Ứng dụng chất lỏng ion họ imidazolium trong tổng hợp các hợp chất dị vòng

ii TÓM TẮT LUẬN VĂN Trong nghiên cứu này, chúng tôi đã tổng hợp thành công một số dẫn xuất của courmarin với độ chuyển hóa cao sử dụng chất lỏng ion 1-butyl-3-methylimidazolium bromide

-

NGUYỄN CẨM HƯỜNG

ỨNG DỤNG CHẤT LỎNG ION HỌ IMIDAZOLIUM TRONG TỔNG HỢP CÁC HỢP CHẤT DỊ VÒNG

CHUYÊN NGÀNH: CÔNG NGHỆ HÓA HỌC

TP HỒ CHÍ MINH – 2014

TRƯỜNG ĐẠI HỌC BÁCH KHOA – ĐHQG – HCM Cánbộhướngdẫnkhoahọc: PGS.TS Phan Thanh Sơn Nam

……… Cánbộchấmnhậnxét 2: TS Bùi Tấn Nghĩa

NHIỆM VỤ LUẬN VĂN THẠC SĨ

I TÊN ĐỀ TÀI

ỨNG DỤNG CHẤT LỎNG ION HỌ IMDAZOLIUM TRONG TỔNG HỢP CÁC HỢP CHẤT DỊ VÒNG

II NHIỆM VỤ VÀ NỘI DUNG

¾ Tổng hợp chất lỏng ion họ 1-alkyl-3-methylimidazolium bromide với các gốc alkyl có chiều dài khác nhau như butyl, hexyl, octyl

¾ Sử dụng các chất lỏng ion tổng hợp được làm dung môi cho phản ứng tổng hợp 3-acetylcourmarin giữa acid salysilicaldehyde với

III NGÀY GIAO NHIỆM VỤ: 20/01/2014

IV NGÀY HOÀN THÀNH NHIỆM VỤ: 21/11/2014

V CÁN BỘ HƯỚNG DẪN: PGS.TS PhanThanhSơn Nam

TP.HCM, ngày 20 Tháng 01năm 2014

CÁN BỘ HƯỚNG DẪN CHỦ NHIỆM BỘ MÔN ĐÀO TẠO

TRƯỞNG KHOA

i

LỜI CẢM ƠN

Đầu tiên, tôi muốn gửi lời cảm ơn chân thành đến PGS TS Phan Thanh Sơn Nam, người đã tận tình hướng dẫn và giúp đỡ tôi hoàn thành luận văn này Tôi được học và làm việc cùng thầy là một sự may mắn, là điều kiện để tôi học hỏi những kinh nghiệm quý báu để tiếp tục theo đuổi niềm đam mê của mình

Cảm ơn hai em Lê Vũ Hà và Nguyễn Đăng Khoa đã đồng hành cùng chị trong suốt quá trình thực hiện luận văn Cùng với các bạn trong Bộ môn Kỹ thuật Hữu cơ

đã nhiệt tình giúp đỡ, đưa ra những lời khuyên bổ ích và phương án giải quyết hiệu quả cho rất nhiều vấn đề tôi đã gặp phải trong thời gian thực hiện đề tài này Và tôi cũng sẽ không bao giờ quên được những kỉ niệm với các em sinh viên trong thời gian làm việc tại PTN 209B2 tại trường đại học Bách Khoa, ĐHQG TP.HCM

Cuối cùng, tôi muốn bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc của mình đến mẹ và những người thân yêu trong gia đình của tôi luôn an ủi, động viên, hỗ trợ trong thời gian tôi thực hiện luận văn

Trong quá trình thực hiện không thể tránh những thiếu sót, tôi rất mong nhận được những ý kiến đóng góp quý báu của quý thầy cô và bạn bè để luận văn được hoàn thiện hơn

ii

TÓM TẮT LUẬN VĂN

Trong nghiên cứu này, chúng tôi đã tổng hợp thành công một số dẫn xuất của courmarin với độ chuyển hóa cao sử dụng chất lỏng ion 1-butyl-3-methylimidazolium bromide ([Bmim]Br) làm dung môi mà không cần thêm bất kỳ xúc tác nào Cụ thể, phản ứng ngưng tụ của salicylaldehyde với methyl acetoacetate tạo thành 3-acetylacoumarin đạt độ chuyển hóa 86% ở 100 oC sau 3 giờ trong [Bmim]Br Trong khi đó, phản ứng không xảy ra hoặc có độ chuyển hóa rất thấp trong những dung môi hữu cơ thông thường khác Đặc biệt, chất lỏng ion được thu hồi và tái sử dụng nhiều lần cho phản ứng mà hiệu quả không giảm đáng kể Đây là lần đầu tiên ở Việt Nam, quá trình tổng hợp coumarin được tiến hành trong dung môi xanh là chất lỏng ion họ imidazolium

Ngoài ra, các chất lỏng ion họ imidazolium bromide còn được sử dụng như một xúc tác hữu hiệu trong phản ứng ngưng tụ giữa 1,2-phenylenediamine và acetone để tổng hợp dẫn xuất 1,5-benzodiazepine Phản ứng đạt độ chuyển hóa và

độ chọn lọc cao (>98%) trong điều kiện êm dịu (45 oC, 3 h) với sự có mặt của hexyl-3-methylimidazolium bromide ([Hmim]Br) Nghiên cứu đã cho thấy phản ứng xảy ra không đáng kể (<1%) trong các thí nghiệm không sử dụng [Hmim]Br hoặc sử dụng các dung môi trung tính khác Mặc dù [Hmim]Br là xúc tác đồng thể, nhưng với khả năng hòa tan chọn lọc trong những dung môi hữu cơ khác nhau, ([Hmim]Br đã được thu hồi dễ dàng sau phản ứng và tái sử dụng đến 9 lần nhưng không có sự giảm đáng kể về hoạt tính của xúc tác

iii

ABSTRACT

In our study, 1-butyl-3-methylimidazolium bromide ([Bmim]Br) was used as

an efficient solvent for synthesis of coumarin derivatives The condensation of salicylaldehyde with methyl acetoacetate to form 3-acetylacoumarin afforded a high conversion of 86% at 100 0C after 3 h using 1-butyl-3-methylimidazolium bromide ionic liquid ([Bmim]Br) as a reaction medium in the absence of a catalyst Successful recycling of ionic liquids was also achieved for several times without significant degradation in efficiency According to our knowledge, this is the first time in Vietnam, the synthesis of coumarins conducted in the green solvent ionic liquids

Furthermore, imidazolium bromide-based ionic liquids was demonstrated to exhibit high catalytic activity in the condensation between 1,2-phenylenediamine and acetone to synthesize 1,5-bezodiazepine derivative Excellent conversions to 2,3-dihydro-2,2,4-trimethyl-1H-1,5-benzodiazepine were achieved in the reactions using 1-hexyl-3-methylimidazolium bromide ([Hmim]Br) as a catalyst under mild conditions after 3h The fact that negligible conversions were observed in the [HmimBr]-free reaction and those using other neutral traditional solvents Espeacially, thanks to the selective solubility of [HmimBr] in different solvents, this homogeneous catalyst was successfully recovered and reused for successive 9 runs with no significant loss in efficiency

iv

LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan tất cả phần thực nghiệm và kết quả trong luận văn thạc sĩ

“Ứng dụng chất lỏng ion họ imaidazolium trong tổng hợp các hợp chất dị vòng” là

do tôi thực hiện không có sao chép Nếu không đúng lời cam đoan, tôi xin chịu mọi hình thức kỷ luật của Nhà trường

v

MỤC LỤC

LỜI CẢM ƠN i

TÓM TẮT LUẬN VĂN ii

ABSTRACT iii

LỜI CAM ĐOAN iv

DANH MỤC BẢNG BIỂU vii

DANH MỤC HÌNH ẢNH viii

DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT x

LỜI GIỚI THIỆU xii

PHẦN 1 - TỔNG QUAN 1

1.1 Chất lỏng ion họ imidazolium 1

1.1.1 Giới thiệu chung về chất lỏng ion 1

1.1.2 Tổng hợp chất lỏng ion họ imidazolium 3

1.1.3 Ứng dụng của chất lỏng ion họ imidazolium trong tổng hợp hữu cơ 4

1.2 Phản ứng tổng hợp các dẫn xuất coumarin và 1,5-benzodiazepine 14

1.2.1 Dẫn xuất coumarin 14

1.2.2 Dẫn xuất benzodiazepine 17

1.3 Mục tiêu của đề tài 20

PHẦN 2 - THỰC NGHIỆM 22

2.1 Nội dung nghiên cứu 22

2.2 Tổng hợp chất lỏng ion 1-alkyl-3-methylimidazolium bromide ([Amim]Br) 23

2.3 Tổng hợp dẫn xuất coumarin trong chất lỏng ion họ imidazolium 24

2.3.1 Tổng hợp 3-acetylcoumarin 24

2.3.2 Các yếu tố khảo sát ảnh hưởng lên độ chuyển hóa của phản ứng 24

2.3.3 Quá trình thu hồi chất lỏng ion 25

2.3.4 Phương pháp xác định độ chuyển hoá của phản ứng và định danh sản phẩm 25

2.4 Tổng hợp benzodiazepines với chất lỏng ion họ imidazolium 26

2.4.1 Tổng hợp benzodiazepines 26

2.4.2 Các yếu tố khảo sát ảnh hưởng lên độ chuyển hóa của phản ứng 27

2.4.3 Quá trình thu hồi chất lỏng ion 27

vi

2.4.4 Phương pháp xác định độ chuyển hoá của phản ứng và xác định cấu

trúc sản phẩm 27

PHẦN 3 - KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 29

3.1 Phản ứng tổng hợp coumarin 29

3.1.1 Ảnh hưởng của nhiệt độ lên độ chuyển hóa của phản ứng 29

3.1.2 Ảnh hưởng của tỷ lệ mol tác chất tham gia phản ứng 30

3.1.3 Ảnh hưởng của chiều dài mạch alkyl gốc cation của chất lỏng ion 31

3.1.4 Ảnh hưởng gốc anion của chất lỏng ion 32

3.1.5 So sánh với các dung môi hữu cơ truyền thống khác 33

3.1.6 Ảnh hưởng của nhóm thế trên salicylaldehyde và nhóm hoạt động methylene lên độ chuyển hóa của phản ứng 34

3.1.7 Khảo sát khả năng thu hồi và tái sử dụng chất lỏng ion [Bmim]Br 35

3.2 Phản ứng tổng hợp 1H-1,5-benzodiazepine 36

3.2.1 Kết quả phân tích cấu trúc sản phẩm 36

3.2.2 Ảnh hưởng của nhiệt độ lên độ chuyển hóa của phản ứng 37

3.2.3 Ảnh hưởng của nồng độ xúc tác chất lỏng ion 38

3.2.4 Ảnh hưởng của tỷ lệ mol tác chất tham gia phản ứng 38

3.2.5 Ảnh hưởng của xúc tác chất lỏng ion khác nhau lên độ chuyển hóa 39

3.2.6 Ảnh hưởng của xúc tác khác nhau lên độ chuyển hóa 40

3.2.7 Ảnh hưởng của ketone khác nhau lên độ chuyển hóa của phản ứng 41

3.2.8 Khảo sát khả năng thu hồi và tái sử dụng chất lỏng ion [Hmim]Br 42

PHẦN 4 - KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 44

4.1 Kết luận 44

4.1.1 Khảo sát các điều kiện ảnh hưởng đến tổng hợp dẫn xuất coumarin trong dung môi là [Bmim]Br 44

4.1.2 Khảo sát các điều kiện ảnh hưởng đến tổng hợp dẫn xuất 1,5-benzodiazepine trong [Hmim]Br 44

4.2 Kiến nghị 45

TÀI LIỆU THAM KHẢO 46 PHỤ LỤC a

vii

DANH MỤC BẢNG BIỂU

Bảng 1.1 Phản ứng Diels–Alder thực hiện trong chất lỏng ion họ imidazolium có sự hỗ trợ

xúc tác rắn 5

Bảng 1.2 Phản ứng Henry giữa aldehyde (2.0 mmol) và nitromethane (5.0 mmol) với xúc

tác [Bmim]OH (20 mol%) trong 1h sau 5 lần sử dụng 9

Bảng 1.3 Kết quả khảo sát phản ứng giữa benzyl chloride và benzene sử dụng các xúc tác

khác nhaua 11

Bảng 1.4 Phản ứng cộng Markovnikov của 1.0 mmol dẫn xuất imidazole với 6 equiv vinyl

ester trong 1.0 ml ILs 13

Bảng 2.1 Các thông số của quá trình tổng hợp 3 loại chất lỏng ion [Amim]Br 23

viii

DANH MỤC HÌNH ẢNH

Hình 1.1 Cấu trúc cation thường gặp trong chất lỏng ion 3

Hình 1.2 Quy trình phổ biến để tổng hợp các chất lỏng ion dialkylimidazolium 4

Hình 1.3 Phản ứng Diels–Alder thực hiện trong chất lỏng ion họ imidazolium có sự hỗ trợ xúc tác rắn 5

Hình 1.4 Phản ứng giữa hợp chất alcohol với 3,4-dihydropyran (a) hoặc 2,3-dihydrofuran (b) trong chất lỏng ion 6

Hình 1.5 Phản ứng ghép đôi Suzuki có mặt xúc tác hạt nano Pd trong IL [Bmim]PF6 7

Hình 1.6 Hình ảnh TEM của hạt nano Pd(0) từ [PdCl2 (cod)] phân tán trong [Bmim]PF6: (a) một cụm hạt, (b) một đơn vị “hình sao” (c) “cánh sao” 7

Hình 1.7 Phản ứng oxi hóa rượu bởi xúc tác ruthenium trong IL 1-butyl-3-methylimidazolium hexafluorphosphate 8

Hình 1.8 Ảnh hưởng của các loại dung môi khác nhau lên độ chuyển hóa phản ứng tổng hợp biodiesel từ dầu đậu nành và methanol được xúc tác bởi Novozym 435 8

Hình 1.9 Phản ứng giữa 2.0 mmol aldehyde và 5.0 mmol nitromethane với xúc tác [Bmim]OH 20 mol% ở nhiệt độ phòng 9

Hình 1.10 Phản ứng tổng hợp dẫn xuất của diphenylmethane trong chất lỏng ion acid Lewis 10

Hình 1.11 Tổng hợp các dẫn xuất 1,1-diacetal sử dụng xúc tác chất lỏng ion 12

Hình 1.12 Phản ứng acyl hóa aldehyde sử dụng Ac2O trong xúc tác chất lỏng ion 12

Hình 1.13 Kết quả khảo sát việc tái sử dụng [Bmim]BF4 cho phản ứng Markovnikov của 1.0 mmol imidazole và 6 equiv vinyl acetate trong 1.0 ml [Bmim]BF4 ở 50 oC trong 24 giờ 13

Hình 1.14 Cấu trúc của benzopyrones 14

Hình 1.15 Ứng dụng của coumarin 14

Hình 1.16 Các dẫn xuất của coumarin được tìm thấy trong tự nhiên 15

Hình 1.17 Phản ứng giữa phloroglucinol và β-ketoester với sự có mặt ILs 16

Hình 1.18 Phản ứng Knoevenagel giữa 2-methoxybenzaldehyde và acid Meldrum trong dung môi DMF 16

Hình 1.19 Phản ứng Wittig tổng hợp coumarin 17

Hình 1.20 Phản ứng Reformatsky tổng hợp coumarin 17

Hình 1.21 Danh mục thuốc thông dụng của benzodiazepines 18

Hình 1.22 Phản ứng tổng hợp 1,5-benzodiazepines giữa o-phenylenediamine và ketone với xúc tác(Zn2+-mont) 19

Hình 1.23 Phản ứng o-phenylenediamines và ketone với xúc tác acid chloroacetic 19

Hình 1.24 Phản ứng giữa ketone và o-phenylenediamine với xúc tác HPW/SiO2 20

ix

Hình.1.25 Phản ứng giữa o-phenylenediamine và ketone với xúc tác silica sulfuric acid 20 Hình 1.26 Phản ứng giữa o-phenylenediamine và ketone với xúc tác Boron Sulfonic trong

dung môi H2O/EtOH 20

Hình 2.1 Phản ứng hình thành cấu trúc chất ỏng ion họ imidazolium 22

Hình 3.1 Dẫn xuất courmarin được tổng hợp bằng phản ứng ứng tụ và đóng vòng giữa

salicylaldehyde và nhóm hoạt động methylene 29

Hình 3.2 Ảnh hưởng của nhiệt độ lên độ chuyển hóa của phản ứng salicylaldehyde và

methyl acetoacetate 30

Hình 3.3 Ảnh hưởng của tỷ lệ mol salicylaldehyde:methyl acetoacetate lên độ chuyển hóa

của phản ứng salicylaldehyde và methyl acetoacetate ở 100 oC 31

Hình 3.4 Ảnh hưởng của chiều dài mạch alkyl gốc cation của chất lỏng ion lên độ chuyển

hóa của phản ứng salicylaldehyde và methyl acetoacetate 32

Hình 3.5 Ảnh hưởng của các anion khác nhau của chất lỏng ion lên độ chuyển hóa của

phản ứng salicylaldehyde và methyl acetoacetate 32

Hình 3.6 Ảnh hưởng của các dung môi khác nhau lên độ chuyển hóa của phản ứng

salicylaldehyde và methyl acetoacetate 33

Hình 3.7 Ảnh hưởng của nhóm thế trên salicylaldehyde lên độ chuyển hóa của phản ứng

Hình 3.11 Cấu trúc của 2,3-dihydro-2,2,4-trimethyl-1H-1,5-benzodiazepine 36

Hình 3.12 Ảnh hưởng của nhiệt độ lên độ chuyển hóa của phản ứng o-phenylenediamine

x

DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT

[Amim]Br 1-alkyl-3-methylimidazolium bromide

[Amim]BF4 1-alkyl-3-methylimidazolium tetrafluoroborate

[Amim]PF6 1-alkyl-3-methylimidazolium hexafluorophosphate

[Bmim]Br 1-Butyl-3-methylimidazolium bromide

[Bmim]OH 1-Butyl-3-methylimidazolium hydroxide

[Bmim]BF4 1-Butyl-3-methylimidazolium tetrafluoroborate

[Bmim]PF6 1-Butyl-3-methylimidazolium hexafluorophosphate

DMF N,N-Dimethylformamide

[Emim]BF4 1-Etyl-3-methylimidazolium tetrafluoroborate

[Emim]PF6 1-ethyl-3-methylimidazolium hexafluorophosphate

[Emim]TfO 1-Etyl-3-methylimidazolium trifluoromethanesulfonate

[Hmim]HSO4 1-H-3-methyl-imidazolium hydrogen sulfate

[Hmim]PF6 1-Hexyl-3-methylimidazolium hexafluorophosphate

[Omim]PF6 1-Octyl-3-methylimidazolium hexafluorophosphate

xii

Hóa học xanh đang là xu hướng phát triển tất yếu của thế giới khi môi trường sống ngày càng ô nhiễm Ở các quốc gia phát triển, hóa học xanh đã được phổ biến

từ đầu thế kỉ XX nhưng với các nước nghèo và đang phát triển chưa được quan tâm hoặc có thì cũng hạn chế Việt Nam, một trong những nước đang phát triển cũng bắt đầu quan tâm đến lĩnh vực này

Chất lỏng ion được biết đến như một lựa chọn “xanh” để thay thế cho các dung môi hữu cơ thông thường nhờ vào những tính chất hóa lý nổi bật như có áp suất hơi rất thấp, độ bền nhiệt cao, có khả năng hòa tan được nhiều hợp chất vô cơ

và hữu cơ [1] Mỗi năm, hàng ngàn công trình nghiên cứu về các phương diện khác nhau của chất lỏng ion nói chung và việc sử dụng chất lỏng ion làm dung môi xanh cho tổng hợp hữu cơ nói riêng đã được công bố trên các tạp chí chuyên ngành quốc

tế có uy tín Trong đó, chất lỏng ion nguồn gốc từ muối dialkylimidazolium bất đối xứng được nghiên cứu khá phổ biến với những ứng dụng trong nhiều lĩnh vực khác nhau như tổng hợp hữu cơ, xúc tác, kỹ thuật điện hoá, hoá phân tích [1-6]

Các hợp chất dị vòng luôn thu hút sự quan tâm nghiên cứu của các nhà khoa học bởi hoạt tính sinh học hữu ích của nó mang lại Trong đó, coumarin thuộc họ benzopyrone có khả năng chống viêm, kháng oxi hóa, chống dị ứng, chống đông máu, kháng khuẩn, tiêu diệt virus và các tế bào ung thư Hiện nay, các dẫn xuất của coumarin và những chất có cấu trúc tương tự vẫn đang được quan tâm nghiên cứu

về các phương pháp tổng hợp và hoạt tính mới của chúng trong y học [7-9] Theo phương pháp phổ biến, coumarin được tổng hợp trong các dung môi truyền thống độc hại, khó thu hồi, tái sử dụng và cần sự hỗ trợ của acid hay base [8, 10, 11] Một hợp chất khác cũng nhận được nhiều sự chú ý của các nhà nghiên cứu do

có nhiều ứng dụng trong y học, thương mại và chất trung gian cho các hợp chất quan trọng trong tổng hợp hữu cơ là benzodiazepine Hoạt tính sinh học của chúng

có thể gây ra buồn ngủ, chống lo âu, chống co giật, giãn cơ [12-14] Chính các tính chất này làm cho benzodiazepine hữu ích và được chỉ định dùng trong y tế hay nha khoa Thông thường để tổng hợp benzodiazepine cần phải có sự hỗ trợ của xúc tác

1

1.1 Chất lỏng ion họ imidazolium

1.1.1 Giới thiệu chung về chất lỏng ion

Chất lỏng ion được định nghĩa là những chất lỏng chỉ chứa toàn bộ ion mà không có phần tử trung hòa trong đó [2, 16] Hay nói cách khác ILs là những muối dạng lỏng ở điều kiện thường (dưới 100o

C), thường gặp nhất là những muối có chứa cation hữu cơ như tetraakylammonium, alkylpyridium, 1,3-dialkylim-idazolium [16]

Chất lỏng ion được xem là dung môi có nhiều ưu điểm bởi vì tính chất của ILs

dễ dàng thay đổi theo mục đích của người sử dụng, do các yếu tố như nhiệt độ nóng chảy, độ nhớt, tỷ trọng, cân bằng ái nước - ái dầu trong các ứng dụng là khác nhau Những thông số này có thể được điều chỉnh bằng cách thay đổi cấu trúc của các cation và anion hình thành nên chất lỏng ion [16] Nhờ các tính chất hoá lý có thể thay đổi được như trên mà chất lỏng ion được xem như là những dung môi xanh và

là một giải pháp mới trong tổng hợp hữu cơ hiện đại [1] Các tính chất của ILs [16]

 Các chất lỏng ion có độ bền nhiệt cao và không bị phân hủy vì nhiệt trong một khoảng nhiệt độ khá rộng Vì vậy, có thể thực hiện các phản ứng đòi hỏi nhiệt độ cao trong chất lỏng ion một cách hiệu quả

 Các chất lỏng ion hoàn toàn không bay hơi và có áp suất hơi không đáng kể Do đó, chúng không gây ra các vấn đề liên quan đến cháy nổ,

an toàn cho người vận hành cũng như đối với môi trường sống

 Các chất lỏng ion có khả năng hòa tan một dãy khá rộng các chất hữu

cơ, chất vô cơ cũng như các phức kim loại

 Các chất lỏng ion có khả năng hòa tan khá tốt các khí như H2, O2, CO,

CO2 Do đó chúng làm dung môi có nhiều hứa hẹn cho các phản ứng cần sử dụng pha khí như hydrogen hóa xúc tác, carbonyl hóa, hydroformyl hóa, oxy hóa bằng không khí

 Độ tan của chất lỏng ion phụ thuộc vào bản chất cation và anion tương ứng Bằng cách thay đổi cấu trúc của các ion này, có thể điều chỉnh độ tan của chúng phù hợp với yêu cầu

2

 Các chất lỏng ion mặc dù phân cực nhưng thông thường không tạo phức phối trí với các hợp chất cơ kim, các enzyme và với các hợp chất hữu cơ khác

 Nhờ có tính chất ion, rất nhiều phản ứng hữu cơ thực hiện trong dung môi chất lỏng ion thường có tốc độ phản ứng lớn hơn so với trường hợp

sử dụng các dung môi thông thường, đặc biệt là khi có sự hỗ trợ của vi sóng

 Hầu hết các chất lỏng ion có thể được lưu trữ trong một thời gian dài

mà không bị phân hủy

 Các chất lỏng ion là dung môi có nhiều triển vọng cho các phản ứng cần độ chọn lọc quang học tốt Có thể sử dụng các chất lỏng ion có cấu trúc bất đối xứng để điều chỉnh độ chọn lọc quang học của phản ứng

 Các chất lỏng ion chứa chloroaluminate ion là những Lewis acid mạnh,

có khả năng thay thế cho các acid độc hại như HF trong nhiều phản ứng cần sử dụng xúc tác acid

 Bên cạnh đó, một tính chất khác góp phần xếp loại chất lỏng ion đứng cùng với các dung môi xanh khác là khả năng thu hồi và tái sử dụng xúc tác hòa tan trong IL, đặc biệt là các xúc tác phức của các kim loại chuyển tiếp

Mặc dù chất lỏng ion được phát hiện khá sớm nhưng khái niệm chất lỏng ion chỉ mới được đề cập, khi các nhà khoa học bắt đầu quan tâm hàng loạt vấn đề gây ô nhiễm môi trường từ việc sử dụng các dung môi truyền thống trong tổng hợp hữu cơ

và công nghệ tách chiết, các tai nạn cháy nổ [17]

Nhìn chung, chất lỏng ion thường được cấu tạo từ một cation hữu cơ và một anion hữu cơ hoặc vô cơ [2, 16, 18]

 Cation: các cation thường gặp trong cấu trúc chất lỏng ion như là ammonium, sulfonium, phosphonium, imidazolium, pyridinium, pyrrolidinium, thiazolium, oxazolium hay pyrazolium

3

Hình 1.1 Cấu trúc cation thường gặp trong chất lỏng ion

 Anion: các anion thường gặp của chất lỏng ion ngoài một số ít các anion halide (Cl-, Br-, I-) còn có các anion khác nữa như AlCl4-, AlCl7-, BF4-,

PF6-, SbF6-, [(CF3SO2)2N]-, CF3SO2-N--COCF3, ROSO3-, RSO3-

1.1.2 Tổng hợp chất lỏng ion họ imidazolium

Chất lỏng ion họ imidazolium được tổng hợp chủ yếu bằng hai giai đoạn chính Giai đoạn I tạo ra chất lỏng ion chứa cation imidazolium từ các dẫn xuất imidazole bằng phản ứng N-alkyl hóa với các dẫn xuất alkylhalide Giai đoạn II là trao đổi anion halide với các ion khác để hình thành chất lỏng mong muốn Trong suốt quá trình tổng hợp chất lỏng ion từ giai đoạn I đến giai đoạn II, tùy thuộc vào tính chất và độ tan của chất lỏng ion, chất lỏng ion được tinh chế và cô lập bằng các phương pháp khác nhau Do các chất lỏng ion này không bay hơi nên không thể tinh chế chúng bằng phương pháp chưng cất như các dung môi hữu cơ truyền thống Các tác chất dư được trích ly khỏi chất lỏng ion bằng một dung môi hữu cơ khác Ngoài

ra, các chất lỏng ion này có thể được tinh chế bằng cách hòa tan chúng trong các dung môi như acetonitrile hoặc tetrahydrofuran, sau đó xử lý với than hoạt tính để hấp thụ các tạp chất và cuối cùng đuổi dung môi dưới áp suất thấp [18, 19]

Cụ thể, với chất lỏng ion họ 1-alkyl-3-methyllimidazolium, giai đoạn 1 được thực hiện bằng phản ứng alkyl hóa giữa N-methylimidazolium và n-alkylhalide

4

trong điều kiện gia nhiệt thông thường trong các dung môi hữu cơ Hiện nay, phương pháp tổng hợp được cải tiến nhờ sự hỗ trợ của vi sóng trong điều kiện phản ứng không dung môi Tác giả R S Varma đã thực hiện tổng hợp chất lỏng ion họ imidazolium với điều kiện có hỗ trợ vi sóng như trên và hiệu suất thu được đạt trên

70 %, có trường hợp lên đến 94 % chỉ trong hai phút Trong khi đó để đạt được hiệu suất tương tự như vậy thì thời gian phản ứng cần đến năm giờ đối với phương pháp gia nhiệt thông thường [20] Ưu điểm của phương pháp này là không cần phải dùng

dư một lượng tác nhân alkyl halide như phương pháp gia nhiệt truyền thống Đồng thời khá an toàn cho người vận hành và môi trường do không sử dụng dung môi hữu cơ dễ bay hơi Chất lỏng ion tạo thành có thể được trao đổi với các anion khác như: PF6-, BF4- hay AlCl4- để tạo thành các chất lỏng ion có tính chất và ứng dụng

đa dạng [21]

Hình 1.2 Quy trình phổ biến để tổng hợp các chất lỏng ion dialkylimidazolium

1.1.3 Ứng dụng của chất lỏng ion họ imidazolium trong tổng hợp hữu cơ

Ngày nay, ILs được sử dụng trong nhiều lĩnh vực khác nhau [1-6]:

5

Một trong những ứng dụng quan trọng nhất của ILs là làm dung môi cho các phản ứng hữu cơ (phản ứng ái nhân và ái điện tử), phản ứng được xúc tác bởi các kim loại chuyển tiếp [22, 23] Ngoài ra, ILs còn là dung môi cho các phản ứng hydro hoá, hydroformyl hoá, epoxy hóa, đime hóa olefine, polymer hóa gốc tự do, Friefel-Crafts, Diel-Alder, Heck, … [2, 5, 16, 24, 25] Dưới đây trình bày một số ứng dụng nổi bật sử dụng chất lỏng ion họ imidazolium trong tổng hợp hữu cơ

1.1.3.1 Ứng dụng làm dung môi

Phản ứng Diels–Alder là một trong những phương pháp quan trọng nhất trong tổng hợp hữu cơ để làm tăng mạch carbon Tác giả López đã nghiên cứu thực hiện phản ứng Diels–Alder bất đối xứng giữa cyclopentadiene với methyl vinyl ketone (MVK) trong các chất lỏng ion họ imidazolium khác nhau (Hình 1.3) [26] Phản ứng được thực hiện với các xúc tác rắn như alumina, silica gel và K-10 montmorillonite Kết quả cho thấy hiệu suất đạt được rất tốt trên 80 %, với xúc tác K-10 montmorillonite là cho kết quả tốt nhất (hiệu suất 99% trong 30 phút), trong khi các xúc tác khác là 3h và hiệu suất thấp hơn (79-95 %)

Hình 1.3 Phản ứng Diels–Alder thực hiện trong chất lỏng ion họ imidazolium có sử

dụng xúc tác

Bảng 1.1 Phản ứng Diels–Alder thực hiện trong chất lỏng ion họ imidazolium

STT Chất lỏng ion Hiệu suất Endo:exo

Không xúc tác

xúc tác MW Không

xúc tác

xúc tác

cơ có cấu trúc phức tạp cho các hợp chất có nguồn gốc tự nhiên Phản ứng giữa cinamyl alcohol với 3,4-dihydro-2H-pyran trong chất lỏng ion sử dụng 5 mol % xúc tác InCl3 ở nhiệt độ thường cho hiệu suất sản phẩm 92 %

Hình 1.4 Phản ứng alcohol với 3,4-dihydropyran (a) hoặc 2,3-dihydrofuran (b)

trong chất lỏng ion

Tương tự, rất nhiều hợp chất alcohol có cấu trúc khác nhau chứa các liên kết đôi trong phản ứng có thể được chuyển hóa thành các dẫn xuất ether tương ứng Điều kiện thực hiện phản ứng rất êm dịu, đảm bảo các liên kết đôi trong phân tử không bị polymer hóa hoặc đồng phân hóa, và nhóm chức được bảo vệ khi các nhóm này không bền với acid khác Điều này không thể đảm bảo được trong các điều kiện phản ứng thông thường trước đây Một ưu điểm khác là sau phản ứng, chất lỏng ion có chứa xúc tác được thu hồi và tái sử dụng nhiều lần mà hiệu suất không thay đổi đáng kể, ví dụ trường hợp phản ứng giữa cinnamyl alcohol với 3,4-dihydro-2H-pyran cho hiệu suất 92 % ở lần sử dụng đầu tiên, 91 %, 92 %, 91 % và

90 % ở lần thứ hai – thứ năm

Một phản ứng ghép đôi carbon-carbon khác đã và đang được quan tâm nghiên cứu thực hiện trong chất lỏng ion là phản ứng Suzuki với sản phẩm hình thành là các dẫn xuất của biphenyl Tác giả J Durand đã thực hiện phản ứng Suzuki trong

7

các chất lỏng ion họ imidazolium hexafluorophosphate với xúc tác là hạt nano palladium [18]

Hình 1.5 Phản ứng ghép đôi Suzuki có mặt xúc tác hạt nano Pd trong IL [Bmim]PF 6

Theo đó, hạt nano Pd được hình thành trong [Bmim]PF6 bằng phản ứng khử phức [PdCl2(cod)] về Pd(0) dưới khí quyển hidro Kết quả phân tích TEM thể hiện các cụm hạt hình sao của Pd(0) được hình thành trong chất lỏng ion bao gồm nhiều hạt nhỏ có đường kính từ 6-8 nm (Hình 1.6) Như vậy, chất lỏng ion trong nghiên cứu này không những làm dung môi của phản ứng Suzuki mà còn đóng vai trò chất làm ổn định và phân tán xúc tác Pd(0) [22, 24, 25]

Hình 1.2 Hình ảnh TEM của hạt nano Pd(0) từ [PdCl 2 (cod)] phân tán trong [Bmim]PF 6 : (a) một cụm hạt, (b) một đơn vị ―hình sao‖ (c) ―cánh sao‖

Thay vì sử dụng xúc tác Ru (IV), tác giả P A Jacobs đã sử dụng xúc tác Ru (II) và Ru (III) cho phản ứng oxy hoá alcohol trong một số chất lỏng ion khác nhau [28] Phản ứng đầu tiên được nghiên cứu là phản ứng oxy hóa 1-phenylethanol thành acetophenone trong chất lỏng ion ở 80 oC với tác nhân oxy hóa là oxygen với thời gian phản ứng là 5 giờ (Hình 1.7) Kết quả nghiên cứu cho thấy với các chất lỏng ion 1-butyl-3-methylimidazolium tetrafluoroborate hoặc hexafluorophosphate,

sử dụng xúc tác RuCl3 hoặc RuCl2(PPh3)3 thì phản ứng xảy ra không đáng kể Thay dung môi bằng 1-butyl-3-methylimidazolium chloride với cùng điều kiện cũng chỉ cho hiệu suất phản ứng khoảng 15 – 17 % Tuy nhiên, phản ứng thực hiện trong dung môi là tetramethylammonium hydroxide hoặc Aliquat 336 (tricaprylyl methyltrioctylammonium chloride) cho hiệu suất cao hơn một cách đáng kể, đạt 99

8

% nếu sử dụng xúc tác phức RuCl2(PPh3)3 Trong đó, phản ứng thực hiện trong Aliquat 336 cho hiệu suất cao hơn Có thể thay thế oxygen bằng không khí để làm tác nhân oxy hóa Tuy nhiên, trong trường hợp này, xúc tác trong chất lỏng ion bị mất hoạt tính nhanh trong quá trình thu hồi và tái sử dụng Tương tự như vậy, tác giả Tang thực hiện phản ứng oxy hóa 1-tetralol thành 1-tetralone bằng xúc tác RuCl3 trong chất lỏng ion 1-butyl-3-methylimidazolium hexafluorophosphate ở nhiệt độ thường Với tác nhân oxy hóa là tert-butyl peroxide, phản ứng cho hiệu suất 92 %, cao hơn trường hợp sử dụng tác nhân hydrogen peroxide

H Ha và các đồng nghiệp đã tổng hợp thành công biodiesel (fatty acid methyl esters – FAMEs) từ dầu đậu nành bằng enzyme lipase Candida antarctica cố định trên nhựa acrylic (Novozym 435) trong chất lỏng ion [1]

Hình 1.8 Ảnh hưởng của các loại dung môi khác nhau lên độ chuyển hóa phản ứng tổng

hợp biodiesel từ dầu đậu nành và methanol được xúc tác bởi Novozym 435

9

Để tìm ra dung môi thích hợp nhất, 23 loại chất lỏng ion khác nhau đã được sử dụng so sánh với dung môi tert-butanol và điều kiện không có dung môi [Emim]TfO cho hiệu suất cao gấp 3 lần so với quá trình không sử dụng dung môi và cao hơn cả tert-butanol cũng như chất lỏng ion gốc [PF6] hay [Tf2N] Sau 12 giờ, độ chuyển hóa của FAMEs trong [Emim][TfO] đạt 80 % trong khi trong tert-butanol chỉ là 65 % ở 60 oC (Hình1.8)

1.1.3.2 Ứng dụng làm xúc tác

Năm 2008, tác giả Wu đã nghiên cứu sử dụng chất lỏng ion làm xúc tác cho phản ứng Henry Đây là phương pháp thuận lợi cho ghép trực tiếp carbon – carbon hình thành ancol bậc hai Phản ứng được thực hiện giữa 4-nitrobenzaldehyde và nitromethane sử dụng 1-methyl-3-butylimidazolium hydroxide ([Bmim]OH) làm xúc tác (Hình 1.9)

Hình 1.9 Phản ứng giữa 2.0 mmol aldehyde và 5.0 mmol nitromethane với xúc tác

[Bmim]OH 20 mol% ở nhiệt độ phòng

Phản ứng có nhiều ưu điểm như điều kiện phản ứng êm dịu, hiệu suất cao, thời gian ngắn ở nhiệt độ phòng Kết quả khảo sát cho thấy ở tỉ lệ N1:N2  1:2,5 trong thời gian 1h hiệu suất có thể đạt 91 % [19] Ngoài ra, tác giả cũng khảo sát ảnh hưởng của các hệ xúc tác khác như NaOH/THF, NaOH/EtOH, NaOH/DMF và [Bmim]Br, [Bmim]BF4, [bpy]BF4 nhưng phản ứng không xảy ra mặc dù thời gian kéo dài 6h

Bảng 1.2 Phản ứng Henry giữa aldehyde (2.0 mmol) và nitromethane (5.0 mmol) với xúc

tác [Bmim]OH (20 mol%) trong 1h sau 5 lần sử dụng

10

Sau phản ứng, công việc thu hồi và tái sử dụng xúc tác được triển khai Chất lỏng ion còn lại trong bình phản ứng rửa với dung môi ethyl acetate, sấy khô loại dung môi, nước và sử dụng lại cho các lần tiếp theo Sau 5 lần sử dụng, hiệu suất cô lập của sản phẩm giảm không đáng kể (Bảng 1.2)

Các dẫn xuất của diphenylmethane được tổng hợp qua phản ứng benzyl hóa Friedel-Crafts là nguyên liệu quan trọng cho ngành dược phẩm và hóa chất [30] Diphenylmethane được sử dụng làm chất định hương và tạo hương trong mỹ phẩm, giúp tăng hoạt tính của thuốc trừ sâu, cải thiện độ bền nhiệt của polyester và còn là một dung môi phổ biến trong kỹ thuật hữu cơ [30, 31] Với những ứng dụng quan trọng, phản ứng benzyl hóa điều chế nên diphenylmethane cũng như các dẫn xuất khác luôn thu hút sự quan tâm của các nhà khoa học ở những khía cạnh khác nhau, đặc biệt là xúc tác trong phản ứng Trước đây, các acid như H2SO4, HF, FeCl3, ZnCl2 được sử dụng như những xúc tác phổ biến cho phản ứng này Tuy nhiên, chúng rất độc hại, ăn mòn thiết bị và gây ra những vấn đề về môi trường Để khắc phục những nhược điểm này, xúc tác acid được tẩm trên chất mang rắn đã được thay thế nhưng điều kiện phản ứng khó khăn hơn [30]

Hình 1.10 Phản ứng tổng hợp dẫn xuất diphenylmethane trong chất lỏng ion acid Lewis

D Yin và các cộng sự đã thực hiện phản ứng benzyl hóa Friedel-Crafts giữa benzyl chloride với benzene và các dẫn xuất tương ứng trong chất lỏng ion 1-butyl-

1-butyl-3-methylimidazolium chloride-FeCl3 (BmimCl-FeCl3) và zolium chloride-FeCl2 (BmimCl-FeCl2) đóng vai trò dung môi và xúc tác cho phản ứng [30] Qua khảo sát, dễ dàng nhận thấy rằng nhiệt độ và thời gian đều ảnh hưởng đến hiệu suất và độ chọn lọc của phản ứng Ở nhiệt độ 25 oC, độ chuyển hóa 57.3 % đạt được sau 47 giờ và độ chọn lọc cho sản phẩm monoalkyl hóa là 68.7 %, nhưng sau 2 giờ, phản ứng xảy ra hoàn toàn với độ chọc lọc trên 98 % ở 80 oC Ảnh hưởng chất nền acid Lewis khác nhau trong chất lỏng ion cũng được khảo sát, kết quả cho

Độ chọn lọc (%)

Một loại phản ứng khác được quan tâm nghiên cứu trong điều kiện sử dụng chất lỏng ion có tính acid là phản ứng tổng hợp các dẫn xuất 1,1-diacetal từ hợp chất carbonyl Đây là một trong những phương pháp bảo vệ nhóm chức carbonyl trong tổng hợp hữu cơ Bên cạnh đó các hợp chất này còn là những hợp chất trung gian được sử dụng để tổng hợp nhiều hợp chất hữu cơ có giá trị khác [32] Các quy trình truyền thống tổng hợp trước đây có nhiều nhược điểm sau: sử dụng acid mạnh,

sử dụng điều kiện có tính oxy hóa mạnh, nhiệt độ phản ứng cao, thời gian phản ứng kéo dài, tác chất đắt tiền và có độc tính cao Tác giả Hajipour đã nghiên cứu sử dụng chất lỏng ion trên cơ sở imidaazolium hydrogen sulfate làm xúc tác cho phản ứng tổng hợp 1,1-diacetal từ hợp chất aldehyde thơm và acetic anhydride trong điều

12

kiện không dung môi ở nhiệt độ thường [33] (Hình 1.11) Các phản ứng được khảo sát có hiệu suất cao trong điều kiện êm dịu hơn so với quy trình thuyền thống

Hình 1.11 Tổng hợp các dẫn xuất 1,1-diacetal sử dụng xúc tác chất lỏng ion

Ngoài ra, kết quả nghiên cứu cho thấy xúc tác có độ chọn lọc đối với các hợp chất aldehyde so với hợp chất ketone Ví dụ đối với hỗn hợp benzaldehyde và acetophenone với tỷ lệ mol 1:1 chỉ có benzaldehyde tham gia phản ứng với hiệu suất 100 % (Hình 1.12) Bên cạnh đó, xúc tác sử dụng không có tính oxy hóa mạnh,

ít ăn mòn và ít độc hại hơn các xúc tác truyền thống sử dụng cho phản ứng này

Hình 1.12 Phản ứng acyl hóa aldehyde sử dụng Ac 2 O trong xúc tác chất lỏng ion

Sau đó, J M Xu cùng các đồng nghiệp đã sử dụng chất lỏng ion họ imdazolium làm dung môi – xúc tác cho phản ứng cộng Markovnikov của các hợp chất dị vòng vào vinyl ester để hình thành các dẫn xuất có hoạt tính sinh học ứng dụng trong dược phẩm [34] Nghiên cứu đã lần lượt khảo sát khả năng xúc tác của các chất lỏng ion có gốc anion khác nhau Kết quả cho thấy, hiệu suất phản ứng phụ thuộc vào cấu trúc của chất lỏng ion, ví dụ trong chất lỏng ion PF6- phản ứng không xảy ra, ngược lại, phản ứng đạt hiệu suất trên 95 % khi sử dụng chất lỏng ion gốc

BF4- Ở 25 oC, phản ứng cũng xảy ra tốt mặc dù cần thời gian lâu hơn để đạt kết quả trên 95 % Để chứng minh tác dụng xúc tác của chất lỏng ion gốc BF4, tác giả đã tiến hành thực hiện phản ứng trong dung môi DMSO và trong điều kiện không có dung môi Sau 4 ngày, ở 50 oC, khi không sử dụng dung môi, kết quả phân tích TLC

và HPLC hoàn toàn không ghi nhận vết sản phẩm được tạo thành, trong khi, với dung môi DMSO, hiệu suất đạt được chỉ là 0.3 % (Bảng 1.4)

Phản ứng được mở rộng trên nhiều dẫn xuất khác nhau của imidazole để khảo sát ảnh hưởng của nhóm thế lên hiệu suất phản ứng Kết quả cho thấy khi có nhóm nitro khả năng phản ứng giảm (100 % sau 12 giờ) và tốc độ phản ứng chậm khi tăng

13

chiều dài gốc acid béo của vinyl ester Sau năm lần sử dụng, [Bmim]BF4 vẫn duy trì hoạt tính và hiệu suất phản ứng đạt 97 % (Hình 1.13) Chất lỏng ion [Bmim]BF4 đã thể hiện hoạt tính xúc tác tốt và hứa hẹn để thay thế cho những xúc tác base hay acid truyền thống trước đây trong phản ứng cộng Markovnikov

Bảng 1.4 Phản ứng cộng Markovnikov của 1.0 mmol dẫn xuất imidazole với 6 equiv vinyl

ester trong 1.0 ml ILs

STT Xúc tác Nhiệt độ Thời gian (h) Hiệu suất cô lập

Hình 1.13 Kết quả khảo sát việc tái sử dụng [Bmim]BF 4 cho phản ứng Markovnikov của 1.0 mmol imidazole và 6 equiv vinyl acetate trong 1.0 ml [Bmim]BF 4 ở 50 o C trong 24 giờ

14

1.2 Phản ứng tổng hợp các dẫn xuất coumarin và 1,5-benzodiazepine

1.2.1 Dẫn xuất coumarin

1.2.1.1 Giới thiệu chung

Coumarin là nhóm hợp chất tự nhiên đƣợc tìm thấy trong các nguồn thực vật

ở dạng dẫn xuất benzopyrone nhƣ rau xanh, trái cây, các loại hạt, đậu, trà, cà phê, trà và đƣợc phân lập vào năm 1820 [7, 35] Cấu tạo của nó gồm một vòng benzene

và một vòng pyrone (Hình 1.14) Benzopyrone có thể là benzo-α-pyrones mà coumarin là thành phần chính, còn benzo- -pyrones chủ yếu là flavonoid [7]

Hình 1.14 Cấu trúc của benzopyrones

Coumarin là một trong những hợp chất dị vòng có nhiều ứng dụng quan trọng, đặc biệt là trong y học và sinh học Các nhà khoa học đã nhận thấy các dẫn xuất coumarin có hoạt tính sinh học rất mạnh, có thể đƣợc ứng dụng trong y học Coumarin có khả năng chống viêm, kháng oxi hóa, chống dị ứng, chống đông máu, kháng khuẩn, tiêu diệt virus và các tế bào ung thƣ (Hình 1.15) [7-9] Ngoài ra, coumarin còn có thể đƣợc sử dụng làm phụ gia thực phẩm và mỹ phẩm [30, 36]

chống ung thƣ

chống oxi hóa

chống dị ứng

15

Hình 1.16 Các dẫn xuất của coumarin được tìm thấy trong tự nhiên

(+) - Calanolide A, (+)-Cordatolide A, là những hợp chất tự nhiên có khả

năng ngăn cản sự phát triển của virus HIV Chất này được tách từ cây Calophyllum lanigerum hoặc C Cordatooblangum và rất hạn chế nên chỉ được sử dụng trong lâm

sàng thử hoạt tính chống HIV Tương tự chất (+)-inophyllum B cũng là chất kháng

HIV được tách từ cây C Inophyllum Carbochromen là một loại thuốc giãn mạch

vành và có khả năng tăng lưu lượng máu cơ tim làm giảm các cơn nhồi máu cơ tim

Còn chất Ayapin lần đầu tiên được tách từ Ayapana triplinervis có hoạt tính chống

máu đông nên được ứng dụng làm thuốc chống huyết khối [37, 38] Gần đây, chất này được biết đến là kháng tế bào ung thư nên tương lai Ayapin sẽ đem lại niềm hy vọng cho những bệnh nhân ung thư [37]

Ngày nay, các dẫn xuất của coumarin (Hình 1.16) và những chất có cấu trúc tương tự vẫn đang được quan tâm nghiên cứu về các phương pháp tổng hợp và hoạt tính sinh học khác nhau của chúng [7, 9]

1.2.1.2 Các phương pháp tổng hợp gần đây

Với giá trị ứng dụng vô cùng to lớn, trong khi nguồn nguyên liệu từ tự nhiên không cung cấp đủ cho nhu cầu, do đó, các dẫn xuất họ coumarin đã trở thành mục tiêu nghiên cứu quan trọng của các phòng thí nghiệm tổng hợp hữu cơ và dược phẩm Cho đến nay, một số phương pháp hiệu quả để tổng hợp coumarin đã được

16

đề xuất và ứng dụng rộng rãi bao gồm phản ứng ngưng tụ Pechmann, phản ứng Perkin, Wittig, Reformatsky và phản ứng ngưng tụ Knoevenagel [39-41]

Phản ứng ngưng tụ Von Pechmann

Coumarin và các dẫn xuất ngày càng thu hút sự quan tâm của các nhà khoa học với nhiều ứng dụng trong lĩnh vực dược phẩm Phản ứng Pechmann tổng hợp coumarin với xúc tác acid được xem là công cụ hiệu quả và đơn giản được sử dụng phổ biến để tổng hợp các dẫn xuất khác nhau của coumarin [42] Tuy nhiên, các xúc tác acid đồng thể gây ra các vấn đề về ô nhiễm môi trường cũng như khó khăn trong việc tái sử dụng xúc tác [31] Hamid Reza Shaterian và các cộng sự đã sử dụng chất lỏng ion có anion là acid Bronsted họ imidazolium như 2‐pyrrolidonium hydrogensulfate ([Hnmp][HSO4]) [A] , N‐methyl‐2‐pyrrolidonium hydrogen sulfate ([NMP][HSO4]) [B], N‐methyl‐2‐pyrrolidonium dihydrogen phosphate ([NMP][H2PO4]) [C] , (4‐sulfobutyl)tris(4‐ sulfophenyl) phosphonium hydrogen sulfate [D], và triphenyl(propyl‐3‐sulfonyl) phosphonium toluenesulfonate [E] đóng vai trò xúc tác cho phản ứng ngưng tụ Pechmann giữa phloroglucinol và β-ketoester

đã đạt hiệu quả cao ở điều kiện thường [43]

Hình 1.17 Phản ứng giữa phloroglucinol và β-ketoester với sự có mặt ILs

17

được tác giả Rouessac thực hiện tổng hợp với xúc tác rắn ZnO ở 80 oC và dung dịch

H2SO4 lạnh [44] Gần đây, Salunkhe và các đồng nghiệp cũng đã tổng hợp coumarin-3-carboxylic acid sử dụng xúc tác là chất lỏng ion [Hmim]Tfa [45]

Phản ứng Wittig

Phản ứng nội phân tử Wittig được sử dụng rộng để thực hiện ghép C-C trong các hợp chất tự nhiên Upadhyay và cộng sự lần đầu tiên ứng dụng triphenyl (α-carboxymethylene) phosphorane imidazolide để tổng hợp courmarin với phenolic chứa nhóm ortho-carbonyl [37]

1.2.2.1 Giới thiệu chung

Benzodiazepine là các hợp chất dị vòng có tên thông thường là “benzo”, thường viết tắt là “BZD” có cấu trúc hóa học chính gồm một vòng benzene và một vòng diazepine [12] Các benzodiazepine tác động lên chất dẫn truyền thần kinh trung ương gamma-amino butyric acid (GABA-A), kết quả là gây ngủ, chống lo âu, chống co giật, giãn cơ [12-14], và khi sử dụng ở liều cao chất này cho thấy gây mất

18

trí nhớ Chính các tính chất này làm cho benzodiazepine hữu ích trong điều trị lo âu, mất ngủ, kích động, co giật, co thắt cơ và được chỉ định dùng trong y tế hay nha khoa [12]

Ngoài ra, benzodiazepine cũng được biết đến trong ngành thương mại như nhuộm sợi acrylic hoặc đóng vai trò chất trung gian quan trọng tổng hợp các hợp chất vòng khác như triazolo-, oxazino-, -oxadiazolo hoặc furano-benzodiazepin [12, 13, 45, 46]

Benzodiazepine tình cờ được Leo Stembach phát hiện đầu tiên vào năm 1955

có tên là Librium (1.007), sau đó được sản xuất bởi La Roche vào năm 1960 và chính thức bán ra thị trường từ năm 1963 với benzodiazepine là Vallium (1.008) Oxazepam (1.009) được tổng hợp năm 1961, nitrazepam (1.010) năm 1962, temazepam (1.011) và nimetazepam (1.012) năm 1964 [47]

Hình 1.21 Danh mục thuốc thông dụng của benzodiazepines

1.2.2.2 Các phương pháp tổng hợp và các nghiên cứu gần đây

Trong các nghiên cứu gần đây thì phương pháp tổng hợp 1,5-benzodiazepine với sự hiện diện BF3.Et2O, NaBH4, polyphosphoric acid hoặc SiO2, MgO/POCl3, Yb(OTf)3 đóng vai trò như chất xúc tác cho phản ứng [13, 14, 46, 48, 49] Nhưng

Hình 1.22 Phản ứng tổng hợp 1,5-benzodiazepines giữa o-phenylenediamine và ketone

với xúc tác(Zn 2+

-mont)

Tiếp theo, Akshdeep Sandhar và cộng sự đã báo cáo kết quả nghiên cứu nhiều dẫn xuất 1,5-benzodiazepine đƣợc tổng hợp hiệu quả bằng phản ứng ngƣng tụ giữa o-phenylenediamines với ketone khác nhau trong xúc tác acid béo khác nhau (Hình 1.23) Trong số đó, acid chloroacetic là một xúc tác linh hoạt, rẻ tiền, thực hiện đơn giản, thời gian ngắn và các sản phẩm thu đƣợc hiệu suất cao (85-94 %) trong điều kiện không dung môi [51]

Hình 1.23 Phản ứng o-phenylenediamines và ketone với xúc tác acid chloroacetic

M Abdollahi-Alibeik và nhóm cộng sự dùng acid 12-tungstophosphoric (HPW/SiO2) cố định trên chất mang Silica làm xúc tác hiệu quả phản ứng của o-phenylenediamine với ketone trong điều kiện không dung môi (Hình 1.24) Cụ thể

là phản ứng giữa acetone và o-phenylenediamine có sử dụng HPW/SiO2 (1 mol% xúc tác: 1mol diamine) ở nhiệt độ phòng tạo thành sản phẩm 2,4,4-trimethyl-2,3-

20

dihydro,1H-1,5-benzodiazepine hiệu suất 92 % Sau đó, chất xúc tác có thể tái sử dụng bằng cách lọc đơn giản [52]

Hình 1.24 Phản ứng giữa ketone và o-phenylenediamine với xúc tác HPW/SiO 2

Sau đó, Shaabani và nhóm cộng sự thực hiện phản ứng tương tự ở điều kiện không dung môi, nhiệt độ phòng với sự có mặt của xúc tác silica sulfuric acid tạo dẫn xuất 1,5-benzodiazepine thu được kết quả rất tốt (Hình 1.25) Quá trình chuẩn

bị đơn giản, xúc tác tái sử dụng được, thời gian ngắn, phản ứng chọn lọc tốt, hiệu suất cao (90-98 %) [49]

Hình 1.25 Phản ứng giữa o-phenylenediamine và ketone với xúc tác silica sulfuric acid

Gần đây, Sami Sajjadifar và cộng sự cũng báo cáo thêm một hướng mới dễ dàng, nhanh chóng và hiệu suất cao trong tổng hợp các dẫn xuất 1,5-

benzodiazepine Phản ứng xảy ra giữa o-phenylenediamine và 1,2-diketone trong

dung môi H2O/EtOH với xúc tác acid Boron Sulfonic B(HSO4)3 [14]

Hình 1.26 Phản ứng giữa o-phenylenediamine và ketone với xúc tác Boron Sulfonic trong

dung môi H 2 O/EtOH

1.3 Mục tiêu của đề tài

Dung môi xanh (green solvent) là chất lỏng ion đang thu hút sự chú ý của nhiều nhà khoa học trên thế giới [1] nhưng ở Việt Nam vẫn còn mới và hạn chế

21

nghiên cứu cũng như giảng dạy ở các trường đại học Do đó, Chúng tôi quyết định chọn các hợp chất dị vòng làm đối tượng thực hiện nghiên cứu tổng hợp các chất hữu cơ có hoạt tính sinh học trong chất lỏng ion Chúng tôi hy vọng kết quả thu được từ đề tài này sẽ làm cơ sở cho các nghiên cứu tiếp theo trên các đối tượng khác

có giá trị sử dụng cao Mục tiêu cụ thể của đề tài là:

- Nghiên cứu và khảo sát phản ứng tổng hợp coumarin, benzodiazepine – các hợp chất có hoạt tính sinh học sử dụng chất lỏng ion họ imidozolium ở điều kiện gia nhiệt thường nhằm mục đích thay thế các dung môi truyền thống độc hại cũng như không an toàn cho người lao động và cho môi trường bằng một dung môi xanh và sạch hơn trong quá trình điều chế coumarin, benzodiazepine

- Góp phần “xanh hóa” các phòng thí nghiệm, môi trường sống ở các trường đại học Góp phần thúc đẩy nghiên cứu về hóa học xanh ở Việt Nam, đây chính là xu hướng tất yếu của ngành công nghệ hóa học trên thế giới nhưng vẫn chưa được nghiên cứu nhiều ở Việt Nam

22

2.1 Nội dung nghiên cứu

Tổng hợp chất lỏng ion họ 1-alkyl-3-methylimidazolium bromide với các gốc alkyl có chiều dài khác nhau như butyl, hexyl, octyl Các quá trình tổng hợp các chất lỏng ion này dựa trên phản ứng giữa 1-methylimidazolium với các dẫn xuất 1-bromoalkane để hình thành các chất lỏng ion 1-alkyl-3-methylimidazolium bromide tương ứng (Hình 1.35)

Hình 2.1 Phản ứng hình thành cấu trúc chất lỏng ion họ imidazolium

Sử dụng các chất lỏng ion tổng hợp được làm dung môi cho phản ứng tổng hợp các dẫn xuất coumarin cụ thể là phản ứng giữa acid salysilicaldehyde với methylacetoacetate tạo thành 3-acetylcourmarin mà không sử dụng thêm bất kỳ xúc tác nào khác

So sánh hiệu quả của chất lỏng ion với những dung môi truyền thống khác từ

đó xác định vai trò của chất lỏng ion trong từng phản ứng Đặc biệt, khả năng thu hồi và tái sử dụng chất lỏng ion sẽ được khảo sát để nhằm tiết kiệm chi phí và hạn chế các chất thải độc hại

Trong các phản ứng, sản phẩm tạo thành được định danh bằng các phương pháp sắc kí khí kết hợp phổ khối lượng (GC/MS), sắc kí lỏng kết hợp phổ khối lượng (LC/MS), phổ cộng hưởng từ hạt nhân (1

H và 13C-NMR)

23

2.2 Tổng hợp chất lỏng ion 1-alkyl-3-methylimidazolium bromide ([Amim]Br)

Sử dụng 40 ml methylimidazole (41.36 g, 0.504 mol) và 60 ml bromobutane (76.26 g, 0.556 mol) cho vào bình cầu cổ nhám có cá từ loại 2 cm Thực hiện phản ứng trong điều kiện có sự hỗ trợ của vi sóng và hệ thống sinh hàn lạnh Sử dụng lò vi sóng gia dụng Whirlpool, Model AVM541/WP/WH có thể điều chỉnh được công suất, thời gian và có máy khuấy từ Phản ứng được thực hiện ở mức công suất 80 W (Low-medium)

1-Bảng 2.1 Các thông số của quá trình tổng hợp 3 loại chất lỏng ion [Amim]Br

Phản ứng được thực hiện gián đoạn, mỗi lần chiếu xạ để phản ứng là 10 giây, sau đó tắt lò vi sóng, làm nguội Quá trình thực hiện được lặp lại như trên cho đến khi phần lớn chất lỏng ion hình thành thì dừng lại Trong đó dung dịch ban đầu từ trong chuyển sang đục rồi sau đó chuyển trở lại trong hoàn toàn, chất lỏng phân thành hai pha (pha chất lỏng ion nằm ở pha dưới và có màu vàng nhạt) Thời gian chiếu xạ vi sóng cho phản ứng tổng cộng là 180 giây

Tách chiết lấy phần chất lỏng ion Loại bỏ tác chất dư bằng cách rửa chất lỏng ion với ethyl acetate ba lần, mỗi lần khoảng 50 ml, khuấy trộn mạnh trong thời gian

30 phút Tách lấy pha chất lỏng ion sau đó rửa sản phẩm lại bằng diethyl ether trong

3 lần, mỗi lần dùng 50 ml và kết hợp khuấy trộn mạnh trong thời gian 30 phút Loại

bỏ phần dung môi rửa, lấy phần chất lỏng ion và tiến hành quá trình cô quay đuổi vết dung môi ở nhiệt độ khoảng 40 o

C trong thời gian khoảng 20 phút

24

Quá trình điều chế 02 chất lỏng ion [Hmim]Br và [Omim]Br được thực hiện tương tự như đối với trường hợp [Bmim]Br đã được trình bày chi tiết ở trên Quy

mô của các thí nghiệm này lần lượt như sau:

- Quá trình điều chế chất lỏng ion [Hmim]Br: sử dụng 40 ml methylimidazole và 80 ml 1-bromohexane (93.92 g, 0.568 mol)

- Quá trình điều chế chất lỏng ion [Omim]Br: sử dụng 40 ml 1-methylimidazole và 100 ml 1-bromooctane (111.20 g, 0.576 mol)

1-2.3 Tổng hợp dẫn xuất coumarin trong chất lỏng ion họ imidazolium

2.3.1 Tổng hợp 3-acetylcoumarin

Hỗn hợp của salicylaldehyde (0.11 ml , 1.0 mmol) và diphenyl ether (0.1 ml) đóng vai trò chất nội chuẩn được cho vào bình cầu 3 cổ loại một cổ nhám với dung tích 50 ml và cá từ 1cm đã có sẵn 4 ml chất lỏng ion [Bmim]Br Thêm vào một lượng methyl acetoacetate với tỷ lệ mol được xác định, và thực hiện khuấy hỗn hợp phản ứng hồi lưu với sinh hàn nước ở nhiệt độ thích hợp trong 3h Sự biến đổi của phản ứng được theo dõi bằng cách hút khoảng 0.1 ml hỗn hợp phản ứng tại các khoảng thời gian khác nhau Trích ly mẫu bằng hỗn hợp 1 ml nước và 3 ml diethyl ether, tách lấy pha hữu cơ làm khan bằng Na2SO4 Sau đó, các mẫu được đem đi phân tích GC và tính độ chuyển hoá của salicylaldehyde dựa trên chất nội chuẩn diphenyl ether Thành phần và cấu trúc các chất trong hỗn hợp phản ứng còn được kiểm tra bằng phương pháp GC/MS

2.3.2 Các yếu tố khảo sát ảnh hưởng lên độ chuyển hóa của phản ứng

- Khảo sát ảnh hưởng của dung môi phản ứng: [Bmim]Br, DMF, DMSO,

n-butanol, toluene, p-xylene