THUỐC gây ĐÔNG, THUỐC CHỐNG ĐÔNG máu (CHUẨN NGÀNH DƯỢC) pptx _ DƯỢC LÝ (slide nhìn biến dạng, tải về đẹp lung linh)

Bài giảng pptx các môn chuyên ngành dược hay nhất có tại “tài liệu ngành dược hay nhất”; https:123doc.netusershomeuser_home.php?use_id=7046916. Slide bài giảng môn dược lý pptx dành cho sinh viên chuyên ngành dược. Trong bộ sưu tập có trắc nghiệm kèm đáp án chi tiết từng bài, giúp sinh viên tự ôn tập và học tập tốt môn dược lý bậc cao đẳng đại học chuyên ngành dược

THUỐC ĐÔNG MÁU THUỐC CHỐNG ĐÔNG MÁU

Khoa Dược – Bộ môn Dược lý

Bài giảng pptx các môn chuyên ngành dược hay nhất có tại “tài liệu ngành dược hay nhất” ;

https://123doc.net/users/home/user_home.php? use_id=7046916

1 Trình bày được cơ chế đông máu – XVMM.

2 Trình bày cơ chế tác dụng, động học và áp dụng điều trị của các thuốc đông cầm máu.

3 Trình bày cơ chế tác dụng, động học và áp dụng điều trị của các thuốc chống đông máu.

4 Vận dụng được các nhóm thuốc chống đông trong phòng ngừa và điều trị huyết khối.

MỤC TIÊU HỌC TẬP

2

ĐẠI CƯƠNG VỀ ĐÔNG MÁU

 Quá trình máu chuyển từ lỏng sang đặc do

chuyển fibrinogen (yếu tố I) thành fibrin (yếu tố I a )

không hòa tan và các sợi fibrin này bị trùng hợp tạo thành mạng lưới giam giữ các thành phần của máu làm máu đông lại.

3

 Tác động qua lại mật thiết giữa ba thành phần:

thành mạch, các tế bào máu và các protein huyết tương hoạt động dưới hình thức phản ứng men

 Trong cơ thể luôn có sự cân bằng giữa hai hệ

thống: làm đông máu và chống lại quá trình đông máu

ĐẠI CƯƠNG VỀ ĐÔNG MÁU

4

 Quá trình cầm máu được thực hiện qua các

giai đoạn: co mạch, hình thành nút tiểu cầu, đông máu, tan cục máu đông và hình thành

mô xơ để cầm máu vĩnh viễn

ĐẠI CƯƠNG VỀ ĐÔNG MÁU

5

SƠ ĐỒ CO MẠCH – ĐÔNG

CẦM MÁU

7

ĐẠI CƯƠNG VỀ XVMM – HUYẾT KHỐI

Có 4 bước:

 Mãng xơ vữa vỡ, lớp dưới nội mạc tiếp xúc với

yếu tố đông máu

 Kết dính và kết tập tiểu cầu  cục máu trắng.

 Yếu tố động mạch hoạt hoá fibrinogen thành

fibrin  tạo cục máu đỏ.

 Huyết khối được hình thành khi fibrin liên kết

10

3 nhóm thuốc tác động trên các giai

đoạn của quá trình hình thành huyết khối

 Thuốc chống kết tập tiểu cầu ức chế tạo cục máu trắng.

 Thuốc chống đông do tác động lên yếu tố đông máu chống cục huyết khối đỏ.

 Thuốc tiêu sợi huyết làm tan cục máu đông.

11

12

SỰ HÌNH THÀNH NÚT TIỂU CẦU

Sinh lý tiểu cầu:

 Tiểu cầu là những tế bào máu được sinh ra

trong tủy xương thực chất nó chỉ là một mảnh

tế bào vỡ ra từ tế bào nhân khổng lồ

 Khoảng 60 – 75% tiểu cầu cần lưu thông trong

máu, phần còn lại được dự trữ ở lách.

13

14

 Sau khi kết dính với collagen, tiểu cầu sẽ

được hoạt hoá Nó phình to ra và giải phóng một lượng lớn các chất kết tụ tiểu cầu như:

Tiểu cầu giải phóng các yếu tố hoạt động

SỰ HÌNH THÀNH NÚT TIỂU CẦU

16

SỰ HÌNH THÀNH NÚT

TIỂU CẦU

17

 ADP và thromboxan A2 vừa được giải phóng

ra sẽ hoạt hoá các tiểu cầu ở gần và làm chúng dính vào lớp tiểu cầu ban đầu.

 Quá trình kết tụ tiểu cầu có vai trò quan trọng

của các glycoprotein IIb, IIIa và các yếu tố fibrinogen, vibronectin

SỰ HÌNH THÀNH NÚT TIỂU CẦU

18

Ticlopidin Clopidogrel Prasugrel

Abciximab Eptifibatid Tirofiban

20

20

THUỐC CHỐNG KẾT TẬP TIỂU CẦU

Cliostazol

PO

21

Plasminogen Plasmin

(Thuốc chống tiêu fibrin)

Acid tranexamic (IV)

Acid γ- aminocaproic (IV)

co mạch.

Calci clorid/ Coagulen (tinh chất tiểu cầu) Carbazochrom, vitamin P Ethamsylat, dobesilat: tăng sức kháng mao mạch, giảm tính thấm

 Protein C:  là chất kháng đông sinh lý chính Fibrinogen

Dạng hoạt hóa (cùng với protein S và phospholipid đóng vai trò đồng yếu tố) làm thoái hóa các yếu tố Va và VIIIa.

 Antithrombin III: ức chế các yếu tố IIa, IXa, Xa, XIa, XIIa.

 Vitamin C: thiếu hụt, làm ảnh hưởng đến quá trình tạo

sợi collagen, đặc biệt trong các mô mao mạch, mô liên kết, khiến không liên kết chặt chẽ với nhau làm vùng lợi yếu và chảy máu chân răng.

 …….

CÁC YẾU TỐ CHỐNG ĐÔNG MÁU

25

-

-(Ức chế thrombin trực tiếp)

Lepirudin (IV) Bivalirudin (IV) Argatropan (IV) Megalatran (PO) Ximegalatran (PO)

-Nghệ

IV

26

Quá trình đông máu xảy ra qua 3 giai đoạn:

 Giai đoạn tạo thành phức hợp prothrombinase (1).

 Giai đoạn tạo thành thrombin (2).

 Giai đoạn tạo thành fibrin và cục máu đông (3).

QUÁ TRÌNH ĐÔNG MÁU

27

SỰ TẠO THÀNH PHỨC HỢP

PROTHROMBINASE

 Là quá trình phức tạp và kéo dài nhất thông

qua hai cơ chế nội sinh (máu tổn thương) và ngoại sinh (mô tổn thương) tạo ra phức hợp

prothrombinase.

QUÁ TRÌNH ĐÔNG MÁU

29

SỰ TẠO THÀNH THROMBIN

 Prothrombinase tạo ra theo cơ chế ngoại

sinh và nội sinh cùng với Ca 2+ xúc tác cho phản ứng chuyển prothrombin (yếu tố II)

QUÁ TRÌNH ĐÔNG MÁU

30

SỰ TẠO THÀNH FIBRIN VÀ CỤC

MÁU ĐÔNG

 Dưới tác dụng của thrombin (yếu tố II a ),

fibrinogen dạng hòa tan chuyển thành fibrin không hòa tan Các sợi fibrin nối lại với nhau

và dưới tác dụng của yếu tố XIII hoạt hóa tạo

ra mạng lưới fibrin bền vững giam giữ các thành phần của máu làm máu đông

QUÁ TRÌNH ĐÔNG MÁU

31

SỰ TẠO THÀNH FIBRIN VÀ CỤC MÁU

ĐÔNG

32

 Vitamin K3 (menadion) có nguồn gốc tổng hợp.

THUỐC LÀM ĐÔNG MÁUTHUỐC LÀM ĐÔNG MÁU TOÀN THÂN

33

Tác dụng: Giúp gan tổng hợp các yếu tố đông máu: prothrombin (II), VII, IX, X.

Chỉ định: (PO, SC, IM, IV)

 Thiếu vitamin K do nguyên nhân khác nhau

 Chuẩn bị phẫu thuật

 Giảm prothrombin máu

Cơ chế tác dụng của vitamin K

35

35

Độc tính:

 Phạm vi điều trị rộng, có thể gặp thiếu máu

tan máu và chết do vàng da tan máu ở trẻ

dưới 30 tháng tuổi dùng vitamin K3

 Vitamin K3 còn gây kích ứng da, đường hô

hấp, gây nôn và có thể gây tan máu ở người thiếu G6PD

Vitamin K

THUỐC LÀM ĐÔNG MÁUTHUỐC LÀM ĐÔNG MÁU TOÀN THÂN

36

Calci clorid (PO)

 Ca 2+ cần để hoạt hóa các yếu tố VIII, IX và X

chuyển prothrombin sang thrombin.

 Không tiêm bắp.

Coagulen (PO, IV)

 Là tinh chất máu toàn phần, đặc biệt có tinh

chất của tiểu cầu

THUỐC LÀM ĐÔNG MÁUTHUỐC LÀM ĐÔNG MÁU TOÀN THÂN

37

 Carbazochrom (Adrenoxyl) (PO): Làm tăng sức

kháng mao mạch, giảm tính thấm thành mạch, nên làm giảm thời gian chảy máu.

 Ethamsylat và dobesilat calci (PO, IM): Làm

tăng sức kháng mao mạch, giảm tính thấm thành mạch.

 Huyết tương tươi đông lạnh, YT đông máu (IV)

THUỐC LÀM ĐÔNG MÁUTHUỐC LÀM ĐÔNG MÁU TOÀN THÂN

38

Vitamin P (Flavonoid, Rutosid rutin) - PO

 Giảm tính thấm thành mạch và làm tăng sức

kháng mao mạch do ức chế sự tự oxy hóa của adrenalin, và ức chế COMT ở gan

 Tổng hợp mucopolysacharid và glycoprotein

của mô liên kết

 Vitamin P có nhiều trong cam, nho, xà lách,…

THUỐC LÀM ĐÔNG MÁUTHUỐC LÀM ĐÔNG MÁU TOÀN THÂN

39

Aprotinin (Trasylol) - IV

 Là thuốc ức chế protease

 Thuốc tạo phức với plasmin để cho phức hợp mới

“ aprotinin -plasmin ” không có hoạt tính plasmin

 Ức chế được các enzym hủy protein khác nữa, như

trypsin, chymotrypsin, kalikrein

 Sử dụng để giảm chảy máu trong phẫu thuật bị rút hoàn

toàn 5/2008 do tăng nguy cơ biến chứng hoặc tử vong.

THUỐC LÀM ĐÔNG MÁU TOÀN THÂN

THUỐC CHỐNG TIÊU FIBRIN

40

Acid γ- aminocaproic, Acid tranexamic

(PO, IV)

 Dự phòng hoặc điều trị chảy máu. Acid

tranexamic hay dùng trong nhổ răng

 Không ức chế được các chất hoạt hóa

plasminogen

THUỐC LÀM ĐÔNG MÁU TOÀN THÂN

THUỐC CHỐNG TIÊU FIBRIN

41

1 Enzym làm đông máu

 Thrombokinase (prothrombinase): là tinh

chất của phủ tạng người và động vật, thường lấy ở não và phổi Tinh chất này chứa thrombokinase và cả những yếu tố đông máu khác

THUỐC LÀM ĐÔNG MÁUTHUỐC LÀM ĐÔNG MÁU TẠI CHỖ

42

1 Enzym làm đông máu

 Thrombin: Chuyển fibrinogen thành fibrin

đơn phân, rồi thành fibrin polymer không tan trong huyết tương

 Không tiêm IV

THUỐC LÀM ĐÔNG MÁUTHUỐC LÀM ĐÔNG MÁU TẠI CHỖ

43

2 Những loại khác:

 Các keo cao phân tử giúp tăng nhanh đông

máu : Pectin, albumin v.v

 Gelatin, fibrin dạng xốp tăng diện tiếp xúc,

qua đó hủy tiểu cầu nhiều hơn, máu đông nhanh hơn

THUỐC LÀM ĐÔNG MÁUTHUỐC LÀM ĐÔNG MÁU TẠI CHỖ

44

2 Những loại khác:

 Muối kim loại nặng: Làm biến chất albumin, làm kết

tủa fibrinogen và các protein khác của máu Hay dùng dung dịch FeCl 3 10% bôi tại chỗ hoặc tẩm bông FeCl3 đắp lên vết thương.

 Thuốc làm săn: Làm co mao mạch nhỏ Thường

dùng tanin, muối Al, Pb, Zn hoặc KMnO 4 pha loãng Adrenalin 0,1% tẩm bông cầm chảy máu cam.

THUỐC LÀM ĐÔNG MÁUTHUỐC LÀM ĐÔNG MÁU TẠI CHỖ

45

 Dẫn xuất 4 - hydroxycoumarin: warfarin,

dicoumarol, coumetarol, tromexan

 Dẫn xuất của indadion: phenylindadion,

clophenindion

THUỐC CHỐNG ĐÔNG

ĐƯỜNG UỐNG – KHÁNG VITAMIN K

47

 Ức chế cạnh tranh enzym epoxid - reductase

làm cản trở sự khử vitamin K - epoxid thành vitamin K cần thiết cho sự carboxyl hóa các tiền yếu tố đông máu thành các yếu tố đông

Cơ chế tác động kháng vitamin K

49

Dược động học (ngoài ra IM, IV, đặt trực tràng)

 Tác dụng sau 24-36h, warfarin (48-120h) Gắn

protein huyết tương tromexan 90%, warfarin 99%

 Chuyển hóa qua hệ enzym oxy hóa ở microsom

gan như: dicoumarol, warfarin, tromexan

 Chất chuyển hóa thải trừ qua nước tiểu và mật -

nhiều thuốc có chu kỳ gan ruột Thuốc có thể đi

qua nhau thai, qua sữa

THUỐC CHỐNG ĐÔNG

ĐƯỜNG UỐNG – KHÁNG VITAMIN K

50

Chỉ định

 Phòng hoặc chữa bệnh tắc nghẽn mạch cần tác

dụng chống đông lâu dài như: viêm tĩnh mạch, tắc mạch phổi, nhồi máu cơ tim. Thường sử dụng Warfarin 4-5 ngày (mới đạt nồng độ bền vững) + Heparin (khởi đầu nhanh) cho đến khi

THUỐC CHỐNG ĐÔNG

ĐƯỜNG UỐNG – KHÁNG VITAMIN K

51

CÁC XÉT NGHIỆM THEO DÕI ĐIỀU

 INR > 5 nguy cơ chảy máu mạnh.

 Dùng anti vitamin K , phạm vi dao động INR

được khuyến cáo là 2 – 3.

Tương tác thuốc dễ bị do:

 Khoảng an toàn hẹp.

 Chuyển hoá bởi men cyt P450.

 Khả năng gắn kết với protein lớn.

 Dùng thời gian dài.

THUỐC CHỐNG ĐÔNG

ĐƯỜNG UỐNG – KHÁNG VITAMIN K

53

Các tương tác thuốc

 Giảm hấp thu coumarin qua ống tiêu hóa

 Thuốc làm tăng pH dạ dày, thuốc nhuận tràng,

thuốc kháng cholinergic, dầu parafin, than hoạt, cholestyramin (tạo phức với couramin).

THUỐC CHỐNG ĐÔNG

ĐƯỜNG UỐNG – KHÁNG VITAMIN K

54

Các tương tác thuốc

 Thuốc đẩy coumarin ra khỏi protein - huyết

tương: Clofibrat, phenylbutazon, sulfamid, tolbutamid, salicylat, acid ethacrynic

 Thuốc cảm ứng enzym ở microsom gan làm

tăng chuyển hóa coumarin: barbiturat, rifampicin.

THUỐC CHỐNG ĐÔNG

ĐƯỜNG UỐNG – KHÁNG VITAMIN K

55

Các tương tác thuốc

 Thuốc ức chế chuyển hóa coumarin ở

microsom gan: Allopurinol, phenylbutazon

diazepam, metronidazol, TCA

THUỐC CHỐNG ĐÔNG

ĐƯỜNG UỐNG – KHÁNG VITAMIN K

56

Bảng tương tác tổng hợp

Tăng TD chống đông máu Giảm TD chống đông máu

Dược động Dược lực Dược động Dược lực

Amiodaron Thuốc Thuốc

Cimetidin Aspirin Cholestyramin Vitamin K

Metronidazol Cephalosporin Rifampin

Miconazol Heparin Barbiturat

Sulfinpyrazon Yếu tố cơ thể Yếu tố cơ thể

Trimethoprim Bệnh gan

Sulfamethoxazol Cường giáp Nhược giáp Phenylbutazon

58

TƯƠNG TÁC VỚI THỨC ĂN

Giảm tác dụng khi sử dụng những thức ăn có nhiều vitamin K (khi dùng thuốc cần hằng định lượng vitamin K)

 Rau xanh, cải.

Độc tính

 Dùng liều cao, kéo dài gây xuất huyết, hoại tử

da.

 Dị ứng, rụng tóc, viêm gan, thận, tăng bạch

cầu ưa acid, nhưng lại giảm hoặc mất bạch cầu hạt

 Nước tiểu đỏ màu da cam

THUỐC CHỐNG ĐÔNG

ĐƯỜNG UỐNG – KHÁNG VITAMIN K

60

THUỐC CHỐNG ĐÔNG

ĐƯỜNG UỐNG – KHÁNG VITAMIN K

Khi quá liều thuốc Anti - Vitamin K

 Điều trị bằng Vitamin K (IV).

 Trong những trường hợp chảy máu nặng

truyền huyết tương tươi đông lạnh, yếu tố đông máu II, VII, IX, X.

62

 Hiện nay heparin được chiết xuất từ niêm

mạc ruột lợn hoặc phổi trâu, bò hoặc bán tổng hợp

THUỐC CHỐNG ĐÔNG

ỨC CHẾ GIÁN TIẾP THROMBIN

63

Cấu trúc:

 Cấu trúc là một anion mucopolysacharid hoặc

sulfat và carboxylic Nhóm sulfat cần thiết cho

sự gắn antithrombin với thrombin Tỷ lệ lưu huỳnh trong phân tử heparin chiếm 13,6%

Tính chất:

 Trọng lượng phân tử cao (UFH): calci

heparin T1/2 ngắn, sinh khả dụng thấp, ức chế không chọn lọc

Các chế phẩm heparin

TLTB: 8.000 – 40.000 dalton : ½ Anti IIa, ½ Anti Xa

 Natri heparin.

 Calci heparin.

TLTB: 4.500 dalton: 1/5 Anti IIa, 4/5 Anti Xa

N

THUỐC CHỐNG ĐÔNG

ỨC CHẾ GIÁN TIẾP THROMBIN

LMWH có nhiều ưu điểm hơn UFH

 T ½ dài hơn UFH.

 Sinh khả dụng tốt hơn.

 Ít làm giảm tiểu cầu.

 Chủ yếu ức chế yếu tố X a 68

Tác dụng:

 Chống đông máu.

 Chống đông vón tiểu cầu do kích thích tổng

hợp và bài tiết yếu tố hoạt hóa plasmin tổ chức (t-PA)

 Hạ lipid máu Kháng viêm, kháng aldosteron

Cơ chế tác dụng:

 Nhờ tích điện âm do có chứa các gốc sulfat

nên heparin làm biến dạng thrombin và prothrombin làm chúng dễ dàng tạo phức với antithrombin III. Làm antithrombin III mạnh hơn gấp hàng nghìn lần so với ban đầu

71

72

Dược động học:

 Uống không hấp thu và bị phân hủy ở đường tiêu hóa

=> tiêm SC, IV, truyền IV, không tiêm bắp vì nguy cơ chảy máu tại chỗ.

 Heparin bị heparinase phá hủy và thải trừ nhanh.

Không qua nhau thai.

 Liều cao và ở người suy gan, thận thì thời gian

bán thải của thuốc dài.

Tác dụng không mong muốn:

 Chảy máu, giảm tiểu cầu, triệu chứng này

thường xuất hiện sau khi tiêm heparin 7 -14 ngày và hồi phục sau khi ngừng thuốc

 Dị ứng, rụng tóc, nhức đầu, nôn, gây nốt đau,

hoại tử gân nếu tiêm dưới da dài ngày.

Tác dụng không mong muốn:

 Dùng kéo dài với liều trên 15000 đơn vị/ngày gây

loãng xương → Do tăng hoạt động hủy cốt bào

 Tăng AST, ALT.

Xét nghiệm theo dõi:

aPTT (activated partial thromboplastin time): thời gian thromboplastin hoạt hóa từng phần

 Bình thường aPTT = 24 – 36 giây.

 Điều trị heparin duy trì xét nghiệm aPTT gấp 2 – 3

lần chỉ số bình thường

 Định lượng nồng độ chống yếu tố Xa (< 0,2 UI/ml).

 Theo dõi tiểu cầu nếu TC < 100.000/ mm 3

phải ngưng Heparin.

CÁC XÉT NGHIỆM THEO DÕI

Chỉ định:

 Phòng, chống huyết khối cấp (chỉ định chính): NMCT cấp,

huyết khối tĩnh mạch sâu, hội chứng mạch vành cấp.

chậm protamin sulfat.

Chống chỉ định:

 Tạng ưa chảy máu Giảm chức năng gan, thận Tăng HA,

giảm tiểu cầu, loét DD-TT, mới mổ < 10 ngày,

 Dùng TG dài ko ngưng đột ngột vì có thể gây huyết khối.

TÍNH CHẤT HEPARIN WARFARIN

Cấu trúc hoá học Chất trùng hợp lớn, tính acid Phân tử nhỏ tan trong lipid

Đường hấp thu Tiêm chích (SC, IV ) Uống (chủ yếu)

Nơi tác động Máu (in vivo và in vitro) Gan (in vivo)

Khởi đầu tác động Nhanh (giây) Chậm

Cơ chế tác động Hoạt hóa anti thrombin III RL tổng hợp II,VII, IX, X, protein C, protein S

Thuốc chống độc Protamin Vitamin K, huyết tương tươi đông lạnh

sử dụng trị liệu Cấp, vài ngày Mạn, vài tuần, vài tháng

Phụ nữ mang thai Được sử dụng Không được sử dụng

Theo dõi trị liệu aPTT INR

78

Rivaroxaban, Fondaparinux

Cơ chế: Ức chế yếu tố X và X a, giảm đông máu.

Chỉ định: (PO)

 Phòng hoặc chữa bệnh tắc nghẽn mạch như:

huyết khối tĩnh mạch, tắc mạch phổi, NMCT.

 Ngăn ngừa hình thành cục máu đông trong não

-(Ức chế thrombin trực tiếp)

Lepirudin (IV) Bivalirudin (IV) Argatropan (IV) Megalatran (PO) Ximegalatran (PO)

-80

Megalatran, Ximegalatran (exanta): PO

 Hiệu lực chống đông tương đương Antivitamin K.

 Khởi phát tác dụng nhanh.

 Không can thiệp vào men Cyt P450 nên ít tương

tác thuốc.

81

Cơ chế:

 Ức chế thrombin tự do và liên kết, đồng thời kích

thích tăng sinh một số yếu tố đông máu như: V, VIII, XIII, ; protein C và kết tập tiểu cầu.