Thiết kế, chế tạo thiết bị quang trị liệu điều trị chứng vàng da trẻ sơ sinh bằng diode phát quang (led)

NHIỆM VỤ VÀ NỘI DUNG:  Khảo sát tổng quan về chứng vàng da trẻ sơ sinh và các phương pháp điều trị, đặc biệt phương pháp quang trị liệu;  Khảo sát nguyên lý hoạt động của LED, đặc bi

ĐẠI HỌC QUỐC GIA TP HCM

TRƯỜNG ĐẠI HỌC BÁCH KHOA

NGUYỄN TRÍ VÕ TAM ANH

THIẾT KẾ, CHẾ TẠO THIẾT BỊ QUANG TRỊ LIỆU ĐIỀU TRỊ CHỨNG VÀNG DA TRẺ SƠ SINH BẰNG DIODE PHÁT QUANG (LED)

Chuyên ngành: Vật lý kỹ thuật

Mã số: 604417

LUẬN VĂN THẠC SĨ

TP HỒ CHÍ MINH, tháng 1 năm 2013

Cán bộ hướng dẫn khoa học: TS Huỳnh Quang Linh

3 TS Huỳnh Quang Linh Thành viên

4 PGS TS Trần Minh Thái Thành viên

5 PGS TS Trần Công Toại Thành viên

Xác nhận của Chủ tịch Hội đồng đánh giá LV và Bộ môn quản lý chuyên ngành sau khi luận văn đã được sửa chữa (nếu có)

Chủ tịch Hội đồng đánh giá LV Bộ môn quản lý chuyên ngành

NHIỆM VỤ LUẬN VĂN THẠC SĨ

Họ tên học viên: Nguyễn Trí Võ Tam Anh MSHV: 11120662

Ngày, tháng, năm sinh: 10/01/1977 Nơi sinh: TP Hồ Chí Minh Chuyên ngành: Vật lí Kỹ thuật Mã số: 604417

I TÊN ĐỀ TÀI: Thiết kế, chế tạo thiết bị quang trị liệu điều trị chứng vàng da trẻ

sơ sinh bằng diode phát quang (LED)

I NHIỆM VỤ VÀ NỘI DUNG:

 Khảo sát tổng quan về chứng vàng da trẻ sơ sinh và các phương pháp điều

trị, đặc biệt phương pháp quang trị liệu;

 Khảo sát nguyên lý hoạt động của LED, đặc biệt các tính năng liên quan

trực tiếp mục tiêu trên;

 Tổng quan về các thiết bị quang trị liệu điều trị chứng vàng da trẻ sơ sinh

có trên thị trường, ưu nhược điểm của chúng;

 Tính toán nguồn cung cấp, phân bố năng lượng và thiết kế thiết bị quang

trị liệu kép điều trị chứng vàng da trẻ sơ sinh sử dụng công nghệ LED;

 Thực hiện điều trị thử nghiệm và so sánh hiệu quả giữa đèn quang trị liệu

được thiết kế và đèn huỳnh quang

II NGÀY GIAO NHIỆM VỤ: III NGÀY HOÀN THÀNH NHIỆM VỤ:

IV CÁN BỘ HƯỚNG DẪN: TS Huỳnh Quang Linh

Tp Hồ Chí Minh, ngày tháng năm 2012

CÁN BỘ HƯỚNG DẪN

(Họ tên và chữ ký)

Huỳnh Quang Linh

TRƯỞNG KHOA ĐÀO TẠO

(Họ tên và chữ ký)

hướng dẫn, giúp đỡ và đóng góp ý kiến nhiệt tình của quý thầy cô tại Khoa Khoa học Ứng dụng trường Đại học Bách khoa TP Hồ Chí Minh

Trước hết, em xin chân thành cảm ơn đến quý thầy cô Khoa Khoa học Ứng dụng, đặc biệt là các thầy cô bộ môn Vật lý Kỹ thuật Y sinh đã tận tình dạy bảo em suốt thời gian học tập tại trường

Em xin dành lời cảm ơn sâu sắc đến TS Huỳnh Quang Linh đã dành rất nhiều thời gian, hướng dẫn em hoàn thành luận văn này Đồng thời em xin chân thành cảm

ơn CKII BS Bùi Thị Thuỷ Tiên – trưởng khoa Sơ sinh bệnh viện Hùng Vương - đã tạo điều kiện và giúp đỡ cho tôi trong quá trình tiến hành lấy mẫu, phân tích thực hiện phần thực nghiệm của đề tài

Xin gởi lời cảm ơn ThS Trần Văn Tiến, phòng đo lường quang học trực thuộc Phòng thí nghiệm trọng điểm về kỹ thuật số và kỹ thuật hệ thống trường Đại học Bách Khoa TP Hồ Chí Minh, đã giúp đỡ tôi trong quá trình kiểm chứng vả đo lường các thông số của linh kiện LED thực hiện trong đề tài này

Cuối cùng, tôi xin cảm ơn các đồng nghiệp cùng tham gia đề tài nghiên cứu này ở khoa Sơ sinh, khoa Xét Nghiệm, phòng Kỹ thuật bệnh viện Hùng Vương đã nhiệt tình giúp đỡ và hỗ trợ tôi trong quá trình lắp ráp, vận hành, đo lường, phân tích, chọn lọc mẫu để thực hiện

Mặc dù đã có nhiều cố gắng trong quá trình hoàn thiện luận văn, tuy nhiên không thể tránh khỏi những thiếu sót, rất mong nhận được những đóng góp quý báu

từ quý thầy cô và các bạn

Trân trọng cảm ơn./

TP Hồ Chí Minh, tháng 1 năm 2013

Nguyễn Trí Võ Tam Anh

Chứng tăng bilirubin gián tiếp có thể gây độc tố hệ thần kinh và dẫn tới bại não ở trẻ Quang trị liệu là phương pháp điều trị chủ yếu của chứng vàng da tăng bilirubin gián tiếp ở trẻ sơ sinh và được sử dụng rất rộng rãi Hiệu quả điều trị quang trị liệu phụ thuộc vào loại nguồn sáng, cường độ chiếu và diện tích vùng chiếu điều trị Các nguồn sáng sử dụng thông thường trong quang trị liệu là: bóng huỳnh quang ánh sáng xanh, bóng halogen và tấm quang học

LED công suất cao đang được nghiên cứu và ứng dụng như một nguồn sáng trong điều trị chứng vàng da tăng bilirubin gián tiếp ở trẻ sơ sinh Nó phát ra phổ ánh sáng có cường độ cao, băng thông hẹp trong vùng ánh sáng khả kiến và tương ứng với phổ hấp thụ lớn nhất của bilirubin

Chúng tôi thiết kế một thiết bị quang trị liệu kép sử dụng LED, và so sánh hiệu quả với quang trị kép sử dụng bóng huỳnh quang bằng thực nghiệm, trong việc giảm mức bilirubin và khoảng thời gian điều trị đối với chứng vàng da tăng bilirubin gián tiếp ở trẻ sơ sinh Ngoài ưu điểm LED có giá thành thấp, ít tiêu hao năng lượng điện, băng thông hẹp, công suất bức xạ cao, chúng tôi hy vọng thiết bị quang trị liệu kép dùng LED có hiệu quả điều trị hơn loại bóng huỳnh quang

Vì vậy, nghiên cứu này rất cần thiết để minh chứng hiệu quả trên lâm sàng

hyperbilirubinemia is potentially neurotoxic, resulting in bilirubin encephalopathy Phototherapy has been used widespread and is the mainstay of neonatal hyperbilirubinemia treatment The efficacy of phototherapy depends on the type of light source, the intensity of light and the area of exposed skin The commonly used light sources for providing phototherapy are special blue compact fluorescent lamp (CFL), halogen spotlight and fiber-optics blanket

High intensity light emitting diode (LED) are being studied as possible light sources for phototherapy of neonatal jaundice, as they can emit high intensity light of narrow wavelength band in the blue region of the visible light spectrum corresponding to the spectrum of maximal bilirubin absorption

A double side phototherapy equipment using blue gallium nitride of high intensity LED has been designed and used in testing treatment Its efficacy is compared with a double side phototherapy equipment using compact fluorescent lamp device by measuring in vivo bilirubin photodegradation, decreasing serum total bilirubin (STB) levels and duration of treament in neonates with unconjugated hyperbilirubinemia LED phototherapy equipment showed some better characteristics

as high luminous light source, narrow wavelength band, higher delivered irradiance, low electrical consumption and lower cost We expect that high intensity blue LED equipment will be much more effective than CFL equipment in bilirubin photodegradation Further studies will be necessary to prove its clinical efficacy

(gồm KS Nguyễn Trí Võ Tam Anh, BS Bùi Thị Thuỷ Tiên) Các số liệu nêu trong luận án là trung thực và chưa từng được công bố trong bất kỳ công trình nào khác

Đồng tác giả

Nguyễn Trí Võ Tam Anh

Mục lục

Chương 1 Mở đầu 7

Chương 2 Tổng quan 10

2.1 Tình hình vàng da sơ sinh và nghiên cứu vàng da tại Việt Nam 10

2.2 Các nghiên cứu ở nước ngoài 11

2.3 Phác đồ điều trị vàng da sơ sinh do tăng bilirubine gián tiếp 15

2.3.1 Dùng thuốc 15

2.3.2 Thay máu 16

2.3.3 Quang trị liệu 16

2.4 Các loại đèn QTL điều trị chứng vàng da do tăng bilirubin gián tiếp 17

2.4.1 QTL sử dụng bóng huỳnh quang 17

2.4.2 QTL điểm sử dụng bóng halogen 19

2.4.3 QTL sử dụng tấm đệm quang học 21

2.5 Đặc điểm điều trị vàng da tăng bilirubin gián tiếp 22

Chương 3 Cơ sở lý thuyết 24

3.1 Sinh lý bệnh của vàng da sơ sinh tăng bilirubin gián tiếp 24

3.1.1 Nguồn gốc và cấu tạo của bilirubin 24

3.1.2 Bệnh vàng da 27

3.2 Nguồn ánh sáng LED sử dụng điều trị chứng vàng da 30

3.2.1 Diode phát quang (LED) 30

3.2.2 Nguyên tắc hoạt động của LED 31

3.2.3 Đặc tính điện và quang của LED 32

3.3 Quang trị liệu 34

3.3.1 Nguồn gốc lịch sử 34

3.3.2 Cơ chế tác dụng của QTL 36

3.3.3 Các yếu tố ảnh hưởng đến hiệu quả QTL 40

3.3.4 Tác dụng phụ khi điều trị QTL 40

3.4 Dụng cụ đo sử dụng trong nghiên cứu 40

3.4.1 Dụng cụ đo công suất bức xạ 41

3.4.2 Máy đo bilirubin qua da 43

3.4.3 Dụng cụ đo dòng rò 44

Chương 4 Kết quả thực hành và thảo luận 45

4.1 Thiết kế chế tạo thiết bị QTL kép 45

4.1.1 LED dùng trị liệu chứng vàng da 45

4.1.2 Thiết kế QTL kép sử dụng LED 48

4.1.3 Thiết kế nguồn cung cấp và phân bố led của QTL kép 49

4.1.4 Kết quả đo công suất bức xạ 57

4.1.5 Kết quả đo dòng rò 65

4.2 Phương pháp nghiên cứu điều trị thử nghiệm 65

4.2.1 Loại thiết kế nghiên cứu 65

4.2.2 Tiêu chuẩn chọn bệnh 65

4.2.3 Phương pháp chọn mẫu 66

4.2.4 Phương pháp thu thập dữ liệu 66

4.2.5 Các biến số nghiên cứu 67

4.2.6 Qui trình tiến hành nghiên cứu 67

4.2.7 Vấn đề y đức 68

4.3 Kết quả điều trị thử nghiệm 69

4.3.1 Giới tính 69

4.3.2 Địa chỉ 71

4.3.3 Cân nặng 72

4.3.4 Cách sinh 72

4.3.5 Ngày khởi đầu điều trị 74

4.3.6 Nồng độ bilirubin 75

4.3.7 Thời gian điều trị 79

4.3.8 Các tiêu chí chọn mẫu khác 80

4.4 Nhận xét 80

Chương 5 Kết luận 82

Mục lục Bảng

Bảng 1.1 Một số đặc điểm giữa bóng huỳnh quang và LED của QTL kép 8

Bảng 4.1 Kết quả đo giữa số giờ hoạt động và CSBX (µW/cm2/nm) bóng Atom 58

Bảng 4.2 Mối liên hệ giữa dòng IDC, áp VDC, khoảng cách d từ nguồn sáng đến dụng cụ đo, với CSBX (μW/cm2/nm) của mặt trên QTL LED 59

Bảng 4.3 Mối liên hệ giữa dòng IDC, áp VDC, với khoảng cách d=35cm từ nguồn sáng đến dụng cụ đo, với CSBX (μW/cm2/nm) của mặt dưới QTL kép 61

Bảng 4.4 So sánh sự khác nhau giữa thiết bị QTL LED và QTL HQ 63

Bảng 4.5 CSBX QTL sử dụng LED các NC với khoảng cách d=35cm 64

Bảng 4.6 Kết quả đo dòng rò i (μA) của thiết bị QTL LED từ tháng 6-10/2012 65

Bảng 4.7 Phân bố giới tính trong 2 nhóm NC 69

Bảng 4.8 Tỷ lệ trai gái trong các NC 70

Bảng 4.9 Phân bố địa chỉ trong hai nhóm NC 71

Bảng 4.10 Phân bố cân nặng trong hai nhóm NC 72

Bảng 4.11 Cân nặng trung bình trong các nhóm NC 72

Bảng 4.12 Phân bố cách sinh trong hai nhóm NC 72

Bảng 4.13 Phân bố cách sinh trong các nhóm NC 73

Bảng 4.14 Ngày bắt đầu điều trị trong các nhóm NC 75

Bảng 4.15 Nồng độ bilirubin TB trước điều trị của hai nhóm NC 75

Bảng 4.16 Bilirubin TB trước điều trị trong các NC 75

Bảng 4.17 Nồng độ bilirubin trước điều trị (Bil1), sau điều trị 12 giờ (Bil2), 24 giờ (Bil3), 48 giờ (Bil4) lần lượt, đơn vị μmol/L 76

Bảng 4.18 Nồng độ bilirubin giảm ở các thời điểm sau QTL 77

Bảng 4.19 Nồng độ bilirubin giảm ở các thời điểm sau QTL của các NC 78

Bảng 4.20 Nồng độ bilirubin trung bình giảm sau mỗi giờ trong NC 78

Bảng 4.21 Thời gian điều trị trung bình trong NC 79

Bảng 4.22 Tổng thời gian điều trị của hai nhóm NC 79

Bảng 4.23 Thời gian điều trị trong các NC 79

Bảng 6.1 Ước lượng mức độ vàng da sơ sinh 92

Mục lục Hình

Hình 2.1 Mô hình thiết bị QTL LED của nhóm đại học Kun Shan 13

Hình 2.2 QTL kép sử dụng bóng huỳnh quang 17

Hình 2.3 Phổ phát quang của bóng huỳnh quang Atom 19

Hình 2.4 Thiết bị QTL điểm của hãng Atom - Nhật 20

Hình 2.5 Bóng halogen trị liệu hãng GE - Mỹ 20

Hình 2.6 QTL sử dụng tấm đệm quang học hãng Datex Ohmeda 21

Hình 2.7 Yếu tố quan trọng ảnh hưởng điều trị QTL [5] 23

Hình 3.1 Cấu trúc không gian của bilirubin gián tiếp[55] 24

Hình 3.2 Các thay đổi cấu trúc trong quá trình dị hoá heme thành bilirubin trực tiếp[55] 25

Hình 3.3 Chuyển hoá bilrubin thông thường và lúc trị liệu [5] 26

Hình 3.4 Hình dạng, kích thước, màu sắc LED thông dụng 30

Hình 3.5 Sự tái hợp trong lớp tiếp xúc p-n 32

Hình 3.6 Đặc tuyến Vd/iD của LED 33

Hình 3.7 Ảnh hưởng nhiệt độ với công suất phát của LED Roithner 33

Hình 3.8 Phân bố ánh sáng của LED Roithner 34

Hình 3.9 QTL điều trị tích cực ở Viện nhi khoa Hoa Kỳ tại Giunta 35

Hình 3.10 QTL năm 1968 được thiết kế bởi Lucey, J Ferreiro, Hewitte 36

Hình 3.11 Cơ chế QTL và các sản phẩm của nó [36] 37

Hình 3.12 Các phản ứng của bilirubin dưới tác động của ánh sáng [5] 37

Hình 3.13 Các sản phẩm quang oxy hoá của bilirubin [55] 38

Hình 3.14 Sự biến đổi cấu trúc E, Z khi có tác động của ánh sáng [26] 39

Hình 3.15 Dụng cụ đo công suất bức xạ hãng Ohmeda - Mỹ 41

Hình 3.16 Sơ đồ vị trí đo công suất bức xạ 42

Hình 3.17 Dụng cụ đo Bilirubin qua da hãng Respironics - Mỹ 43

Hình 3.18 Dụng cụ đo dòng rò, model 2432 44

Hình 4.1 LED công suất hãng Roithner 45

Hình 4.2 Phổ phát quang LED HP803NB với I=500mA 46

Hình 4.3 Góc phát quang LED HP803NB với I=500mA, d=35cm 46

Hình 4.4 Mối liên hệ dòng và CSBX của LED Roithner 47

Hình 4.5 Bề mặt trường chiếu của hệ LED chữ nhật 50

Hình 4.6 Sơ đồ phân bố LED của hộp đèn trị liệu 51

Hình 4.7 Sơ đồ đấu nối 16 LED với nguồn cung cấp 51

Hình 4.8 Mối liên hệ giữa dòng và áp LED HP803NB 52

Hình 4.9 Sơ đồ khối của mạch nguồn 52

Hình 4.10 Sơ đồ cấu tạo của mạch nguồn xung 53

Hình 4.11 Mạch nắn nguồn 300VDC 54

Hình 4.12 Sơ đồ mạch nguồn IC LM2575 57

Hình 4.13 Mối liên hệ giữa giá thành, số giờ sử dụng và CSBX bóng Atom 58

Hình 4.14 Mối liên hệ giữa dòng cung cấp với CSBX của hộp đèn LED chiếu mặt trên 60

Hình 4.15 Mối liên hệ giữa dòng cung cấp và CSBX của hộp đèn LED chiếu mặt dưới 61

Hình 4.16 So sánh CSBX LED mặt trên và mặt dưới, d=35cm 62

Hình 4.17 Qui trình tiến hành nghiên cứu 68

Hình 4.18 Biểu đồ tỷ lệ trai/gái trong NC 70

Hình 4.19 Tỷ lệ trẻ sơ sinh có nguồn gốc TPHCM/tỉnh 71

Hình 4.20 Biểu đồ tỷ lệ cách sinh của NC 73

Hình 4.21 Phân bố ngày khởi đầu điều trị trong hai nhóm NC 74

Hình 4.22 Tỷ lệ giảm bilirubin trong NC 77

Hình 5.1 Thiết bị QTL kép sử dụng LED 83

Hình 6.1 Biểu đồ Kramer 92

ĐHBK : trường Đại học Bách Khoa TP.Hồ Chí Minh

LED : diode phát quang - light emitting diode

NC : nghiên cứu

QTL : quang trị liệu

QTL LED : thiết bị quang trị liệu kép sử dụng LED

QTL HQ : thiết bị quang trị liệu kép sử dụng huỳnh quang

RxDxC : chiều rộng; chiều dài; chiều cao

TB : trung bình

VNĐ : Việt Nam đồng

Chương 1 Mở đầu

Vàng da tăng bilirubin gián tiếp thường gặp ở trẻ sơ sinh Bệnh không chỉ xảy ra ở các trẻ bệnh lý mà còn ở cả những trẻ khi sinh ra hoàn toàn khỏe mạnh Vàng da chiếm khoảng 60% trẻ đủ tháng và 80% trẻ thiếu tháng [1-7, 10, 23, 25] Ở trẻ đủ tháng, khi mức bilirubin trong máu tăng trên 25 – 30mg/dL có thể gây vàng da Đây là một bệnh

lý nặng, nếu không điều trị kịp thời sẽ gây tử vong cao, nếu sống sót sẽ để lại di chứng nặng nề cho trẻ, gia đình và xã hội [1-7, 9-10, 33]

Mục đích điều trị vàng da sơ sinh tăng bilirubin gián tiếp là ngăn không cho bilirubin tăng cao đến ngưỡng gây độc cho thần kinh bằng các biện pháp: quang trị liệu, dùng thuốc, hay kết hợp thay máu, đồng thời loại bỏ nguyên nhân [1-9]

Tại bệnh viện Hùng Vương TP Hồ Chí Minh (viết tắt BVHV) với nhu cầu điều trị trẻ vàng da chủ yếu dùng phương pháp quang trị liệu (viết tắt là QTL) sử dụng bóng huỳnh quang ánh sáng xanh có bước sóng từ 440 - 550nm, QTL điểm sử dụng bóng halogen, QTL sử dụng tấm đệm bằng các sợi quang học Tất cả ba loại đèn QTL liệu này có giá thành bóng tương đối cao, tuổi thọ ngắn và lệ thuộc vào nhà cung cấp ở nước ngoài nên không có tính ổn định

Diode phát quang (viết tắt là LED - light emitting diode) là một linh kiện phát sáng đa năng, được sử dụng rộng rãi trong rất nhiều lĩnh vực khác nhau như: hệ thống đèn chỉ thị, công nghệ chiếu sáng, hệ thống báo động, kích thích tăng trưởng thực vật…

và có nhiều ứng dụng trong y khoa, trong đó có việc sử dụng LED cho mục đích QTL điều trị chứng vàng da sơ sinh do tăng bilirubin gián tiếp mà đề tài nghiên cứu

Ý tưởng nghiên cứu: thiết kế QTL kép (thiết bị trị liệu vàng da trẻ sơ sinh gồm hộp đèn mặt trên và mặt dưới chiếu đồng thời cho bệnh nhi được đặt giữa) dùng LED thay thế bóng huỳnh quang

Ý nghĩa đề tài: chế tạo thành công thiết bị QTL kép điều trị chứng vàng da trẻ sơ sinh trong điều kiện Việt Nam, có giá thành thấp hơn các sản phẩm tương tự nước

ngoài (Bảng 1.1); đồng thời có khả năng tăng hiệu quả điều trị, và rút ngắn thời gian điều trị so với các thiết bị QTL chiếu một mặt hiện đang sử dụng đại trà

Đối tượng nghiên cứu: trẻ sơ sinh vàng da do tăng bilirubin gían tiếp có chỉ định quang trị liệu nhập khoa sơ sinh bệnh viện Hùng Vương trong thời gian nghiên cứu Bảng 1.1 Một số đặc điểm giữa bóng huỳnh quang và LED của QTL kép

Diễn giải Đơn vị Bóng huỳnh

Giá thành 1giờ rọi đèn kép VNĐ 4.800 < 480

BV thu BN 1 ngày rọi 2 mặt: 120.000đ/BN Tại một thời điểm QTL kép rọi từ 1

– 3 BN, trung bình khoảng 2 BN

Số liệu năm 2012, trung bình 9 tháng ( 1 bóng sử dụng 3.000 giờ) khoa Sơ sinh

sử dụng khoảng 176 bóng huỳnh quang trị liệu

Chi phí 1 ngày rọi (24giờ) VNĐ 115.200 < 11.520

Chi phí mua bóng 1 năm VNĐ 211.200.000 21.120.000

Năng lượng bức xạ TB ở khoảng

cách 30cm

μW/cm2

(*): số liệu dự kiến, còn trong quá trình nghiên cứu và thử nghiệm

Mục tiêu nghiên cứu QTL kép sử dụng LED nhằm:

 Đạt hiệu quả điều trị chứng vàng da do tăng bilirubin gián tiếp tương đương hoặc cao hơn so với trị liệu bóng huỳnh quang;

 Sử dụng công nghệ LED, ít tiêu hao năng lượng điện, có độ ổn định cao; và có tuổi thọ sử dụng cao hơn bóng huỳnh quang;

 Giá thành thấp, dịch vụ bảo dưỡng và sữa chữa linh hoạt, giảm chi phí đầu tư bệnh viện, cũng như chi phí điều trị cho bệnh nhân;

 Tính thân thiện với môi trường

Mục tiêu và nhiệm vụ của luận văn

Với những lý do nêu trên, mục tiêu chính của luận văn được đặt đề ra là: Thiết kế, chế tạo thiết bị quang trị liệu điều trị chứng vàng da trẻ sơ sinh bằng diode phát quang (LED), với các nhiệm vụ như sau:

 Khảo sát tổng quan về chứng vàng da trẻ sơ sinh và các phương pháp điều trị, đặc biệt phương pháp QTL;

 Khảo sát nguyên lý hoạt động của LED, đặc biệt các tính năng liên quan trực tiếp mục tiêu trên;

 Tổng quan về các thiết bị quang trị liệu điều trị chứng vàng da trẻ sơ sinh có trên thị trường, ưu nhược điểm của chúng;

 Tính toán và thiết kế đèn QTL kép điều trị chứng vàng da trẻ sơ sinh sử dụng công nghệ LED;

 Thực hiện điều trị thử nghiệm lâm sàng và so sánh hiệu quả giữa đèn QTL được thiết kế và đèn huỳnh quang

Chương 2 Tổng quan

2.1 Tình hình vàng da sơ sinh và nghiên cứu vàng da tại Việt Nam

Ở Việt Nam, các nước Đông Nam Á, là vùng có nguy cơ vàng da sơ sinh cao Theo thống kê về tình hình bệnh tật trong 10 năm từ 1969 đến 1978 tại khoa sơ sinh Viện Bảo vệ Sức khỏe Trẻ em Hà Nội, BS Tô Thanh Hương cho thấy vàng da sơ sinh tăng bilirubin tự do trong máu khá phổ biến, chiếm 18,1% trường hợp trẻ nhập viện [1,2]

Ngay từ thập niên 1970, BS Tạ Thị Ánh Hoa đã có nghiên cứu về bệnh lý vàng

da sơ sinh, bệnh lý vàng da sơ sinh tăng bilirubin gián tiếp, cách điều trị và phương pháp thay máu Phác đồ điều trị lúc bấy giờ là QTL, phối hợp với truyền huyết tương, dung dịch đường và Gardenal, đôi khi có thay máu [2], thực hiện tầm soát điều trị QTL sớm giúp giảm tỷ lệ nguy cơ trẻ mắc bệnh lý vàng da do tăng bilirubin gián tiếp [10] Trong những năm gần đây, vàng da sơ sinh vẫn còn là một bệnh lý đáng được chú

ý tại các khoa sơ sinh Tại Viện Nhi Trung ương Hà Nội, theo BS Trần Liên Anh từ

1995 - 1996 có 126 ca vàng da nặng, đã tăng lên 145 ca vàng da nặng cần thay máu trong 513 ca vàng da điều trị trong năm 2000 [2]

Tại BV Từ Dũ TP Hồ Chí Minh, theo BS Ngô Minh Xuân có 41 trẻ cần thay máu trong 106 trường hợp vàng da nặng cần điều trị tích cực Họ đã chế tạo đèn Compact TD8.9W/71 có bước sóng 381nm do hãng Osram - Đức sản xuất để điều trị vàng da sơ sinh tăng bilirubin gián tiếp [1]

Tại BV Nhi Đồng I, theo BS Bạch Văn Cam và cộng sự (2001) có 45 ca vàng da nhân trong 165 ca nghiên cứu Theo báo cáo hàng năm của BV Nhi Đồng I vẫn còn hơn 100 trường hợp vàng da nặng phải thay máu Phương pháp điều trị cơ bản là QTL bóng huỳnh quang, kết hợp QTL tấm đệm quang học thành QTL kép, hoặc kết hợp Phenobarbital hay thay máu

Tại BV Hùng Vương, theo số liệu năm 2011 mỗi tháng có trung bình 300 ca trẻ sơ sinh vàng da do tăng bilirubin gián tiếp điều trị Theo nghiên cứu của BS Nguyễn Thị Thu Hồng (2005 - 2006) so sánh phương pháp QTL điểm dùng bóng halogen - bước sóng từ 425 đến 475nm, công suất bức xạ (viết tắt CSBX) từ 6 - 30 μW/cm2/nm do hãng GE - Mỹ sản xuất, điều trị có hiệu quả hơn so với QTL bóng huỳnh quang – bước sóng từ 420 đến 600 nm do hãng Atom - Nhật sản xuất Từ 2010 BV chế tạo và đưa vào sử dụng QTL kép – rọi mặt trên và mặt dưới khi điều trị - sử dụng bóng huỳnh quang của Atom, kết quả điều trị được rút ngắn và hiệu quả điều trị cao hơn QTL đơn – rọi một mặt trên

Theo Milyana [33], P Thaithumyanon [47], P Nuntnarumit [51], hiệu quả trị liệu vàng da ở QTL kép chiếu hai mặt làm giảm mức bilirubin nhanh hơn so với QTL đơn chiếu một mặt

2.2 Các nghiên cứu ở nước ngoài

R Pratesi và cộng sự ( viết tắt CS), họ đưa ra hai nhóm mô hình của cơ chế QTL Thứ nhất, “skin” là ảnh hưởng của ánh sáng tới lớp mô da và hệ thống mạch máu ở vùng điều trị, thứ hai “body”là toàn bộ mạch máu, tổ chức sống trong qui trình chuyển hoá bilirubin, khi có hiện tượng phản ứng đồng phân quang học Họ dùng phương pháp toán học phân tích quá trình trị liệu trên cơ sở phân tích rất nhiều lớp mô theo giả thuyết bức xạ truyền đẳng hướng trong môi trường mô học chỉ có tán xạ và hấp thụ, sau

đó giả lập những ma trận ở từng thời điểm tức thời để xác định, phân tích sự phân bố ánh sáng truyền qua da Họ có nhận định là rất khó lấy mẫu ở thời điểm tức thời, vì ánh sáng truyền trong mô còn bị khuếch tán, phản xạ và phụ thuộc độ sâu của lớp mô Kết quả, các phản ứng đồng phân cấu hình có tác dụng trên bề mặt da ở bước sóng 450nm (blue) và 500nm (green), nhưng có hiệu quả ngắn hơn so với đồng phân cấu trúc trong quá trình chuyển hoá bilirubin [11]

Saleh Al-Alaiyan, so sánh hiệu quả điều trị của QTL sử dụng bóng huỳnh quang (có bước sóng từ 425 - 475nm, công suất bức xạ từ 4 - 10 μW/cm2/nm) và QTL sử

dụng tấm đệm gồm nhiều sợi quang học (có bước sóng từ 400 - 500nm, công suất bức

xạ ở các mức 15; 25; 35μW/cm2/nm) Phương pháp nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng gồm 46 thai nhi trên 36 tuần tuổi chia làm ba nhóm Nhóm thứ nhất gồm 16 mẫu điều trị bằng tấm đệm quang học, nhóm thứ hai có 15 mẫu điều trị bằng QTL qui ước và nhóm thứ ba có 15 mẫu điều trị kết hợp cùng lúc QTL qui ước kết hợp với tấm đệm quang học Các nhóm cùng đồng nhất về cở mẫu như cân nặng, tuổi và mức bilirubin khởi đầu Kết quả, không có sự khác biệt nhiều trong việc giảm bilirubin ở cả ba nhóm ở thời điểm điều trị sau 24 giờ, 48 giờ, kết thúc điều trị [8] Pedram Niknafs và CS, so sánh hiệu quả điều trị của QTL qui ước chiếu liên tục

và chiếu gián đoạn Phương pháp nghiên cứu thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng gồm

114 trẻ sơ sinh có trọng lượng trên 2.000 gam Phương pháp chiếu liên tục thực hiện chiếu hai giờ và nghĩ hai giờ, phương pháp chiếu gián đoạn thực hiện chiếu một giờ và nghĩ một giờ, quan sát mức giảm bilirubin sau 12 giờ điều trị Kết quả, phương pháp chiếu liên tục có mức giảm bilirubin nhanh hơn so với phương pháp chiếu gián đoạn [13]

Alberto E Chaves Barrantes và CS trường đại học Kun Shan - Hàn Quốc, sử dụng phần mềm mô phỏng quá trình trị liệu chứng vàng da Họ xây dựng một mô hình giả định có kích thước giống thiết bị thực, và một trẻ sơ sinh mô hình trong quá trình thực hiện (hình 2.1) Nhóm sử dụng đèn LED với bước sóng đỉnh 458nm, với công suất bức

xạ tối thiểu 30μw/cm2/nm Kết quả, họ đo được hiệu quả của ánh sáng trên bề mặt da trong quá trình chiếu và hy vọng sẽ phát triển thành thiết bị để điều trị [12]

Praveen Kumar và CS, so sánh hiệu quả điều trị của QTL một mặt dùng LED (loại LED công suất của hãng Fanem - Brasil, có bước sóng từ 461 - 467nm) và bóng huỳnh quang (18W của Osram - Đức, bước sóng 420 - 490nm) Phương pháp nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng gồm 272 trẻ sơ sinh, 142 điều trị bằng LED

và 130 điều trị bằng huỳnh quang Kết quả, hiệu quả điều trị - mức giảm bilirubin – của hai phương pháp là ngang nhau [14]

Hình 2.1 Mô hình thiết bị QTL LED của nhóm đại học Kun Shan

Joshua Aderinsola Ova và Titus A Ogunlesi, nghiên cứu tầm quan trọng của QTL trong điều trị vàng da sơ sinh Phương pháp, tất cả các trẻ trong nhóm nghiên cứu có chứng vàng da khoảng 3 năm tuổi được phân loại dựa vào tuổi, giới tính, trọng lượng, đặc điểm vùng sinh trưởng, nhóm máu mẹ và nhóm máu con để thực hiện nghiên cứu Kết quả, hiệu quả của QTL đáp ứng rất tốt và tránh được phác đồ thay máu nếu được điều trị bằng QTL trong vòng 24 giờ trước khi có y lệnh chỉ định thay máu [10]

Theo Laura A Stokowski, QTL sử dụng phổ ánh sáng trong vùng khả kiến điều trị chứng tăng bilirubin gián tiếp Phương pháp điều trị thông thường là dùng liệu pháp ánh sáng để biến đổi bilirubin ở dưới da thành một sản phẩm tan trong nước và thải ra ngoài mà không liên hợp ở gan Tác giả sử dụng nhiều loại đèn để trị liệu: huỳnh quang, halogen, đệm sợi quang Nhận thấy phổ ánh sáng nằm trong vùng khả kiến điều trị được chứng vàng da ở trẻ sơ sinh [15]

Vinod K Bhutani MD, sử dụng QTL theo tiêu chuẩn của Viện Nhi khoa Hoa Kỳ

theo dõi chứng tăng bilirubin ở phụ nữ mang thai trên 35 tuần tuổi Phương pháp sử dụng các loại thiết bị QTL có sẵn trên thị trường ở Mỹ dùng cho nghiên cứu, QTL sử dụng loại bóng: huỳnh quang, halogen, LED, sợi quang học Kết quả, hiệu quả điều trị rất khác nhau ứng với loại nguồn sáng khác nhau Thiết bị điều trị hiệu quả phụ thuộc: (1) phổ ánh sáng nằm trong phạm vi từ 460 - 490nm; (2) công suất bức xạ ≥ 30μW/cm2/nm; (3) bề mặt vùng chiếu tối đa có thể; (4) tỷ lệ bilirubin giảm trong 4 - 6 giờ sau khi điều trị [16-17]

Cuneyt Tayman và CS, so sánh hiệu quả điều trị của QTL dùng LED khi chiếu ở mặt trên và chiếu ở mặt dưới Thiết bị sử dụng là NeoBlue do hãng Natus - Mỹ sản xuất, công suất bức xạ 30μW/cm2/nm cho mỗi phương pháp – dùng phương pháp thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng Kết quả nhóm điều trị bằng phương pháp chiếu mặt trên có tỷ lệ giảm bilirubin nhanh hơn so với nhóm điều trị bằng phương pháp chiếu mặt dưới (P < 0,01) [18]

Johanna Viau Colindres và CS, so sánh hiệu quả của QTL LED (bước sóng 470±20nm, tuổi thọ > 10.000 giờ) và QTL qui ước (sử dụng bóng huỳnh quang hoặc bóng halogen có bước sóng 430 - 490nm, tuổi thọ 1.000 - 1.500 giờ) Phương pháp nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng gồm 46 trẻ sơ sinh, 15 điều trị bằng LED, 16 điều trị bóng huỳnh quang và 15 điều trị bóng halogen Kết quả, hiệu quả điều trị - mức giảm bilirubin – của ba phương pháp là ngang nhau, nhưng LED có giá thành rất thấp, an toàn [19]

Toru Kuboi và CS, tính toán hiệu quả lâm sàng trong điều trị chứng tăng bilirubin gián tiếp bằng cách đo tốc độ quay vòng của sản phẩm bilirubin Tác giả sử dụng thiết

bị Atom Phototherapy Analyzer để xác định công suất bức xạ và từ đó tính toán xác định tốc độ quay vòng của sản phẩm bilirubin ứng với nhiều nguồn sáng có phổ khác nhau Phương pháp sử dụng trên mẫu bệnh phẩm – in vitro, mẫu bệnh phẩm có chứa hỗn hợp bilirubin-albumin và được chiếu với nhiều nguồn sáng khác nhau, nồng độ chất đồng phân quang học được đo bởi thiết bị Atom Phototherapy Analyzer Kết quả, công suất bức xạ của nguồn sáng giảm theo thứ tự: huỳnh quang xanh > LED xanh lá cây > LED xanh > huỳnh quang xanh lá cây [20]

Theo nghiên cứu của Hiệp hội Nhi khoa Hoa Kỳ, so sánh hiệu quả điều trị của thiết bị QTL sử dụng LED chiếu mặt trên – overhead - và chiếu mặt dưới – underneath

- bệnh nhi có chứng vàng da Phương pháp nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có chứng gồm 181 trẻ sơ sinh có chứng vàng da điều trị bằng chiếu mặt trên, 61 trẻ điều trị chiếu mặt dưới Hai phương pháp này được chiếu cùng công suất bức xạ 30

μW/cm2/nm Kết quả, phương pháp chiếu mặt trên có hiệu quả giảm mức bilirubin nhanh hơn so với phương pháp chiếu mặt dưới và thời gian điều trị của phương pháp chiếu mặt dưới dài hơn phương pháp chiếu mặt trên [54]

Nanda Susanti Milyana và CS, so sánh hiệu quả lâm sàng của thiết bị QTL chiếu một mặt và QTL chiếu hai mặt điều sử dụng bóng huỳnh quang Phương pháp nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng tại bệnh viện Pirgadi gồm 60 trẻ sơ sinh có chứng vàng da trong 7 ngày tuổi, 30 trẻ điều trị bằng chiếu một mặt, 30 trẻ điều trị chiếu hai mặt Kết quả, phương pháp chiếu hai mặt có hiệu quả giảm mức bilirubin nhanh hơn so với phương pháp chiếu một mặt [33]

Từ năm 2010, BVHV đã chế tạo thiết bị QTL kép sử dụng bóng huỳnh quang của hãng Atom - Nhật có hiệu quả điều trị vượt trội so với QTL đơn – chiếu một mặt Các nghiên cứu trên Thế giới cũng cho thấy rằng với bước sóng, công suất bức xạ, khoảng cách chiếu từ nguồn sáng thích hợp, phạm vi vùng chiếu trong điều trị chứng vàng da tăng bilirubin gián tiếp phù hợp thì QTL đơn sử dụng LED ánh sáng xanh – blue – có hiệu quả điều trị tương đương với QTL đèn huỳnh quang Tuy nhiên, QTL kép sử dụng LED vẫn chưa được tìm hiểu tường tận về hiệu quả điều trị

2.3 Phác đồ điều trị vàng da sơ sinh do tăng bilirubine gián tiếp

Dù vàng da do nguyên nhân nào thì việc điều trị triệu chứng vàng da do tăng bilirubin gián tiếp cũng rất cần thiết không thể thiếu được Đến nay, điều trị chứng vàng da sơ sinh do tăng bilirubin gián tiếp gồm ba phương pháp chính: quang trị liệu, dùng thuốc hoặc thay máu [1-3, 6, 17, 34, 38, 43]

2.3.1 Dùng thuốc

Sử dụng kháng thể AntiD trong bất đồng nhóm máu Rh, tuy nhiên loại bất đồng

nhóm máu này hiếm gặp [21]

Dùng immunoglobin trong bất đồng ABO hay nhiễm trùng [21, 22]

Thuốc tác động lên men glucotonyl transferase hay ligandin làm tăng hoạt tính của men này như phenobarbital [21-23] Tuy nhiên, thuốc có tác dụng chậm sau nhiều giờ, do đó có tác giả đề nghị dùng cho mẹ trước khi sinh nếu thai kỳ nguy cơ cao [22] Thuốc tác động lên quá trình sản xuất ra bilirubin bằng cách ức chế men heme

oxygenase ngăn tạo biliverdin như snmesoporphyrin (SnMP) hoặc tin-mesporphyrin

Tuy nhiên chưa được khuyến cáo, còn ít kinh nghiệm trong sử dụng lâm sàng [22-23] Thuốc tác động lên tái hấp thu bilirubin ở ruột, ngăn chu trình ruột gan như thạch (agar), than hoạt tính

2.3.2 Thay máu

Thay máu là để giảm nhanh trong máu, ngăn bilirubin không đến ngưỡng độc cho

hệ thần kinh, có thể điều chỉnh thiếu máu và sự sản xuất bilirubin bằng cách lấy đi một lượng kháng thể và hồng cầu nhạy cảm [22]

Thay máu giúp giảm được 60% bilirubin trong huyết tương (khoảng 30 - 40% bilirubin toàn cơ thể) so với trước khi thay máu, trong thời gian khá nhanh, khoảng 2 giờ Mặc khác, thay được một lượng lớn hồng cầu nhạy cảm của trẻ và một lượng lớn kháng thể lưu hành [22] Tuy nhiên, bên cạnh những ưu điểm, thay máu vẫn là một biện pháp xâm lấn, phức tạp, tốn kém và có nhiều biến chứng nguy hiểm (nhiễm trùng, thuyên tắc mạch, huyết khối, rối loạn đông máu, rối loạn điện giải…)

2.3.3 Quang trị liệu

Sử dụng QTL điều trị vàng da tăng bilirubin gián tiếp là liệu pháp dùng ánh sáng

có bước sóng, công suất bức xạ, khoảng cách chiếu, vùng điều trị thích hợp [5] Mục đích của quá trình điều trị là làm giảm nhanh nồng độ bilirubin trong máu dưới ngưỡng độc thần kinh, tránh biến chứng vàng da nhân [7, 16]

Hiện nay việc dùng thuốc điều trị chứng vàng da sinh lý còn chưa phổ biến, tuỳ thuộc vào phác đồ điều trị cụ thể của từng bệnh viện Việc thay máu trong chỉ định chứng vàng da sơ sinh đối với những ca bệnh nặng hoặc vàng da nhân tuỳ theo phác đồ điều trị của từng bệnh viện, nhưng phác đồ này rất phức tạp, tốn kém, có nhiều biến

chứng nguy hiểm Ngày nay với liệu pháp ánh sáng ngày càng tỏ ra hiệu quả trong phòng ngừa và điều trị, an toàn, nên được dùng rộng rãi và phổ biến trong điều trị chứng vàng da [8, 17, 22-23, 43, 52-53]

2.4 Các loại đèn QTL điều trị chứng vàng da do tăng bilirubin gián tiếp

Hiện nay ở hầu hết các bệnh viện, trung tâm y tế của TP Hồ Chí Minh sử dụng loại bóng huỳnh quang, halogen, tấm đệm quang học để trị liệu vàng da, ba loại bóng này có giá thành cao, tuổi thọ ngắn, dễ rụng tim khi bị rung động và nguồn cung cấp bóng từ nước ngoài nên sử dụng không ổn định Đặc biệt, với tấm đệm quang học thì chi phí khấu hao tăng cao vì chi phí bóng đắt tiền và tấm đệm có tuổi thọ ngắn – trung bình khoảng 9 tháng

2.4.1 QTL sử dụng bóng huỳnh quang

Hình 2.2 QTL kép sử dụng bóng huỳnh quang

Thiết bị quang trị liệu kép chuyên dùng điều trị trẻ vàng da (hình 2.2) Có cấu tạo gồm một nôi đặt bệnh nhi và hai hộp đèn quang trị liệu bằng bóng huỳnh quang để rọi trên và rọi dưới bệnh nhi trong quá trình điều trị Đặc tính kỹ thuật như sau:

Nôi đặt trẻ:

 Khung làm bằng inox vuông 2,0cm;

 Xung quanh được bao bọc bởi lớp mica dày 3,0mm;

 Mặt đáy đặt trẻ là mica trong dày 10,0mm;

 Mỗi hộp đèn gồm 8 bóng huỳnh quang trị liệu, mỗi bóng dài 59cm;

 Ánh sáng điều trị là ánh sáng xanh blue light, có bước sóng 400 600nm, đỉnh 440nm và 540nm (hình 2.3);

- Tuổi thọ bóng huỳnh quang Atom ≤ 3.000 giờ;

 Có hệ thống tải nhiệt bằng nhôm và quạt;

 Mặt đáy hộp đèn được bảo vệ bằng mica dày 2,0mm

Đặc tính khác:

 Khung đế đèn có kết cấu vững chắc;

 Bánh xe có khoá;

 Hộp đèn trên có thể dịch chuyển so với vị trí nôi từ 30  50cm;

 Hộp đèn dưới cố định so với nôi 22cm

Hình 2.3 Phổ phát quang của bóng huỳnh quang Atom

Ưu điểm:

 Có hiệu quả trong điều trị lâm sàng;

 Di chuyển dễ dàng, rất linh hoạt trong điều trị Có thể chiếu mặt trên hoặc mặt trên và mặt dưới cùng một thời điểm

 Công suất bức xạ điều trị: 6 - 30 μW/cm2

/nm;

 Hệ thống đèn đi qua kính lọc và hệ kính khẩu độ gồm 4 đường kính: Ø140; 170; 240; 430nm, có chức năng hiệu chỉnh diện tích điều trị theo khẩu độ;

 Tuổi thọ bóng: 100 - 500 giờ; công suất: 150W/21V

Hình 2.4 Thiết bị QTL điểm của hãng Atom - Nhật

Hình 2.5 Bóng halogen trị liệu hãng GE - Mỹ

Ưu điểm:

 Thiết bị rất linh hoạt trong điều trị;

 Điều trị khu trú vùng ức bệnh nhi để giàm nhanh nồng độ bilirubin

Nhược điểm:

 Tuổi thọ bóng quá ngắn;

 Chi phí bóng cao, làm tăng chi phí đầu tư, chi phí điều trị;

 Vùng phát nguồn sáng halogen rất nóng (≤ 5000C) có thể gây phỏng bệnh nhi nếu điều trị ở khoảng cách quá gần;

 Dễ bị rụng tim khi có sự dao động nhẹ, đặc biệt là sau quá trình điều trị kéo dài;

 Nguồn cung cấp lệ thuộc vào nhà cung cấp nước ngoài

2.4.3 QTL sử dụng tấm đệm quang học

Hình 2.6 QTL sử dụng tấm đệm quang học hãng Datex Ohmeda

QTL sử dụng tấm đệm quang học dùng kết hợp với các QTL khác xem như điều trị kép, hoặc điều trị ba nguồn sáng cùng một thời điểm Hệ thống gồm một bóng đèn halogen được dẫn bằng một sợi cáp quang học tới tấm đệm điều trị Đặc điểm kỹ thuật:

 Nguồn sáng: có bước sóng 420 - 480nm;

 Cường độ sáng tối đa: 9 klux;

 Tuổi thọ bóng sử dụng: ≤ 800 giờ;

 Tấm đệm chứa 2.400 sợi quang học;

 Công suất bức xạ điều trị: 15 - 50 μW/cm2/nm, điều chỉnh được

Ưu điểm:

 Thiết bị nhỏ, gọn, nên linh hoạt trong quá trình điều trị

Nhược điểm:

 Tuổi thọ bóng ngắn;

 Chi phí bóng cao, làm tăng chi phí đầu tư, tăng chi phí điều trị;

 Phụ kiện tiêu hao sử dụng theo thiết bị có tuổi thọ ngắn;

 Nguồn cung cấp lệ thuộc vào nhà cung cấp nước ngoài

Câu hỏi nghiên cứu: ngoài tính năng vượt trội của bóng LED (bảng 1.1), thì QTL

kép sử dụng LED so với QTL kép sử dụng bóng huỳnh quang dùng hiện tại ở BVHV thì loại phương pháp nào sử dụng hiệu quả hơn?

2.5 Đặc điểm điều trị vàng da tăng bilirubin gián tiếp

 Nguồn ánh sáng điều trị có bước sóng thích hợp từ 420nm - 490nm, phổ bước sóng này nằm trong vùng khả kiến nên không ảnh hưởng nhiều với con người [4-5, 7-8, 13-14, 17, 19, 24, 27-34, 38, 44, 48-49, 56] Hiệu quả điều trị chứng vàng da cao nhất từ 460 - 490nm, vùng ánh sáng xanh – blue [5, 17, 33, 50, 55];

 Công suất bức xạ điều trị vàng da từ 6 - 12 μW/cm2/nm, nếu điều trị tích cực thì công suất bức xạ ≥ 30 μW/cm2/nm nhưng không quá 60 μW/cm2

/nm [5,

7-8, 14, 17, 19, 30-31, 44, 48];

 Khoảng cách từ nguồn sáng đến vị trí đặt trẻ Thông thường khoảng cách từ

30 – 40cm, nếu điều trị tích cực thì khoảng cách có thể giảm nhưng phải lớn hơn 10cm [4, 7, 13-14, 29-30, 32-33];

 Diện tích vùng chiếu: chiếu vùng nhỏ khu trú, chiếu toàn thân, chiếu một mặt, chiếu hai mặt…[7-8, 14, 17, 24, 29, 44]

Hình 2.7 Yếu tố quan trọng ảnh hưởng điều trị QTL [5]

Với bốn yếu tố chính tác động đến quá trình điều trị vàng da nêu trên (hình 2.7), tùy theo cấu trúc đèn QTL và loại bóng sử dụng thì giá thành thiết bị, tuổi thọ bóng sử dụng, chi phí bảo dưỡng, chi phí vật tư tiêu hao sẽ ảnh hưởng tới thời gian và chi phí điều trị bệnh nhân

Chương 3 Cơ sở lý thuyết

3.1 Sinh lý bệnh của vàng da sơ sinh tăng bilirubin gián tiếp

3.1.1 Nguồn gốc và cấu tạo của bilirubin

3.1.1.1 Cấu tạo của bilirubin

Hình 3.1 Cấu trúc không gian của bilirubin gián tiếp[55]

Bilirubin là sản phẩm cuối cùng của thoái hoá heme trong hệ võng mô, 75% heme

từ hemoglobin trong hồng cầu, 25% từ heme trong protein Heme của mô hay heme của hồng cầu tạo ra không hiệu quả, 1 gam hemoglobin tạo ra 34mg bilirubin, ở trẻ sơ sinh tạo ra được 6 - 10mg bilirubin/kg/mỗi ngày so với người lớn là 3 - 4mg/kg/mỗi ngày [24, 55]

Bilirubin có trọng lượng nhỏ gồm 4 nhân pyrrol A, B, C, D từ carbon C1 đến C19 liên kết bởi cầu nối methyl [24, 55] Cầu nối C4, C15 là quan trọng trong cấu trúc bilirubin cũng như cơ chế tác dụng của QTL, dạng 4Z-15Z là dạng thường gặp nhất của bilirubin [24, 26, 55] Bilirubin có trọng lượng phân tử nhỏ nên dễ dàng thoát qua hàng rào mạch máu tế bào, đến mô, nhất là mô ở kẻ da (chiếm 70%), niêm, kết mạc, tạo nên màu vàng ở niêm da và kết mạc khi tăng cao [55]

3.1.1.2 Vận chuyển bilirubin

Từ hemoglobin thoái hoá sẽ cho ra heme và globin Heme là chuỗi cấu trúc vòng

4 nhân pyrrol và một nhân sắt ở giữa, dưới tác dụng của men heme oxydase sẽ cho ra biliverdin, sắt (được tái sử dụng trong tạo hồng cầu mới) và CO thải ra bởi phổi Sau đó biliverdin sẽ cho ra bilirubin gián tiếp vào máu (dạng 4Z-15Z) nhờ men bilirubin reductase [3, 55]

Hình 3.2 Các thay đổi cấu trúc trong quá trình dị hoá heme thành bilirubin trực tiếp[55]

Bilirubin gián tiếp có trọng lượng phân tử nhỏ và tan trong mỡ nên dễ thấm vào

mô nhiều chất béo như mô dưới da, mô não [22, 55]

Trong huyết tương bilirubin gián tiếp không tan, nhờ gắn với albumin để vận chuyển về gan Ước lượng 1 gam albumin có thể gắn kết được 8,5mg bilirubin Như vậy nếu lượng albumin của trẻ lớn hơn 3g/l thì có thể gắn kết hết lượng bilirubin được tạo ra, không có bilirubin tự do Bilirubin-albumin tạo thành khối có trọng lượng phân

tử lớn, không qua hàng rào mạch máu và nhất là mạch máu não Bình thường albumin

có một vị trí bám chính và hai nơi bám yếu hơn dành cho bilirubin Khi các nơi bám đã bảo hoà, bilirubin tự do tăng trong huyết tương và dễ thấm vào tế bào não và gây tổn thương Mặt khác bilirubin gắn albumin cũng có thể qua hàng rào mạch máu não nếu màng mạch này bị tổn thương, tăng tính thấm thành mạch [3]

Có nhiều yếu tố làm giảm gắn kết bilirubin-albumin như lượng albumin giảm, một

số loại thuốc như acid salicylic, sulfamide, moxalactam, hay một số tình trạng như toan huyết, tăng acid béo tự do, nhiễm trùng huyết, đói, lạnh, hạ đường huyết cũng làm giảm gắn kết bilirubin-albumin [22, 24, 55]

3.1.1.3 Chuyển hoá bilirubin

Tại gan bilirubin gián tiếp được gắn với ligandin (dạng protein Y, Z) Sau đó dưới tác dụng của men glucuronyl transferase, bilirubin gián tiếp tạo thành bilirubin trực tiếp tan trong nước, theo mật xuống ruột Đây là giai đoạn chuyển hoá chính của bilirubin, làm cho bilirubin tan được trong nước, thài ra ngoài qua phân và nước tiểu [3]

Hình 3.3 Chuyển hoá bilrubin thông thường và lúc trị liệu [5]

Ở trẻ sơ sinh non tháng gan chưa trưởng thành, men glucuronyl transferase không

đủ, làm tăng chu trình ruột-gan, giảm vi khuẩn chí ở ruột, bên cạch đó đời sống hồng cầu ngắn (90 ngày) nên nguy cơ bilirubin tăng cao, gây ra chứng vàng da sinh lý [2-3]

3.1.1.4 Bài tiết bilirubin

Bilirubin trực tiếp phần lớn thải qua phân và nước tiểu dưới dạng stercobilin và urobilin Một phần nhỏ dưới tác động của men β glucuronidase, bilirubin trở lại là bilirubin gián tiếp vào máu về gan, gọi là chu trình ruột-gan

Vi khuẩn đường ruột có thể ngăn quá trình này nhờ biến đổi bilirubin trực tiếp thành urobilinoids, không chịu tác động của men β glucuronidase [1-3]

Phân su có chứa abilirubin, nếu chậm đi phân su hay tắc ruột có thể làm tăng bilirubin [1-2]

3.1.2 Bệnh vàng da

3.1.2.1 Vàng da sơ sinh do tăng bilirubin gián tiếp

Vàng da sơ sinh tăng bilirubin gián tiếp còn gọi là vàng da sinh lý, là hiện tượng sinh lý lành tính do gan chưa trưởng thành (đời sống hồng cầu ngắn, tạo hồng cầu không hiệu quả), tăng chu trình ruột-gan (men β glucuronidase cao, giảm vi khuẩn chí

ở ruột hay chậm đi phân su)

Mức bilirubin không vượt quá nồng độ nguy hiểm, không gây hại tại não

Vàng da sinh lý xuất hiện đơn thuần 24 giờ sau sanh, mức bilirubin khoảng 13mg/dL, đỉnh là ngày thứ 3 - 5 và thường hết vàng da sau ngày thứ 7 ở trẻ đủ tháng Tuy nhiên mức bilirubin hơi cao hơn ở trẻ châu Á, châu Mỹ da đỏ, so với trẻ da trắng [21-22, 24-25]

12-Vàng da sinh lý ở trẻ thiếu tháng: thường lâu hơn, kéo dài hơn trẻ đủ tháng, hầu như 100% trẻ có trọng lượng dưới 2.000 gam có vàng da Bilirubin đỉnh chậm đạt hơn, thường vào ngày thứ 4 hoặc thứ 5, có thể cao hơn 15mg/dL mà không có bất thường nào trong chuyển hoá bilirubin, bilirubin xuống mức bình thường trễ hơn, khoảng 2 - 4

tuần sau sinh [22, 30] Có thể gây bệnh lý não ở nồng độ 10 - 12mg/dL nếu trẻ có nguy

cơ hạ đường huyết, hạ albumin, toan huyết, nhiễm trùng huyết [22]

Nguyên nhân vàng da sơ sinh tăng bilirubin gián tiếp thường gặp:

 Vàng da sinh lý: bilirubin có thể cao hơn nếu kèm theo đói, bú kém, mất nước;

 Vàng da do bất đồng nhóm máu ABO, Rh, nhóm máu phụ;

 Thiểu năng tuyến giáp;

 Chậm đi phân su, tắc ruột, hẹp môn vị;

 Đôi khi vàng da không rõ nguyên nhân

Các nguyên nhân này nếu đơn độc thì hiếm khi gây vàng da nặng Nhưng trên lâm sàng thường là phối hợp nhiều nguyên nhân gây bệnh cảnh vàng da nặng ở trẻ sơ sinh [21-24]

3.1.2.2 Bệnh lý não do bilirubin – vàng da nhân

Tổn thương não do bilirubin gián tiếp tự do là chủ yếu, và là biến chứng đáng sợ nhất Bilirubin gián tiếp nếu không gắn albumin, nó dễ dàng thấm vào não làm tổn thương các nhân não, hạch nền, các dây thần kinh sọ, tiểu não, gây bệnh cảnh cấp tính

có thể tử vong, nếu sống sót để lại di chứng thần kinh nặng nề như bại não Vàng da nhân là để chỉ bệnh lý não cấp hay mãn do bilirubin [3, 22-23]

Tổn thương tế bào thần kinh còn hồi phục trong vòng 12 giờ đầu, nhưng sau đó sẽ

Bilirubin tự do có kết hợp albumin cũng có thể xuyên qua hàng rào mạch máu não khi hàng rào này bị tổn thương bởi các yếu tố: đẻ non, tăng thẩm thấu, co giật, tăng

CO2 máu, tăng huyết áp, viêm mạch, viêm màng não, bệnh não thiếu máu cục bộ, xuất huyết trong não thất [3]

3.1.2.3 Vàng da bệnh lý

Có các biểu hiện lâm sàng sau:

 Vàng da lâm sàng trong 24 giờ đầu sau sinh;

 Bilirubin toàn phần tăng ≥ 1 - 2mg/dL trong 4 - 6 giờ dù có QTL;

 Bilirubin cao hơn 12,9mg/dL ở trẻ thiếu tháng;

 Bilirubin cao hơn 17mg/dL ở trẻ đủ tháng;

 Bilirubin trực tiếp lớn hơn 2 mg/dL;

 Dấu hiệu bệnh lý: ói, li bì, bú kém, sụt cân quá mức, thở nhanh, thân nhiệt không ổn định;

 Vàng da sau 7 ngày ở trẻ đủ tháng và sau 14 ngày ở trè thiếu tháng

[1-3, 21-22]

3.1.2.4 Điều trị vàng da sơ sinh tăng bilirubine gián tiếp

Dù vàng da do nguyên nhân nào thì việc điều trị triệu chứng vàng da do tăng bilirubin gián tiếp cũng rất cần thiết

Mục đích của việc điều trị triệu chứng vàng da là làm giảm nồng độ bilirubin trong máu dưới ngưỡng độc thần kinh, tránh biến chứng vàng da nhân [1-9, 16, 22] Đến nay điều trị vàng da sơ sinh do tăng bilirubine gián tiếp gồm 3 phương pháp chính: quang trị liệu, dùng thuốc, thay máu Tuy nhiên việc dùng thuốc còn chưa phổ biến, nên tuỳ thuộc vào phác đồ cụ thể của từng bệnh viện Việc điều trị thay máu có tỷ

lệ rất thấp trong điều trị (tại BVHV trong năm 2012 có 5 ca thay máu) Ngày nay với liệu pháp ánh sáng ngày càng tỏ ra hiệu quả, an toàn, nên được dùng rộng rãi và phổ biến hơn [19, 22-23, 43]

3.2 Nguồn ánh sáng LED sử dụng điều trị chứng vàng da

3.2.1 Diode phát quang (LED)

Hình 3.4 Hình dạng, kích thước, màu sắc LED thông dụng

LED (Light Emitting Diode - điốt phát quang) là một thuật ngữ quen thuộc ngày nay, nhưng ta cũng nên xem qua lịch sử phát triển và ứng dụng của nó “Silicone carbide” là vật liệu đầu tiên được ghi nhận là phát ra ánh sáng “lạnh” – từ “lạnh” ở đây dùng để phân biệt quá trình phát xạ từ sự bức xạ của vật đen mà vật liệu nóng lên khi

có dòng điện đi qua Cho đến gần những năm 1940, người ta nhận thấy miền phát sáng

là tiếp xúc pn Những công trình trước 1950 đã báo cáo là sự phát sáng có từ nhiều vật liệu dùng các diode bán dẫn kim loại tiếp xúc điểm: GaP, GaAs, GaSb, InP, Ge, Si Rồi

đi đến bước kế tiếp dùng bán dẫn hỗn hợp (compound semiconductor) để có được ánh sáng ra nhiều hơn Các ứng dụng của LED rất đa dạng trong nhiều lĩnh vực: công nghệ

điện tử, công nghiệp ô tô, hàng không, quân sự, lĩnh vực điện ảnh, chiếu sáng, quảng cáo, nông nghiệp, y tế, hệ thống thông tin truyền thông…

LED cường độ cao sử dụng bán dẫn gallium nitride được sử dụng trong điều trị chứng vàng da do tăng bilirubin gián tiếp, vì có công suất bức xạ cao, băng thông hẹp,

có nhiều phổ để lựa chọn (xanh biển hoặc xanh lá cây), sinh nhiệt rất nhỏ, công suất tiêu thụ điện thấp… [6-7, 17] [32, 42, 44]

3.2.2 Nguyên tắc hoạt động của LED

Trong quang điện tử, nguồn phát xạ quan trọng nhất là tiếp xúc bán dẫn, thường được gọi là tiếp xúc p-n [35] Trong tiếp xúc p-n, bán dẫn loại p và bán dẫn loại n được làm nóng chảy để hỗn hợp lại Tiếp xúc này có nhiều tính chất, trong đó có khả năng phát xạ

Ở tiếp xúc p-n, các hạt tự do – điện tử và lỗ trống – khuếch tán sang bên kia và kết hợp lại, làm cho hai bên xuất hiện miền nghèo (depletion region) mà không có dẫn điện

vì không còn hạt dẫn tự do nào cả Ở cạnh loại n của miền nghèo, ở đó các điện tử được khuếch tán vào cạnh bên p, là tập hợp các ion tích điện dương mà tạo thành rào thế (potential barrier) để ngăn không cho khuếch tán điện tử nữa Ở bên p, rào được điện tích âm vì các lỗ trống các nguyên tử được lắp đầy Như vậy xuất hiện điện áp rào chắn (barrier voltage) tại chổ tiếp xúc

Khi có phân cực ngược ở tiếp xúc, nó làm tăng thêm điện áp rào chắn Kết quả là, miền nghèo bị tăng lên và không có dòng điện đi qua tiếp xúc Khi đưa vào phân cực thuận, sự phân cực trái với điện áp rào chắn làm cho miền nghèo giảm Khi phân cực vượt quá điện áp rào chắn, các điện tử và lỗ trống kết hợp, và dòng điện sẽ chảy qua Trong quá trình này, vì các điện tử ở dãi dẫn ở mức năng lượng cao hơn các lỗ ở dãy hoá trị (hình 3.5), một số năng lượng ở dạng bức xạ được giải phóng Hiện tượng này được gọi là hiện tượng phát quang (electro luminescence) và phát ra ánh sáng

Bước sóng của sự bức xạ phụ thuộc vào các yếu tố:

 Khe năng lượng hoặc điện áp rào chắn giữa các mức năng lượng p và n,

mà được xác định bằng vật liệu bán dẫn Có thể nói, sự lựa chọn vật liệu quyết định màu của ánh sáng được phát ra;

 Chế độ tái hợp Nó có thể là trực tiếp, khi điện tử rơi trực tiếp từ dãi dẫn xuống dãi hoá trị hoặc là gián tiếp khi ban đầu nó bị bẫy vào một trung tâm đẳng điện tử (isoelectronic) trung hoà Chế độ tái hợp phụ thuộc vào vật liệu bán dẫn và các tạp chất của nó Trong cả hai chế độ tái hợp, bước sóng bức xạ phụ thuộc vào khe năng lượng hoặc điện áp rào chắn và có thể tính được từ phương trình sau:

λ = 1.240/ΔE Với λ : bước sóng bức xạ (nm)

ΔE : khe năng lượng (eV)

Hình 3.5 Sự tái hợp trong lớp tiếp xúc p-n

(Trích từ nguồn http://wikimedia.org)

3.2.3 Đặc tính điện và quang của LED

LED là một diode bán dẫn, có đặc tính và các giới hạn:

 Hình 3.6 chỉ điện áp tiêu biểu Vd, dòng I ở đặc tuyến Vd/iD Điện áp ngắt (breaking voltage) Vc vào khoảng 1,2 – 2,0VDC , phụ thuộc vào vật liệu bán dẫn Điện trở động trong khoảng vài Ohm đến vài chục Ohm Điện

áp đánh thủng (reverse breaking voltage) Vbr khoảng 5V;

Hình 3.6 Đặc tuyến Vd/iD của LED

(Trích từ nguồn http://wikimedia.org)

 Ảnh hưởng nhiệt độ: sự phụ thuộc của LED với nhiệt độ môi trường xung quanh chỉ một hệ số giới hạn quan trọng là tiêu tán công suất cực đại (hình 3.7) Sự phụ thuộc nhiệt độ của cường độ sáng LED theo hệ số nhiệt TC (temparature coefficient), vào khoảng -1%/0C, nếu nhiệt độ tăng thêm 250C sẽ làm giảm cường độ sáng đi 25%;

Hình 3.7 Ảnh hưởng nhiệt độ với công suất phát của LED Roithner