Phản ứng acil hóa Friedel-Crafts Vào năm 1873, phản ứng acil hóa đầu tiên ra đời khi Grucarevic và Merz thực hiện phản ứng acil hóa hợp chất hương phương.1 Cũng trong năm 1873, Zincke t
Trang 1MỤC LỤC
DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT
DANH MỤC BẢNG, HÌNH, SƠ ĐỒ
Chương 1 TỔNG QUAN 1
1.1 Phản ứng acil hóa Friedel-Crafts 1
1.2 Hóa học xanh 2
1.3 Chất lỏng ion 4
1.3.1 Lịch sử 4
1.3.2 Cơ cấu 7
1.3.3 Phân loại 7
1.3.4 Phương pháp điều chế40 9
1.3.5 Ứng dụng trong tổng hợp hữu cơ 10
1.4 Hóa học vi sóng 10
1.4.1 Lịch sử 10
1.4.2 Cơ chế làm nóng vật chất của vi sóng 11
1.4.3 Cơ chế hoạt động78 11
1.4.4 Ứng dụng vi sóng vào tổng hợp hữu cơ 13
1.5 Xúc tác triflat kim loại 13
1.6 “Xanh hóa” xúc tác trong phản ứng acil hóa Friedel-Crafts 15
CHƯƠNG 2 NGHIÊN CỨU VÀ THẢO LUẬN 20
2.1 Mục tiêu đề tài 20
2.2 Điều chế một số chất lỏng ion từ 1-methylimidazol 21
2.2.1 Điều chế chất lỏng ion [RMIM]BF4 21
2.2.2 Điều chế chất lỏng ion [RMIM]OTf 22
2.2.3 Điều chế chất lỏng ion [i-BMIM]H2PO4 24
2.3 Điều chế dẫn xuất aminobenzophenon và thử hoạt tính kháng tế bào ung thư 25 2.3.1 Khảo sát điều kiện phản ứng điều chế aminobenzophenon 25
2.3.2 Tổng hợp một số dẫn xuất aminobenzophenon sử dụng tác chất clorur 4-fluorobenzoil 27
2.3.3 Khảo sát hoạt tính kháng ung thư của các hợp chất aminobenzophenon 28
2.3.3.1 Khảo sát sàng lọc 28
Trang 22.3.3.2 Xác định IC50 29
2.4 Điều chế một số trung gian 1-indanon, 1-tetralon 31
2.4.1 Tổng hợp tetralon sử dụng triflat terbium 31
2.4.2 Tổng hợp 1-indanon và dẫn xuất sử dụng triflat terbium 34
2.5 Tổng hợp 1-(4-etoxiphenil)-2-[4-(metilsulfonil)phenil]etanon 36
2.6 Điều chế một số benzophenon 38
2.6.1 Khảo sát phản ứng acil hóa Friedel-Crafts sử dụng clorur benzoil xúc tác bởi triflat bismuth không sử dụng chất lỏng ion 38
2.6.1.1 Khảo sát hoạt tính của triflat kim loại với tác chất clorur benzoil 38
2.6.1.2 Benzoil hóa alkil aril eter và tioeter với tác chất clorur benzoil 40
2.6.2 Khảo sát phản ứng acil hóa Friedel-Crafts sử dụng clorur benzoil xúc tác bởi triflat bismuth trong chất lỏng ion [BMI]OTf 42
2.6.3 Khảo sát phản ứng acil hóa Friedel-Crafts sử dụng clorur benzoil xúc tác bởi triflat indium trong chất lỏng ion [i-BMI]H2PO4 44
2.6.3.1 Khảo sát ảnh hưởng của triflat kim loại trong chất lỏng ion dihidrogenphosphat 1-isobutil-3-metilimidazolium với tác chất anhidrid acetic 44
2.6.3.2 Phản ứng acil hóa Friedel-Crafts sử dụng In(OTf)3 trong [i-BMI]H2PO4 với tác chất anhidrid acid 46
2.6.3.3 Thu hồi và tái sử dụng triflat indium trong chất lỏng ion [i-BMI]H2PO4 với tác chất anhidrid benzoic 52
2.6.4 Acil hóa indol sử dụng chất lỏng ion có tính acid làm xúc tác 53
2.6.4.1 Khảo sát tổng hợp ion lưỡng cực [(SO3-)4C4C1Im]+ 53
2.6.4.2 Khảo sát phản ứng tổng hợp [(SO3H)4C4C1Im]HSO4 54
2.6.4.3 Khảo sát phản ứng acil hóa indol với PIL 55
Chương 3 THỰC NGHIỆM 61
3.1 Hóa chất và thiết bị 61
3.2 Qui trình phản ứng acil hóa 61
3.3 Qui trình điều chế chất lỏng ion 62
3.4 Qui trình phản ứng acil hóa Friedel-Crafts đóng vòng nội phân tử 63
3.5 Qui trình điều chế aminobenzophenon 63
3.6 Qui trình thu hồi triflat kim loại trong chất lỏng ion 63
3.7 Xác định cơ cấu sản phẩm 64
Trang 31-(4-Etoxiphenil)-2-(4-(metilsulfonil)phenil)etanon (18) 68 Chương 4 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 83 TÀI LIỆU THAM KHẢO 84 PHỤ LỤC
Trang 4TLC: Sắc ký lớp mỏng (Thin layer chromatography)
GC-MS: Sắc ký khí ghép phổ khối lượng (Gas chromatography-mass spectrometry) HR-MS: Phổ khối lượng phân giải cao (High resolution mass spectroscopy)
EI: ion hóa bằng bắn phá electron (Electron ionization)
ESI: ion hóa phun electron (Electrospray ionization)
m/z: Tỉ lệ khối lượng theo điện tích của ion (phổ MS)
J: Hằng số ghép cặp (coupling constant)
s: Mũi đơn (singlet)
br s: Mũi đơn rộng (broad singlet)
d: Mũi đôi (doublet)
dd: Mũi đôi-đôi (doublet of doublet)
RTIL: Chất lỏng ion ở nhiệt độ phòng (Room-temperature ionic liquids)
PIL: chất lỏng ion proton
TLTK: Tài liệu tham khảo
Trang 5DANH MỤC BẢNG BIỂU, SƠ ĐỒ, HÌNH ẢNH
BẢNG BIỂU
Bảng 1 Công thức và tên gọi của những cation và anion thông dụng của chất lỏng
ion.40, 66 7
Bảng 2 So sánh tính chất của chất lỏng ion và dung môi hữu cơ truyền thống40 9
Bảng 3 Điều chế chất lỏng ion tetrafluoroborat alkilmetilimidazolium trong điều kiện chiếu xạ vi sóng không dung môi 22
Bảng 4 Điều chế chất lỏng ion trifluorometansulfonat alkilmetilimidazolium trong điều kiện chiếu xạ vi sóng không dung môi 23
Bảng 5 Điều chế chất lỏng ion trifluorometansulfonat alkilmetilimidazolium trong điều kiện đun khuấy từ không dung môi 24
Bảng 6 Khảo sát ảnh hưởng của xúc tác trong phản ứng điều chế aminobenzophenon từ anilin và clorur benzoil 26
Bảng 7 Tổng hợp dẫn xuất aminobenzophenon xúc tác triflat đồng/[BMIM]BF4 27
Bảng 8 Kết quả xác định phần trăm gây độc tế bào ở nồng độ 100 µg/mL 28
Bảng 9 Phần trăm gây độc tế bào MCF-7 của 4-amino-2,5-diclorobenzophenon ở các nồng độ khác nhau 29
Bảng 10 Phần trăm gây độc tế bào của 4-amino-2,6-diclorobenzophenon ở các nồng độ khác nhau 29
Bảng 11 Phần trăm gây độc tế bào của Camptothecin nhằm làm đối chứng dương 30
Bảng 12 Kết quả xác định IC50 của các mẫu trên các dòng tế bào ung thư 30
Bảng 13 Hiệu suất đóng vòng acid 4-phenilbutanoic dưới sự chiếu xạ vi sóng 32
Bảng 14 Thu hồi và tái sử dụng Tb(OTf)3/[BMI]OTf trong phản ứng đóng vòng acid 4-phenilbutanoic ở 220 oC, 30 phút 33
Bảng 15 Hiệu suất đóng vòng acid 3-phenilpropionic dưới sự chiếu xạ vi sóng ở 220 o C trong 30 phút 34
Bảng 16 Tổng hợp 1-(4-etoxiphenil)-2-[4-(metilsulfonil)phenil]etanon ở 160 oC trong 30 phút 37
Bảng 17 Khảo sát ảnh hưởng của xúc tác triflat kim loại trong phản ứng benzoil hóa anisol chiếu xạ vi sóng ở 100 C 38 Bảng 18 Benzoil hóa một số alkil aril eter và tioanisol sử dụng tác chất clorur benzoil 41
Trang 6Bảng 19 Benzoil hóa một số hợp chất hương phương sử dụng tác chất clorur benzoil
trong hệ xúc tác Bi(OTf)3/[BMI]OTf 42
Bảng 20 Acetil hóa mesitilen với các loại xúc tác không có chất lỏng ion 44
Bảng 21 Acetil hóa mesitilen với 4 xúc tác trong chất lỏng ion [i-BMI]H2PO4 45
Bảng 22 Khảo sát hiệu suất phản ứng theo tỉ lệ mol mesitilen:Ac2O 46
Bảng 23 Benzoil hóa một số hợp chất sử dụng anhidrid benzoic xúc tác bởi In(OTf)3 trong điều kiện có và không có [i-BMI]H2PO4 47
Bảng 24 Acil hóa một số hợp chất sử dụng anhidrid acid dây thẳng xúc tác bởi In(OTf)3/[i-BMI]H2PO4 49
Bảng 25 Acil hóa một số hợp chất sử dụng anhidrid acid dây thẳng xúc tác bởi In(OTf)3/[i-BMI]H2PO4 trong điều kiện chiếu xạ vi sóng 51
Bảng 26 Tái sử dụng In(OTf)3/[i-BMI]H2PO4 trong phản ứng benzoil hóa anisol sử dụng anhidrid benzoic bằng phương pháp đun khuấy từ ở 100 oC, 30 phút 52
Bảng 27 Hiệu suất phản ứng tổng hợp [(SO3-)4C4C1Im]+ theo nhiệt độ 53
Bảng 28 Hiệu suất phản ứng tổng hợp [(SO3-)4C4C1Im]+ theo thời gian 54
Bảng 29 Hiệu suất phản ứng tổng hợp [(SO3H)4C4C1Im]HSO4 theo nhiệt độ 54
Bảng 30 Hiệu suất tổng hợp [(SO3H)4C4C1Im]HSO4 theo thời gian 55
Bảng 31 Acil hóa indol với tác chất anhidrid propionic theo nhiệt độ 56
Bảng 32 Acil hóa indol với tác chất anhidrid propionic theo thời gian 56
Bảng 33 Hiệu suất phản ứng acil hóa indol theo khối lượng PIL 57
Bảng 34 Acil hóa indol với các anhidrid 59
Bảng 35 Thu hồi và tái sử dụng [(SO3H)4C4C1Im]HSO4 trong phản ứng acil hóa indol (80 C, 30 phút) 60
SƠ ĐỒ Sơ đồ 1 Phản ứng giữa benzen và clorur benzoil xúc tác kẽm 1
Sơ đồ 2 Sự tạo thành phức chất trung gian theo Friedel và Crafts 1
Sơ đồ 3 Thu hồi triflat kim loại 14
Sơ đồ 4 Cơ chế phản ứng sử dụng clorur acid làm tác chất 15
Sơ đồ 5 Cơ chế phản ứng sử dụng anhidrid acid làm tác chất 16
Sơ đồ 6 Xúc tác Hf(OTf)4/LiClO4 - MeNO2 17
Sơ đồ 7 Cơ chế phản ứng xúc tác triflat122 18
Trang 7Sơ đồ 8 Triflat bismuth trong chất lỏng ion [EMI]NTf2 19
Sơ đồ 9 Triflat đồng trong chất lỏng ion [BMI]BF4 19
Sơ đồ 10 Điều chế chất lỏng ion tetrafluoroborat 1-alkil-3-metilimidazolium 21
Sơ đồ 11 Quy trình tổng hợp [RMI]BF4 21
Sơ đồ 12 Quy trình tổng hợp [RMI]OTf 22
Sơ đồ 13 Điều chế chất lỏng ion [i-BMI]H2PO4 25
Sơ đồ 14 Điều chế ABT-200 từ 1-tetralon 32
Sơ đồ 15 Điều chế donepezil từ 5,6-dimetoxi-1-indanon 35
Sơ đồ 16 Tổng hợp 5,6-dimetoxi-1-indanon 35
Sơ đồ 17 Tổng hợp GX406381X 36
Sơ đồ 18 Phản ứng acil hóa sử dụng tác chất clorur benzoil 38
HÌNH ẢNH Hình 1 Số lượng công trình xuất bản về chất lỏng ion từ năm 1986 đến 2006.40 5
Hình 2 Tetrafluoroborat 1-butil-3-metilimidazolium, [BMI]BF4 7
Hình 3 Phổ điện từ77 11
Hình 4 A) Cơ chế lưỡng cực ion, B) Cơ chế dẫn truyền ion 12
Hình 5 A) Gia nhiệt bằng vi sóng, B) gia nhiệt cổ điển 13
Hình 6 Cấu tạo triflat 13
Trang 8Chương 1 TỔNG QUAN
1.1 Phản ứng acil hóa Friedel-Crafts
Vào năm 1873, phản ứng acil hóa đầu tiên ra đời khi Grucarevic và Merz thực hiện phản ứng acil hóa hợp chất hương phương.1 Cũng trong năm 1873, Zincke thực hiện phản ứng giữa clorur benzoil và benzen xúc tác bởi các kim loại như: đồng, bạc và kẽm để điều chế ra benzophenon.2 Tiếp đó, Grucarevic và Merz cũng đã tiếp tục thực hiện phản ứng sử dụng oxid kẽm là chất xúc tác.3
Sơ đồ 1 Phản ứng giữa benzen và clorur benzoil xúc tác kẽm
Vào năm 1876, Doebner và Stackman cũng thực hiện phản ứng sử dụng xúc tác là oxid kẽm.4 Mặc dù các nhà hóa học lúc bấy giờ đều nhận ra có sự tồn tại của clorur kẽm trong hỗn hợp phản ứng nhưng vẫn chưa có nghiên cứu nào về ảnh hưởng của hợp chất này đến phản ứng
Vào năm 1877, Charles Friedel (Strasbourg, Pháp) và James Mason Crafts (Massachusetts, Boston, Mỹ) đã đưa ra những lập luận về vai trò của clorur kim loại trong phản ứng akil hóa cũng như acil hóa các hợp chất hương phương Lúc này, hai ông đã đề nghị cơ chế phản ứng thông qua sự tạo thành phức giữa AlCl3 và benzen, sau đó clorur acid mới tác kích vào tạo thành sản phẩm ceton tương ứng.5
+ AlCl3
Al2Cl5
HCl + 2
Sơ đồ 2 Sự tạo thành phức chất trung gian theo Friedel và Crafts
Cho đến ngày nay, sau hơn 130 năm phát triển, có một số lượng rất lớn các công trình nghiên cứu khoa học và những bằng sáng chế về phản ứng Friedel-Crafts Nhiều sản phẩm phục vụ cho cuộc sống con người như dược phẩm, thuốc trừ sâu,… được điều
Trang 9chế từ phản ứng acil hóa Friedel-Crafts Các cải tiến làm cho phản ứng acil hóa hiệu quả hơn và điều kiện phản ứng êm dịu hơn không ngừng được nghiên cứu gắn liền với nhiều hóa học gia tên tuổi.6-8
Vào những năm 1963-1965, George Andrew Olah (giải thưởng Nobel, 1994) đã xuất bản quyển sách đầu tiên về phản ứng Friedel-Crafts với nhan đề “Friedel-Crafts and Related Reaction”, đến năm 1973, ông tiếp tục xuất bản quyển sách “Friedel-Crafts Chemistry”.6
Phản ứng Friedel-Crafts là phản ứng quan trọng trong tổng hợp hữu cơ để điều chế các ceton hương phương Phản ứng này đã và đang là nền tảng cho hóa học tổng hợp hữu
cơ cả trong lĩnh vực khoa học cơ bản và công nghệ, những hợp chất được điều chế từ phản ứng Friedel-Crafts là trung gian quan trọng cho nhiều ngành như: dược phẩm, hương liệu, phẩm nhuộm, nông nghiệp,…
Một số ứng dụng thực tế của phản ứng acil hóa Friedel-Crafts như: benzoil hóa xilen tạo ra sản phẩm dimetilbenzophenon là chất kháng tia UV.9 2-Acetil-6-metoxinaptalen
là trung gian điều chế thuốc điều trị bệnh viêm khớp o-Hidroxiacetophenon cũng là
trung gian quan trọng để sản xuất ra 4-hidroxicoumarin và warfarin được sử dụng làm thuốc chống đông máu trong bệnh tim mạch và đây cũng là trung gian quan trọng để tổng hợp một số flavon,10-14 điều chế các aminobenzophenon có hoạt tính kháng ung thư,15-18 điều chế donepezil trị bệnh Alzheimer.19-23
1.2 Hóa học xanh
Tổng hợp hữu cơ là chuyên ngành quan trọng phục vụ cho đời sống con người Tổng hợp hữu cơ là công cụ quan trọng trong công nghệ hóa dược, hóa nông, hóa màu, polimer, hương liệu,…7, 21, 23-29 Nhờ vào tổng hợp hữu cơ, hàng năm có nhiều tân dược, thuốc trừ sâu, phân bón,… được điều chế phục vụ cho đời sống và sản xuất của nhân loại Mặc dù tổng hợp hữu cơ đạt được nhiều thành tựu, một khối lượng lớn chất thải tạo ra từ các quy trình sản xuất đã và đang làm môi trường ô nhiễm nghiêm trọng Đáng kể nhất là sự cố rò rỉ hóa chất tại nhà máy sản xuất thuốc trừ sâu ở Bhopal-Ấn
Độ vào ngày 3/12/1984 làm thất thoát ra ngoài môi trường 42 tấn isocianat metil Gần 15.000 người đã chết vì khí độc, ô nhiễm nguồn nước trầm trọng, để lại nhiều di chứng cho thế hệ sau Vào năm 1994 cũng tại Bhopal, vụ rò rỉ hơn 227 kg Cl2 (một loại chất
Trang 10độc dùng trong chiến tranh) nhưng may mắn là điều kiện thời tiết không làm những đám khí Cl2 phát tán đi xa Vụ nổ nhà máy hạt nhân Chernobyl ở Ucraina vào ngày 26/4/1986 gây ra hậu quả nghiêm trọng với 45 người chết và để lại hậu quả trầm trọng cho thế hệ sau, với nhiều đứa trẻ bị ung thư trong khoảng bán kính 500 km Các cuộc điều tra sau này phát hiện ra rằng thảm họa là do khâu thiết kế lò phản ứng.30
Vào năm 1990, quốc hội Mỹ thông qua nhiều biện pháp để bảo vệ môi trường Các biện pháp này nhằm hướng dẫn thực hiện các qui trình sản xuất xanh, giảm thiểu ô nhiễm môi trường Đến năm 1998, Anatas và Warner đã đưa ra 12 nguyên tắc nền tảng cho Hóa học Xanh:30
(1) Ngăn ngừa: Tốt nhất là ngăn ngừa sự phát sinh của chất thải hơn là xử lý hay làm sạch chúng
(2) Tiết kiệm nguyên tử: Các phương pháp tổng hợp phải được thiết kế sao cho các nguyên liệu tham gia vào quá trình tổng hợp hiện diện tới mức tối đa trong sản phẩm cuối cùng
(3) Phương pháp tổng hợp ít nguy hại: Các phương pháp tổng hợp được thiết kế nhằm
sử dụng và sinh ra các chất ít hoặc không gây nguy hại tới sức khỏe con người và cộng đồng
(4) Hóa chất an toàn hơn: Sản phẩm hóa chất được thiết kế, tính toán sao cho có thể đồng thời thực hiện được chức năng đòi hỏi của sản phẩm nhưng lại giảm thiểu được tính độc hại
(5) Dung môi và các chất phụ trợ an toàn hơn: Trong mọi trường hợp có thể nên dùng các dung môi, các chất tham gia vào quá trình ly trích hoặc các chất phụ trợ không độc hại
(6) Thiết kế nhằm sử dụng hiệu quả năng lượng: Các phương pháp tổng hợp được tính toán sao cho năng lượng sử dụng cho các quá trình hóa học ở mức thấp nhất Nếu như
có thể, phương pháp tổng hợp nên được tiến hành ở nhiệt độ và áp suất bình thường (7) Sử dụng nguyên liệu tái sinh: Nguyên liệu dùng cho các quá trình hóa học có thể tái sử dụng thay cho việc loại bỏ
(8) Giảm thiểu dẫn xuất, ít giai đoạn trung gian: Vì các quá trình tổng hợp qua nhiều hợp chất trung gian và nhiều dẫn xuất thì càng đòi hỏi thêm các hóa chất khác và thường tạo thêm chất thải
Trang 11(9) Sử dụng các chất xúc tác: Các chất xúc tác phải có độ chọn lọc cao, và được sử dụng theo đương lượng tác chất
(10) Tính toán, thiết kế để sản phẩm có thể phân hủy sau sử dụng: Các sản phẩm hóa chất được tính toán và thiết kế sao cho khi thải bỏ chúng có thể bị phân hủy trong môi trường
(11) Thời gian phân tích để ngăn ngừa ô nhiễm: Phát triển các phương pháp phân tích cho phép quan sát và kiểm soát nhanh việc tạo thành các chất thải nguy hại
(12) Hóa học an toàn hơn để đề phòng các sự cố: Các hợp chất và quá trình tạo thành các hợp chất sử dụng trong các quá trình hóa học cần được chọn lựa sao cho có thể hạn chế tới mức thấp nhất mối nguy hiểm có thể xảy ra do các tai nạn, kể cả việc thải bỏ,
nổ hay cháy hóa chất
“Các phương pháp xanh” đã được phổ biến rộng rãi trong vòng 10 năm qua trong tổng hợp hữu cơ như: sử dụng xúc tác xanh hiệu quả, hóa chất an toàn hơn và những dung môi thân thiện với môi trường.31-34 Các nhà khoa học tập trung vào nghiên cứu sử dụng dung môi “xanh” khác trong các phản ứng, đặc biệt là việc sử dụng chất lỏng ion, hóa học fluor, CO2 siêu tới hạn, nước siêu tới hạn và phản ứng không dung môi.35-38Nhiệm vụ này để tìm ra những dung môi không độc hại, không nguy hiểm, dễ tách và
dễ tái chế là mục tiêu quan trọng để phục vụ cho sản xuất công nghiệp Thêm vào đó, các phương pháp kích hoạt hiệu quả nhằm tiết kiệm tối đa năng lượng sử dụng, tránh thất thoát dẫn đến hao phí cũng được quan tâm Vi sóng xuất hiện giúp các nhà hóa học thực hiện phản ứng nhanh hơn, hiệu quả hơn Trong phạm vi luận án, xin giới thiệu 3 phương pháp hóa học xanh là: sử dụng chất lỏng ion làm dung môi xanh, vi sóng và phản ứng không dung môi
1.3 Chất lỏng ion
1.3.1 Lịch sử
Chất lỏng ion (ionic liquids – viết tắt là IL và còn được gọi bằng những tên gọi khác như muối nóng chảy ở nhiệt độ phòng, muối hữu cơ lỏng,…) đang nhận được sự quan tâm của các nhà khoa học từ đầu những năm 1990, trong khi trước đây chỉ sử dụng trong lĩnh vực điện hóa.39 Sự tăng vọt các công trình xuất bản trong những năm gần đây là minh chứng cụ thể cho sự phát triển của chất lỏng ion
Trang 12Hình 1 Số lượng công trình xuất bản về chất lỏng ion từ năm 1986 đến 2006.40
Cho đến nay chưa có thống kê cụ thể nhưng số bài báo liên quan đến chất lỏng ion theo dữ liệu tra từ SciFinder lên đến hàng chục nghìn bài báo Chất lỏng ion được nhiều sự quan tâm nhờ mang những tính chất độc đáo như điểm chảy thấp, gần như không có áp suất hơi, không cháy, độ dẫn điện cao, là một loại dung môi mới và được xem như là một dung môi thiết kế (designer solvents) bởi tính chất hóa lý có thể được thay đổi khi thay đổi cation, anion hay thay thế nhóm R để chất lỏng ion có thể được biến đổi cho phù hợp với yêu cầu của phản ứng.41-46 Do đó, chất lỏng ion được ứng dụng đa đạng không chỉ trong điện hóa làm chất điện giải lý tưởng cho pin (độ dẫn điện cao, ổn định)47, 48 mà còn được sử dụng trong nhiều lĩnh vực khác nhau như: dung môi cho các phản ứng hữu cơ và xúc tác để làm tăng vận tốc phản ứng,49-58 tăng độ chọn lọc đồng phân,59-61 tách sản phẩm dễ dàng,61, 62 tái tạo xúc tác,63, 64 dung môi cho quá trình ly trích,65, 66 xúc tác sinh học cho các phản ứng enzim,66, 67 xúc tác chuyển pha,66, 68 chất hoạt động bề mặt,40
Lĩnh vực nghiên cứu về chất lỏng ion bắt đầu từ khi Paul Walden báo cáo về tính chất vật lý của nitrat etilamonium [EtNH3]NO3 có điểm chảy từ 13-14 oC được điều chế bằng cách trung hòa etilamin với HNO3 đậm đặc (1914).69 Đây được xem như là bước đánh dấu khởi đầu cho sự khám phá ra một loại chất lỏng mới được gọi là chất lỏng
Trang 13ion Nhưng bài báo của ông lúc đó chưa thôi thúc được sự quan tâm của nhiều nhà khoa học như trong thời gian gần đây
Sau hai thập niên im lặng, đến năm 1934, nghiên cứu sử dụng chất lỏng ion là các muối halogenur của các baz có chứa nitrogen (như clorur 1-benzilpiridinium, clorur 1-etilpiridinium) khi trộn lẫn với celuloz tại nhiệt độ trên 100 oC, celuloz bị hòa tan và trở thành một dạng hoạt động phù hợp cho các phản ứng hóa học như eter hóa, ester hóa Nhờ đó, nó được ứng dụng trong sản xuất sợi chỉ, film,…Đây là nghiên cứu đầu tiên sử dụng chất lỏng ion ứng dụng trong công nghiệp.70
Năm 1948, chất lỏng ion là hỗn hợp của bromur 1-etilpiridium và AlCl3 được tổng hợp, hỗn hợp này ở thể lỏng tại nhiệt độ phòng (thậm chí thấp hơn).71 Năm 1978, nhóm Osterioung nghiên cứu chi tiết về tính chất vật lý và hóa học của chất lỏng ion là hỗn hợp của clorur 1-butilpiridinium và AlCl3 Từ đây, bắt đầu những nghiên cứu sâu hơn về chất lỏng ion, ứng dụng làm chất điện giải cho pin.72
Sự nỗ lực nghiên cứu và phát triển làm thấp điểm chảy của chất lỏng ion dẫn tới khám phá năm 1982 của Wilkes và Hussey khi trộn lẫn muối clorur 1,3-dialkilimidazolium với AlCl3 tạo thành chất lỏng ion có độ bền cao hơn, độ nhớt thấp Chất lỏng ion dựa trên vòng imidazolium được sự quan tâm nhiều do những đặc tính mà bản thân IL có được: dễ chuyển đổi, bền trong điều kiện acid mạnh và đun nóng, mật độ điện tích thấp nhờ hệ thống vòng hương phương nên dễ dàng điều chế chất lỏng ion có điểm chảy thấp từ vòng imidazolium Do đó, khoảng hóa lỏng của IL rộng hơn nhiều Chất lỏng ion trên đều chứa AlCl3, tùy vào lượng AlCl3 này mà chất lỏng ion sẽ có điểm chảy khác nhau và mang tính acid, baz hay trung tính.73
So với các dung môi thông thường, nhược điểm của chất lỏng ion thế hệ thứ nhất là khó tinh chế, nhạy với hơi ẩm, bất kỳ dấu vết của hơi ẩm sẽ phá hủy chất lỏng ion Khắc phục nhược điểm này, năm 1992, chất lỏng ion bền trong không khí và hơi ẩm (thế hệ thứ 2) đã được điều chế bằng cách thay thế anion AlCl4- bằng các anion khác như trifluorometansulfonat (CF3SO3-), nitrat (NO3-), hexafluorophosphat (PF6-), tetrafluoroborat (BF4-),…74 Nhờ đó, số lượng chất lỏng ion trở nên đa dạng, ứng dụng nhiều hơn trong công nghiệp do không cần phải bảo vệ chất lỏng ion trong môi trường trơ Ngày càng nhiều nghiên cứu về chất lỏng ion được tiến hành và ứng dụng rộng rãi trong hóa học không chỉ là chất điện giải trong pin mà còn sử dụng thay cho dung môi hữu cơ, dung môi cho quá trình ly trích, dầu bôi trơn,…
Trang 141.3.2 Cơ cấu
Chất lỏng ion có cơ cấu gần giống với phức chất, gồm cation có nguồn gốc hữu cơ, anion có thể có nguồn gốc vô cơ hay hữu cơ, điểm chảy thấp dưới nhiệt độ sôi của nước (100 oC) Nhiệt độ này không có ý nghĩa vật lý hay hóa học nhưng đã được dùng cho đến nay (do ngay từ đầu ông Paul Walden- người tìm ra chất lỏng ion đầu tiên-đã
đề xuất).66, 69 Đây là một định nghĩa độc đoán phụ thuộc vào nhiệt độ Nhiệt độ giới hạn này giúp tách biệt với muối vô cơ đơn giản nóng chảy ở nhiệt độ cao như NaCl nóng chảy ở 900 oC, LiCl 780 oC
Tên chất lỏng ion = tên anion + tên cation
Hình 2 Tetrafluoroborat 1-butil-3-metilimidazolium, [BMI]BF4
1.3.3 Phân loại
Nếu dựa trên cation thì IL có 3 nhóm chính:
Nhóm cation amonium tứ cấp, đây là nhóm phổ biến nhất gồm các loại cation như imidazolium, morpholinium, oxazolidium, pirolidinium, piperidinium, amonium, piperazinium, piridinium, với nguyên tử mang điện dương (hay một phần điện tích dương) là nitrogen (N)
Nhóm cation phosphonium với nguyên tử mang điện tích dương là phosphor (P)
Nhóm cation sulfonium với nguyên tử mang điện tích dương là lưu huỳnh (S)
Bảng 1 Công thức và tên gọi của những cation và anion thông dụng của chất lỏng
Trang 161-Alkil-4-aza-1-azaniabiciclo[2.2.2]octan
R1, R2, R3, R4= alkil, aril, ester, eter, ceton…
So sánh một số tính chất của chất lỏng ion với các dung môi hữu cơ, qua đó cho thấy tính chất ưu việt của chất lỏng ion
Bảng 2 So sánh tính chất của chất lỏng ion và dung môi hữu cơ truyền thống40
Số lượng rất lớn do khả năng kết hợp của cation và anion
Đắt hơn từ 2 đến 100 lần dung môi hữu cơ thông thường
1.3.4 Phương pháp điều chế 40
Có 4 phương pháp điều chế chất lỏng ion:
1 Hoán vị anion (A): Đây là phương pháp sử dụng nhiều nhất trong tổng hợp của
IL, ứng dụng sản xuất alkilimidazolium trong công nghiệp Trao đổi hoán vị anion thường làm cho các sản phẩm IL điều chế được bị lẫn các tạp chất như halogenur (Cl-, Br-) còn lại sau phản ứng hoán vị anion, vì vậy gây khó khăn cho việc loại bỏ, đặc biệt đối với các IL ưa nước
Trang 172 Phản ứng của baz với acid Brønsted (B)
1.3.5 Ứng dụng trong tổng hợp hữu cơ
RTIL (chất lỏng ion ở nhiệt độ phòng) được sử dụng với hiệu quả tốt như dung môi trong nhiều phản ứng hữu cơ như phản ứng Heck, phản ứng ghép cặp Tsuiji-Trost, phản ứng ghép cặp chéo, phản ứng đóng vòng, hidrogen hóa, oxid hóa, hidroformil hóa, phản ứng Diels-Alder, ester hóa, tổng hợp indol và như là dung môi cho các xúc tác sinh học IL chứa anion cloroaluminat (AlCl4-) là acid Lewis mạnh và đã được sử dụng rất thành công để thay thế cho AlCl3 trong sự acil hóa Friedel-Crafts.40
1.4 Hóa học vi sóng
1.4.1 Lịch sử
Vào năm 1884, “đèn” Bunsen (một loại đèn khí đốt hình ống nhỏ) được phát minh và trong suốt thế kỷ 20, thiết bị này được xem là công cụ gia nhiệt tiêu chuẩn dùng trong công việc gia nhiệt cho các thí nghiệm của các nhà hóa học
Trang 18Vào những thập niên cuối thế kỷ 20, bếp đun cách dầu và bếp đun với bề mặt kim loại phủ kín được xem là những thiết bị đun nóng chủ yếu trong phòng thí nghiệm Vào thế
kỷ 21, sự phát triển mạnh mẽ của vi sóng trong tổng hợp hữu cơ đã và đang mở ra một
kỷ nguyên gia nhiệt mới Các nhà khoa học cho rằng, nếu giá thành rất cao của các thiết bị vi sóng chuyên dụng này giảm xuống một cách hợp lý, thì lò vi sóng chuyên dùng này sẽ là “đèn” Bunsen của thế kỷ 21 Bên cạnh đó, lò vi sóng là công cụ kích hoạt phản ứng thân thiện với môi trường, cung cấp nhiệt nhanh cho hiệu suất cao với
độ chọn lọc đồng phân tốt, năng lượng thất thoát ra bên ngoài ít, không cần sử dụng dung môi nhưng vẫn cho phản ứng với chất nền ở thể rắn.75
1.4.2 Cơ chế làm nóng vật chất của vi sóng
Lò vi sóng gia dụng (dùng trong việc nấu nướng trong gia đình) ra đời vào khoảng giữa thập kỷ 50 của thế kỷ 20 Cho đến ngày nay, loại thiết bị này có mặt ở hầu hết trong bếp của gia đình, góp phần đun nóng nhanh thức ăn và giảm thiểu tối đa năng lượng tiêu thụ Đến những năm 1980, lò vi sóng gia dụng được hoàn thiện các tiêu chuẩn về an toàn thiết bị để sử dụng cho việc kích hoạt các phản ứng trong hóa học với hiệu quả cao Các phản ứng hữu cơ cho hiệu suất cao, độ chọn lọc tốt và hoàn tất trong khoảng thời gian tối thiểu (thậm chí chỉ vài chục giây).76
Quan sát phổ điện từ, tần số của vi sóng nằm giữa bước sóng hồng ngoại và sóng radio
có tần số vào khoảng 0.3-300 GHz Để tránh làm nhiễu sóng viễn thông và sóng radar nên tần số của vi sóng trong tất cả các thiết bị dùng trong cuộc sống hằng ngày và công nghiệp đều sử dụng độ dài sóng 12.2 cm (2450 MHz)
Hình 3 Phổ điện từ77
1.4.3 Cơ chế hoạt động 78
Magnetron (thiết bị tạo ra vi sóng) phát ra vi sóng để tạo nhiệt cung cấp cho phản ứng
Vi sóng tạo ra nhiệt thông qua 2 cơ chế: ion lưỡng cực và dẫn truyền ion
Trang 19Cơ chế lưỡng cực ion: Dưới tác dụng của từ trường, các phân tử lưỡng cực sắp xếp lại
thẳng hàng, sự quay lưỡng cực dưới tác dụng của từ trường tạo nên hiện tượng ma sát giữa các phân tử là cơ chế phát sinh nhiệt Khả năng hấp thụ vi sóng được tính theo công thức:
số dung môi hấp thu vi sóng tốt như: nước (tan = 0.123), DMF (tan = 0.161), DMSO (tan = 0.825), acetonitril (tan = 0.062)
Cơ chế dẫn truyền ion: Khi các phân tử lưỡng cực tiến hành sắp xếp lại dưới tác dụng
định hướng của từ trường, năng lượng ma sát sẽ tạo thành nhiệt năng Tùy vào độ phân cực của môi trường phản ứng mà nhiệt có thể lan truyền nhanh hay chậm trong phản ứng Điều này dễ thấy khi môi trường là chất lỏng ion thì nhiệt độ có thể lên rất cao trong khoảng thời gian ngắn (tính bằng giây) và hầu như tăng rất chậm trong trường hợp là những dung môi ít phân cực như hexan, toluen,…
Hình 4 A) Cơ chế lưỡng cực ion, B) Cơ chế dẫn truyền ion
So sánh giữa gia nhiệt cổ điển và vi sóng: Khi sử dụng phương pháp gia nhiệt cổ điển (bếp đun cách dầu) nhiệt lượng truyền từ bề mặt bếp qua lớp dầu đến bình phản ứng và cuối cùng mới làm nóng hỗn hợp phản ứng Do đó, hao phí một lượng lớn nhiệt năng
do thất thoát ra môi trường xung quanh Trong khi đó, vi sóng xuyên qua bình chứa và làm nóng hỗn hợp từ bên trong, tránh thất thoát nhiệt.79
Trang 20(A) (B)
Hình 5 A) Gia nhiệt bằng vi sóng, B) gia nhiệt cổ điển
1.4.4 Ứng dụng vi sóng vào tổng hợp hữu cơ
Vi sóng được áp dụng rộng rãi trong lĩnh vực tổng hợp hữu cơ Cả vi sóng gia dụng (multimode) và vi sóng chuyên dụng (monomode) đều được khảo sát trong nhiều phản ứng trong điều kiện không dung môi Chẳng hạn như phản ứng: acil hóa và alkil hóa Friedel-Crafts, súc hợp, cộng đóng vòng, bảo vệ và tháo nhóm bảo vệ, ester và transester hóa, tổng hợp dị hoàn, oxid hóa, hoàn nguyên, chuyển vị, phản ứng với tác chất hữu cơ kim loại,…80-83
1.5 Xúc tác triflat kim loại
Triflat kim loại bao gồm 2 phần: cation và anion triflat Trong đó cation thường là kim loại và anion là nhóm rút điện tử mạnh (TfO-) có công thức cấu tạo như sau:
Hình 6 Cấu tạo triflat
Sử dụng triflat kim loại xúc tác cho các phản ứng hữu cơ thường xảy ra trong thời gian ngắn với hiệu suất cao trong khi các acid Lewis khác cho hiệu suất thấp và thời gian phản ứng dài hơn.84
Triflat hoạt động tốt trong dung môi hữu cơ cũng như trong dung môi nước Triflat dễ dàng kết hợp với nhiều phương pháp Hóa học Xanh khác như siêu âm, vi sóng, chất lỏng ion cho hiệu suất cao và thời gian phản ứng nhanh hơn rất nhiều so với phương pháp cổ điển.32
Một đặc điểm nổi bật của triflat là dễ dàng tái sử dụng từ hỗn hợp sản phẩm Triflat tan tốt trong nước hơn là các dung môi hữu cơ Hầu như 100% triflat được thu hồi lại sau khi phản ứng kết thúc Sản phẩm tan tốt trong lớp hữu cơ, còn triflat tan tốt trong nước, chỉ cần loại nước đi thì xúc tác này có thể sử dụng cho phản ứng kế tiếp.32, 84, 85
Trang 21
Sơ đồ 3 Thu hồi triflat kim loại
Triflat thu hồi khi tái sử dụng thì hoạt tính giảm đi không đáng kể Triflat bền, không độc hại (chưa có tài liệu nào công bố về khả năng gây bệnh của xúc tác triflat kim loại), không nguy hiểm trong phản ứng khi nó đóng vai trò là chất xúc tác, không gây
ô nhiễm môi trường, có nhiệt độ nóng chảy cao từ 200-300 C, hoàn toàn thân thiện với môi trường.84
Kể từ lần đầu tiên áp dụng vào tổng hợp hữu cơ năm 1972,86 cho đến nay có hàng trăm công trình nghiên cứu liên quan đến triflat kim loại làm xúc tác và vẫn còn đang tiếp diễn với hàng loạt bài báo đăng trên các tạp chí chuyên ngành uy tín Vì tính chất của triflat kim loại hoàn toàn thân thiện với môi trường nên rất nhiều phản ứng sử dụng xúc tác này Trong đó, xúc tác triflat kim loại được ứng dụng vào phản ứng acil hóa Friedel-Crafts để tạo nối C-C trong tổng hợp hữu cơ.8
Dung môi/nước
HỖN HỢP SẢN PHẨM
Trang 221.6 “Xanh hóa” xúc tác trong phản ứng acil hóa Friedel-Crafts
Phản ứng acil hóa Friedel-Crafts truyền thống sử dụng acid Lewis như: AlCl3, ZnCl2, FeCl3, SnCl4, TiCl4,… làm chất xúc tác.6, 87 Tuy nhiên các clorur kim loại (điển hình cho phản ứng acil hóa Friedel-Crafts là AlCl3) lại gây ra nhiều vấn đề: sự tạo phức giữa chúng với sản phẩm ceton tạo thành nên cần thêm bước trung gian để thu được sản phẩm ceton và thế hệ acid Lewis này rất kỵ nước, thường dùng gấp đôi đương lượng mol so với tác chất, không thu hồi và tái sử dụng được sau phản ứng, cần dùng dung môi dễ cháy và độc hại Hậu quả là tạo ra một lượng lớn chất thải sau phản ứng gây ô nhiễm môi trường nghiêm trọng và tốn rất nhiều chi phí để xử lý chúng.6 Do đó, trong hơn 10 thập kỷ kể từ khi tìm ra phản ứng này, các nhà khoa học không ngừng nghiên cứu để tìm ra xúc tác xanh hơn và hữu hiệu hơn để thay thế cho clorur kim loại.8
Phản ứng acil hóa Friedel-Crafts sử dụng tác chất là clorur acid hoặc anhidrid acid xúc tác bởi AlCl3 theo cơ chế như sau:6, 33, 88
- Với clorur acid, dễ dàng tạo ra ion acilium bền dưới tác dụng của acid Lewis và tác kích lên vòng benzen tạo ra sản phẩm ceton tương ứng
Sơ đồ 4 Cơ chế phản ứng sử dụng clorur acid làm tác chất
- Với anhidrid acid thì cơ chế bắt đầu có khác nhưng chung quy lại cũng tạo ra ion acilium và tác kích lên vòng benzen tạo ra ceton tương ứng
Trang 23Sơ đồ 5 Cơ chế phản ứng sử dụng anhidrid acid làm tác chất
Chính khả năng dễ dàng tạo phức giữa AlCl3 và oxigen của carbonil nên sau phản ứng ngay lập tức sẽ tạo thành nối phối trí với sản phẩm ceton.6, 89, 90 Kết quả là phải dùng nhiều hơn 2 đương lượng mol AlCl3 làm xúc tác vì 1 đương lượng AlCl3 đã mất do tạo phức Sau phản ứng, để thu được sản phẩm ceton thì phải dùng dung dịch acid loãng
để cắt đứt nối này và AlCl3 bị thủy giải trong nước không tái sử dụng được Một lượng lớn chất thải rắn được tạo ra đòi hỏi nhiều kinh phí xử lý để giảm thiểu ô nhiễm môi trường.6
Cuộc cách mạng xanh về xúc tác phản ứng acil hóa Friedel-Crafts được tiến hành trong một thời gian dài với hàng chục nghìn công trình khoa học có liên quan được công bố trên các tạp chí khoa học nổi tiếng của thế giới.8 Hàng loạt xúc tác mới ra đời góp phần giảm thiểu vấn đề ô nhiễm môi trường như: zeolit,91-94 các monmorilonit,95, 96oxid kim loại,97-99 enrivocat,100 kim loại,101-103 muối zirconium,104-108 HPAs (acid heteropoli),109-113 Nafion,92, 114, 115, P2O5/SiO2,116 MoO2Cl2,117 acid Brønsted,118 vật liệu khung hữu cơ kim loại (MOF),119, 120 acid trifluorometansulfonic,121… Nhưng nhìn chung, một số xúc tác thường yêu cầu nhiệt độ phản ứng cao, một số khác khó thu hồi hoặc một số xúc tác cần dùng cả dung môi hay dùng với lượng thừa tác chất
Xúc tác đóng vai trò rất quan trọng trong việc giảm thiểu chất thải, xúc tác góp phần vào việc làm xanh hóa các qui trình sản xuất công nghiệp.63 Do đó, một xúc tác hữu hiệu phải cho hiệu suất phản ứng cao, tiêu tốn ít năng lượng, độ chọn lọc phản ứng cao, dùng các dung môi xanh hoặc là tiến đến không sử dụng dung môi, dùng với lượng ít (khoảng từ 1-5% mol so với tác chất) và dễ dàng thu hồi sau phản ứng với hoạt tính xúc tác thay đổi không đáng kể.8
Các nghiên cứu gần đây đã phát hiện ra triflat (trifluorometansulfonat) kim loại là xúc tác hữu hiệu cho phản ứng acil hóa Friedel-Crafts.31-37 Xúc tác này cho hiệu suất cao, điều kiện phản ứng êm dịu hơn, thời gian ngắn, thu hồi và tái sử dụng dễ dàng Nhiều công trình nghiên cứu được tiến hành với xúc tác triflat kim loại cho kết quả khả quan Xúc tác triflat kim loại thu hồi sau phản ứng và tái sử dụng dễ dàng.30, 32
Kể từ khi được phát hiện đến nay, triflat kim loại được dùng làm xúc tác cho nhiều phản ứng như: phản ứng tạo nối C-C, phản ứng tạo nối C-X, phản ứng oxid hóa và phản ứng hoàn nguyên, phản ứng chuyển vị, phản ứng polimer hóa,32, 84, 122…
Trang 24Vì có thể hoạt động tốt trong dung môi hữu cơ cũng như nước nên xúc tác triflat kim loại là một lựa chọn hoàn hảo thay thế cho xúc tác clorur kim loại truyền thống như AlCl3, FeCl3, ZnCl2, TiCl4,… Bên cạnh đó, xúc tác dùng với lượng ít, dễ dàng thu hồi
và tái sử dụng với hoạt tính xúc tác hầu như không giảm đáng kể nên rất phù hợp với các tiêu chí Hóa học Xanh
Xúc tác triflat kim loại hoạt động không giống như những acid Lewis truyền thống (xem cơ chế phản ứng ở Sơ đồ 7) Theo cơ chế phản ứng này thì phần anion triflat (TfO-) mới đóng vai trò quan trọng (vai trò cation kim loại đến bây giờ vẫn chưa được nghiên cứu) trong việc quyết định hiệu suất phản ứng.85, 86 Do tính chất như vậy, các nhà khoa học gọi triflat kim loại là acid Lewis thế hệ mới
Phản ứng acil hóa Friedel-Crafts sử dụng xúc tác triflat kim loại được nghiên cứu từ nhiều nơi trên thế giới Trong số đó, nhà khoa học có đóng góp nhiều nhất là Kobayashi với rất nhiều công trình nghiên cứu vào việc ứng dụng triflat kim loại vào phản ứng acil hóa Friedel-Crafts
Vào năm 1995, Kobayashi cùng các cộng sự nghiên cứu triflat hafnium trong dung dịch LiClO4/nitrometan trên nhiều chất nền tăng hoạt sử dụng anhidrid acid làm tác chất (Sơ đồ 6) với hiệu suất từ 60-95% (ngoại trừ benzen cho hiệu suất chỉ 17%) Lượng xúc tác Hf(OTf)4 cần dùng từ 5-10% mol theo tác chất, nhiệt độ khảo sát từ 0-
Trang 25R R
Sơ đồ 7 Cơ chế phản ứng xúc tác triflat122
Cơ chế trên có thể tóm tắt bằng các phản ứng như sau:
Hf(OTf)4 + RCOCl Hf(OTf)3Cl + RCO(OTf)Ar-H + RCO(OTf) ArCOR + TfOH
TfOH + Hf(OTf)3Cl Hf(OTf)4 + HCl
Ar-H + RCOCl Hf(OTf)4 ArCOR + HCl
Theo cơ chế phản ứng này, phần anion TfO- đóng vai trò quan trọng trong phản ứng, TfO- tạo ra trung gian RCO(OTf) của phản ứng và quyết định vận tốc phản ứng chứ không phải là cation kim loại như khi sử dụng các acid Lewis truyền thống Cho đến nay vai trò của các cation kim loại vẫn chưa được nghiên cứu một cách đầy đủ
Đến năm 2003, xu hướng kết hợp xúc tác triflat với môi trường phản ứng xanh để tăng hoạt tính xúc tác đồng thời giúp cho việc thu hồi triflat dễ dàng hơn và ít thất thoát hơn Vaultier và cộng sự nghiên cứu phản ứng benzoil hóa một số chất nền tăng hoạt
sử dụng dẫn xuất bismuth trong chất lỏng ion (Sơ đồ 8) với hiệu suất từ 62-91% trong thời gian từ khoảng 24 giờ, nghiên cứu thu hồi và tái sử dụng hệ xúc tác triflat trong chất lỏng ion được tiến hành 6 lần với hiệu suất giảm không đáng kể 89-75% 124 Cũng khoảng thời gian đó, Xiao và cộng sự cũng nghiên cứu sử dụng triflat đồng trong chất lỏng ion [BMI]BF4 trong phản ứng acil hóa một số chất nền giảm hoạt cho hiệu suất 49-91% ở 80 oC khuấy từ qua đêm (Sơ đồ 9).125 Năm 2005, Wang và cộng sự đã tổng kết các công trình sử dụng xúc tác triflat đất hiếm trong môi trường phản ứng xanh như nước, chất lỏng ion và CO2 siêu tới hạn, trong đó có đề cập đến phản ứng acil hóa
Trang 26Friedel-Crafts.32 Một năm sau đó, Thompson và cộng sự đã tiến hành nghiên cứu động học của phản ứng benzoil hóa anisol sử dụng triflat kim loại trong chất lỏng ion và nghiên cứu này đã chứng minh rằng chất lỏng ion giúp cho hiệu suất phản ứng gia tăng đáng kể.126
R + PhCOCl
Bi(OTf)3 / ILs
O
R
Sơ đồ 8 Triflat bismuth trong chất lỏng ion [EMI]NTf2
Sơ đồ 9 Triflat đồng trong chất lỏng ion [BMI]BF 4
Trang 27CHƯƠNG 2 NGHIÊN CỨU VÀ THẢO LUẬN
2.1 Mục tiêu đề tài
Đề tài nhằm cung cấp phương thức tổng hợp bằng phản ứng Friedel-Crafts thơng qua qui trình phản ứng xanh:
- Điều chế một số chất lỏng ion khung imidazolium từ imidazol
- Ứng dụng chất lỏng ion làm dung mơi xanh tổng hợp một số dẫn xuất alkilbenzophenon ứng dụng làm chất kháng tia UV
- Ứng dụng chất lỏng ion làm dung mơi xanh tổng hợp một số dẫn xuất aminobenzophenon cĩ hoạt tính kháng tế bào ung thư
- Ứng dụng chất lỏng ion làm dung mơi xanh tổng hợp một số dẫn xuất indanon dùng làm chất trung gian để tổng hợp donepezil trị bệnh Alzheimer
Trong nội dung của đề tài chúng tơi nghiên cứu phản ứng acil hĩa Friedel-Crafts bao gồm các loại phản ứng như benzoil hĩa, acetil hĩa, propionil hĩa và butiril hĩa Các sản phẩm sẽ được đánh số theo chất nền và kèm theo ký tự được mã hĩa như sau (thí
dụ trong trường hợp của anisol):
(1b là sản phẩm benzoil hóa của anisol)
(1b là sản phẩm acetil hóa của anisol)
(1d là sản phẩm propionil hóa của anisol)
(1e là sản phẩm butiril hóa của anisol)
(1a là sản phẩm 4-fluorobenzoil hóa của anisol)
Trang 282.2 Điều chế một số chất lỏng ion từ 1-methylimidazol
2.2.1 Điều chế chất lỏng ion [RMIM]BF 4
Phản ứng điều chế chất lỏng ion tetrafluoroborat 1-alkil-3-metilimidazolium được kích hoạt bằng lò vi sóng CEM theo sơ đồ phản ứng sau:
Sơ đồ 10 Điều chế chất lỏng ion tetrafluoroborat 1-alkil-3-metilimidazolium
Phản ứng chia làm 2 giai đoạn: giai đoạn 1 là phản ứng thế SN2 giữa 1-metilimidazol
và bromur alkil, giai đoạn 2 là tiến hành phản ứng hoán vị để thay thế anion Br- bằng anion BF4- Tỉ lệ mol 1-metilimidazol:1-bromoalkan:tetraborat natrium được giữ cố định là 1:1:1 Qui trình tổng hợp chất lỏng ion tetrafluoroborat 1-alkil-3-metilimidazolium được tóm tắt trong Sơ đồ 11
MW
80 oC, 20 phút NaBF4 MW
80 oC, 30 phút
CH3CN
Cô quay thu hồi dung môi Lọc Celite
Rửa sản phẩm bằng dietil eter
Sơ đồ 11 Quy trình tổng hợp [RMI]BF4
Đầu tiên, cố định thời gian phản ứng là 20 phút cho mỗi giai đoạn, tiến hành khảo sát nhiệt độ phản ứng thì thấy nhiệt độ thích hợp cho phản ứng là 80 oC Cố định nhiệt độ
1-metilimidazol + 1-bromoalkan
Sản phẩm thô
[RMI]BF4 Sản phẩm
Hỗn hợp
Trang 29này, tiến hành khảo sát thời gian thì thấy thời gian thích hợp là 20 phút Khi tăng thời gian chiếu xạ lên 30 phút thì hiệu suất tăng không đáng kể (chỉ tăng 1% so với 20 phút) trong khi thời gian tăng gấp 1.5 lần, do đó việc gia tăng này không có tính kinh
tế Áp dụng điều kiện phản ứng này sang tổng hợp tetrafluoroborat metilimidazolium và tetrafluoroborat 1-octil-3-metilimidazolium thu được hiệu suất tương ứng là 93% và 97% Có một chút ngạc nhiên so với lý thuyết, trên thực tế thì hiệu suất phản ứng tăng dần khi điều chế nhóm chất lỏng ion này [BMI]BF4 < [HMI]BF4 < [OMI]BF4
1-hexil-3-Bảng 3 Điều chế chất lỏng ion tetrafluoroborat alkilmetilimidazolium trong điều kiện
chiếu xạ vi sóng không dung môi
Giai đoạn 1 Giai đoạn 2
Hiệu suất cô lập
2.2.2 Điều chế chất lỏng ion [RMIM]OTf
Sơ đồ 12 Quy trình tổng hợp [RMI]OTf
Trang 30Chúng tôi sử dụng hai phương pháp kích hoạt là chiếu xạ vi sóng và phương pháp đun khuấy từ cổ điển ở cùng điều kiện phản ứng cho cả hai giai đoạn điều chế chất lỏng ion [BMI]OTf, [HMI]OTf, [OMI]OTf Quy trình tổng hợp chất lỏng ion được thực hiện theo Sơ đồ 12
Chọn tỉ lệ mol N-metilimidazol:RX:LiOTf là 1:1:1 Phản ứng tổng hợp được tiến hành
qua hai giai đoạn:
Giai đoạn 1: Cho N-metilimidazol phản ứng với RX ở nhiệt độ 80 oC trong khoảng thời gian 20 phút theo điều kiện phản ứng đã được khảo sát khi điều chế [BMI]BF4
Giai đoạn 2: Hoán vị anion Br
bằng cách cho phản ứng với LiOTf , kết quả được trình bày trong Bảng 4
Bảng 4 Điều chế chất lỏng ion trifluorometansulfonat alkilmetilimidazolium trong
điều kiện chiếu xạ vi sóng không dung môi
Giai đoạn 1 Giai đoạn 2
Hiệu suất cô lập
Tiến hành khảo sát giai đoạn hoán vị anion Br- bằng anion TfO-, nhận thấy điều kiện chiếu xạ vi sóng thích hợp của phản ứng là 100 oC, 20 phút Mọi cố gắng để gia tăng hiệu suất đều không cho kết quả tốt hơn Áp dụng điều kiện này sang tổng hợp [HMI]OTf và [OMI]OTf, nhận thấy [HMI]OTf được tổng hợp hiệu quả, đạt hiệu suất
Trang 31cao với phương pháp kích hoạt bằng chiếu xạ vi sóng Còn [OMI]OTf được tổng hợp với hiệu suất thấp hơn 87%, do dây carbon của chất nền bromur octil dài, gây chướng
ngại lập thể khi tác nhân N-metilimidazolium tác kích vào phía đối diện nhóm xuất Br
Bảng 5 Điều chế chất lỏng ion trifluorometansulfonat alkilmetilimidazolium trong
điều kiện đun khuấy từ không dung môi
Giai đoạn 1 Giai đoạn 2
1 [BMI]OTf 80 C, 20 phút 100 C, 20 phút 74
2 [HMI]OTf 80 C, 20 phút 100 C, 20 phút 76
3 [OMI]OTf 80 C, 20 phút 120 C, 20 phút 64
a
Hiệu suất cô lập
Phản ứng trong điều kiện đun khuấy từ cho hiệu suất thấp hơn chiếu xạ vi sóng trong cùng thời gian rất nhiều Từ kết quả này cho thấy vi sóng là phương pháp kích hoạt hiệu quả và nhanh chóng trong điều chế chất lỏng ion
2.2.3 Điều chế chất lỏng ion [i-BMIM]H2 PO 4
metilimidazol với bromur isobutil ở 80 oC, thời gian là 20 phút (hết chất nền
N-metilimidazol), giai đoạn 2 là hoán vị anion giữa Br- và H2PO4- cũng ở 80 oC trong 20 phút (điều kiện tốt nhất khi khảo sát) Phản ứng cho hiệu suất tổng hợp 2 giai đoạn là 80%
Trang 32CH3CN Lọc Celite
Rửa sản phẩm bằng dietil eter
Cô quay thu hồi dung môi
Sơ đồ 13 Điều chế chất lỏng ion [i-BMI]H2PO4
Chất lỏng ion đều được kiểm tra cơ cấu bằng phương pháp phổ cộng hưởng từ hạt nhân 1H và 13C-NMR, phổ khối lượng phân giải cao HR-ESI-MS
2.3 Điều chế dẫn xuất aminobenzophenon và thử hoạt tính kháng tế bào ung thư 2.3.1 Khảo sát điều kiện phản ứng điều chế aminobenzophenon
Chất nền anilin và clorur benzoil được chọn để khảo sát điều kiện phản ứng Nhằm
tránh sự ảnh hưởng của phản ứng N-acil hóa nên chúng tôi tiến hành giai đoạn bảo vệ
nhóm amino trước Phản ứng bảo vệ xảy ra nhanh chóng và hoàn toàn ở 100 oC trong thời gian chỉ 5 phút, giai đoạn bảo vệ được kiểm tra bằng TLC cho đến khi hết chất nền, cơ cấu sản phẩm bảo vệ được xác định bằng GC-MS và 1H NMR
N-Metilimidazol + bromur
isobutil
Sản phẩm thô
[i-BMI]H2PO4Sản phẩm
Hỗn hợp
Trang 33Sau đó thêm tiếp xúc tác triflat vào ngay trong hỗn hợp phản ứng sau khi bảo vệ, tiến hành phản ứng ở 150 oC trong thời gian 2 giờ Tiến hành ly trích với dung môi và nước
để thu hồi xúc tác triflat kim loại Phần hỗn hợp sản phẩm thô được thủy giải trong môi trường acid để thu được sản phẩm aminobenzophenon Kết quả được trình bày trong Bảng 6
Bảng 6 Khảo sát ảnh hưởng của xúc tác trong phản ứng điều chế aminobenzophenon
từ anilin và clorur benzoil
Hiệu suất cô lập, b tỉ lệ đồng phân xác định bằng GC-MS
Phản ứng cho hiệu suất cao nhất trong trường hợp triflat đồng Sau đó chúng tôi tiến hành sử dụng chất lỏng ion [BMIM]BF4 làm dung môi xanh kết hợp với triflat đồng thu được hiệu suất phản ứng là 77% cao hơn so với khi không dùng chất lỏng ion là 68% Chúng tôi chọn xúc tác triflat đồng trong chất lỏng ion [BMIM]BF4 để tiến hành khảo sát ảnh hưởng của một số chất nền trong phản ứng benzoil hóa với tác chất clorur 4-fluorobenzoil
Trang 342.3.2 Tổng hợp một số dẫn xuất aminobenzophenon sử dụng tác chất clorur fluorobenzoil
4-Qui trình phản ứng được thực hiện tương tự như trong trường hợp phản ứng giữa anilin và clorur benzoil Mục đích của phần nghiên cứu này là tạo ra một số dẫn xuất aminobenzophenon mới để tiến hành thử hoạt tính kháng tế bào ung thư Các dẫn xuất amin sau khi được bảo vệ nhóm amino sẽ được benzoil hóa xúc tác bởi triflat đồng, sau đó thủy giải trong môi trường acid để thu được sản phẩm mong muốn là các aminobenzophenon Kết quả được tóm tắt trong Bảng 7
Bảng 7 Tổng hợp dẫn xuất aminobenzophenon xúc tác triflat đồng/[BMIM]BF4
Stt Chất nền Thời gian
(phút)
Nhiệt độ (oC)
Sản phẩm
Hiệu suấta(%)
Đồng phânb(%)
9a-2 (21) 9a-4 (79)
10a-4 (84) 10a-6 (16)
11a-2 (30) 11a-4 (70)
12a-2 (90) 12a-6 (10)
13a-4 (85) 13a-6 (15)
14a-2 (75) 14a-3 (25)
* Hợp chất mới
a
Hiệu suất cô lập, b tỉ lệ đồng phân xác định bằng GC-MS
Trang 35Dẫn xuất toluidin thì được gắn thêm nhóm tăng hoạt là -CH3 nên hiệu suất cao hơn ở nhiệt độ thấp hơn và thời gian ngắn hơn (150 oC, 3 giờ) so với những chất nền
dicloroanilin 2 nhóm giảm hoạt -Cl trên vòng hương phương Đối với chất nền toluidin do nhóm benzoil gắn vào vị orto so với nhóm –NH2 bị tương tác lập thể nên hiệu suất giảm
p-Chúng tôi tiến hành khảo sát trên 3 dẫn xuất cloro của anilin bao gồm dicloroanilin, 3,5-dicloroanilin và 3,4-dicloroanilin tạo ra các dẫn xuất aminobenzophenon Đây là những dẫn xuất mới lần đầu tiên được tổng hợp trên thế giới và tiến hành thử hoạt tính kháng tế bào ung thư trên 3 loại sản phẩm này
2,5-Tóm lại, xúc tác triflat đồng/[BMIM]BF4 cho kết quả tốt trong phản ứng điều chế các aminobenzophenon có hoạt tính sinh học Chúng tôi đã tiến hành điều chế được 3 hợp chất mới từ tác chất clorur 4-fluorobenzoil
2.3.3 Khảo sát hoạt tính kháng ung thư của các hợp chất aminobenzophenon 2.3.3.1 Khảo sát sàng lọc
Khảo sát sàng lọc gây độc tế bào của dẫn xuất aminobenzophenon: dicloro-4’-fluorobenzophenon, 4-amino-2,6-dicloro-4’-fluorobenzophenon, 2-amino-4,5-dicloro-4’-fluorobenzophenon trên ba dòng tế bào: ung thư vú (MCF-7), ung thư phổi (NCI H460) và ung thư cổ tử cung (HeLa) để tìm ra những chất gây độc tế bào trên 50% để khảo sát IC50
4-amino-2,5-O Cl
F
H2N
Cl
O Cl
2-Amino-4,5-dicloro-4'-fluoro benzophenon
O
NH2
Cl
F Cl
Bảng 8 Kết quả xác định phần trăm gây độc tế bào ở nồng độ 100 µg/mL
Trang 36NCI H460 39.86 33.16 32.77 35.26 ± 3.983
HeLa 27.42 34.60 28.26 30.09 ± 3.924
4-Amino-2,6-dicloro
MCF-7 89.15 89.34 88.84 88.58 ± 0.726 NCI H460 89.96 89.34 93.16 90.82 ± 2.049 HeLa 77.68 83.33 84.09 81.70 ± 3.503
Các dòng tế bào cho phần trăm gây độc tế bào lớn hơn 50% được tiến hành xác định
Trang 374-Amino-2,6-dicloro
MCF-7 12.01 12.40 12.84 12.42 ± 0.176 NCI H460 27.00 27.23 26.88 27.04 ± 0.418 HeLa 23.60 24.66 23.10 23.79 ± 0.801
Kết quả IC50 cho thấy, hợp chất 2-amino-4,5-dicloro-4’-fluorobenzophenon cho khả năng gây độc tế bào kém, 4-amino-2,5-dicloro-4’-fluorobenzophenon cho khả năng gây độc tế bào trên dòng tế bào MCF-7, 4-amino-2,6-dicloro-4’-fluorobenzophenon cho khả năng gây độc tế bào trên 3 dòng tế bào MCF-7, NCI H460 và HeLa
Trang 38Dựa vào kết quả cho thấy dẫn xuất 2-aminobenzophenon cho khả năng gây độc tế bào kém, dẫn xuất 4-aminobenzophenon cho khả năng gây độc tế bào tốt Đồng thời, 2
nhóm thế -Cl ở vị trí số orto so với carbonil cho hoạt tính mạnh hơn 1 nhóm thế -Cl ở
vị trí orto
2.4 Điều chế một số trung gian 1-indanon, 1-tetralon
1-Indanon, 1-tetralon và 1-(4-etoxiphenil)-2-(4-(metilsulfonil)phenil)etanon là những trung gian quan trọng trong tổng hợp hóa dược Trong đề tài này, 1-indanon và 1-tetralon được điều chế bằng phương pháp acil hóa đóng vòng trực tiếp từ các acid carboxilic tương ứng sử dụng triflat kim loại trong chất lỏng ion Lần đầu tiên, 1-indanon và 1-tetralon được tổng hợp trong điều kiện hoàn toàn xanh, xúc tác tái sử dụng nhiều lần với hoạt tính không giảm đáng kể, sản phẩm phụ sinh ra sau phản ứng chỉ là nước hoàn toàn thân thiện với môi trường
2.4.1 Tổng hợp tetralon sử dụng triflat terbium
ABT-200 là thuốc trị bệnh trầm cảm được điều chế qua trung gian tetralon Tetralon thông thường được điều chế từ phản ứng acil hóa đóng vòng Friedel-Crafts từ clorur acid tương ứng dưới sự hiện diện của AlCl3 trong dung môi hữu cơ Tuy nhiên,
1-sử dụng xúc tác AlCl3 và clorur acid tạo ra rất nhiều chất thải sau phản ứng
Trang 39Sơ đồ 14 Điều chế ABT-200 từ 1-tetralon
Chúng tôi tiến hành phản ứng acil hóa đóng vòng Friedel-Crafts từ acid carboxilic tương ứng vì khi đó sản phẩm phụ sinh ra là nước thân thiện với môi trường Khảo sát tại nhiệt độ 220 oC và thời gian 30 phút làm điều kiện để tìm ra xúc tác tốt nhất cho phản ứng đóng vòng acid 4-phenilbutanoic Khảo sát trên 14 loại xúc tác khác nhau, khối lượng xúc tác sử dụng là 10% mol so với chất nền và [BMI]OTf 0.1 g
Chúng tôi nhận thấy xúc tác Tb(OTf)3 cho hiệu suất phản ứng cao nhất là 89% Ngoài
ra, Yb(OTf)3, Tm(OTf)3 và Gd(OTf)3 cũng cho kết quả khá tốt với hiệu suất đạt trên 80% Sản phẩm của phản ứng khi thực hiện với xúc tác Bi(OTf)3 bị cháy ở nhiệt độ
220 oC và 200 oC, tuy nhiên phản ứng xảy ra bình thường ở 180 oC
Bảng 13 Hiệu suất đóng vòng acid 4-phenilbutanoic dưới sự chiếu xạ vi sóng
( oC)
Thời gian (phút)
Hiệu suấta(%)
Trang 40Hiệu suất cô lập
Tiến hành áp dụng điều kiện tối ưu 220 oC, thời gian 30 phút trong điều kiện sử dụng chất lỏng ion là [BPy]OTf, các điều kiện còn lại được giữ nguyên Hiệu suất phản ứng
là 90% gần như tương tự trong trường hợp sử dụng chất lỏng ion [BMI]OTf Trong điều kiện đun khuấy từ ở nhiệt độ và thời gian tương tự, hiệu suất phản ứng trong [BMI]OTf là 40% và trong [BPy]OTf là 43% Do đó, vi sóng là phương pháp kích hoạt tốt hơn khuấy từ trong điều kiện phản ứng này (hiệu suất cao gấp 2 lần) Tóm lại,
vi sóng góp phần làm tăng khả năng xúc tác của triflat kim loại trong phản ứng acil hóa đóng vòng Friedel-Crafts
So sánh với nghiên cứu của Tanaka và cộng sự127 sử dụng Bi(NTf)3 làm xúc tác cho phản ứng đóng vòng acid 4-phenilbutiric thì thời gian phản ứng ngắn hơn sáu giờ mặc
dù nhiệt độ phản ứng cao hơn khoảng 40 oC
Chúng tôi tiến hành thu hồi và tái sử dụng hệ triflat terbium và chất lỏng ion trong phản ứng đóng vòng acid 4-phenilbutanoic Lớp chất lỏng ion và triflat terbium không tan trong dung môi hữu cơ giữ lại trong bình phản ứng được cô quay dưới áp suất kém
ở 80 oC trong khoảng thời gian 30 phút để loại dung môi và nước rồi tiến hành tái sử dụng
Bảng 14 Thu hồi và tái sử dụng Tb(OTf)3/[BMI]OTf trong phản ứng đóng vòng acid 4-phenilbutanoic ở 220 oC, 30 phút
Lần tái sử dụng Hiệu suất a (%)