Đột biến EGFR là đột biến thường gặp nhất trong ung thư phổi không tế bào nhỏ (UTPKTBN). Bệnh nhân mang đột biến thường gặp (đột biến thay thế L858R ở exon 21, đột biến mất điểm ở exon 19) có tỷ lệ đáp ứng tốt với EGFR tyrosine kinase inhibitors (TKIs); với sống thêm không tiến triển và tỷ lệ đáp ứng khác biệt có ý nghĩa thống kê so với hóa trị bộ đôi. Bài viết trình bày đánh giá tỷ lệ đáp ứng và tác dụng không mong muốn của TKIs thế hệ II (Afatinib) bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ có đột biến EGFR.
Trang 1ĐÁNH GIÁ KẾT QUẢ BƯỚC ĐẦU ĐIỀU TRỊ TKI THẾ HỆ 2
(AFATINIB) UNG THƯ PHỔI KHÔNG TẾ BÀO NHỎ
GIAI ĐOẠN TIẾN XA CÓ ĐỘT BIẾN EGFR
NGUYỄN THỊ THÁI HÒA1, KHỔNG VĂN QUANG2, NGUYỄN VĂN VIỆT3, NGUYỄN THỊ HƯƠNG GIANG4, NGUYỄN VĂN CAO5, ĐOÀN THỊ TUYẾT6,
LÊ VĨNH GIANG1, ĐINH KHẮC DŨNG5, DƯƠNG KHÁNH CHI5
TÓM TẮT
Đột biến EGFR là đột biến thường gặp nhất trong ung thư phổi không tế bào nhỏ (UTPKTBN) Bệnh nhân mang đột biến thường gặp (đột biến thay thế L858R ở exon 21, đột biến mất điểm ở exon 19) có tỷ lệ đáp ứng tốt với EGFR tyrosine kinase inhibitors (TKIs); với sống thêm không tiến triển và tỷ lệ đáp ứng khác biệt có ý nghĩa thống kê so với hóa trị bộ đôi
Mục tiêu: Đánh giá tỷ lệ đáp ứng và tác dụng không mong muốn của TKIs thế hệ II (Afatinib) bệnh nhân
ung thư phổi không tế bào nhỏ có đột biến EGFR
Phương pháp: Can thiệp lâm sàng không đối chứng 30 bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn IIIC - IV Điều trị
bước 1: Afatinib (Giotrif) liều 30 - 40mg/ngày
Kết quả: Đáp ứng hoàn toàn 3,3%; đáp ứng một phần 60%, bệnh ổn định 30%; bệnh tiến triển 6,7%
Nhóm đột biến thường gặp: Đáp ứng hoàn toàn 4,3%; đáp ứng một phần 52,2%, bệnh ổn định 39,1%; bệnh tiến triển 4,3% Đột biến hiếm: đáp ứng một phần 6/7 bệnh nhân Phần lớn là các tác dụng phụ trên da và niêm mạc Thường gặp nhất là tiêu chảy (36,6%); ban da dạng mụn (33,3%) Không gặp độ 3, 4
Kết luận: Afatinib cho tỷ lệ đáp ứng cao ở cả đột biến thường gặp và đột biến hiếm Tác dụng không mong
muốn kiểm soát tốt
SUMMARY
Background: Epidermal growth factor receptor (EGFR) is the most common driver gene involved in non
small cell lung cancer (NSCLC) growth.The presence of the most common among them (e.g exon 21 L851R and exon 19 deletions) is associated to response to EGFR tyrosine kinase inhibitors (TKIs), which have demonstrated clear superiority over chemotherapy in terms of both progression free survival (PFS) and overall response rate (ORR)
The aims of this prospective study were to assess the respond rates and safety data of afatinib in 30 patients with locally advanced or metastatic EGFRm + NSCLC
Method: In this single arm study, we collected data from tyrosine kinase inhibitor-naive patients with EGFR
mutation-positive advanced (stage IIIC –IV) NSCLC who were given 30 - 40mg/day afatinib in 1st line treatment
at K Hospital, Vietnam from September 2018 to September 2019 Dose adjustment followed product information Patients with brain metastases were permitted
Results: Of 30 patients given afatinib, 7 (23.3%) patients had uncommon EGFR mutations For common
mutations (Del19 and L858R), the complete response rate was 3.3%; the partial response rate was 60%, the stable disease rate was 30% and the progressive disease rate was 6.7% For uncommon mutations, 6/7
1 TS Khoa Nội 2 - Bệnh viện K
2Bác sỹ nội trú - Đại học Y Hà Nội
3 BS Bệnh viện Ung Bướu Nghệ An
4BSCKII Khoa Nội 2 - Bệnh viện K
5BS Khoa Nội 2 - Bệnh viện K
6 ThS Khoa Nội 2 - Bệnh viện K
Trang 2patients had partial response (85.7%) Afatinib had a predictable and manageable safety profile with grade 1, 2 diarrhea and rash rates were 36.6% and 33.3%, respectively, no adverse even t of grade ≥ 3
Keywords: Afatinib, EGFRm + NSCLC, Vietnamese patients, Real - world data
ĐẶT VẤN ĐỀ
Ung thư phổi là ung thư có tỷ lệ mắc và tử vong
cao nhất trên thế giới Theo Globocan 2018, tại
Việt Nam ung thư phổi là một trong những có tỷ lệ
mắc và tử vong cao nhất[1] Việc điều trị ung thư phổi
không tế bào nhỏ (UTPKTBN) phụ thuộc nhiều vào
giai đoạn bệnh Đối với giai đoạn sớm, điều trị bệnh
với mục tiêu triệt căn, các phương pháp cơ bản
thường là phẫu thuật, xạ trị Trái lại, khi bệnh đã ở
giai đoạn muộn, các phương pháp điều trị toàn thân
được áp dụng với mong muốn kéo dài thời gian
sống, giảm nhẹ triệu chứng, việc duy trì và nâng cao
chất lượng sống cho người bệnh là ưu tiên hàng
đầu Trong các thử nghiệm lâm sàng lớn, việc điều
trị các tác nhân ức chế tyrosine kinase (TKIs)
tác động vào thụ thể yếu tố phát triển biểu bì (EGFR)
ở những trường hợp có đột biến gen EGFR cho kết
quả về sống không tiến triển bệnh cao hơn một cách
có ý nghĩa thống kê so với hóa trị liệu, với tác dụng
không mong muốn giảm đáng kể[2,3,4] Vì lý do đó,
xét nghiệm đột biến gen EGFR ngày càng trở nên
thường quy nhằm giúp thày thuốc có thể sớm đưa ra
một phương pháp điều trị thích hợp Từ 10 năm trở
lại đây, ngày càng nhiều bệnh nhân UTPKTBN giai
đoạn tiến xa có đột biến gen EGFR được tiếp cận
các TKIs trong điều trị bước 1 và đã cho kết quả khả
quan[5] Afatinib là một TKIs thế hệ 2, với cơ chế tác
dụng là ức chế một lúc nhiều vị trí trong gia đình họ
thụ thể ErBB, trong các thử nghiệm lâm sàng đã
chứng minh hiệu quả tốt trong điều trị bệnh nhân có
đột biến EGFR[6,7,8] Từ đầu năm 2019, thuốc ngày
càng được chỉ định rộng rãi tại Việt Nam trong điều
trị bệnh nhân UTPKTBN có đột biến EGFR Nhằm
bước đầu đánh giá hiệu quả và độ an toàn của thuốc
trong điều trị bước 1 đối với UTPKTBN giai đoạn tiến
xa tại Việt Nam, chúng tôi tiến hành đề tài nhằm hai
mục tiêu:
1 Đánh giá tỷ lệ đáp ứng của Afatinib trong
điều trị bước 1 UTPKTBN giai đoạn tiến xa
2 Đánh giá tác dụng không mong muốn của
điều trị
ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
30 bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn IIIC, IV
(AJCC 8th, 2018), có đột biến EGFR, điều trị tại
Bệnh viện K từ 9/2018 - 9/2019
Tiêu chuẩn lựa chọn
Giai đoạn IIIC, IV
Được khẳng định bằng kết quả mô bệnh học
Có đột biến EGFR thuộc loại nhạy cảm thuốc TKIs
Điều trị lần đầu
Chỉ số toàn trạng (Performance status-PS): 0,1
Tiêu chuẩn loại trừ
Phụ nữ có thai hoặc cho con bú
Suy gan, suy thận nặng
Được biết hoặc nghi ngờ quá mẫn với bất kỳ thành phần nào của thuốc Afatinib (Giortrif)
Có đột biến T790M, đột biến chèn đoạn ở exon 20
Thời gian và địa điểm nghiên cứu
Tại Bệnh viện K; từ 9/2018 – 9/2019
Phương pháp nghiên cứu
Can thiệp lâm sàng không đối chứng
Chọn mẫu thuận tiện
Quy trình nghiên cứu
Đánh giá trước điều trị
Bệnh nhân được chẩn đoán ung thư phổi không
tế bào nhỏ giai đoạn IIIC, IV sẽ được đánh giá trước điều trị như sau:
- Hỏi, thăm khám lâm sàng: các triệu chứng của bệnh, đánh giá đau bằng thang điểm 1 - 10, hội chứng cận u, đánh giá hạch thượng đòn
- Đánh giá chỉ số toàn trạng (PS), ghi nhận về các bệnh phối hợp
- Chụp cắt lớp ngực đánh giá kích thước, mức
độ xâm lấn của khối u, xếp giai đoạn T; kích thước,
vị trí hạch, đánh giá N
- Siêu âm hoặc chụp cắt lớp ổ bụng, xạ hình xương toàn thân, chụp CTscan hoặc MRI sọ não: đánh giá mức độ di căn xa
- Marker ung thư: CEA, Cifra 21.1
- Mẫu bệnh phẩm đã được sinh thiết và có kết quả mô bệnh học được gửi làm xét nghiệm đột biến gen EGFR Nhóm nghiên cứu ghi nhận kết quả
Trang 3Tiến hành điều trị
Những bệnh nhân có đột biến EGFR dạng nhạy
cảm TKIs sẽ được lựa chọn để đưa vào nhóm
nghiên cứu
Điều trị thuốc ức chế Tyrosin Kinase thế hệ 2:
Giotrif 30 - 40mg uống hàng ngày
Liều khởi trị tùy theo thể trạng bệnh nhân
Giảm liều và ngừng thuốc: Theo hướng dẫn sử
dụng thuốc
Xử trí tác dụng phụ: Theo hướng dẫn sử dụng
thuốc
Đánh giá kết quả
Đánh giá đáp ứng
Các bệnh nhân có triệu chứng lâm sàng thuyên
giảm hoặc ổn định được làm các xét nghiệm đánh
giá sau 8-12 tuần Những trường hợp bệnh tiến triển
trên lâm sàng được làm các xét nghiệm đánh giá
ngay vào thời điểm đó
Đánh giá đáp ứng dựa trên tiêu chuẩn đánh giá
đáp ứng u đặc phiên bản 1.1 (RECIST 1.1)
Đánh giá tác dụng không mong muốn: Theo
tiêu chuẩn CTCEA 3.0
Bộ công cụ nghiên cứu và kĩ thuật thu thập
số liệu
Thông tin được thu thập theo bộ câu hỏi đã
được thiết kế sẵn
Phân tích và xử lý số liệu: Theo SPSS 16.0
Khía cạnh đạo đức của nghiên cứu
Afatinib là một EGFR TKIs thế hệ 2, đã được chứng minh hiệu quả điều trị và dung nạp thuốc qua các thử nghiệm lâm sàng pha 3 Thuốc đã được nhiều nước trên thế giới và Việt Nam chấp thuận cho điều trị bước 1 UTPKTBN có đột biến EGFR Các bệnh nhân trong nghiên cứu được giải thích rõ
về hiệu quả, độc tính của thuốc và chấp nhận điều trị Các bệnh nhân được theo dõi, đánh giá và xử lý độc tính theo đúng hướng dẫn điều trị
KẾT QUẢ Đặc điểm bệnh nhân
Bảng 1 Đặc điểm bệnh nhân trong nghiên cứu
Lo ại ĐB
Tuổi: 32 - 76, tuổi trung bình: 57
Liều khởi trị: Phần lớn dùng liều 30mg/ngày
Tỷ lệ đáp ứng
Biểu đồ 1 Tỷ lệ đáp ứng
Nhận xét: Đáp ứng hoàn toàn 3,3%; đáp ứng một phần 60%, bệnh ổn định 30%; bệnh tiến triển 6,7%
Trang 4Biểu đồ 2 Đáp ứng ở nhóm đột biến thường gặp
Nhận xét: Đáp ứng hoàn toàn 4,3%; đáp ứng một phần 52,2%, bệnh ổn định 39,1%; bệnh tiến triển 4,3%
Đột biến hiếm: Đáp ứng một phần 6/7 bệnh nhân (85,7%), tiến triển 1/7 bệnh nhân (14,3%)
Tác dụng không mong muốn
Bảng 2 Tác dụng không mong muốn
Tác d ụng phụ Độ 1 n (%) Độ 2 n (%) Độ 3, 4
Viêm móng 5 (16,7) 1 (3,3) 0
Tiêu ch ảy 7 (23,3) 4 (13,3) 0
Nhận xét: Phần lớn là các tác dụng phụ trên da
và niêm mạc Thường gặp nhất là tiêu chảy (36,6%);
ban da dạng mụn (33,3%) Không gặp độ 3, 4
BÀN LUẬN
Với sự nâng cao hiểu biết về con đường dẫn
truyền tín hiệu tế bào, các đích phân tử đã được
nhắm tới trong điều trị, làm thay đổi đáng kể tiên
lượng của nhiều loại ung thư, trong đó có
UTPKTBN Trong các thử nghiệm lâm sàng lớn, việc
điều trị các tác nhân ức chế tyrosine kinase (TKIs)
tác động vào thụ thể yếu tố phát triển biểu bì (EGFR)
ở những trường hợp có đột biến gen EGFR cho kết
quả về sống không tiến triển bệnh cao hơn một cách
có ý nghĩa thống kê so với hóa trị liệu[2,3,4] Hơn thế
nữa tỷ lệ các tác dụng không mong muốn đều cũng
giảm đáng kể so với hóa trị bộ đôi có platinum
Afatinib là một TKIs thế hệ 2, với cơ chế tác dụng là ức chế một lúc nhiều vị trí trong gia đình họ thụ thể ErBB, trong các thử nghiệm lâm sàng đã chứng minh hiệu quả tốt trong điều trị bệnh nhân có đột biến EGFR[6,7,8] Từ cuối 2018, thuốc đã được phê duyệt cho điều trị
LUXLUNG 3 và 6 là các thử nghiệm lâm sàng pha III so sánh ngẫu nhiên Afatinib với hóa trị bộ đôi chuẩn về hiệu quả và độc tính Tỷ lệ đáp ứng đạt được ở nhóm bệnh nhân có đột biến thường gặp (đột biến mất đoạn ở exon 19 và đột biến thay thế L858R ở exon 21) ở hai nghiên cứu này lần lượt là 62% và 68%; khác biệt có ý nghĩa thống kê so với hóa trị bộ đôi (22% và 23%)[6,7] Trong nghiên cứu của chúng tôi, mặc dù liều điều trị phần lớn là 30mg/ngày do thể trạng bệnh nhân yếu, nhưng cũng đạt được tỷ lệ đáp ứng ở nhóm này là 56,5%; đây là một kết quả bước đầu rất đáng khích lệ
Afatinib cũng cho thấy đáp ứng tốt trên các đột biến hiếm Trong các nghiên cứu LUXLUNG 2,3,6;
tỷ lệ đáp ứng ở nhóm bệnh nhân này là 56% cho đột biến L861Q, 78% cho đột biến G719X, 100% cho đột biến S768I[9] Trong nghiên cứu của chúng tôi, có 7 bệnh nhân có đột biến hiếm và đột biến kép; đáp ứng một phần đạt được ở 6/7 bệnh nhân Kết quả này bước đầu cho thấy Afatinib có hiệu quả cao ở nhóm bệnh nhân này
Tỷ lệ đáp ứng cho cả đột biến thường gặp và đột biến hiếm đạt 63,3% Kết quả này tương đương
Trang 5Tác dụng không mong muốn chủ yếu của
afatinib là trên da và niêm mạc Trong nghiên cứu
của chúng tôi, các tác dụng phụ thường gặp nhất là
tiêu chảy (36,6%); ban da dạng mụn (33,3%, viêm
móng (20%) Các tác dụng không mong muốn này
chỉ gặp độ 1, 2 và không gặp độ 3, 4 một phần do
liều điều trị phần lớn là 30mg/ngày Như vậy, nếu
với liều 30mg/ngày bệnh nhân dung nạp tốt; hoàn
toàn có thể tăng liều tới liều khuyến cáo là
40mg/ngày để có thể đạt hiệu quả cao hơn
Để có một đánh giá chính xác hơn về hiệu quả
của thuốc; chúng tôi cần có một nghiên cứu với số
lượng bệnh nhân lớn hơn, theo dõi dài hơn để có
kết quả về thời gian điều trị và sống thêm
KẾT LUẬN
Nghiên cứu 30 bệnh nhân ung thư phổi không
tế bào nhỏ giai đoạn tiến xa có đột biến EGFR điều
trị bước 1 với TKIs thế hệ II tại Bệnh viện K, chúng
tôi rút ra kết luận sau:
- Đáp ứng hoàn toàn 3,3%; đáp ứng một phần
60%, bệnh ổn định 30%; bệnh tiến triển 6,7%
- Nhóm đột biến thường gặp: Đáp ứng hoàn
toàn 4,3%; đáp ứng một phần 52,2%, bệnh ổn định
39,1%; bệnh tiến triển 4,3%
- Đột biến hiếm: đáp ứng một phần 6/7 bệnh
nhân
- Phần lớn là các tác dụng phụ trên da và niêm
mạc Thường gặp nhất là tiêu chảy (36,6%); ban da
dạng mụn (33,3%) Không gặp độ 3, 4
TÀI LIỆU THAM KHẢO
1 GLOBOCAN 2018 (IARC) Section of Cancer
Information
2 Mok TS, Wu YL, Thongprasert S, et al Gefitinib
or carboplatin-paclitaxel in pulmonary
adenocarcinoma N Engl J Med 2009; 361
(10):947
3 Zhou C, Wu YL, Chen G, et al Erlotinib versus
chemotherapy as first-line treatment for patients
with advanced EGFR mutation - positive non -
small - cell lung cancer (OPTIMAL, CTONG-0802): a multicentre, open-label, randomised, phase 3 study Lancet Oncol 2011; 12 (8): 735
4 Rosell R, Carcereny E, Gervais R, et al Erlotinib versus standard chemotherapy as first-line treatment for European patients with advanced EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer (EURTAC): a multicentre, open-label, randomised phase 3 trial Lancet Oncol 2012;
13 (3): 239
5 Nguyễn Thị Thái Hòa, Mai Thanh Huyền, Vũ Hà Thanh et al Đánh giá kết quả điều trị bước 1 ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn IIIB-IV
có đột biến EGFR bằng thuốc ức chế Tyrosin Kinase Tạp chí ung thư học Việt Nam 10/2016
6 Wu YL, Zhou C, Hu CP, Feng J, et al Afatinib versus cisplatin plus gemcitabine for first-line treatment of Asian patients with advanced non-small-cell lung cancer harbouring EGFR mutations (LUX-Lung 6): an open-label, randomised phase 3 trial Lancet Oncol 2014 Feb; 15 (2): 213 - 22 Epub 2014 Jan 15
7 Sequist LV, Yang JC, Yamamoto N Phase III study of afatinib or cisplatin plus pemetrexed in patients with metastatic lung adenocarcinoma with EGFR mutations J Clin Oncol 2013; 31 (27): 3327 Epub 2013 Jul 1
8 Park K, Tan EH, O'Byrne K Afatinib versus gefitinib as first - line treatment of patients with EGFR mutation - positive non - small - cell lung cancer (LUX - Lung 7): a phase 2B, open-label, randomised controlled trial Lancet Oncol 2016;
17 (5): 577 Epub 2016 Apr 12
9 Yang JC, et al Clinical activity of afatinib in patients with advanced non - small - cell lung cancer harbouring uncommon EGFR mutations:
a combined post-hoc analysis of LUX - Lung 2, LUX - Lung 3, and LUX-Lung 6.Lancet Oncol 2015;16 (7): 830 - 8