Nghiên cứu chế tạo sợi nano micro poly lactic acid có chứa thuốc paclitaxel bằng phương pháp electro spinning

Sợi electrospun được chế tạo từ phương pháp electrospining thường có kích thước từ vài trăm nano đến vài micro, do đó nó có một số tính chất đặc biệt như diện tích bề mặt rất lớn so với

TRẦN HOÀI KHANG

NGHIÊN CỨU CHẾ TẠO SỢI NANO-MICRO POLY LACTIC ACID CÓ CHỨA THUỐC PACLITAXEL BẰNG PHƯƠNG PHÁP ELECTRO SPINNING

Chuyên ngành: Vật liệu cao phân tử và tổ hợp

LUẬN VĂN THẠC SĨ

TP Hồ Chí Minh, tháng 8/2013

ĐẠI HỌC QUỐC GIA THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH Cán bộ hướng dẫn khoa học: TS HUỲNH ĐẠI PHÚ

Cán bộ chấm nhận xét 1:

Cán bộ chấm nhận xét 2:

Luận văn thạc sĩ được bảo vệ tại trường Đại học Bách Khoa, ĐHQG Tp.HCM ngày 09 tháng 8 năm 2013

Thành phần hội đồng đánh giá luận văn thạc sĩ gồm:

1 GS.TS NGUYỄN HỮU NIẾU

NHIỆM VỤ LUẬN VĂN THẠC SĨ

Họ tên học viên: TRẦN HOÀI KHANG Phái: Nam

Ngày, tháng, năm sinh: 09/10/1984 Nơi sinh: Tây Ninh

Chuyên ngành: Vật liệu cao phân tử và tổ hợp MSHV: 11030692

I Tên đề tài

NGHIÊN CỨU CHẾ TẠO SỢI NANO-MICRO POLY LACTIC ACID CÓ CHỨA THUỐC PACLITAXEL BẰNG PHƯƠNG PHÁP ELECTROSPINNING

II Nhiệm vụ và nội dung

1 Chế tạo sợi polylactic acid bằng phương pháp Electrospining có kích thước Micro

Nano-2 Khảo sát các yếu tố ảnh hưởng đến kích thước sợi, nồng độ, lưu lượng bơm, khoảng cách giữa collector và tip, hiệu điện thế từ đó lựa chọn bộ thông số cho việc tạo sợi có chứa thuốc paclitaxel

3 Chế tạo sợi PLA có chứa thuốc paclitaxel có kích thước Nano-Micro

4 Kiểm tra đánh giá hình thái bề mặt và kích thước sợi Phân tích định tính và định lượng thuốc Paclitaxel, kiểm tra độ sạch của sợi

III NGÀY GIAO NHIỆM VỤ (Ngày bắt đầu thực hiện LV ghi trong QĐ giao đề

Lời đầu tiên, em xin gởi lời cảm ơn sâu sắc đến thầy TS Huỳnh Đại Phú, đã tận tình hướng dẫn và tạo mọi điều kiện cho em hoàn thành tốt luận văn này

Em xin chân thành cảm ơn các Thầy, Cô trong khoa Công nghệ Vật liệu trường Đại học Bách Khoa TP Hồ Chí Minh đã tận tình giảng dạy truyền đạt cho

em những kiến thức trong suốt khóa học

Sau cùng em xin cảm ơn sâu sắc đến gia đình và tất cả những người bạn luôn bên cạnh động viên, là chỗ dựa vững chắc cả về vật chất lẫn tinh thần để em yên tâm hoàn thành tốt luận văn trong thời gian qua

Trang i

TÓM TẮT LUẬN VĂN

Luận văn đã thực hiện chế tạo sợi nano-micro Polylactic acid có chứa Paclitaxel qua

2 giai đoạn và đánh giá kết quả như sau

Các sản phẩn sợi PLA có và không chứa Paclitaxel được kiểm tra đánh giá hình thái

bề mặt và kích thước sợi bằng kính hiển vi điện tử quét (SEM) Sản phẩm sợi PLA

có chứa Paclitaxel được phân tích định tính và định lượng bằng sắc ký lỏng cao áp (HPLC) Độ sạch của sợi PLA có chứa Paclitaxel được kiểm tra bằng sắc ký khí (GC)

Trang ii

MỤC LỤC

Trang

Đề mục

Nhiệm vụ luận văn thạc sĩ

Lời cảm ơn

Tóm tắt luận văn i

Mục lục ii

Danh mục hình ảnh vii

Danh mục các bảng biểu xi

Các chữ viết tắt xii

Đặt vấn đề xiii

CHƯƠNG I TỔNG QUAN 1

1 SỢI NANO POLYMER ELECTROSPUN 1

1.1 Giới thiệu .1

1.2 Những ứng dụng của sợi nano polymer Electrospun 2

1.2.1 Ứng dụng trong y học .3

1.2.1.1 Cấu trúc khung (scaffold) 3

1.2.1.2 Chất dẫn thuốc 4

1.2.1.3 Băng vết thương (Wound Dressing) 5

1.2.2 Ứng dụng trong các lĩnh vực khác 6

1.2.2.1 Màng ái lực (Affinity Membranes) 6

1.2.2.2 Thiết bị cảm ứng .8

1.2.2.3 Pin polymer 10

2 PHƯƠNG PHÁP ELECTROSPINNING .11

Trang iii

2.1 Nguyên tắc tạo sợi 11

2.2 các yếu tố ảnh hưởng đến sợi Electrospun 15

2.2.1 Dung dịch polymer 15

2.2.1.1 Ảnh hưởng của nồng độ .15

2.2.1.2 Hệ dung môi 17

2.2.1.3 Điện dẫn suất .19

2.2.1.4 Sức căng bề mặt 20

2.2.1.5 Hằng số điện môi ε 22

2.2.1.6 Độ bay hơi 24

2.2.2 Ảnh hưởng của thông số thiết bị 25

2.2.2.1 Môi trường 25

2.2.2.2 Collector 26

2.2.2.3 Điện áp áp đặt .26

2.2.2.4 Tốc độ cấp liệu 27

2.2.2.5 Đầu mao dẫn (tip) .28

2.2.2.6 Khe hở (L) 31

2.3 Một số loại polymer thông dụng trong kỹ thuật electrospinning .31

3 THUỐC PACLITAXEL 33

3.1 Giới thiệu 33

3.2 Lịch Sử nghiên cứu .34

3.3 Cấu tạo 35

3.4 Cơ chế tác động của Paclitaxel 36

3.5 Các phương pháp tổng hợp 39

3.5.1 Tổng hợp bằng phương pháp hóa học 39

Trang iv

3.5.2 Nuôi cấy tế bào Taxus 41

3.5.3 Bán tổng hợp từ DAB 42

3.6 Khả năng hòa tan của Paclitaxel trong dung môi 43

3.7 Ứng dụng hợp chất Paclitaxel (Taxol) trong điều trị bệnh ung thư 44

3.7.1 Ung thư buồng trứng .44

3.7.2 Các loại khối u khác .47

4 POLY LACTIC ACID .48

4.1 Lịnh sử quá trình tổng hợp PLA 48

4.2 Khả năng phân huỷ của PLA 49

4.3 Các phương pháp điều chế PLA 49

4.3.1 Phương pháp ROP 51

4.3.2 Phương pháp trùng ngưng AL trong dung dịch có kèm theo sự tách loại nước 51

4.3.3 Phương pháp nối mạch PLA có phân tử khối thấp thành PLA có phân tử khối lớn bằng các tác nhân kéo dài mạch thích hợp (PLA biến tính) 52

4.3.3.1 PLA biến tính trên cơ sở LA và 1,4 dihydro benzoic axit 52

4.3.3.2 PLA biến tính trên cơ sở LA và Mandelic axit 53

4.3.3.3 PLA biến tính trên cơ sở LA với Methylen diphenyl diisocyanate (MDI) .54

4.3.3.4 PLA biến tính trên cơ sở LA với Maleic anhydrite 55

4.4 Ứng dụng của PLA 55

5 MỘT SỐ NGHIÊN CỨU VỀ SỢI ELETROSPUN POLYLACTIC ACID TRÊN THẾ GIỚI 56

Trang v

CHƯƠNG 2 QUY TRÌNH THỰC NGHIỆM VÀ CÁC PHƯƠNG

PHÁP NGHIÊN CỨU .58

2.1 MỤC TIÊU CỦA THÍ NGHIỆM .58

2.2 Hóa chất và thiết bị thí nghiệm 58

2.2.1 Hóa Chất .58

2.2.1.1 Polylactic acid .58

2.2.1.2 Paclitaxel .59

2.2.1.3 Chloroform 61

2.2.1.4 Acetone .61

2.2.2 Thiết bị thí nghiệm 62

2.3 Qui trình thực nghiệm .63

2.3.1 Chế tạo sợi PLA có kích thước Nano-Micro, khảo sát các yếu tố ảnh hưởng đến kích thước sợi 63

2.3.2 Chế tạo sợi PLA kích thước Nano-Micro có chứa thuốc paclitaxel 65

2.4 Các phương pháp phân tích 66

2.4.1 Quan sát hình thái bề mặt sợi bằng SEM 66

2.4.2 Phân tích định tính và định lượng bằng HPLC .66

2.4.3 Kiểm tra hàm lượng dung môi trong sợi bằng GC (Sắc kí khí) .67

Chương III KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 68

3.1 Chế tạo Sợi PLA không chứa Paclitaxel .68

3.1.1.Hiện tượng kéo giọt 68

3.1.2.Hiện tượng tạo hạt trên sợi .72

3.1.3.Ảnh hưởng của khoảng cách phun đến kích thước sợi: 76

3.1.4.Ảnh hưởng của điện thế đến kích thước sợi 78

Trang vi

3.1.5 Ảnh hưởng của nồng độ đến kích thước sợi: 80

3.1.6 Ảnh hưởng của lưu lượng phun đến kích thước sợi: 82

3.2 Chế tạo sợi PLA có chứa thuốc Paclitaxel .84

3.2.1 Quan sát hình thái sợi .86

3.2.2 Khảo sát hình thái phân bố thuốc .90

3.2.3 Phân tích định tính và định lượng .91

3.2.3.1 Phân tích định tính .91

3.2.3.2 Phân tích định lượng .93

3.2.4 Phân tích độ sạch của sợi .94

Chương IV KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 96

4.1 Kết luận 96

4.2 Kiến nghị .96 Tài liệu tham khảo

Phụ lục

Lý lịch trích ngang

Trang vii

DANH MỤC CÁC HÌNH ẢNH

Hình 0.1 Biểu đồ nồng độ thuốc khi đưa vào cơ thể theo phương pháp truyền thống

Hình 1.1 Những ứng dụng của sợi electrospun 2

Hình 1.2: a) Sụn tai người b)Scaffold nuôi tế bào sụn 3

Hình 1.3 : Cơ chế nhả thuốc và hiệu quả sử dụng chất mang thuốc 4

Hình 1.4: a) Đắp băng giữ ẩm và kháng khuẩn lên da bị bỏng b) Băng y tế 6

Hình 1.5 sơ đồ truyền chất trên giọt và màng ái lực 7

Hình 1.6 Ảnh SEM màng ái lực .8

Hình 1.7 Thiết bị cảm ứng khí 9

Hình 1.8 Màn hình LCD có cảm biến điện quang 10

Hình 1.9 Mô phỏng nguyên lý của phương pháp Electrospining 12

Hình 1.10 Sự phụ thuộc của sợi có đường kính trung bình (µm) vào nồng độ mẫu poly(methyl methacrylate) (PMMA) trong dung môi dimethylformamide (DMF) 16 Hình 1.11 Mối quan hệ giữa đường kính sợi vào nồng độ với các giá trị khác nhau của điện trường .17

Hình 1.12 Ảnh (SEM) của các sợi nano PS electrospun từ dung dịch 30w/v% với các dung môi: (a)1,2 dichloroethane, (b) DMF, và (c) dung dịch ethyl acetate Điện áp 20 kV và khoảng cách là 10cm 19

Hình 1.13: Sự thay đổi đường kính trung bình sợi nano PLGA copolymer (LA:GA là 50: 50) dung môi CHCl 3 (nồng độ dung dịch 15wt%) khi bổ sung thêm clorua benzyl ammonium triethyl (BTEAC) .20

Hình 1.14 (a) Ảnh hưởng của thành phần dung môi vào sức căng bề mặt của dung dịch PVC .21 Hình 1.15 Ảnh hưởng của việc thêm 5% (theo trọng lượng của polymer) chất hoạt tính bề mặt lên hình thái sợi electrospun của dung dịch PLLA dung môi

Trang viii

CHCl 3 /acetone (2:1): (a) không có chất hoạt tính bề mặt; (b) có chất hoạt tính bề

mặt thêm vào .21

Hình 1.16 Mối quan hệ giữa đường kính trung bình các sợi và các hằng số điện môi của dung môi của các sợi nano PEO electrospun Tất cả các dung dịch thu được ở nồng độ tương ứng với [ ] c 10 .22

Hình 1.17: (a) Mối quan hệ giữa điểm sôi của dung môi và đường kính trung bình của sợi trong kỹ thuật electrospinning PS trong các dung môi có điểm sôi khác nhau (nồng độ polymer từ 23-27 wt, (b) sản phẩm từ dung dịch PCL 4wt% trong CHCl 3 24

Hình 1.18: Các loại Collector được sử dụng trong electrospinning: (a) tấm phẳng, (b) trống quay, Trục gá, đĩa quay; (c) hình chữ nhật, tam giác, hoặc dây tích xi lanh khung (d) cặp điện cực (e) một hay nhiều điện cực vòng (f) lưới điện cực (g) đôi hình nón 25

Hình 1.19: (a) ảnh hưởng của điện áp V (kV) đến đường kính trung bình sợi d (nm) trong dung dịch PAN /carbon nanotube/TiO2 composite sợi nano từ dung môi DMF (b) biểu đồ đường viền của sợi có đường kính trung bình d (nm) như là một chức năng tập trung và áp dụng điện áp trong điện hóa PLA từ hỗn hợp chloroform / acetone (2/1v/v) Các con số được dự đoán giá trị của d(nm) .26

Hình 1.20 Thiết kế máy nhiều mao dẫn 28

Hình 1.21: (a) Các sợi nano có đường kính trung bình thu được bằng phương pháp electrospinning nylon-6 với dung môi acid formic 85% với đầu mao mạch là cực dương và cực âm (b) A 30s của bộ sưu tập các mẫu sợi nano trong từng trường hợp: Dung dịch 40 wt% polymer 85% acid formic được electrospun với khoảng cách là 10 cm và điện áp +21 và -21kV 29

Hình 1.22: Sợi nano PEO theo các điều kiện giống hệt nhau electrospun nhưng sử dụng dòng điện khác nhau: (a) +7500V AC và (b) 7000 V DC, cho thấy sự khác biệt trong liên kết sợi .30

Hình 1.23 Cấu trúc paclitaxel 34

Hình 1.24 Mô hình cơ chế tác động của taxol .35

Hình 1.25 Cơ chế tác động của taxol 37

Trang ix

Hinh 1.26 Phương pháp phân tich retrosynthetic của Nicolaou .38

Hình 1.27 Bán tổng hợp Taxol từ DAB 41

Hình 2.1 Thiết bị electrospinning .61

Hình 2.2 Kim và ống tiêm sử dụng trong thí nghiệm .62

Hình 3.1 mẫu phun ở điều kiện C=7%, U=22kv,Q=6ml L= 15cm 68

Hình 3.2 Mẫu phun ở điều kiện C=2%, U=22kv,Q=6ml L= 15cm có xuất hiện những vết rỗ .69

Hình 3.3 Mẫu phun ở điều kiện C=5%, U=22kv,Q=6ml L= 15cm .69

Hình 3.4 Mẫu phun ở điều kiện C=5%, U=22kv,Q=6ml L= 15cm Đầu phun bị tắc sau một thời gian phun .70

Hình 3.5 Sản phẩm thu được sau khi phun .71

Hình 3.6 Ảnh SEM sợi PLA electrospun với những nồng độ khác nhau: (a) 2.5%, (b) 3%, (c) 3.5%, (d) 4% 72

Hình 3.7: Ảnh SEM của mẫu sợi electrospun PLA ở các điều kiện khoảng cách phun thay đổi (a):C=3.5%, Q=6 ml/h, L=15 cm U= 22 KV; (b): C=3.5%, Q=6 ml/h, L=20 cm U=22 KV; (c): C=3.5%, Q=6 ml/h, L=25 cm U= 22 KV 75

Hình 3.8: Đồ thị biểu diễn sự thay đổi đường kính sợi khi thay đổi khoảng cách ở cùng điều kiện phun C=3.5%, Q=6 ml/h, U= 22 KV .76

Hình 3.9: Ảnh SEM của mẫu sợi electrospun PLA ở các điều kiện hiệu điện thế thay đổi (a):C=3.5%, Q=6 ml/h, L=15 cm U= 14 KV; (b): C=3.5%, Q=6 ml/h, L=10 cm U= 19 K; (c): C=3.5%, Q=6 ml/h, L=15 cm U= 22 KV 77

Hình 3.10: Đồ thị biểu diễn sự thay đổi đường kính sợi theo điện thế ở cùng điều kiện phun C=3.5%, L = 15 mm, Q= 6 ml/h .78

Hình 3.11: Ảnh SEM của mẫu sợi electrospun PLA ở các điều kiện nồng độ thay đổi (a): C=3%, Q=6 ml/h, L=15 cm U= 22 KV; (b): C=3.5%, Q=6 ml/h, L=10 cm U=22KV (c): C=4%, Q=6 ml/h, L=15cm U= 22 KV 79

Hình 3.12: Đồ thị biểu diễn sự thay đổi đường kính sợi theo nồng độ khi phun ở cùng điều kiện U=22kv, L = 15 mm, Q= 6 ml/h .80

Trang x

Hình 3.13 Ảnh SEM của mẫu sợi electrospun PLA ở các điều kiện lưu lượng phun

thay đổi (a): C=3.5%, Q=2 ml/h, L=15 cm U= 22 KV; (b): C=3.5%, Q=6 ml/h,

L=10 cm U=22KV (c): C=3.5%, Q=10 ml/h, L=15cm U= 22 KV 81

Hình 3.14 Đồ thị biểu diễn sự thay đổi đường kính sợi theo lưu lượng phun ở điều kiện U=22kv, L = 15 mm, C= 3.5% .82

Hình 3.15 Sợi PLA có chứa 10% Paclitaxel phun ở điều kiện C=3.5%, Q=6ml/h, U=22KV, L=15cm 83

Hình 3.16 Ảnh SEM của mẫu sợi có chứa 10% Paclitaxel ở các điều kiện khoảng cách phun (a):C=3.5%, Q=6 ml/h, L=15 cm U= 22 KV; (b): C=3.5%, Q=6 ml/h, L=20 cm U=22 KV;(c): C=3.5%, Q=6 ml/h, L=25 cm U= 22 KV 85

Hình 3.17 Đồ thị biểu diễn sự thay đổi đường kính của mẫu sợi có chứa 10% Paclitaxel khi thay đổi khoảng cách phun ở cùng điều kiện C= 3.5% U=22kv, Q = 6ml/h 86

Hình 3.18 Ảnh SEM của mẫu sợi có chứa 10% Paclitaxel ở các điều kiện hiệu điện thế thay đổi (a):C=3.5%, Q=6 ml/h, L=15 cm U= 14 KV; (b): C=3.5%, Q=6 ml/h, L=15 cm U= 19 K; (c): C=3.5%, Q=6 ml/h, L=15 cm U= 22 KV 86

Hình 3.19 Đồ thị biểu diễn sự thay đổi đường kính sợi có chứa 10% paclitaxel khi thay đổi điện thế ở cùng điều kiện C= 3.5% L=15cm, Q = 6ml/h 87

Hình 3.20 Biểu đồ so sánh sự thay đổi đường kính sợi có chứa Paclitaxel và sợi không chứa Paclitaxel khi thay đổi khoảng cách phun ở cùng điều kiện điều kiện C= 3.5% U=22kv, Q = 6ml/h 88

Hình 3.21 Biểu đồ so sánh sự thay đổi đường kính sợi có chứa Paclitaxel và sợi không chứa Paclitaxel khi thay đổi điện thế ở cùng điều kiện điều kiện C= 3.5% L=15cm, Q = 6ml/h 88

Hình 3.22 Ảnh SEM mẫu sợi có chứa Paclitaxel 89

Hình 3.23 Phổ phân tích HPLC của Paclitaxel sử dụng trong thí nghiệm 90

Hình 3.24 Phổ phân tích mẫu chứa Paclitaxel 91

Hình 3.25 Hình thái phun sợi 93

Hình 3.26.Phổ GC mẫu sợi có chứa Paclitaxel đã được xử lý loại bỏ dung môi 93

Hình 3.27 Phổ GC chuẩn chloroform và Acetone 94

Trang xi

DANH MỤC CÁC BẢNG BIỂU

Bảng 1.1 Những dung môi Polymer phổ biến dùng trong phương pháp

electrospining 18

Bảng 1.2 Ảnh hưởng của hằng số điện môi của dung môi trong phương pháp electrospinning lên PMMA tại nồng độ 100mg/ml (Điện áp 20KV, khoảng cách 25cm, đầu phun vát góc nhọn 10 o ) 23

Bảng 1.3 Ảnh hưởng của kích thước đầu phun (Tip) trong kỹ thuật electrospinning khi dùng copolymer (lactide-co-ε-caprolactone) 27

Bảng 1.4 Quan hệ giữa đường kính và cực tính tip 29

Bảng 1.5 Một số loại polymer thường dùng trong kỹ thuật electrospinning[7] 31 Bảng 1.6 Khả năng hòa tan của Paclitaxel trong một số dung môi hữu cỡ 42

Bảng 3.0 Độ nhớt dung dịch polylactic acid 67

Bảng 3.1 Sự liên quan giữa nồng độ và sự tạo hạt 73

Bảng 3.2: Thông số các mẫu khảo sát 74

Bảng 3.3 Các mẫu khảo sát ảnh hưởng của khoảng cách phun 76

Bảng 3.4 Các mẫu khảo sát ảnh hưởng của điện thế 78

Bảng 3.5 Các mẫu khảo sát ảnh hưởng của khoảng cách 80

Bảng 3.6 Các mẫu khảo sát ảnh hưởng của lưu lượng phun 82

Bảng 3.7 Thông số các mẫu khảo sát sợi có chứa Paclitaxel 84

10-DAB: 10-deacetylbaccatin III

DAB: Baccatin III

GC: Gas Chromatography

HPLC: High-performance liquid chromatography

SEM: scanning electron microscopy

Trang xiii

ĐẶT VẤN ĐỀ

Hiện nay nhân loại đang phải đối mặt với nhiều căn bệnh nguy hiểm như HIV/AIDS, viêm gan, tiểu đường, và đặc biệt là bệnh ung thư Trong những năm gần đây, nhờ sự phát triển vượt bậc của khoa học các nhà nghiên cứu đã tìm ra được những phương thuốc có khả năng điều trị dứt điểm hoặc khống chế sự phát triển của những căn bệnh trên Tuy nhiên bên cạnh những nghiên cứu tìm ra phương thuốc đặc trị thì việc xây dựng phác đồ điều trị cũng quan trong không kém Một trong những thông số quan trọng trong phác đồ điều trị bệnh là sử dụng hàm lượng thuốc như thế nào để không gây quá liều (dẫn đến những tác dụng phụ nguy hiểm) mà vẫn có hiệu quả điều trị tốt nhất

Từ trước đến nay việc sử dụng thuốc điều trị cho bệnh nhân chủ yếu là uống, tiêm, hóa trị hoặc xạ trị, tuy nhiên với các sử dụng thuốc như thế này thường không kiểm soát được quá trình phân tán thuốc vào cơ thể Nồng độ dược phẩm khi đưa vào cơ thể bằng các phương pháp truyền thống được thể hiện ở hình 0.1 Khi mới đưa dược phẩm vào cơ thể (uống hoặc tiêm) nồng độ dược phẩm trong máu rất cao, vượt qua ngưỡng thuốc có tác dụng điều trị, gây ra hiện tượng nồng độ thuốc trong máu cao nhất thời gây tác dụng phụ Sau khi thuốc được đưa vào cơ thể một thời gian, hàm lượng thuốc trong máu lai hạ xuống quá thấp so với ngưỡng thuốc có tác dụng điều trị gây lãng phí thuốc Đây là một trong những vấn đề khó khăn của y học hiện nay

Để khắc phục khó khăn trên, các nhà khoa học đã tìm ra được các loại vật liệu có khả năng mang thuốc và nhả thuốc chậm để điều khiển quá trình phân tán thuốc vào cơ thể, ví dụ như các loại hydrogel nhạy cảm nhiệt độ và pH, micel, các loại polymer thông minh… Đây là những phương pháp phân phối thuốc một cách tự nhiên và có triển vọng vì nó cho phép phân phối các phần tử hoạt động của thuốc đầy đủ và hiệu quả

Tuy nhiên việc sử dụng hydrogel hoặc micell làm tác nhân mang thuốc lại gặp phải một trở ngại lớn đó là quá trình đưa thuốc vào mixel thì lượng thuốc nằm

Trang xiv

trong mixel rất ít, chiếm tỷ lệ tương đối nhỏ, phần còn lại nằm ngoài mixell dẫn đến lãng phí thuốc, hoặc phải tốn thêm chi phí chắt lọc để thu hồi thuốc nằm ngoài mixel Đối với hydrogel, khi đưa vào cơ thể chỉ có thể cải thiện được lượng thuốc phân tán vào cơ thể tốt hơn một chút so với phương pháp thông thường, chứ không hoàn toàn kiểm soát được theo ý muốn vì tốc độ nhả thuốc của hydrogel tương đối nhanh.Vì vậy câu hỏi được đặt ra là làm thế nào cải thiện được tốc độ nhả thuốc của hydrogel Một trong những phương pháp giải quyết vấn đề này là sử dụng thêm một tác nhân mang thuốc sau đó phối trộn với hydrogel, và ứng viên sang giá cho việc này là sợi electrospun Sợi electrospun được chế tạo từ phương pháp electrospining thường có kích thước từ vài trăm nano đến vài micro, do đó nó có một số tính chất đặc biệt như diện tích bề mặt rất lớn so với tỷ lệ thể tích, hoạt tính

bề mặt cao… Chính vì những tính chất tuyệt vời này mà sợi electrospun được xem như là một trong những loại vật liệu tối ưu sử dụng cho nhiều ứng dụng quan trọng,

và chất mang thuốc là một trong số đó

Để góp phần vào nghiên cứu và triển khai ứng dụng sợi electrspun trong linh

vưc y sinh, đề tài này tập trung nghiên cứu chế tạo sợi polylactic acid kích thước

nano-micro có chứa thuốc paxlitaxel bằng phương pháp electrospining Với mục

đích sử dụng là đưa vào hydrogel nhằm cải thiện khả năng nhả thuốc của hydrogel

Hình 0.1 Biểu đồ nồng độ thuốc khi đưa vào cơ thể theo phương pháp truyền thống

Trong những năm gần đây khoa học đã tìm ra được khá nhiều phương pháp chế tạo sợi nano polymer, một số những phương pháp đó là, kéo, template synthesis [3], phase separation [4], self-assembly [5,6], electro-spinning [2] Trong đó phương pháp kéo gần giống phương pháp spinning là một trong những phương pháp có thể tạo ra từng sợi nano đơn chiếc có chiều dài rất lớn Tuy nhiên phương pháp này chỉ có thể áp dụng cho những loại vật liệu có khả năng đàn hồi có khả năng chịu được biến dạng lớn Phương pháp tổng hợp từ khuôn, phương pháp này

sử dụng một khuôn có kích thước nano chế tạo sợi nano, khuôn này có thể là một màng mỏng mà trên đó có những lỗ với kích thước nano, nguyên liệu sẽ đi vào những ống này và hình thành sợi nano Ưu điểm của phương pháp này là có thể sử dụng cho nhiều loại vật liệu khác nhau như polymer, bán dẫn, kim loại Tuy nhiên phương pháp này không thể tạo được sợi nano liên tục [1] Phương pháp phân tách pha, phương pháp tạo sợi nano này tốn nhiều thời gian do phải qua nhiều giai đoạn như hòa tan, gel, phân tách pha bằng cách sử dụng các dung môi khác loại, đông lạnh, làm khô, sau khi trải qua những giai đoạn đó sẽ làm xuất hiện những bọt có kích cỡ nano, polymer sẽ khuếch tán vào trong những bọt này và hình thành nên sợi

có kích thước nano Phương pháp tự lắp ráp là một phương pháp tạo sợi từ những thành phần nguyên liệu hỗn độn ban đầu sau đó sẽ tự kết hợp lại với nhau theo một

2

trật tự nhất định như mong muốn Cũng như phương pháp phân tách pha, phương pháp này rất tốn thời gian Electro spining, là một kĩ thuật kéo sợi từ polymer dung dịch hoặc polymer nóng chảy bằng cách sử dụng lực tĩnh điện (điện trường) Đây là một phương pháp tạo sợi đơn giản nhất, dễ dàng nhất, và kĩ thuật này hiện nay là kĩ thuật được sử dụng nhiều nhất trong việc chế tao sợi nano polmer Sợi nano polymer được tạo bởi phương pháp electro spinning có tiềm năng ứng dụng vô cùng

to lớn đặc biệt là trong y học

1.2 Những ứng dụng của sợi nano polymer Electrospun [1]

3

Hình 1.1 Những ứng dụng của sợi electrospun

1.2.1 Ứng dụng trong y học

1.2.1.1 Cấu trúc khung (scaffold)

Hiện nay việc sử dụng sợi nano polymer electrospun để chế tạo các cấu trúc scaffold sử dụng trong y học là một trong những lĩnh vực được đầu tư nghiên cứu nhiều nhất Sợi nano polymer electrospun có diện tích bề mặt lớn cộng với cấu trúc

lỗ xốp khi tạo thành scaffold, nó tạo điều kiện rất thuận lợi cho các tế bào bám vào

nó và phát triển, những scaffold tạo thành từ sợi nano polymer electrospun thường được ứng dụng trong lĩnh vực chế tạo khung đỡ cho mô phát triển như là chế tạo xương nhân tạo, sụn, dây chằng, da, mạch máu

Một số polymer tự nhiên và nhân tạo thường được sử dụng chế tạo sơi nano là: colagen, gelatin chitosan, HA, silk fibroin PLA, PU, PCL, PLGA, PEV, and PLLA-CL Những polymer này đều là những polymer phân hủy sinh học Những polymer này thường không mang nhóm chức đặc biệt, do đó nếu muốn tạo được sợi nano có mang nhóm chức thì phải sử dụng kĩ thuật blend Những kĩ thuật phổ biến hiện nay là trộn hợp vật ly và coating, các sợi nano sau khi được trộn hợp hoặc coating sẽ có khả năng bắt giữ cac ligand, protein Các sợi này sau đó được ứng dụng trong việc tạo khung đỡ cho mô phát triển [7]

Hình 1.2: a) Sụn tai người b)Scaffold nuôi tế bào sụn

4

1.2.1.2 Chất dẫn thuốc [45]

Thuốc khi uống vào cơ thể, nó sẽ được hấp thụ qua màng ruột vào các nơi bị bệnh Sau một khoảng thời gian uống, thuốc tan, lượng thuốc vào cơ thể không đều theo từng giai đoạn: khoản thời gian đầu lượng thuốc đi vào cơ thể nhiều đến mức không cần thiết có thể gây phản ứng phụ, khoảng thời gian sau lượng thuốc cung cấp lại thiếu, hoặc lượng thuốc phân tán vào các vị trí không bị bệnh

Để khắc phục vấn đề trên các nhà khoa học đã nghiên cứu và chế tạo thành công những vật liệu có khả năng mang và phân phối thuốc đó là hydrogel và mixel,

sự ra đời của các loại vật liệu này đã cải thiện được khả năng phân phối thuốc trong quá trình điều trị Tuy nhiên, nó vẫn còn tồn tại một khó khăn đó là rất khó điều khiển hàm lượng thuốc đưa vào các loại vật liệu này và tốc độ nhả thuốc của nó Ví

dụ, khi phối trộn thuốc vào mixel thì hàm lượng thuốc nằm trong mixel rất ít, phần lớn là nằm bên ngoài do đó phải tốn thêm chi phí thu hồi thuốc Đối với hydrogel mặc dù không gặp vấn đề giống mixel nhưng nó lại gặp vấn đề khác đó là tốc độ nhả thuốc quá nhanh

Chính vì lý do đó hiện nay các nhà khoa học đang tập trung nghiên cứu cải thiện bằng cách sử dụng sợi nano polymer có khả năng mang thuốc Thành phần của thuốc được trộn với dung dịch polymer và được kéo thành sợi bằng phương pháp electrospinning Có thể xem xét cơ chế phát tán của thuốc từ sợi nano electropun dựa trên quang phổ UV

5

Hình 1.3 : Cơ chế nhả thuốc và hiệu quả sử dụng chất mang thuốc

1.2.1.3 Băng vết thương (Wound Dressing)[45]

Wound Dressing là chữa da bị thương do bỏng hoặc chấn thương Cho đến nay màng sợi nano thể hiện tiềm năng trong việc băng vết thương Các màng đạt được phải đảm bảo rằng ở bề mặt vết thương ướt không còn bất kỳ sự tích tụ chất lỏng Điều trị vết thương với màng sợi nano eletrospun có thể đáp ứng các yêu cầu như thấm khí cao hơn và bảo vệ vết thương khỏi bị nhiễm trùng và mất nước Mục tiêu của wound dressing tạo ra một cấu trúc lý tưởng, cho độ xốp cao và màng chắn tốt Để đạt được mục tiêu này, vật liệu làm wound dressing phải được lựa chọn cẩn thận và có cấu trúc phải được kiểm soát để xác nhận rằng nó có tính chất rào cản tốt

và có độ thấm oxy Tỷ lệ tăng biểu mô đã được tăng lên và hạ bì cũng sắp xếp tại màng nanofibrous electrospun và bảo vệ tốt vết thương làm cho nó lành Điều này cho thấy wound dressing kiểm soát nước mất do bay hơi, thẩm thấu dưỡng khí tuyệt vời và khả năng thăng thoát nước do các sợi nano với độ xốp và đặc tính vốn có của polyurethane

Các vật liệu mô tả ở đây là để áp dụng tích hợp vật lý của các polyme tự nhiên và tổng hợp để cung cấp một nền tảng thuận lợi cho các nguyên bào sợi Venugopal polycaprolactone (PCL) phân hủy sinh học có khả năng hữu dụng cho việc thay thế các vật liệu cấy ghép bởi việc điều trị các mô bằng lớp collagen và cải thiện tính chất cơ của chất kết dính Các PCL và cấu trúc sợi nano collagen có diện tích bề mặt lớn nên tăng khả năng bắt dính Cần khai thác các đặc tính liên kết của

tế bào PCL đồng thời tránh những độc tính hóa học của collagen do cầu nối làm bất

ổn định Kỹ thuật khung mô được yêu cầu phải duy trì trong một thời gian nhưng không gây ảnh hưởng không gian tái tạo mô mới ở vết thương Sự tương tác tế bào nghiên cứu chứng minh rằng di chuyển bên trong chất kết dính sợi nano collagen cho thấy hình thái tương tự để thay thế da

Tổng hợp collagen bởi nguyên bào bằng cách tăng cường các chất kết dính keratinocytes với bề mặt của lớp hạ bì nhân tạo trong môi trường huyết thanh tự do

6

Người ta cho rằng sự hiện diện của các nguyên bào sợi xâm nhập vào mô vết thương bằng cách tạo mô da mới sớm bởi vì các nguyên bào sợi trên lớp hạ bì nhân tạo có thể giải phóng chất cytokine hoạt động sinh học Các nguyên bào sợi trên da thấm chất kết dính thông qua các khe hở trong một cấu trúc electrospun bởi sợi định hướng khác nhau đặt một cách lỏng lẻo Khi các tế bào sử dụng di động theo kiểu a-mid để di chuyển qua các lỗ chân lông, chúng có thể đẩy các sợi xung quanh sang một bên để mở rộng lỗ như sợi nhỏ chịu lực cản nhỏ để di chuyển tế bào Cấu trúc linh động này của các sợi làm cho các tế bào điều chỉnh theo kích thước khe hở và phát triển thành các chất kết dính sợi nano để tạo thành một lớp da mới, chữa lành vết thương Các sợi nano dựa nuôi cấy nguyên bào sợi da duy trì môi trường ẩm ướt trên bề mặt vết thương thúc đẩy làm mau lành vết thương

Hình 1.4: a) Đắp băng giữ ẩm và kháng khuẩn lên da bị bỏng b) Băng y tế

1.2.2 Ứng dụng trong các lĩnh vực khác[45]

1.2.2.1 Màng ái lực (Affinity Membranes)

Phương pháp electro spining có thể chế tạo được những màng có dạng lưới không dệt có độ xốp cao, lỗ rỗng có kích thước micro và có sự liên kết cao, sợi có đường kính nano làm diện tích bề mặt tăng lên Diện tích bề mặt lớn trên tỷ lệ thể tích là một trong những yêu cầu quan trọng nhất đối với một màng ái lực lý tưởng

ký cột thông thường dựa trên kích thước hạt, trong đó các hạt được cho vào một cột

để tạo thành một gel bed cố định Màng sắc ký ái lực có lợi thế hơn: truyền chất tốt hơn, giảm áp suất và tốc độ dòng chảy và năng suất tăng lên

Màng ái lực sắc ký hiện nay là một phương pháp hấp dẫn và cạnh tranh để tinh chế các protein hay phân tử sinh học khác từ chất dịch sinh học Ngoài các phân tử sinh học, màng ái lực cũng đã được sử dụng trong phục hồi xử lý sinh để loại bỏ mảnh vụn tế bào

Hình 1.5 sơ đồ truyền chất trên giọt và màng ái lực.(chất truyền tại một giọt chủ yếu do sự khuếch tán vào các khe hở, và chậm hơn nhiều so với chất truyền trong màng ái lực, chủ yếu bằng dòng đối lưu)

9

25ppm hơn 8 giờ và 35ppm trên 10 phút Nhƣ đã đề

Để phát hiện khí NH3, chúng ta có thể thấy ví dụ về cách sử dụng các sợi nano polymer

thay đổi khối lƣợng trong sự hiện diện vật liệu phủ ản ứng vớ

11

(PMMA) đã được sử dụng như điều kiện gel với dung dịch điện phân Như hình dạng của loại pin polymer có thể được xếp chặc vào một vị trí nhỏ, mục tiêu của các loại pin polymer này là điện thoại di động và máy tính xách tay Trong lĩnh vực này,

sử dụng các sợi polymer đã được electrospun bởi vì cấu trúc rỗng và có kích thước

từ micro đến nano đã được liên kết mạng lưới các sợi Chính vì cấu trúc rỗng của màng tế bào sợi nano dẫn đến hấp thụ năng lượng cao Ngoài ra sợi nano polymer electrospun còn được dùng làm tụ polymer

2 PHƯƠNG PHÁP ELECTROSPINNING

Electrospinning là một kỹ thuật kéo sợi từ polymer dung dịch hoặc polymer nóng chảy bằng cách sử dụng lực tĩnh điện (điện trường) Sợi electrospun có đường kính rất nhỏ (từ nanomet đến micromet) so với quá trình kéo sợi thông thường (kéo sợi nóng chảy, kéo sợi dung dịch…)

2.1 Nguyên tắc tạo sợi [1]:

Đặt áp cao vào đầu phun và bảng thu sợi (được nối đất) để tạo một điện trường lớn Dòng điện I tạo ra rất nhỏ, làm đầu phun bị nhiễm điện Do đó, dung dịch đi qua đầu phun này cũng bị nhiễm điện và các hạt mang điện được gia tốc bởi điện trường, dung dịch polymer phun ra chuyển động theo chiều của điện trường Kết quả là, dung dịch polymer được tăng tốc đều và hình thành một sợi mỏng với bán kính nhỏ từ micromet đến nanomet

Bán kính sợi được xác định như sau:

Trong đó:

: khối lượng riêng của dung dịch

Q : lưu lượng thể tích thông qua mao mạch

U=U(z) : điện áp tại điểm z tính từ mao dẫn đến collector

I : cường độ dòng điện

12

Hình 1.9 Mô phỏng nguyên lý của phương pháp Electrospining

Khi sợi di chuyển trong khoảng không giữa các điện cực, dung môi bốc hơi một phần và polymer hóa rắn ở dạng sợi, các sợi này nằm hỗn loạn trên điện cực thành lớp Nếu chỉ có một mao mạch thì lớp này chỉ gồm một sợi đơn rất dài Sợi có tính đơn cực, dòng điện di chuyển trong sợi đƣợc tính bởi:

I = kE* (2) Trong đó:

k là hằng số 2-6 không thứ nguyên

độ dẫn điện của chất lỏng

hằng số điện môi

r0 bán kính của mao quản

Giả sử trong biểu thức trên, lực từ và điện áp liên quan với nhau qua biểu thức U=E*z, trong đó z là khoảng cách từ mao quản đến đĩa điện cực

Từ (1) và (2) ta nhận đƣợc bán kính của sợi:

Có ít nhất hai yếu tố quan trọng trong phương pháp electrospinning của các dung dịch polymer:

 Yếu tố đầu tiên là dung môi bay hơi, làm bán kính (rf) của sợi thu được trên bảng điện cực nhỏ hơn bán kính của sợi ban đầu

Tính bán kính của sợi sau khi dung môi bay hơi:

C: nồng độ khối lượng của một loại polymer trong dung dịch được định nghĩa là

Trong đó M= mp + ms là khối lượng của dd polymer mp, ms lần lược là khối lượng của polymer và dung môi

Theo định luật bảo toàn khối lương cho dung dịch polymer ta có:

Cho hầu hết các dung môi bay hơi sau khi thành sợi trên các điện cực Sau

đó, giả định rằng các hình dạng hình trụ của dung dịch được giữ lại sau khi dung môi bay hơi, chúng ta có:

Từ (4), (5), (6) suy ra:

Thế (1) vào (7) ta được, bán kính của sợ thu được

Trong đó Uo là hiệu điện thế giữa mao dẫn và trống điện cực,

 Yếu tố thứ hai để được xem xét là tính phi newton của dung dịch Trong dung dịch này, năng lượng điện trường có thể đi vào cấu trúc kết hợp với

15

định hướng của các mạch polymer Như vậy cấu trúc tăng bán kính của sợi khác so với công thức (1) được đưa ra ở trên phụ thuộc mạnh vào các tính chất polymer (chiều dài và tính linh động của chuỗi) và chất lượng của các dung môi

Các điều kiện cần thiết của phương pháp electrospinning :

 Dung môi phải thích hợp để có thể hòa tan được polymer

 Áp suất hơi của dung môi phải thích hợp để nó bay hơi nhanh giúp cho sợi giữ nguyên được bản chất của nó nhưng cũng bay hơi không quá nhanh để sơi không bị cứng lại trước khi nó đạt được kích thước nano

 Độ nhớt và sức căng bề mặt của dung môi cũng không quá lớn ngăn cản hình thành tia nhựa, nhưng cũng không quá nhỏ để cho dung dịch polymer chảy ra hết khỏi pipet

 Việc cung cấp năng lượng (điện trường) cần được đầy đủ để đạt được độ nhớt và sức căng bề mặt của dung dịch polymer một cách tốt nhất giúp cho việc hình thành và duy trì tia nhựa từ pipet

 Khoảng cách giữa pipet và collector không nên quá nhỏ gây phóng điện, nhưng phải đủ lớn để cho dung môi bay hơi trong quá trình sợi được hình thành

2.2 các yếu tố ảnh hưởng đến sợi Electrospun

16

Hình 1.10 Sự phụ thuộc của sợi có đường kính trung bình (µm) vào nồng độ

mẫu poly(methyl methacrylate) (PMMA) trong dung môi dimethylformamide (DMF)

Kết luận rằng khi tăng nồng độ polymer thì đường kính sợi Ø (nm) tăng

Độ nhớt thay đổi thì đường kính sợi sẽ thay đổi (Jun và cộng sự năm 2003) Độ nhớt tối thiểu cần thiết tương ứng với một số giá trị của c> c* trong dung dịch và thay đổi theo trọng lượng phân tử của polymer cũng như tính chất của các dung môi được sử dụng Điều chỉnh độ nhớt dung dịch bằng cách thay đổi nồng độ polymer, thay đổi thành phần dung môi ở nồng độ không đổi của polymer cũng có thể được sử dụng cho mục đích này

Ví dụ: độ nhớt của dung dịch 13% trọng lượng polystyrene (PS) có thể được thay đổi từ 42 cPs đến 48 cPs bằng cách chỉ thay đổi thành phần của dung môi 2

phần (tetrahydrofuran (THF) + DMF) (Lee etal 2003a) Các polymer liên hợp

poly(p-phenylene vinylene) (PPVy) trong dung môi ethanol/DMFc, độ nhớt cao hơn khi hòa tan trong dung môi chỉ có ethanol ở nồng độ tương tự

Nồng độ dung dịch cao sẽ có xu hướng tạo hạt trên sợi.Tuy nhiên, nồng độ quá cao, có thể dẫn đến thực tế khó khăn (như tắc nghẽn đầu phun) trong

17

electrospinning (Zong, X H., et al 2002) Thêm một polyelectrolytes, chứng minh bằng việc bổ sung các polyelectrolytes o một poly (pyridinvinyl) (PVP) (Xin et al 2006), tăng đáng kể độ nhớt, mà không làm tăng

không chỉ cản trở việc quá trình hình thành sợi, hình thành sợi nano

hơn, nhưng cũng có thể làm cho nó khó bơm dung dịch polymer do độ nhớt cao (et al Kameoka 2003) hình thành từ như vậy có thể không đồng đều và ột diện tích tương đối nhỏ trên đĩa[2.3]

Hình 1.11 Mối quan hệ giữa đường kính sợi vào nồng độ với các giá trị khác nhau của điện trường Tái bản với sự cho phép từ Sukigara et al (2003) Bản quyền năm

2003 Elsevier

2.2.1.2 Hệ dung môi

Bốn đặc tính quan trọng của các dung môi ảnh hưởng được đặc tính dung

dịch trong electronspinning:

18

Lựa chọn một hệ dung môi lý tưởng là một nhiệm vụ phức tạp, lựa chọn chủ yếu dựa trên thử nghiệm nên xảy ra nhiều lỗi Không chỉ

mỗi dung môi trực tiếp ảnh hưởng quan trọng đến chất lượng của

ợi và kết quả sợi thu được Khác nhau bất kỳ một trong nhữ với từng phụ gia một ,giữ tất cả mọi thứ khác không đổi, để cô lập ảnh hưởng của nó thực nghiệm thường khó khăn, như hầu hết chất phụ gia

có xu hướng thay đổi đồng thời một số thuộc tính

Ví dụ, thêm rượu để thay đổi sức căng bề mặt của PEO cũng như thay đổi độ nhớt và độ dẫn điện (et al Morota năm 2004)

Bảng 1.1 Những dung môi Polymer phổ biến dùng trong phương pháp

2.2.1.3 Điện dẫn suất

mang lại sợi nano có đường kính trung bình nhỏ

hơn

môi thường được sử dụng trong có độ dẫ thấp hơn nhiều so với nước ; dichloromethane có giá trị chỉ 0,03 mS/m Tuy nhiên

một polymer trong dung môi, độ dẫn điện của dung dịch thường tăng

do sự sẵn có của ion thực (chủ yếu là từ các tạp chất hoặc các chất phụ gia) từ polymer Nồng độ polymer tăng trong dung dịch, (Jun và cộng sự năm 2003) nếu trong polymer ít tạp chất , tuy nhiên trường hợp có

20

Dung môi dẫn bởi l ngẫu nhiên trong dung dịch có thể là không

đủ để electrospun thành sợi mịn liên tục với một số polymer/dung môi Trong trường hợp này một số phụ gia có thể được thêm vào dung dịch để tăng tính đẫn điện muối vô cơ như NaCl (0.01M)

Hình 1.13: Minh họa tác dụng của chất phụ gia (giúp tăng tính dẫn điện cho dung dịch polymer) hữu cơ poly (lactide-coglycolide)(50: 50) PLGA copolymer từ dung môi CHCl3 lên đường kính sợi d(µm)

Hình 1.13: Sự thay đổi đường kính trung bình sợi nano PLGA copolymer (LA:GA là

50: 50) dung môi CHCl 3 (nồng độ dung dịch 15wt%) khi bổ sung thêm clorua benzyl ammonium triethyl (BTEAC) (Bản quyền năm 2006 John Wiley & Sons)

2.2.1.4 Sức căng bề mặt

Sức căng bề mặt là lực chính chống lại lực đẩy colomb

Các chất phụ gia có nồng độ thấp có thể được sử dụng để làm thay đổi sức căng bề mặt của dung dịch polymer (sử dụng ở nồng độ rất thấp, do ở nồng độ cao

21

hàm lượng rắn trong dung dịch nhiều ảnh hưởng đến kết quả sợi thu được) làm giảm đáng kể sức căng bề mặt của dung dịch

22

Hình 1.14 (a) Ảnh hưởng của thành phần dung môi vào sức căng bề mặt của dung dịch PVC Tái bản với sự cho phép từ KH al Lee và cộng sự (2002)

Hình 1.15 Ảnh hưởng của việc thêm 5% (theo trọng lượng của polymer) chất hoạt tính bề

mặt lên hình thái sợi electrospun của dung dịch PLLA dung môi CHCl 3 /acetone (2:1): (a) không có chất hoạt tính bề mặt; (b) có chất hoạt tính bề mặt thêm vào Tái bản với sự cho phép từ Zeng et al (2003b) Bản quyền năm 2003 Elsevier

2.2.1.5 Hằng số điện môi ε

Trong cùng một điều kiện về polymer và nồng độ, hằng số điện môi tăng làm giảm đường kính sợi