PHẢN ỨNG có hại của THUỐC pptx _ DƯỢC LÂM SÀNG (slide nhìn biến dạng, tải về đẹp lung linh)

Bài giảng pptx các môn chuyên ngành dược hay nhất có tại “tài liệu ngành dược hay nhất”; https:123doc.netusershomeuser_home.php?use_id=7046916. Slide bài giảng môn dược lâm sàng pptx dành cho sinh viên chuyên ngành dược. Trong bộ sưu tập có trắc nghiệm kèm đáp án chi tiết từng bài, giúp sinh viên tự ôn tập và học tập tốt môn dược lâm sàng bậc cao đẳng đại học chuyên ngành dược

Mục tiêu

1 Trình bày được định nghĩa và phân loại ADR

2 Trình bày được nguyên nhân và các yếu tố ảnh hưởng

của ADR

3 Trình bày được định nghĩa, mục tiêu và các lĩnh vực ưu

tiên của cảnh giác dược

4 Trình bày được các phương thức theo dõi tính an toàn

của thuốc trên thị trường

Nội dung

4

Khái niệm ADR

1 2 3

5

Phân loại ADR

Nguyên nhân của ADR

Yếu tố làm tăng nguy cơ phát sinh ADR

Đại cương về Cảnh giác dược

6 Phát hiện, đánh giá, dự phòng

ADR

1 KHÁI NIỆM ADR

Khái niệm ADR

WHO

- Là phản ứng độc hại, không được định trước , xuất hiện ở liều thường dùng cho người để phòng, chẩn đoán, chữa bệnh hoặc nhằm thay đổi một chức năng sinh lý.

- Có nguy cơ cao khi bệnh nhân kết hợp nhiều loại thuốc và chỉ liên quan đến thuốc.

- Mục đích của việc theo dõi ADR là phát

hiện sớm các phản ứng có hại chưa biết.

Khái niệm ADR

Hiệp hội dược sĩ Mỹ (ASHP) – 1995

ADR là bất kỳ đáp ứng nào không mong đợi, không dự tính

trước của một thuốc mà:

6 Gây phức tạp cho chẩn đoán

7 Ảnh hưởng xấu tới tiên lượng bệnh

8 Hoặc dẫn đến tổn thương tạm thời hoặc lâu dài, gây tàn tật,

Một số thuật ngữ

• Tác dụng phụ của thuốc (side effects)

• Phản ứng có hại của thuốc (adverse drug reactions)

• Biến cố có hại của thuốc (adverse drug events-ADEs)

• Sai sót trong dùng thuốc (medication errors)

• Tai biến do thuốc (drug misadventures): Là

những bất lợi do dùng thuốc gây ra nói chung.

Tác dụng phụ (side effects)

• Là tác dụng (của thuốc):

– không định trước

TDP có thể có lợi , có thể trở thành tác dụng điều trị?

• Ví dụ: Ban đầu thử nghiệm để điều trị tăng huyết áp và

đau thắt ngực  TN pha I - hiệu quả trên ít nhưng có thể gây cương dương  CĐ điều trị rối loạn cương dương

Biến cố có hại của thuốc

(Adverse drug events)

Là bất kỳ một biến cố nào:

- X ảy ra trong quá trình sử dụng thuốc khi điều trị

- K hông nhất thiết là do phác đồ điều trị gây ra (nguyên

nhân không xác định rõ do - bệnh? thuốc? ?)

VD:

Bệnh nhân có tiền sử viêm dạ dày đang dùng thuốc bổ

sung sắt, đi cầu ra phân đen?

Sai sót trong điều trị

Sai sót trong điều trị

(medication errors)

• Viết tay khó đọc

Sai sót trong điều trị

(medication errors)

- Đóng gói hoặc ghi nhãn tương tự

- Sound alike

- Look alike

770.000 - nhập viện do ADR

180.000 BN tử vong do ADR

Mỗi năm:

2,2 triệu BN bị ADR 2.200

770

180

30-60% ADR

có thể được phòng ngừa

Một số thuốc thường gây ADR

– Kháng sinh

– Thuốc trị ung thư

– Thuốc chống đông máu

– Thuốc tim mạch

– Thuốc hạ đường huyết

– NSAID/thuốc giảm đau

– Thuốc trên TKTW

Hệ cơ quan thường bị ảnh hưởng

2 PHÂN LOẠI ADR

Phân loại ADR

1 Theo tần suất xuất hiện

2 Theo mức độ nặng

3 Theo thời gian khởi phát

4 Theo biểu hiện lâm sàng

5 Theo mối quan hệ nhân quả (WHO)

6 Theo tác dụng dược lý

Phân loại ADR

• Theo tần suất xảy ra ADR

(Dược thư quốc gia Việt Nam)

ADR < 1/1000 1/1000 – 1/100 ADR > 1/100

Phân loại ADR

Phản ứng có hại nghiêm trọng của thuốc (FDA): Là các

phản ứng có hại dẫn đến một trong những hậu quả

– tử vong

– đe dọa tính mạng

– phải nhập viện hoặc kéo dài thời gian nằm viện

– để lại di chứng nặng nề hoặc vĩnh viễn

– gây dị tật bấm sinh ở thai nhi

– các hậu quả tương tự khác

Phân loại ADR

Phân loại ADR

• Theo thời gian khởi phát

Theo mối quan hệ nhân quả - WHO (1998):

• Chắc chắn

• Có khả năng

• Có thể

• Không chắc chắn

• Không phân loại

• Không thể phân loại

Phân loại ADR

Phân loại ADR

• Theo tác dụng dược lý (Rawlins & Thompson 1977)

Có thể dự đoán dựa vào

quyết (điều trị) Điều chỉnh liều Ngưng thuốc

Phân loại ADR

 Theo tính chất của ADR mở

Tác động chậm Hội chứng ngưng thuốc Không hiệu quả

Loại Định nghĩa Ví dụ

A

(Augmented) Gia tăng

Có thể dự đoán được Phụ thuộc vào liều dùng Thường gặp Hiếm khi gây tử vong.

Hạ đường huyết do tiêm insulin Chậm nhịp tim do chẹn beta Xuất huyết do warfarin

B (Bizarre) Lạ thường

Không dự đoán dược Không liên quan đến liều Không thường gặp

Tỷ lệ tử vong cao.

Phản ứng dị ứng với penicillin Hoại tử tế bào gan cấp do halothan Suy tủy do

chloramphenicol

C

(Continuous) Mạn tính Là phản ứng xảy ra sau một thời gian điều trị lâu dài.

Hội chúng Cushing do prednisolon Rối loạn chức năng đại tràng do thuốc xổ.

D

(Delayed) Chậm

Là phản ứng xuất hiện sau khi

đã ngưng điều trị trong một thời gian

Ung thư do tác nhân alkyl hóa trong điều trị Hodgkin.

Dị dạng xương mặt ở trẻ em có

mẹ dùng isotrétinoin E

(Ending Hội chứng Là phản ứng xảy ra sau khi ngưng dùng thuốc, đặc biệt khi

Suy tuyến thượng thận sau khi dừng prednisolon.

Phân loại

Bệnh nhân bị mày

đay do Augmentin Bệnh nhân bị hội chứng Lyell do Vaccin sởi Stevens-Johnson do Seda Bệnh nhân bị hội chứng

29

3 NGUYÊN NHÂN (CƠ CHẾ)

GÂY ADR

Nguyên nhân - Cơ chế gây ADR

1 Về bào chế thuốc

2 Thay đổi về dược động học

3 Thay đổi về dược lực học

- Viên nén KCl → XHTH → viên giải phóng

chậm để tránh tạo nồng độ cao tại chỗ

ADR Type A

Nguyên nhân về DĐH: Làm tăng nồng độ thuốc trong

huyết tương và mô đích

1 Hấp thu: thức ăn, thuốc nhu động dạ dày-ruột, chuyển hóa qua gan

lần đầu

2 Phân bố: thay đổi lưu lượng máu, tỷ lệ liên kết protein huyết tương, tích

lũy thuốc ở mô (VD.tetracyclin, amiodaron)

3 Chuyển hóa: tốc độ thủy phân hoặc acetyl hóa, hoạt tính men gan (VD

paracetamol)

4 Thải trừ: Giảm lọc cầu thận (VD Digoxin ở người cao tuổi)

– Corticoid và thụ thể bào tương

3.Cơ chế tự điều hòa sinh lý

– Atropin và nhịp tim nhanh

Xuất huyết Nồng độ phóng thích chất có hoạt

tính tại ruột caoDĐH (*) Digoxin Buồn nôn, loạn nhịp Giảm thải trừ ở BN suy thận

Tương tác

thuốc (*)

Terfenadin vàerythromycin

Kéo dài khoảng

QT và xoắn đỉnh

Ery ức chế chuyểnhóa terfenadin

ADR Type B

Nguyên nhân về bào chế

1 Sản phẩm chuyển hóa hoặc bị phân hủy

Vd: Sd Tetracyclin – hội chứng Fanconi

(sản phẩm phân hủy khi bảo quản ở nhiệt độ cao  ăntg bài tiết a.a, glucose, aceton qua đường tiết niệu, tăng nitơ amino trong huyết tương và tăng nhạy cảm ánh sáng)

2 Tá dược: chất màu, chất bảo quản

Vd: DEG làm chất hòa tan sulphanilamide

3 Sản phẩm phụ trong quá trình tổng hợp thuốc

Cồn ngọt sulfanilamide

• DEG làm chất hòa tan

• Gây độc trên diện rộng tại Mĩ năm

1937, khiến hơn 100 người tử vong

 1938, thông qua Federal Food Drug & Cosmetic Act, qui định

yêu cầu thử nghiệm độc tính của thuốc mới.

Tác dụng của tá dược gây ADR

– Vàng da ứ mật: thuốc tránh thai uống

– Thiếu máu bất sản: cloramphenicol

2 Phản ứng dị ứng do miễn dịch

– Chất lạ

Thiếu enzyme G6PD  thiếu máu tán huyết

do primaquin, isoniazid

Tạo gluthation

Men G6PD

4 YẾU TỐ LÀM TĂNG NGUY CƠ

PHÁT SINH ADR

Trẻ sơ sinh

• Chưa đầy đủ các enzym liên quan

đến chuyển hóa

• Thải trừ thuốc chưa đầy đủ

VD: sulfamid (vàng da - đẩy bilirubin

ra khỏi protein)

cloramphenicol (xanh xám do

thiếu phản ứng liên hợp với

Người cao tuổi

Tuổi

• Nữ có nguy cơ bị ADR cao gấp 1,5 - 1,7 lần nam giới

VD:

– Thuốc kéo dài khoảng QT.

– Loạn tạo máu với phenylbutazone và

Chủng tộc, đa hình kểu gen

• Các kiểu hình

– “người chuyển hóa kém”

– “người chuyển hóa nhanh”

– “người chuyển hóa siêu nhanh”

Yếu tố nguy cơ

• Đặc tính của thuốc, Tá dược

• Sử dụng nhiều thuốc

• Dùng thuốc liều cao, kéo dài

Tá dược (CaSO4  lactose) Australia -1960s

ADR: rung giãn nhãn cầu, nhìn đôi, không kiểm soát lời nói, mất cân bằng, trí

47

ADR Frequency by Drug Use

Thường trong vòng

1 tuần Đổi KS

Warfarin +

acetaminophen

Tăng xuất huyết, tăng

Sd liều paracetamol thấp nhất có thể và theo dõi INR

Warfarin +

acetylsalicylic acid

(aspirin)

Tăng xuất huyết, tăng

ƯC COX-2 và theo dõiINR khi cần

1 Tránh sử dụng nhiều thuốc nếu có thể

2 Nắm vững thông tin về loại thuốc (tính chất dược lý, tương tác, cơ chế

chuyển hóa, ADR)

3 Nắm vững thông tin về đối tượng bệnh nhân, ts dị ứng, các bệnh lý, bất

thường kiểu gen

4 Theo dõi những thuốc có khoảng trị liệu hẹp; theo dõi BN để sớm phát

 Nguyên tắc phòng tránh ADR

5 CẢNH GIÁC DƯỢC

(PHARMACOVIGILANCE)

Cảnh giác dược

• Khoa học và những hoạt động liên quan đến việc phát hiện, đánh giá, xử lí và ngăn ngừa phản ứng bất lợi hoặc bất kì sự cố nào liên quan đến thuốc.

Thảm họa Thalidomide 1962

Hơn 5000 ca vẫn còn sống trên thế giới

Tầm quan trọng của việc theo dõi ADR sau khi thuốc ra thị trường

Thalidomide là một thí dụ điển hình về tác hại của đồng phân đối hình quang học:

Phase I 20-80 healthy volunteers –

safety and dosage

Phase II 100-300 patient volunteers

- efficacy and side effects

Phase III 1,000-5,000 patient volunteers

- adverse reactions for long-term use

Tầm quan trọng của việc theo dõi ADR sau khi thuốc

ra thị trường

So sánh hệ cơ quan đích ở thỏ và chuột (42 hợp chất)

• Giống nhau 24%

• Tương tự

Sự khác biệt giữa các thử nghiệm trước khi thuốc ra thị trường và thực tế điều trị

Ví dụ 2: rofecoxib

• Trước khi ra thị trường: 5000 BN

• Năm đầu tiên: hàng triệu BN trên khắp thế giới

Ví dụ 1:

Trước khi ra thị trường (%)

Sau khi ra thị trường (%) Người > 65 tuổi 18-25 5-65

Phụ nữ 2-44 4-58

ĐTĐ type II 5-8 17-2

Giới hạn của các thử nghiệm trước khi thuốc ra thị trường

Hạn chế về đối tượng tham gia nghiên cứu:

Thời gian phát hiện ADR quan trọng sau khi thuốc bắt đầu xuất hiện trên thị trường

Thuyên tắc mạch phổi Tránh thai đường uống 3

Nhồi máu cơ tim Tránh thai đường uống 5

Vàng da Halothane 7

Viêm ruột kết Lincomycin 6

Viêm ruột kết Clindamycin 5

Thiếu máu bất sản Phenylbutazone 6

Hệ quả

• Thuốc bị rút khỏi thị trường

• Thuốc bị ngưng cấp mới

• Thay đổi nhãn toa thông tin

1999  2004

1978 – 2011  Mediator (benfluorex)

1976  2009

• ADR: biến chứng nặng trên hô hấp, suy hô hấp, trên thần kinh ở trẻ < 2 tuổi

• 2006-2007 (Mỹ, Canada)

2010 (Pháp), 2012 (VN) CCĐ cho trẻ < 2 tuổi

-1997  2/2000 

thêm ADR xoắn đỉnh

1997  2011 (rút khỏi thị trường)

ADR trên thần kinh (động kinh, run,

suy nhược) + tim mạch (rối loạn

dẫn truyền thất)

* Dextropropoxyphen có thể gây hạ đường huyết và độc

đối với tim, gây loạn nhịp tim

* Bị chuyển hóa ở gan tạo thành norpropoxyphen gây

run cơ và co giật

Aspirin < Dextropropoxyphen < Codein < Morphin

DI-ANTALVIC

Lentogesic

2010

6 PHÁT HIỆN, BÁO CÁO, ĐÁNH

GIÁ ADR

Phương pháp phát hiện ADR

Phương pháp Ưu điểm Nhược điểm Ví dụ

- Chi phí thấp

- Hình thành giả thuyết (tín hiệu)

- Báo cáo ít hơn thực tế

- Hạn chế về số lượng thuốc báo cáo

- Theo dõi việc

kê đơn (Prescription event

monitoring)

Phương pháp

dịch tễ - Xác định được mối quan hệ giữa thuốc-ADR

- Kiểm soát được

- Nc phức tạp và tốn kém - NC đoàn hệ

- NC bệnh chứng

Theo dõi tính an toàn của thuốc và bằng chứng

Thuốc Phản ứng có hại Bằng chứng quan có thẩm quyền Quyết định của cơ

Trovofloxacin Độc gan SRS ADR Rút khỏi thị trườngTolcapone (PD) Độc gan SRS ADR Ngưng sử dụng

Bupropion Động kinh

Tương tác thuốc SRS ADR Cảnh báoCerivastatin Tiêu cơ vân SRS ADR Rút khỏi thị trường

Ức chế COX II Nguy cơ tim mạch Thử nghiệm LS Cảnh báo

SSRI Tự tử ở trẻ em Thử nghiệm LS Cảnh báo kèm hướng dẫn sử dụng

Báo cáo ADR

Thực trạng công tác báo cáo ADR

- 2014 – 7787 báo cáo (80 báo cáo/1 triệu dân - tiêu chuẩn của WHO: 200 báo

cáo/1 triệu dân)

- Chất lượng báo cáo còn kém: báo cáo thiếu thông tin; thông tin ghi trên báo cáo

Hệ thống theo dõi ADR

(Hệ thống cảnh giác dược)

WHO

Bộ y tế

Trung tâm DDI&

ADR quốc gia

Ban giám đốc bệnh viện

- Tổng hợp, đánh giá tỷ lệ lợi/ hại

- Gởi báo cáo lên Bộ Y tế

- Phản hồi và cung cấp thêm thông tin

Theo dõi báo cáo ADR trình ban giám

Ai nên báo cáo

• Đối tượng báo cáo ở VN

Bác sĩ – Y sĩ Dược sĩ

Điều dưỡng – Nữ hộ sinh Khác

Không có thông tin

BV ĐHYD: Điều dưỡng: 68 (80%)

5 (5.9%)

Những ADR cần báo cáo

• Thuốc mới: tất cả ADR (kể cả nhẹ)

• Thuốc đã được nghiên cứu đầy đủ/biết rõ: ADR nghiêm trọng hoặc chưa được ghi nhận

• ADR xuất hiện với tần số tăng

• ADR nghi ngờ do tương tác

• ADR trong lĩnh vực đặc biệt: lạm dụng thuốc, PNCT-CCB

• ADR do dùng quá liều, do sai sót trong điều trị

Một số nguyên tắc

• Càng sớm càng tốt

• Phải nghĩ đến các yếu tố khác có thể góp phần làm cho phản ứng xảy ra

• Bổ sung những dữ liệu mới, kể cả những dữ liệu nghi

ngờ bằng các báo cáo bổ sung

• Báo cáo được viết rõ ràng, dễ đọc, dễ hiểu

Thuật toán Naranjo

3 Phản ứng độc hại có được cải thiện khi ngưng thuốc bị nghi ngờ hay dùng một lọai

7 Có phát hiện thấy thuốc ở trong máu (hay dịch sinh học khác) ở nồng độ độc

9 Trước đây, bệnh nhân có phản ứng tương tự với một lọai thuốc tương tự như vậy

Nghi ngờ có ADR

(Doubtful ADR)



0

Thang điểm đánh giá Naranjo

tắt • Phản ứng có hại của thuốc xảy ra ở liều thường dùng

trong điều kiện bình thường

• ADR type A (liên quan đến tính chất dược lý) thường

phụ thuộc liều và tính chất DĐH của thuốc

– Cải thiện khi ngưng/ giảm liều

• ADR type B (phản ứng đặc ứng) không liên quan đến

tính chất dược lý đã biết

– Cải thiện khi ngưng thuốc

• Cảnh giác dược: phát hiện, báo cáo và xác định ADR – thuốc cần thiết đảm bảo sd thuốc an toàn

• Một thuốc chỉ an toàn khi tính an toàn được chứng

minh trong thực tế

(Walter and Evans, PDS 2003)

• Không có một hợp chất sinh học nào thực sự an toàn Chỉ có những người thầy thuốc biết sử dụng thuốc một cách an toàn

(Harold A Kaminetzsky, 1963)