược phẩm, mỹ phẩm), một số hợp chất hữu cơ dùng trong công nghiệp như bisphenol A (BPA) có trong bao bì thực phẩm và nhiều hợp chất khác như polychlorinated biphenyls (PCBs), polybrominated diphenyl ethers (PBDEs), phthalates [5]

Tại Việt Nam, ô nhiễm môi trường đang ở mức báo động cùng với việc sử dụng không có sự kiểm soát nhiều hóa chất trong đó có các hóa chất đề cập ở trên trong công nghiệp, trong quá trình nuôi trồng và chế biến thực phẩm có thể là một trong những nguyên nhân liên quan làm tăng tỷ lệ bệnh ung thư trong những năm gần đây do phơi nhiễm của cộng động với các tác nhân hóa học này từ môi trường (qua nguồn thực phẩm, nguồn nước, không khí ) Tuy nhiên, hiện nay tại Việt Nam chưa có một nghiên cứu nào đánh giá mối liên quan về sự phơi nhiễm các tác nhân hóa học đề cập ở trên và nguy cơ gây bệnh ung thư cũng như các bệnh NCDs khác Vì vậy việc xác định có hay không vai trò của các chất EDCs với các bệnh ung thư có ý nghĩa rất quan trọng cho công tác phòng chống và kiểm soát sự phát triển các bệnh ung thư nói riêng và các bệnh NCDs nói chung

ở Việt Nam Vì vậy đề tài: “Nghiên cứu mối liên quan giữa phơi nhiễm một số hóa chất

thuộc nhóm chất gây rối loạn nội tiết (EDCs) và nguy cơ ung thư vú ở Việt Nam” được thực hiện Có rất nhiều các hóa chất được xếp vào nhóm chất EDCs, tuy nhiên chúng tôi giới hạn trong đề tài này là kim loại nặng Cd, một trong nhũng chất đang được quan tâm nhiều trên thế giới về mối liên quan của Cd và ung thư vú Vì vậy nghiên cứu được thực hiện với các mục tiêu cụ thể sau:

1) Xác định hàm lượng kim loại nặng Cadmium (Cd) trong máu của đối tượng nghiên cứu (bệnh nhân ung thư vú và phụ nữ không bị ung thư vú)

2) Đánh giá mối liên quan giữa Cadmium và bệnh ung thư vú

CHƯƠNG I TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Tổng quan về ung thư vú [6,7]

1.1.1 Ung thư vú là gì và yếu tố nguy cơ gây bệnh

Vú của phụ nữ được tạo thành từ mô mỡ, tiểu thùy (tuyến tạo sữa) và ống dẫn (ống dẫn sữa tới núm vú) Bệnh ung thư vú phát triển khi các tế bào ở một phần vú trở nên bất thường và bắt đầu phát triển và phân bào không kiểm soát được Nếu không được điều trị, những tế bào bất thường này có thể xâm lấn và gây hại đến mô lân cận Chúng cũng có thể lan sang các bộ phận khác của cơ thể qua đường máu và hệ bạch huyết

Hình 1.1 Đặc điểm giải phẫu của vú 1.1.1.1 Yếu tố nguy cơ không thể thay đổi

Yếu tố di truyền

Khoảng 5-10% ca ung thư vú được cho là di truyền, có nghĩa là ung thư là kết quả trực tiếp từ các sai sót trong bộ gen (đột biến) di truyền từ bố hoặc mẹ ADN là một chất hóa học tồn tại trong mỗi tế bào của cơ thể, tạo nên bộ gen – mã hóa cho các chức năng của tế bào Một số gen quy định khi nào các tế bào sinh trưởng, nhân đôi thành các tế bào mới và chết đi Gen làm tăng nhanh sự nhân đôi các tế bào được gọi là oncogen Các gen làm chậm quá trình nhân đôi hoặc gây chết các

tế bào vào thời gian thích hợp, được gọi là các gen ức chế khối u Một số biến đổi (đột biến) trong ADN gây hoạt hóa các oncogen hoặc bất hoạt các gen ức chế khối

u có thể biến tế bào tuyến vú bình thường trở thành tế bào ung thư

Đột biến di truyền

Một số đột biến ADN di truyền có thể tăng đột ngột nguy cơ phát triển ung thư

và là nguyên nhân gây ra ung thư di truyền trong gia đình Ví dụ, gen BRCA (BRCA1 và BRCA2) là các gen ức chế khối u Nguyên nhân thường gặp nhất gây ung thư vú mang tính di truyền là đột biến di truyền trên gen BRCA1 và BRCA2

Ở các tế bào thường, các gen này giúp ngăn ngừa ung thư bằng cách tổng hợp các protein ngăn tế bào phát triển bất thường Người mang bản sao đột biến của các gen này di truyền từ bố mẹ có nguy cơ cao mắc ung thư cao hơn trong suốt cuộc đời Người mang gen đột biến BRCA1, nguy cơ ung thư vú trong suốt cuộc đời khoảng 80%, trong khi trung bình nguy cơ này nằm trong khoảng 55 – 65% Với gen BRCA2 đột biến, nguy cơ mắc bệnh thấp hơn, khoảng 45% Ung thư vú có liên quan tới các đột biến này thường xảy ra hơn ở phụ nữ trẻ và thường ảnh hưởng tới

cả 2 bên vú hơn các loại ung thư không liên quan tới các đột biến này Những phụ

nữ mang các đột biến này cũng có nguy cơ cao hơn phát triển các ung thư khác, đặc biệt là ung thư buồng trứng

Đột biến gen mắc phải

Phần lớn đột biến ADN liên quan tới ung thư vú thường xảy ra đơn độc trên tế bào tuyến vú trong cuộc đời người phụ nữ hơn là do di truyền Các đột biến “mắc

như bức xạ hoặc các chất hóa học gây ung thư Tuy nhiên cho tới hiện tại, nguyên nhân gây ra phần lớn các đột biến mắc phải này còn chưa được xác định Phần lớn bệnh nhân ung thư vú có một vài đột biến gen mắc phải

Biến đổi các gen khác

Các đột biến gen khác cũng có thể dẫn tới ung thư vú di truyền Các đột biến gen này hiếm hơn nhiều so với đột biến trên gen BRCA

• ATM: Gen ATM thường giúp sửa chữa các ADN bị hư hại Thừa hưởng 2 bản

sao bất thường của gen này gây chứng mất điều hòa giãn mạch Thừa hưởng một bản sao gen đột biến gây tăng tỷ lệ ung thư vú ở một số gia đình

• TP53: Gen TP53 là khuôn mẫu để tổng hợp protein p53 giúp ngăn cản sự tăng

trưởng bất thường của tế bào Đột biến di truyền của gen này gây hội chứng Fraumeni (được đặt tên theo 2 nhà nghiên cứu đầu tiên mô tả hội chứng này) Bệnh nhân mắc hội chứng này có nguy cơ mắc ung thư vú cao hơn, cũng như một số bệnh ung thư khác như ung thư bạch cầu, u não và sarcoma (ung thư xương hoặc mô liên kết) Đây là nguyên nhân gây ung thư vú hiếm gặp

Li-• CHEK2: Hội chứng Li-Fraumeni cũng có thể do đột biến di truyền ở gen

CHEK2 Thậm chí khi đột biến không gây hội chứng này, nó vẫn có thể tăng nguy cơ ung thư vú khoảng 2 lần

• PTEN: Gen PTEN giúp điều hòa sự tăng trưởng của tế bào Đột biến di truyền ở

gen này gây hội chứng Crowden, một rối loạn hiếm gặp Những người mắc hội chứng này có nguy cơ mang khối u lành tính và ác tính cao hơn, như khối u trong đường tiêu hóa, tuyến giáp, tử cung và buồng trứng Khiếm khuyết ở gen này cũng gây một hội chứng khác được gọi là Bannayan-Riley-Ruvalcaba được cho là ảnh hưởng tới nguy cơ ung thư vú

• CDH1: Các đột biến di truyền ở gen này gây ung thư dạ dày lan tỏa di truyền,

đây là một hội chứng trong đó ung thư dạ dày thể hiếm phát triển ở người trẻ tuổi Phụ nữ mang các đột biến trên gen này cũng có nguy cơ cao hơn mắc ung thư tiểu thùy tuyến vú xâm lấn

• STK11: Khiếm khuyết ở gen này có thể dẫn tới hội chứng Peutz-Jeghers Bệnh

nhân mắc hội chứng này xuất hiện các đốm màu trên môi và trong miệng, polyp

ở ống nước tiểu và ống tiêu hóa, và có nguy cơ cao mắc nhiều loại ung thư, bao gồm cả ung thư vú

• PALB2: Gen PALB2 tổng hợp protein liên kết với protein được tổng hợp dựa

trên gen BRCA2 Khiếm khuyết (đột biến) trên gen này có thể dẫn tới tăng nguy

cơ mắc ung thư vú Chưa rõ rằng các đột biến trên gen PALB2 có làm tăng nguy

cơ ung thư buồng trứng và ung thư vú ở nam giới hay không

Tiền sử gia đình về ung thư vú

Ở những người phụ nữ mà trong gia đình có người quan hệ huyết thống gần mắc bệnh, nguy cơ mắc bệnh sẽ cao hơn Nguy cơ mắc ung thư vú tăng khoảng 2 lần khi có quan hệ huyết thống trong phạm vi 1 thế hệ với người mắc bệnh (mẹ, chị hoặc con gái), tăng lên khoảng 3 lần khi có quan hệ huyết thống trong phạm vi 2 thế hệ với người mắc bệnh Ở những phụ nữ có cha hoặc anh trai bị ung thư vú, không xác định được chính xác nguy cơ mắc ung thư vú nhưng nguy cơ mắc bệnh

ở những người này cũng cao hơn Nói chung, dưới 15% phụ nữ mắc ung thư vú có thành viên trong gia đình mắc bệnh Điều này có nghĩa là phần lớn (hơn 85%) phụ

nữ mắc ung thư vú không có tiền sử gia đình mắc bệnh

Tiền sử ung thư vú của bản thân

Những phụ nữ mắc ung thư một bên vú có nguy cơ mắc ung thư mới ở bên vú còn lại hoặc phần khác của bên vú đó cao hơn 3-4 lần Điều này khác với tái phát ung thư ban đầu

Chủng tộc và dân tộc

Nhìn chung, phụ nữ da trắng thường mắc ung thư vú nhiều hơn phụ nữ Mỹ gốc phi, nhưng phụ nữ Mỹ gốc phi thường tử vong do ung thư vú nhiều hơn Tuy nhiên,

ở phụ nữ dưới 45 tuổi, ung thư vú phổ biến ở người Mỹ gốc phi hơn Người châu

Á, Tây Ban Nha, Bồ Đào Nha, thổ dân châu Mỹ có nguy cơ mắc ung thư vú và tử vong thấp hơn

Một số tình trạng u vú lành tính

Người mang u tuyến vú lành tình có thể có nguy cơ ung thư vú cao hơn Một số ảnh hưởng tới nguy cơ ung thư vú hơn những tình trạng còn lại U vú lành tính thường được chia thành 3 nhóm chính, phụ thuộc vào sự ảnh hưởng của nó tới nguy cơ ung thư vú

Thương tổn không tăng sinh: Các loại u vú lành tính này không đi kèm với sự

tăng sinh mô tuyến vú Các tình trạng này không ảnh hưởng tới nguy cơ ung thư

vú, nếu có thì ảnh hưởng trong phạm vi rất nhỏ Nhóm này bao gồm:

Xơ hóa và/hoặc nang đơn thuần (thường được gọi là bệnh xơ nang)

• Xơ hóa quanh ống dẫn sữa

• Dị sản thể có vẩy và thể tiết rụng đầu

• Vôi hóa quanh biểu mô

• Các khối u lành tính khác (lipoma, hamartoma, hemangioma, neurofibroma, adenomyoethelioma)

Thương tổn có tăng sản (không thuộc thể không điển hình)

Các tình trạng này có sự tăng sinh quá mức ở ống dẫn sữa hoặc tiểu thùy ở mô tuyến vú, làm tăng nhẹ nguy cơ mắc ung thư vú ở phụ nữ (1,5-2 lần) Nhóm này bao gồm:

• Tăng sản ống dẫn sữa thường (không phải typ không điển hình)

• U sợi tuyến vú

• Bệnh tuyến xơ cứng

• Một vài u nhú (gọi là papillomatosis)

• Sẹo hình ngôi sao

Thương tổn tăng sản không điển hình

Trong các trường hợp này, có sự tăng sinh của tế bào ở ống dẫn sữa hoặc tiểu thùy của mô tuyến vú, trong đó một số tế bào không còn ở trạng thái bình thường Các tổn thương này ảnh hưởng lớn tới nguy cơ ung thư vú, làm tăng nguy cơ lên 3,5 - 5 lần Các loại tổn thương này bao gồm:

• Tăng sản ống dẫn sữa không điển hình

• Tăng sản tiểu thùy không điển hình

Phụ nữ có tiền sử gia đình ung thư vú, đồng thời bị mắc chứng tăng sản hoặc tăng sản không điển hình có nguy cơ mắc ung thư vú cao hơn nhiều

Ung thư biểu mô tiểu thùy tại chỗ (LCIS – Lobular carcinoma in situ)

Trong LCIS, các tế bào giống tế bào ung thư phát triển trong tiểu thùy tuyến tiết sữa, tuy nhiên chúng không phát triển xuyên qua thành tiểu thùy LCIS (còn được gọi là lobular neoplasia) thường được xếp vào nhóm ung thư vú không xâm lấn cùng với ung thư biểu mô ống dẫn sữa (DCIS – ductal carcinoma in situ) tại chỗ, tuy nhiên khác với DCIS ở chỗ nó không trở thành ung thư xâm lấn khi không điều trị Phụ nữ mắc tình trạng này có nguy cơ mắc ung thư xâm lấn gấp 7-11 lần ở cả 2

vú Do đó, người mắc LCIS nên thường xuyên kiểm tra x-quang vú và thăm khám bác sĩ

Chu kỳ kinh nguyệt

Nguy cơ mắc ung thư vú tăng nhẹ ở những phụ nữ có chu kỳ kinh nguyệt bắt đầu sớm (trước 12 tuổi) và/hoặc mãn kinh muộn (sau 55 tuổi) Mức độ tăng nguy

cơ mắc bệnh có thể phụ thuộc vào thời gian phơi nhiễm với hormon estrogen và progesteron

Tiền sử xạ trị

Nguy cơ mắc ung thư vú tăng đáng kể ở phụ nữ có tiền sử xạ trị ở vùng ngực để điều trị các loại ung thư khác (như lymphoma) khi còn nhỏ hoặc còn trẻ Nguy cơ này thay đổi theo tuổi của bệnh nhân vào thời điểm xạ trị Nếu đồng thời sử dụng hóa trị, buồng trứng có thể dừng sản xuất hormon trong một thời gian, điều này làm giảm nguy cơ mắc ung thư vú Nguy cơ mắc ung thư vú do xạ trị cao nhất khi việc điều trị được thực hiện vào tuổi thiếu niên, khi tuyến vú đang phát triển Xạ trị sau tuổi 40 dường như không làm tăng nguy cơ ung thư vú

Tiền sử phơi nhiễm diethylstilbestrol

Từ những năm 1940 đến 1960, một số phụ nữ sử dụng thuốc diethylstilbestrol (DES) trong thời kỳ mang thai do thuốc này được cho là giảm nguy cơ xảy thai Nguy cơ mắc ung thư vú ở những người này tăng nhẹ so với bình thường Con của những người này cũng có nguy cơ mắc ung thư vú cao hơn

1.1.1.2 Yếu tố nguy cơ có thể thay đổi

cơ ung thư

Biện pháp ngừa thai

Thuốc tránh thai đường uống: Các nghiên cứu cho thấy nguy cơ mắc ung thư vú

tăng nhẹ ở những phụ nữ sử dụng thuốc tránh thai đường uống so với người chưa

từng sử dụng các thuốc này Depot-medro xyprogesteron acetat (DMPA;

Depo-Provera) là một progesteron dạng tiêm được sử dụng 3 tháng 1 lần để phòng tránh thai Một vài nghiên cứu cho thấy ảnh hưởng của DMPA trên nguy cơ ung thư vú Phụ nữ trong thời gian sử dụng DMPA có nguy cơ mắc ung thư vú cao hơn, tuy nhiên nguy cơ mắc ung thư dường như không tăng lên khi dừng sử dụng thuốc trên

5 năm

Liệu pháp bổ sung hormon thời kì phụ nữ mãn kinh

Liệu pháp sử dụng estrogen (thường kết hợp với progesteron) được sử dùng từ nhiều năm này để giảm triệu chứng mãn kinh và ngăn ngừa loãng xương Các nghiên cứu trước đây đề xuất rằng nó có thể có các lợi ích khác cho sức khỏe, tuy nhiên các lợi ích này không được tìm thấy gần đây qua các nghiên cứu được thiết

kế tốt hơn Liệu pháp này được gọi bằng nhiều tên như liệu pháp hormon sau mãn kinh (post-menopausal hormone therapy), liệu pháp hormon thay thế (hormone replacement therapy) và liệu pháp hormon mãn kinh (menopausal hormon therapy) Các nghiên cứu cho thấy sử dụng liệu pháp hormon kết hợp sau khi mãn kinh làm tăng nguy cơ mắc ung thư vú Nó cũng tăng nguy cơ tử vong do ung thư vú

Cho con bú

Một số nghiên cứu cho kết quả gợi ý rằng việc cho con bú làm giảm nhẹ nguy

cơ mắc ung thư vú, đặc biệt nếu cho bú liên tục từ 1,5 đến 2 năm Tuy nhiên, điều này rất khó để nghiên cứu, đặc biệt ở các quốc gia như Mỹ, nơi mà việc cho bú trong thời gian dài không phải là phổ biến Ảnh hưởng này có thể do việc cho con

bú làm giảm số lượng chu kỳ kinh nguyệt trong cuộc đời của người phụ nữ (tương

tự với việc bắt đầu chu kỳ kinh nguyệt muộn hoặc sớm)

Rượu

Sử dụng rượu có mối liên hệ rõ ràng với việc tăng nguy cơ mắc ung thư vú Nguy cơ tăng lên tỷ lệ với lượng rượu tiêu thụ So sánh với người không uống rượu, người uống 1 cốc rượu tiêu chuẩn một ngày có nguy cơ tăng rất ít Người uống từ 2 đến 5 cốc mỗi ngày có nguy cơ cao hơn 1,5 lần so với người không uống rượu Uống nhiều rượu cũng làm tăng nguy cơ mắc một số loại ung thư khác

Quá cân hoặc béo phì

Quá cân hoặc béo phì sau mãn kinh làm tăng nguy cơ ung thư vú Trước mãn

kinh, buồng trứng sinh ra phần lớn estrogen trong cơ thể, và mô mỡ sinh ra một lượng nhỏ Sau mãn kinh (khi buồng trừng dừng sản xuất estrogen), phần lớn estrogen có nguồn gốc từ mô mỡ Tăng mô mỡ sau khi mãn kinh có thể làm tăng nguy cơ mắc ung thư vú do tăng nồng độ estrogen Tương tự, những phụ nữ quá cân thường có nồng độ insulin trong máu cao hơn Nồng độ insulin cao cũng có thể liên quan tới một số ung thư, bao gồm cả ung thư vú

Tuy nhiên, quan hệ giữa cân nặng và nguy cơ ung thư vú rất phức tạp Ví dụ, nguy cơ ung thư tăng lên ở những phụ nữ tăng cân ở tuổi trưởng thành nhưng có thể không tăng ở những người quá cân khi còn nhỏ Tương tự, quá nhiều mỡ ở vùng eo có thể ảnh hưởng tới nguy cơ ung thư vú nhiều hơn cùng lượng mỡ đó ở vùng hông và đùi Các nhà nghiên cứu tin rằng các tế bào mô mỡ ở các vùng khác nhau của cơ thể có sự khác biệt, điều này có thể giải thích cho sự ảnh hưởng phức tạp trên

Hoạt động thể lực

Ngày càng có nhiều bằng chứng cho thấy hoạt động thể lực dưới dạng các bài tập thể dục làm giảm nguy cơ ung thư vú Trong một nghiên cứu từ Cơ quan sáng kiến về sức khỏe phụ nữ, đi bộ nhanh khoảng 1,25 đến 2,5 giờ trên tuần làm giảm nguy cơ ung thư khoảng 18%/người

Chế độ ăn và vitamin

Nhiều nghiên cứu đã tìm hiểu mối liên hệ giữa chế độ ăn và nguy cơ ung thư

vú, nhưng đến nay các kết quả vẫn còn nhiều mâu thuẫn Một số nghiên cứu cho thấy chế độ ăn có thể đóng một vai trò trong sự phát triển ung thư, trong khi các nghiên cứu khác lại không thấy bằng chứng rằng chế độ ăn ảnh hưởng tới nguy cơ ung thư vú Ví dụ, một nghiên cứu thấy rằng phụ nữ ăn nhiều thịt đỏ hơn có nguy

cơ ung thư vú cao hơn

Các nghiên cứu cũng chú ý tới nồng độ vitamin, và cũng thu được kết quả không thống nhất Một số nghiên cứu hiện nay thấy rằng ở phụ nữ có nồng độ cao

một số chất dinh dưỡng, nguy cơ ung thư vú tăng lên Đến nay, không có nghiên cứu nào cho thấy rằng sử dụng vitamin làm giảm nguy cơ ung thư vú Điều này không có nghĩa chế độ ăn lành mạnh không có lợi ích gì Một chế độ ăn ít béo, ít các loại thịt đỏ và thịt qua chế biến, nhiều rau và hoa quả có thể có các lợi ích khác với sức khỏe

Phần lớn nghiên cứu cho thấy rằng ung thư vú ít phổ biến hơn ở các nước nơi chế

độ ăn điển hình là ít các loại chất béo, ít chất béo không bão hòa đa (polyunsaturated fat) và ít chất béo bão hòa Tuy nhiên nhiều nghiên cứu về phụ nữ tại Mỹ không thấy mối liên quan giữa ung thư vú và lượng chất béo đưa vào cơ thể Các nhà nghiên cứu vẫn không chắc chắn về lời giải thích cho sự mâu thuẫn này Ít nhất chế độ ăn cũng ảnh hưởng một phần tới cân nặng của cơ thể Tương tự, các nghiên cứu so sánh chế độ ăn và nguy cơ ung thư ở các nước khác cũng cho kết quả phức tạp do bị ảnh hưởng bởi các yếu tố như mức độ vận động, lượng các chất dinh dưỡng khác và gen

Cần có thêm nghiên cứu để đánh giá ảnh hưởng của các loại chất béo với nguy cơ ung thư vú Nhưng chắc chắn rằng lượng calo có liên quan và chất béo là nguồn calo chính Chế độ ăn nhiều chất béo dẫn tới quá cân hoặc béo phì (là yếu tố nguy

cơ gây ung thư vú), đồng thời ảnh hưởng tới sự phát triển của một số loại ung thư khác Lượng chất béo sử dụng (một số loại) ảnh hưởng rõ ràng tới nguy cơ bệnh tim

Các hóa chất trong môi trường

Gần đây nhiều nghiên cứu đã và đang được thực hiện để đánh giá ảnh hưởng của môi trường lên nguy cơ ung thư vú Các hợp chất trong môi trường có tính chất tương tự estrogen (hoạt chất gây rối loạn nội tiết) được đặc biệt quan tâm Các nghiên cứu trong phòng thí nghiệm và dịch tễ đã chỉ ra vai trò của một số chất gây rối loạn nội tiết trong các bệnh ung thư phụ thuộc vào estrogen bao gồm cả ung thư

vú

Hình 1.2 Nguồn gốc phơi nhiễm hóa chất từ môi trường Hút thuốc lá

Trong một thời gian dài, các nghiên cứu không tìm thấy mối liên hệ giữa hút thuốc và ung thư vú Trong những năm gần đây, nhiều nghiên cứu đã thấy rằng nghiện thuốc lá nặng trong thời gian dài có liên quan với sự gia tăng nguy cơ ung thư vú Một số nghiên cứu cho thấy nguy cơ lớn nhất là ở những phụ nữ bắt đầu hút thuốc trước khi có con đầu lòng Một trọng tâm nghiên cứu hiện nay là việc hút thuốc thụ động có tăng nguy cơ ung thư vú hay không Cả khói thuốc khi hút thuốc trực tiếp hay gián tiếp đều chứa các chất hóa học gây ung thư vú ở loài gặm nhấm

ở nồng độ cao Các chất hóa học trong khói thuốc tới mô tuyến vú và bài tiết ra sữa Một báo cáo từ Phòng bảo vệ môi trường California năm 2005 kết luận rằng bằng chứng cho thấy chắc chắn có mối quan hệ nhân quả giữa hút thuốc thụ động

và nguy cơ ung thư vú ở người trẻ, đặc biệt phụ nữ trước mãn kinh

Làm việc đêm

Một số nghiên cứu cho thấy rằng phụ nữ làm việc về đêm (như y tá ca đêm) có thể có nguy cơ mắc ung thư vú cao hơn Gần đây, nhiều nghiên cứu hơn được tiến hành về vấn đề này Một số nhà nghiên cứu nghĩ rằng ảnh hưởng này có thể do sự thay đổi nồng độ melatonin, một hormon được bài tiết thay đổi dựa theo sự phơi nhiễm của cơ thể với ánh sáng

Bảng 1.1.Tóm tắt các yếu tố nguy cơ của ung thư vú

Tiền sử gia đình có người bị K vú Không Có

Phơi nhiễm hóa chất EDCs Không

Phơi nhiễm thuốc trừ sâu, kim loại năng

1.1.2 Ung thư vú trên thế giới và Việt Nam

Ung thư vú là một trong những bệnh ung thứ phố biến ở phụ nữ trên thế giới với khoảng 1.7 triệu ca mới năm 2012, chiếm 12% các ca mới về ung thư và chiếm 25% trên tổng số các bệnh ung thư ở phụ nữ Tỷ lệ ung thư vú cao nhất là ở các nước phát triển, khoảng 100/100,000 ở châu Âu và 90/100,000 ở Mỹ và thấp nhất ở các nước đang phát triển thuộc châu Á và châu Phi Tuy nhiên tỷ lệ ung thư vú ở phụ nữ tăng nhanh trong những năm gần đây và 50% các ca mới được chẩn đoán là ở các nước đang phát triển [2]

Việt Nam là một trong những nước đang phát triển và đối mặt với nguy cơ tăng cao các bệnh không lây nhiễm (NCDs) trong đó có ung thư Mỗi năm cả nước có khoảng 200.000 ca ung thư mới, trong đó có 75.000 ca tử vong khiến Việt Nam trở thành quốc gia có tỷ lệ ung thư ở mức báo động Việt nam cũng nằm trong nước có tỷ lệ gia tăng nhanh bệnh ung thư vú với tỷ lệ 23/100,000, tăng gấp đôi so với thập kỷ trước, trở thành

bệnh ung thư phổ biến nhất ở phụ nữ trong những năm gần đây Trong 15 năm qua ở Việt

Nam, số phụ nữ mắc bệnh ung thư vú đã vượt qua số phụ nữ bị ung thư cổ tử cung và sẽ tiếp tục tăng cao trong những năm tới Theo thống kê, phần lớn ung thư vú xảy ra ở độ tuổi 35 – 55 Tuy nhiên ngay cả những phụ nữ độ tuổi từ 20 - 30 cũng có thể mắc bệnh và

càng nhiều tuổi thì nguy cơ mắc bệnh càng cao [2,3]

Ung thư vú nếu được phát hiện và điều trị sớm thì tỷ lệ chữa khỏi bệnh đạt tới 90% và

chất lượng sống của bệnh nhân được tăng lên rõ rệt Vì vậy, kết quả điều trị ung thư vú tốt hay xấu tùy thuộc vào giai đoạn bệnh lúc được phát hiện Nếu phát hiện sớm, khả

năng chữa khỏi UTV rất cao, điều trị đơn giản, rẻ tiền và hiệu quả 50% bệnh nhân UTV

có thể được cứu sống bằng các biện pháp: phẫu thuật, xạ trị, hóa chất và kết hợp với các

phương pháp tiên tiến khác: liệu pháp nội tiết tố, sinh học (điều trị nhắm trúng đích) 1.1.3 Những triệu chứng, dấu hiệu của bệnh ung thư vú

Khối u ở vú

Đa số các bệnh ở vú đều có thể hình thành khối u trong vú Tăng sinh tiểu thùy tuyến

vú, ung thư vú, u xơ tuyến vú là các nguyên nhân gây khối u ở vú thường gặp nhất, những nguyên nhân khác tương đối ít gặp có thể là khối u do viêm tuyến vú, hoặc u mỡ tuyến vú

Dấu hiệu ung thư vú khi có khối u:

- Do ung thư vú hình thành, phát triển to ra và xâm lấn, ranh giới không rõ, bề mặt lồi lõm không bằng, mật độ cứng, độ di động kém, không đau

- Khối u lành tính ở vú, như u xơ vú hình thành có ranh giới rõ, bề mặt trơn láng, mật

độ dài, di động rõ, cảm giác có màng bao

- Khối u do tăng sinh tiểu thùy tuyến vú, thường không phải là khối u thật, mà là tăng dày mô, mật độ mềm, thường kèm theo sưng đau, có liên quan mật thiết đến chu kỳ kinh nguyệt

Chảy dịch ở đầu vú

Dấu hiệu ung thư vú do chảy dịch ở đầu vú là u nhú trong ống tuyến sữa và chứng viêm ống tuyến sữa, không đến 5% nguyên nhân chảy dịch đàu vú là do ung thư vú, phầnl ớn bệnh nhân thông qua kiểm tra mà phát hiện khối u trong vú Chảy dịch đầu vú

do ung thư vú có thể là máu, dịch nhầy hoặc dạng nước, làm kính phết dịch chảy này và nội soi ống tuyến sữa là phương pháp chủ yếu để chẩn đoán chính xác

Thay đổi da

Thay đổi da do ung thư vú có rất nhiều biểu hiện Triệu chứng ung thư vú thường gặp nhất là da bị dính, có dạng như "lúm đồng tiền" nên còn gọi là chứng lúm đồng tiền Dính liền da là một dấu hiệu đặc trưng trên lâm sàng quan trọng để chẩn đoán ung thư vú Ngoài ra, khối u phát triển dạng khối hoặc dài và lớn, còn có thể xuất hiện nổi tĩnh mạch dưới da Ung thư vú thể viêm có thể xuất hiện trên bề mặt vú, da đỏ lên và nóng tại chỗ, nếu hạch tế bào ung thư gây tắc nghẽn dẫn lưu tuyến vú, còn có thể xuất hiện phù nề da, như dạng vỏ quýt

Thay đổi hình dạng đầu vú

Khi khối ung thư vú xâm lấn đến đầu vú và vùng dưới bầu vú, mô xơ tuyến vú và hệ thống ống tuyến có thể vì khối u xâm lấn và bị thu ngắn, kéo đầu vú nên xuất hiện tình trạng lệch đầu vú, đầu vú teo và lõm xuống, hai đầu vú xuấth iện hiện tượng không cần đối Bệnh nhân cần phải hiểu là bệnh lành tính nào đó ở vú cũng có thể khiến đầu vú teo

và lõm xuống

Ung thư vú dạng chàm

Là một loại ung thư vú có loại hình đặc biệt, triệu chứng lâm sàng điển hình của nó là

lở loét đầu vú, nhưng ở thời kỳ đầu bệnh này chỉ xuất hiện hiện tượng tăng dầy và gây đỏ thượng bì đầu vú, dần dần bề mặt đầu vú thô ráp, có dạng hạt hoặc bong vẩy, và xuất hiện

lở loét đầu vú Bệnh nhân thường bị chẩn đoán nhầm là bệnh chàm, bôi thuốc tại chỗ, đôi

Hạch nách sưng to

Phần lớn hạch bạch huyết tuyến vú dẫn lưu đến nách, làm cho hạch nách sưng to Ở một số ít bệnh nhân, hạch nách sưng to làm triệu chứng điển hình ung thư vú đầu tiên để chẩn đoán Vì thế khi phát hiện khối u dưới nách không rõ nguyên nhân, bệnh nhân phải kịp thời đến bác sĩ thăm khám

Biểu hiện ung thư vú thời kỳ cuối

Ung thư vú thời kỳ cuối có thể phát sinh di căn hạch trên xương đòn (còn gọi là hạch thượng đòn), hạch nách hai bên, hạch cơ hoành, cùng với di căn đến phổi, gan, xương, tuyến thượng thận, não Ung thư tại chỗ có thể xâm lấn đến da, khiến da bị lở loét, chảy nước, xâm lấn đến cơ ngực lớn, cơ ngực nhỏ, cơ gian sườn và xương sườn gây ra triệu chứng tương ứng

Khi có một trong các dấu hiệu ung thư vú như trên thì người bệnh cần nhanh chóng đi tới bệnh viện hoặc các cơ sở y tế chuyên khoa uy tín để khám và được chẩn đoán bệnh sớm, có phương pháp điều trị ung thư vú hiệu quả và phù hợp

1.1.4 Các giai đoạn phát triển của bệnh ung thư vú

Căn cứ để phân chia các giai đoạn ung thư vú là: Các loại khối u; Có hoặc không có các hạch bạch huyết có liên quan đến bệnh; Mức độ lan rộng của bệnh ung thư

Giai đoạn 0

Đây là giai đoạn đầu của bệnh ung thư, còn gọi là ung thư “tại chỗ” (có thể là ung thư tại các tế bào mang sữa hoặc ung thư trong các tế bào của tuyến sản sinh ra sữa) Ở giai đoạn này, các tế bào ung thư chỉ phát triển ở một khu vực nhất định chứ không lan ra ngoài Nó không xâm lấn đến các mô nằm xung quanh Sau khi cắt bỏ, các tế bào này sẽ không lan rộng ra

Hình 1.3 Giai đoạn 0 ung thư vú Ung thư vú giai đoạn 1:

Khối u đã di căn vào các bộ phận lân cận của vú, nhưng lan vào các hạch ở nách Khối u có kích thước 2 cm hoặc nhỏ hơn

Hình 1.4 Giai đoạn 1 ung thư vú Ung thư vú giai đoạn 2

Ở giai đoạn này, khối u có kích thước 2-5 cm Khối u có thể đã lan sang các hạch ở nách hoặc các hạch nội tiết gần đó hay cả hai

Hình 1.5 Giai đoạn 2 ung thư vú

Ung thư vú giai đoạn 3

Khối u đã lớn hơn 5 cm, hoặc đã lan rộng đến các mô xung quanh vú, chẳng hạn như

da, cơ bắp hay xương đòn

Hình 1.6 Giai đoạn 3 ung thư vú Ung thư vú giai đoạn 4

Khối u đã lan rộng ra ngoài khu vực vú và có thể gây ra các biến chứng, ảnh hưởng đến các bộ phận khác của cơ thể như cổ, phổi, gan, xương, hoặc não Ở giai đoạn này, bệnh nhân có nguy cơ mất mạng vì bệnh trong vòng năm năm rất cao

Hình 1.7 Giai đoạn 4 ung thư vú

1.1.5 Điều trị ung thư vú

Có năm loại phương pháp điều trị chính đối với bệnh ung thư vú Cách áp dụng và trình tự của các phương pháp điều trị này sẽ khác nhau dựa trên tình trạng riêng của mỗi phụ nữ

- phẫu thuật

di căn ra khỏi vùng vú không

Có hai loại phẫu thuật chính để loại bỏ ung thư:

• phẫu thuật giữ lại vú

• thủ thuật cắt bỏ vú

Xạ trị

Liệu pháp xạ trị là một liệu pháp cục bộ được sử dụng để tiêu diệt các tế bào ung thư

có thể còn sót lại sau khi phẫu thuật Liệu pháp này gần như luôn được sử dụng sau khi thực hiện phẫu thuật giữ lại vú để giảm nguy cơ ung thư tái phát trở lại Liệu pháp này cũng có thể được sử dụng sau khi thực hiện thủ thuật cắt bỏ vú nếu khối u đã lớn hơn 5

cm hoặc phát hiện ung thư trong các hạch bạch huyết Liệu pháp xạ trị cũng được sử dụng để điều trị ung thư đã di căn đến các khu vực khác của cơ thể Không sử dụng xạ trị cho những phụ nữ đang mang thai Có hai loại liệu pháp xạ trị chính:

nhau, tùy thuộc vào việc sử dụng một loại thuốc cụ thể hoặc sử dụng kết hợp nhiều loại thuốc Hóa trị liệu được sử dụng theo một số cách để điều trị bệnh ung thư vú:

• trước khi phẫu thuật, để thu hẹp vùng ung thư lớn

• sau khi phẫu thuật, để làm giảm nguy cơ ung thư tái phát

• sau khi phẫu thuật hoặc thay cho phẫu thuật, để điều trị ung thư vú đã di căn

Các thuốc hóa trị liệu phổ biến nhất được sử dụng để điều trị bệnh ung thư vú giai đoạn đầu là nhóm thuốc anthracycline (chẳng hạn như doxorubicin hoặc epirubicin) và nhóm thuốc taxane (chẳng hạn như paclitaxel hoặc docetaxel) Các loại thuốc này có thể được sử dụng kết hợp với các thuốc khác như fluorouracil, cyclophosphamide, hoặc carboplatin Ung thư vú tiến triển được điều trị thường xuyên hơn chỉ bằng một loại thuốc hóa trị liệu mặc dù vẫn có thể sử dụng kết hợp các loại thuốc

Hormon

Liệu pháp hoóc-môn là loại liệu pháp toàn thân, ngăn chặn hoặc làm giảm lượng hoóc-môn trong cơ thể Liệu pháp này chỉ được sử dụng cho những phụ nữ mắc bệnh ung thư vú tăng trưởng bằng hoóc-môn (được gọi là ung thư vú dương tính với thụ thể hoóc- môn) Liệu pháp hoóc-môn thường được sử dụng nhất sau khi phẫu thuật (hỗ trợ trị liệu) để giúp giảm nguy cơ ung thư tái phát, nhưng cũng có thể được sử dụng trước khi phẫu thuật (tiền hỗ trợ trị liệu) Liệu pháp này cũng được sử dụng để điều trị ung thư vú tái phát sau khi điều trị hoặc ung thư vú di căn

Có các loại liệu pháp hoóc-môn khác nhau Một số liệu pháp ngăn chặn các thụ thể hoóc- môn trong các tế bào ung thư vú trong khi một số liệu pháp khác làm giảm lượng hoóc-môn trong cơ thể Phương pháp điều trị hiệu quả nhất có thể là phương pháp sử dụng nhiều hơn một loại liệu pháp hoóc-môn trong thời gian vài năm

Bảng 1.2 Các Thuốc Phổ Biến Dùng Trong Liệu Pháp Hoóc-môn

Tên Thuốc Gốc

Tên Biệt Dược

Toremifene Fareston Fulvestrant Faslodex Anastrozole Arimidex

Điều trị mục tiêu

Liệu pháp điều trị mục tiêu là lựa chọn trị liệu toàn thân mới hơn ngăn chặn hoạt động của các chất cụ thể có trong tế bào, chẳng hạn như HER2 mà có thể khiến ung thư phát triển và di căn Các thuốc dùng trong liệu pháp điều trị mục tiêu thường được cung cấp qua đường tiêm tĩnh mạch, thường hữu ích cho những phụ nữ mắc bệnh ung thư vú

có quá nhiều HER2 (được gọi là ung thư vú dương tính với HER2) Được sử dụng cùng với hóa trị liệu, trastuzumab (Herceptin) làm giảm nguy cơ ung thư tái phát sau khi phẫu thuật Thuốc này cũng có thể làm thu hẹp hoặc làm chậm quá trình phát triển của ung thư vú dương tính với HER2 đã di căn Pertuzumab (Perjeta), một loại thuốc khác của liệu pháp điều trị mục tiêu, có thể được sử dụng cùng với trastuzumab và hóa trị liệu, để điều trị bệnh ung thư giai đoạn đầu trước khi phẫu thuật hoặc để điều trị bệnh ung thư vú tiến triển Lapatinib (Tykerb) và ado-trastuzumab emtansine (Kadcyla) là hai lựa chọn thuốc khác hiện đang có sẵn dành cho những phụ nữ mắc bệnh ung thư vú dương tính với HER2 ở giai đoạn tiến triển Các thuốc khác dành cho liệu pháp điều trị mục tiêu đang được nghiên cứu trong các thử nghiệm lâm sàng

Bảng 1.3 Các Thuốc Phổ Biến Dùng Trong Liệu Pháp Điều Trị Mục Tiêu

Điều trị theo giai đoạn

Giai đoạn của bệnh ung thư vú ở phụ nữ được dùng để định hướng cho quyết định

về điều trị

Giai đoạn 0

• phẫu thuật giữ lại vú sau đó thực hiện xạ trị, HOẶC

• phẫu thuật giữ lại vú mà không xạ trị (dành cho một nhóm phụ nữ giới hạn)

Điều trị toàn thân sau phẫu thuật có thể bao gồm những việc sau đây:

• liệu pháp hoóc-môn (dành cho những phụ nữ mắc bệnh ung thư vú dương tính với thụ thể hoóc-môn)

Giai đoạn IIA, IIB, IIIA, và IIIC Có Thể Phẫu Thuật

• phẫu thuật giữ lại vú sau đó thực hiện xạ trị kết hợp trị liệu toàn thân trước khi phẫu thuật, HOẶC

• cắt bỏ toàn bộ vú kết hợp có thể trị liệu toàn thân trước khi phẫu thuật, có thể sau đó thực hiện xạ trị

VÀ

• phẫu thuật sinh thiết hạch bảo vệ (sentinel lymph node biopsy - SLNB) HOẶC giải phẫu cắt bỏ hạch nách (axillary lymph node dissection - ALND), sau đó có thể thực hiện xạ trị các hạch bạch huyết gần vú và thành ngực

Điều trị toàn thân sau phẫu thuật có thể bao gồm một hoặc nhiều liệu pháp sau đây:

• hóa trị liệu

• liệu pháp hoóc-môn (dành cho những phụ nữ mắc bệnh ung thư vú dương tính với

thụ thể hoóc-môn)

• liệu pháp điều trị mục tiêu (dành cho những phụ nữ mắc bệnh ung thư vú dương tính với HER2)

Giai đoạn IIIB và IIIC Không Thể Phẫu Thuật

• thủ thuật cắt bỏ toàn bộ vú sau đó thực hiện xạ trị, kết hợp trị liệu toàn thân trước khi phẫu thuật

• liệu pháp điều trị mục tiêu

• các thuốc thuộc nhóm bisphosphonate

Bất kể bệnh ung thư vú của quý vị đang ở giai đoạn nào quý vị cũng có thể cân nhắc các thử nghiệm lâm sàng thử nghiệm các loại thuốc mới chống ung thư, cách kết hợp các