KHÁNG SINH (CHUẨN NGÀNH DƯỢC) pptx _ DƯỢC LÝ (slide nhìn biến dạng do dùng Font VNI-Times, tải về đẹp lung linh)

Bài giảng pptx các môn chuyên ngành dược hay nhất có tại “tài liệu ngành dược hay nhất”; https:123doc.netusershomeuser_home.php?use_id=7046916. Slide bài giảng môn dược lý pptx dành cho sinh viên chuyên ngành dược. Trong bộ sưu tập có trắc nghiệm kèm đáp án chi tiết từng bài, giúp sinh viên tự ôn tập và học tập tốt môn dược lý bậc cao đẳng đại học chuyên ngành dược

KHÁNG SINH Khoa Dược – Bộ môn Dược lý

Bài giảng pptx các môn chuyên ngành dược hay

nhất có tại “tài liệu ngành dược hay nhất” ;

https://123doc.net/users/home/user_home.php?

use_id=7046916

THUỐC SỬ DỤNG TRONG HÓA TRỊ LIỆU

 Thuốc kháng sinh

 Thuốc trị bệnh lao

 Thuốc trị bệnh phong

 Thuốc kháng nấm

 Thuốc phòng ngừa và trị nhiễm virus.

 Thuốc trị nhiễm Herpes (HSV) và nhiễm VSV.

 Thuốc trị nhiễm HIV/AIDS.

 Thuốc trị viêm gan

 Thuốc trị sốt rét.

 Thuốc trị lỵ amib.

 Thuốc trị giun sán.

 Thuốc trị ung thư.

2

MỤC TIÊU BÀI GIẢNG

Sau bài học này, sinh viên có thể:

 Liệt kê được các nhóm thuốc kháng sinh chủ yếu.

 Trình bày được các cơ chế tác động chính của thuốc.

 Hiểu được nguyên nhân, các dạng và cơ chế đề kháng

thuốc của vi khuẩn

 Biết được độc tính và các tác dụng phụ của

các nhóm kháng sinh quan trọng

 Trình bày được nguyên tắc cách sử dụng

an toàn, hợp lý các kháng sinh thông dụng.

3

Tài liệu tham khảo

I ĐỊNH NGHĨA

Kháng sinh là những chất xuất

xứ từ những sinh thể như vi khuẩn,

nấm, Actinomycetes hoặc do bán

tổng hợp hay tổng hợp được

Hệ số trị liệu của kháng sinh

rất cao, có khả năng ngăn chặn một

vài diễn tiến trong quá trình sống

của một số vi khuẩn, vi sinh vật,

sinh vật đa bào ngay ở liều lượng

nhỏ, và với liều lớn hơn cũng không

hoặc ít gây hại đến tế bào người sử

dụng

6

I ĐỊNH NGHĨA

Khả năng ngăn chặn quá trình sống của vi khuẩn thể hiện:

 Tính kiềm khuẩn (Bacteriostatic): Kháng sinh chỉ ức chế tạm

thời sự phát triển của vi khuẩn Nếu ngừng thuốc, vi khuẩn có thể phát triển trở lại, gây nhiễm trùng tái phát

 Tính diệt khuẩn (Bactercidal): Kháng sinh gắn

vào các vị trí tác động của nó trên tế bào

vi khuẩn và tiêu diệt chúng

Khái niệm về tác dụng kiềm khuẩn và diệt khuẩn

giúp sử dụng đúng kháng sinh:

- Trong nhiễm trùng nhẹ: Kháng sinh kiềm khuẩn.

- Trong nhiễm trùng nặng: Kháng sinh diệt khuẩn

Tuy nhiên sự phân loại này chỉ mang tính tương đối.

7

 Phổ kháng khuẩn:

Do kháng sinh có tác dụng theo cơ chế đặc hiệu nên

mỗi kháng sinh chỉ có tác động trên một số chủng vi

khuẩn nhất định, gọi là phổ kháng khuẩn của

kháng sinh.

I ĐỊNH NGHĨA Một số khái niệm về hoạt tính của kháng sinh

8

 Phổ kháng khuẩn:

I ĐỊNH NGHĨA Một số khái niệm về hoạt tính của kháng sinh

Vi khuẩn nhạy cảm với kháng sinh A và E, đề kháng với

kháng sinh C và D; có một sự đề kháng trung bình với

kháng sinh B

9

I ĐỊNH NGHĨA Một số khái niệm về hoạt tính của kháng sinh

I ĐỊNH NGHĨA Một số khái niệm về hoạt tính của kháng sinh

 Phổ kháng khuẩn:

11

I ĐỊNH NGHĨA Một số khái niệm về hoạt tính của kháng sinh

 Phổ kháng khuẩn:

12

 Phổ kháng khuẩn:

 Phổ kháng khuẩn hẹp.

 Phổ kháng khuẩn rộng.

I ĐỊNH NGHĨA Một số khái niệm về hoạt tính của kháng sinh

 Nồng độ kiềm khuẩn tối thiểu hay MIC (Minimal Inhibitory

Concentration): nồng độ tối thiểu của kháng sinh cần có để ngăn

chặn sự tăng trưởng của vi khuẩn trong 18-24 giờ.

 Nồng độ diệt khuẩn tối thiểu hay MBC (Minimal Bactericidal

Concentration): nồng độ cần có của kháng sinh khử trùng môi trường hoặc làm suy giảm đi 99,9% số lượng vi khuẩn.

MBC Tỷ lệ =

MIC

Nếu tỷ lệ này > 4: là kiềm khuẩn.

Nếu tỷ lệ này 1: là diệt khuẩn ≈ 1: là diệt khuẩn.

I ĐỊNH NGHĨA Một số khái niệm về hoạt tính của kháng sinh

14

Thông thường MBC = 2 - 8 lần MIC.

Các kháng sinh diệt khuẩn có MBC gần với

MIC và dễ đạt nồng độ bằng MBC trong

huyết tương, như: cephalosporin, quinolon

aminoglycosid, PNC …

Cáùc kháng sinh kiềm khuẩn có MBC> MIC và

khó đạt được nồng độ bằng MBC trong huyết

tương, như : tetracyclin, chloramphenicol,

macrolid,

I ĐỊNH NGHĨA Một số khái niệm về hoạt tính của kháng sinh

15

 Sự nhạy cảm:

Vi khuẩn nhạy cảm với một kháng sinh khi

vi khuẩn đó bị diệt ở liều và đường dùng

thông thường.

Nồng độ kháng sinh/huyết tương > MIC.

 Sự kháng thuốc

(Sự đề kháng kháng sinh của vi khuẩn):

Nồng độ an toàn của kháng sinh/huyết

tương (mcg/ml) << MIC.

I ĐỊNH NGHĨA Một số khái niệm về hoạt tính của kháng sinh

16

 Tỷ số diệt khuẩn : Là thước đo hiệu lực kháng sinh in

vivo; giúp xác định khả năng diệt khuẩn của một loại

kháng sinh tại nồng độ đỉnh trong huyết tương và trong

suốt thời gian cách liều.

Nồng độ thuốc trong huyết tương (mcg/ml) Tỷ số diệt khuẩn =

Nồng độ ức chế tối thiểu (mcg/ml)

Tỷ số diệt khuẩn lớn hơn hoặc bằng 2 được xem

là giá trị mong đợi và dự đoán có thể loại trừ hết

vi khuẩn trong trị liệu lâm sàng.

I ĐỊNH NGHĨA Một số khái niệm về hoạt tính của kháng sinh

17

 Tỷ số diệt khuẩn

MIC trung bình của cephalothin trên S aureus là 0,5 mcg/ml và

của cefazolin là 1,0 mcg/ml Như vậy cephalothin có hoạt tính

trên S.aureus gấp 2 lần cefazolin.

Trên thực tế, Cmax/huyết thanh của cephalothin sau một liều 2g

là khoảng 100mcg/ml Tỷ số diệt khuẩn của thuốc trên S.aureus

sẽ là 100/0,5 = 200.

Khi IV liều 1g cefazolin, Cmax/huyết thanh của thuốc

khoảng 200mcg/ml Tỷ số diệt khuẩn của cefazolin

là 200/1 = 200 Như vậy tỷ số diệt khuẩn của 2 thuốc

tương tự nhau.

Do nồng độ cao hơn trong máu của cefazolin đã bù trừ

vào MIC90 của thuốc cao hơn MIC90 của cephalothin

I ĐỊNH NGHĨA Một số khái niệm về hoạt tính của kháng sinh

18

 Độc tính chọn lọc: Là độc tính làm tổn hại đến

quá trình tổng hợp hoặc chuyển hóa của vi

sinh vật gây bệnh mà tế bào động vật có thể

dung nhận được

I ĐỊNH NGHĨA Một số khái niệm về hoạt tính của kháng sinh

19

1 Nhóm BETA-LACTAM:

1.1 Phân nhóm Penicillin.

1.1.1 Benzylpenicillin: PNC G, procain-PNC, Benzathine-PNC

1.1.2 Phenoxypenicillin: PNC V

1.1.3 PNC kháng penicillinase (chống tụ cầu): Oxacillin, Cloxacillin

Dicloxacillin, Methicillin, Nafcillin

1.1.4 AminoPNC: Ampicillin, Amoxicillin , bacampicillin, Methampicillin

1.1.5 CarboxyPNC: Carbenicillin, Ticarcillin

1.1.6 UreidoPNC :Azlocillin, Mezlocillin, Piperacillin

1.1.7 Carbapenem: Imipenem, Ertapenem, meropenem.

1.1.8 Monobactam: Aztreonam.

1.1.9 Ức chế beta-lactamase: Acid clavulanic, Sulbactam

II PHÂN LOẠI KHÁNG SINH

Theo cấu trúc hóa học

20

1 Nhóm BETA-LACTAM:

1.2 Phân nhóm Cephalosporin:

1.2.1 Thế hệ 1: Cephalothin, Cephalexin, Cephaloridin,

Cefatrizin, Cefapirin, Cefadroxil.

1.2.2 Thế hệ 2: Cefuroxime, Cefaclor, Cefuroxime acetyl,

Cefamandole, Cefoxitin, Cefotetan, Cefmetazole.

1.2.3 Thế hệ 3: Cefotaxime, Cefoperazone,

Ceftriaxone, Ceftizoxime, Moxalactam,

Ceftazidime, Cefixime , Latamoxef, Cepodoxime

1.2.4 Thế hệ 4: Cefpirome (Cefron), cefepim (Axepim).

II PHÂN LOẠI KHÁNG SINH

Theo cấu trúc hóa học

21

2 Nhóm AMINOGLYCOSIDE (AMINOSIDE):

Streptomycin, Gentamicin, Tobramycin, Amikacin, Netilmicin,

Framycetin, Neomycin, Sisomicin, Paromomycin, Kanamycin,

II PHÂN LOẠI KHÁNG SINH

Theo cấu trúc hóa học

22

5 Nhóm MACROLIDE:

Erythromycin, Oleandomycin, Spiramycin, Josamycin,

Azithromycin, Roxithromycin, Clarithromycin.

6 Nhóm TETRACYCLINE:

Tetracycline, Oxytetracycline, Methacycline,

Doxycycline, Minocycline

7 Nhóm kháng sinh chống nấm:

Nystatin , Amphotericin B, Griseofulvin,

Flucytosine, Ketoconazole, Miconazole ,

Fluconazole, Itraconazole , Clotrimazole

II PHÂN LOẠI KHÁNG SINH

Theo cấu trúc hóa học

23

8 Các nhóm khác :

8.1 Các QUINOLONE:

1.1 Kinh điển: Flumequin, Acid nalidixic, Acid oxolinic,

Acid pipemidic 1.2 Thế hệ 2 (Fluoroquinolone): Norfloxacin,

Ofloxacin, Enoxacin, Ciprofloxacin,

Rosoxacin, Lomefloxacin, Sparfloxacin.

8.2 Các NITROIMIDAZOLE:

Metronidazole, Ornidazole, Secnidazole, Trinidazole, Ternidazole.

II PHÂN LOẠI KHÁNG SINH

Theo cấu trúc hóa học

24

8 Các nhóm khác :

8.3 Các dẫn xuất của SULFANILAMIDE (Sulfamide, sulfonamide):

8.3.1 Thải nhanh: Sulfafurazol, Sulfamethizol

8.3.2 Thải trung bình: Sulfadiazine, Sulfamethopyrazin,

Sulfamethoxazole (trong co-trimoxazole)

8.3.3 Thải chậm: Sulfadimetoxine, Sulfamethoxydiazin,

Sulfamethoxypyridazin.

8.3.4 Thải rất chậm: Sulfadoxine (trong Fansidar)

8.3.5 Ít hấp thu khi uống: Sulfaguanidin,

Phtalylsulfathiazole, Sulfasalazin.

8.3.6 Dùng ngoài: Sulfanilamid, Sulfacetamid.

II PHÂN LOẠI KHÁNG SINH

Theo cấu trúc hóa học

25

8 Các nhóm khác :

8.4 Các GLYCOPEPTIDE:

Vancomycin, Teioplanin, Bacitracin

8.5 Các NITROFURAN:

Nitrofurantoin, Nifuroxazid, Nifuzid.

8.6 POLYMYXIN B và COLISTIN.

II PHÂN LOẠI KHÁNG SINH

Theo cấu trúc hóa học

26

a Nhóm ức chế sự tổng hợp vách tế bào vi khuẩn:

Các Penicillin và Cephalosporin, Cycloserin, Vancomycin và Bacitracin

b Nhóm tác động trực tiếp lên màng tế bào của vi sinh vật:

Polymixin, Colistin, các Poliene kháng nấm, Nystatin,

Amphotericin-B, Imidazole

c Nhóm ảnh hưởng lên chức năng các ribosom của

tế bào vi khuẩn:

Chloramphenicol, các Tetracyclin, Erythromycin,

Clindamycin, các Aminoglycoside

II PHÂN LOẠI KHÁNG SINH

Theo cơ chế tác động

27

d Các tác nhân ảnh hưởng đến sự chuyển hóa acid nucleic của vi

sinh vật:

Rifampicin, các Quinolone

e Các chất chống chuyển hóa:

Trimethoprim, các Sulfonamide

f Các chất đồng dạng của acid nucleic

II PHÂN LOẠI KHÁNG SINH

Theo cơ chế tác động

28

Căn cứ vào tác dụng điều trị, có thể chia kháng sinh thành 3 loại chính:

 Kháng sinh kháng khuẩn.

 Kháng sinh trị nấm.

 Kháng sinh chống ung thư

II PHÂN LOẠI KHÁNG SINH

Theo tác dụng điều trị

29

 Căn cứ vào sự liên quan giữa nồng độ và tốc

độ diệt khuẩn, chia kháng sinh thành:

 Kháng sinh phụ thuộc nồng độ: Tác động

diệt khuẩn tăng theo nồng độ trong máu

Ví dụ: Aminoglycosid, Fluoroquinolon.

 Kháng sinh phụ thuộc thời gian: Tác động

diệt khuẩn không tăng theo nồng độ trong

máu Ví dụ nhóm beta-lactam.

II PHÂN LOẠI KHÁNG SINH Dựa vào dược lực – dược động (PK/PD)

30

 Tác dụng sau kháng sinh PAE (Post Antibiotic Effect):

 Cho VK tiếp xúc với KS trong một thời gian ngắn, sau đó loại KS khỏi môi trường Sự phát triển trở lại của

VK chậm trễ trong một khoảng thời gian.

 PAE là tác dụng ức chế sự phát

triển của VK khi nồng độ huyết tương

của kháng sinh thấp hơn MIC,

thậm chí không còn trong môi trường.

II PHÂN LOẠI KHÁNG SINH Dựa vào dược lực – dược động (PK/PD)

31

 Tác dụng sau kháng sinh PAE (Post Antibiotic Effect):

 KS có PAE kéo dài: Aminoglycosid, Rifampicin,

Fluoroquinolon, Glycopeptid, Tetracyclin,

Azithromycin, Fluconazol Ngày dùng 1 lần.

 KS có PAE ngắn hoặc không có PAE,

ngày dùng nhiều lần: Beta lactam,

Clindamycin, Macrolid ( trừ Azithromycin).

II PHÂN LOẠI KHÁNG SINH Dựa vào dược lực – dược động (PK/PD)

32

II PHÂN LOẠI KHÁNG SINH Dựa vào dược lực – dược động (PK/PD)

Các thông số PK/PD dự đoán hiệu lực tác dụng của KS:

Tính chất

kháng

khuẩn

Phụ thuộc thời gian.

PAE không có hoặc ngắn

Phụ thuộc nồng độ.

PAE kéo dài

Phụ thuộc thời gian PAE kéo dài.

Kháng sinh Beta lactam

Macrolid Oxazolidinon Clindamycin

Aminoglycosid Fluoroquinolon Metronidazol Rifampicin.

Amphotericin B

Azithromycin Clarithromycin Tetracyclin

Fluconazol

Thông số

dự đoán

T>MIC (Thời gian [C]/

máu lớn hơn MIC

Cmax/MIC và AUC/MIC

AUC/MIC

III CƠ CHẾ TÁC ĐỘNG CỦA KHÁNG SINH

Cấu tạo của vi khuẩn

34

Kháng sinh có tác dụng ngưng trùng hoặc diệt khuẩn theo một trong 5 cơ chế chủ yếu sau:

 Ức chế sự tổng hợp vách tế bào vi khuẩn.

 Làm thay đổi tính thấm của màng tế bào chất.

 Ức chế tổng hợp protein của vi khuẩn.

 Ức chế tổng hợp acid nucleic.

 Chống chuyển hóa

III CƠ CHẾ TÁC ĐỘNG CỦA KHÁNG SINH

35

III CƠ CHẾ TÁC ĐỘNG CỦA KHÁNG SINH 3.1 ỨC CHẾ SỰ TỔNG HỢP VÁCH TẾ BÀO VI KHUẨN.

 Vách tế bào vi khuẩn (Cell-walls): Chiếm 20% so với trọng lượng khô của

tế bào, bao quanh màng bào tương.

36

III CƠ CHẾ TÁC ĐỘNG CỦA KHÁNG SINH 3.1 ỨC CHẾ SỰ TỔNG HỢP VÁCH TẾ BÀO VI KHUẨN.

 Cấu trúc của vách tế bào vi khuẩn: Mucopeptide (Murein, Peptidoglycan)

37

III CƠ CHẾ TÁC ĐỘNG CỦA KHÁNG SINH 3.1 ỨC CHẾ SỰ TỔNG HỢP VÁCH TẾ BÀO VI KHUẨN.

 Sinh tổng hợp Peptidoglycan gồm 3 giai đoạn với khoảng 30 enzym:

 Giai đoạn 1: Tạo tiền chất Uridindiphosphat (UDP) acetyl muramyl

pentapeptid Cuối giai đoạn là sự thành lập dipeptide: D-alanin-D-alanin vào tận cùng để tạo thành pentapeptid, với sự xúc tác của Alaninracemase và D- alanin-D-alanin synthetase Giai đoạn này diễn ra bên trong bào tương.

 Giai đoạn 2: Kết hợp UDP acetyl muramyl pentapeptide và

UDP acetyl glucosamin thành chuổi dài polysaccharide,

dưới xúc tác của Transglucosidase Cuối giai đoạn này các

dây polysaccharide sẽ di chuyển ra bên ngoài màng bào tương.

 Giai đoạn 3: Hoàn tất nối ngang của 2 peptidoglycan kế cận

Phản ứng xảy ra bên ngoài màng bào tương dưới sự xúc tác

của các Transpeptidase

38

III CƠ CHẾ TÁC ĐỘNG CỦA KHÁNG SINH 3.1 ỨC CHẾ SỰ TỔNG HỢP VÁCH TẾ BÀO VI KHUẨN.

 Cơ chế tác động:

Các thuốc: Các PNC và Cephalosporin, Bacitracin, Ristocelin, Cycloserine và Vancomycin.

Gồm các bước:

 Gắn kết các kháng sinh lên các receptor của nó trên tế bào vi khuẩn, thường là các protein được gọi chung là

Penicillin Binding Protein (PBP).

 Ngăn chặn sự tổng hợp peptidoglycan ở những giai đoạn khác nhau.

 Hoạt hóa các enzym tự hủy trong vi sinh vật, gây phân hủy tế bào vi khuẩn.

39

III CƠ CHẾ TÁC ĐỘNG CỦA KHÁNG SINH 3.1 ỨC CHẾ SỰ TỔNG HỢP VÁCH TẾ BÀO VI KHUẨN.

 Vị trí tác động của các kháng sinh trên sự ức chế tổng hợp vách tế bào vi khuẩn

 Các PNC, Cephalosporin ức chế men Transpeptidase

 Cycloserine (chất đồng dạng của D-alanin) ức chế enzym Alanine racemase

 Vancomycin ngăn chặn sự tách ra khỏi màng bào tương của tiền chất peptidoglycan

 Bacitracin, Ristocein ức chế Transglucosidase

trong những bước tổng hợp đầu tiên peptidoglycan.

40

III CƠ CHẾ TÁC ĐỘNG CỦA KHÁNG SINH 3.1 ỨC CHẾ SỰ TỔNG HỢP VÁCH TẾ BÀO VI KHUẨN.

Tính nhạy cảm của vi khuẩn đối với các thuốc kháng sinh thì phụ thuộc vào:

 Bản chất của liên kết ngang.

 Hoạt động của các hệ thống enzym tự hủy

Các yếu tố này sẽ quyết định:

 Hoạt tính kháng khuẩn của dược phẩm.

 Phổ kháng khuẩn của thuốc.

 Sự đề kháng của vi khuẩn đối với kháng sinh

41

III CƠ CHẾ TÁC ĐỘNG CỦA KHÁNG SINH

3.2 THAY ĐỔI TÍNH THẤM CỦA MÀNG TẾ BÀO CHẤT.

 Các tác nhân

nhóm này gồm:

III CƠ CHẾ TÁC ĐỘNG CỦA KHÁNG SINH

3.3 ỨC CHẾ TỔNG HỢP PROTEIN CỦA VI KHUẨN.

 Các kháng sinh nhóm này gồm: các Aminoglycoside,

Tetracycline, Macrolide, Chloramphenicol, Lincomycin.

Tế bào vi khuẩn có Ribosome 70S gồm 2 subunits là 50S và 30S

43

III CƠ CHẾ TÁC ĐỘNG CỦA KHÁNG SINH

3.3 ỨC CHẾ TỔNG HỢP PROTEIN CỦA VI KHUẨN.

 Sinh tổng hợp protein của tế bào vi khuẩn gồm các giai đoạn:

 Tạo phức khởi đầu Amino acyl tRNA.

 Tạo f-meth-tRNA 70S.

 Giai đoạn kéo dài hình thành chuỗi peptid.

44

III CƠ CHẾ TÁC ĐỘNG

CỦA KHÁNG SINH

3.3 ỨC CHẾ TỔNG HỢP

PROTEIN CỦA VI

KHUẨN.

 Sinh tổng hợp protein

của tế bào vi khuẩn.

45

III CƠ CHẾ TÁC ĐỘNG CỦA KHÁNG SINH

3.3 ỨC CHẾ TỔNG HỢP PROTEIN CỦA VI KHUẨN.

 Tác động của kháng sinh: Các Aminoglycosie

 Ức chế tác động của phức

hợp khởi đầu

mRNA-f-meth-tRNA.

 Kết hợp với receptor chuyên

biệt trên tiểu đơn vị 30S gây

biến dạng ribosom, làm đọc sai

mã, tạo các protein không hoạt

tính.

 Làm đứt đoạn các polysomes

thành monosome.