– Tính thấm của chai đưng bằng chất dẻo: Điều cần đặc biệt lưu ý là tính thấm hai chiều của chất dẻo nghĩa là hơi nước, không khí, CO 2 và O 2 có thể thấm qua thành chất dẻo ảnh [r]
Trang 1BÀI 8 BAO BÌ VÀ TUỔI THỌ (PACKAGING MATERIALS AND SHELF-LIFE)
PGS.TS Võ Thị Bạch Huệ PGS TS Nguyễn Đức Tuấn
TS Phan văn Hồ Nam Tháng 11/2017
MỤC TIÊU HỌC TẬP
Trình bày một số loại bao bì được dùng trong ngành Dược.
Trình bày được tầm quan trọng của bao bì ảnh hưởng đến tuổi thọ của thuốc.
1 Sanjay Bajaj, Dinesh Singla and Neha Sakhuja, Stability Testing of harmaceutical Products, Journal of Applied Pharmaceutical Science 02 (03); 2012: 129-138
2 Jens T Carstensen, C T Rhodes, Drug stability: Principle and practices, third
THỬ NGHIỆM ĐỘ ỔN ĐỊNH THUỐC
3
Các hoạt chất
Tương tác giữa hoạt chất và tá dược
Quy trình sản xuất
Dạng dùng thuốc
Hệ thống bao bì
đóng gói Chiếu sáng
Nhiệt độ & độ ẩm
• vận chuyển
• bảo quản
• sử dụng
Sự oxi hóa – khử Thủy phân Đồng phân hóa Nồng độ, pH
Tác nhân mồi Chất xúc tác Chất lượng các nguyên liệu thô ban đầu
Thời gian chờ trước khi sử dụng
4
tính chất
tính đồng nhất
độ đồng đều
độ trong (dung dịch)
độ ẩm
kích thước
& hình dạng hạt
pH
tính toàn vẹn của bao bì
Quá trình thay đổi
Tác nhân vật lý
• va chạm
• dao động
• mài mòn
• cắt kéo
• nhiệt độ: đông lạnh, rã đông
Tác nhân hóa học
• ngậm nước,
• oxi hóa khử,
• đồng phân hóa…
• tạo thành các sản phẩm phân hủy, giảm hàm lượng hoạt chất, giảm tính hoạt động của tá dược, như tính chất của chất bảo quản, chất chống oxy hóa
Tác nhân vi sinh học
• sự phát triển của vi sinh vật trong sản phẩm vô khuẩn cũng ảnh hưởng đến độ bền vững của thuốc
Trang 2Quá trình thay đổi
Các thay đổi vật lý
•Sự kết tinh của thuốc
dạng vô định hình
•Sự biến đổi trạng thái
tinh thể (hiện tượng đa
hình)
•Sự hình thành và phát
triển kích thước tinh thể
•Sự chuyển pha hơi bao
gồm thăng hoa
•Sự hút ẩm
Các phản ứng hóa học
•Thủy phân
•Dehydrat hóa
•Đồng phân và racemic hóa
•Phản ứng loại bỏ nhóm carboxylic
•Phản ứng oxi hóa
•quang phân
•Phản ứng chuyển đổi gốc acetyl
Các thay đổi vi sinh học
•Tạp nhiễm
•Nhầm lẫn
•Chất lượng nguyên liệu
HẬU QUẢ BẤT LỢI CỦA ĐỘ MẤT ỔN ĐỊNH THUỐC
6
Hậu quả bất lợi Nguyên nhân có thể Ví dụ Chỉ tiêu cần thử
Giảm hàm lượng hoạt chất
Hoạt chất bị phân hủy (giảm còn ít hơn 90% so với hàm lượng ghi trên nhãn – thuốc kém chất lượng)
Viên nén Nitroglycerine
Thời gian thuốc vẫn còn hàm lượng từ 90% trở lên (tuổi thọ thuốc).
Tăng hàm lượng hoạt chất
Bao bì không kín làm rò rỉ hoặc bay hơi dung môi làm tăng nồng độ thuốc
Lidocaine gel Độ ổn định thuốc trong
bao bì cuối cùng.
Thay đổi tính tương đương sinh học
Thay đổi tỉ lệ và phạm vi hấp phụ hoạt chất trên bao bì, hay tương tác với tá dược
Các chỉ tiêu liên quan độ tan/độ phóng thích hoạt chất
Thay đổi độ đồng đều hàm lượng
Giảm hàm lượng theo thời gian Hỗn dịch Tái phân bố và thể tích
lắng cặn
Gia tăng tình trạng nhiễm vi sinh vật
Tạp nhiễm từ nguyên liệu hoặc bao bì,
trong quá trình vận chuyển, phân phối
Kem (đa liều) Các chỉ tiêu vi sinh vật
sau khi bảo quản
Mất đi diện mạo phù hợp (cảm quan thay đổi)
Vết lốm đốm gây ra bởi thuôc có chứa nhóm amin với một lượng nhỏ lactose trong tá dược hình thành các sắc tố
Vết lốm đốm màu vàng hay nâu những viên nén bao phim có thành phần lactose
Cảm quan
HẬU QUẢ BẤT LỢI CỦA ĐỘ MẤT ỔN ĐỊNH THUỐC
7
Hậu quả bất lợi Nguyên nhân có thể Ví dụ Chỉ tiêu cần thử
Hình thành tạp chất
phân hủy có độc tính
Thuốc bị phân hủy Epianhydrotetracyclin
e, các loại thuốc protein
Hàm lượng tạp chất phân hủy
Bao bì không còn
nguyên vẹn
Bị tác động trong quá trình vận chuyển, phân phối, bảo quản
Nắp vặn mất khả năng xoắn để siết một chiều (back-off-torque)
Các chỉ tiêu chuyên biệt cho sự nguyên vẹn của bao bì
Giảm chất lượng
nhãn
Sự phong hóa theo thời gian của nhãn
và mực làm giảm khả năng đọc được của nhãn
Các phụ gia của bao
bì thấm/tác động đến nhãn
Cảm quan
Sự thay đổi bất cứ
yếu tố nào trong tính
chất của dạng dùng
Thay đổi theo thời gian các tính chất của thuốc mà ảnh hưởng bất lợi đến độ an toàn, hiệu quả, cảm quan, tính tiện dụng của thuốc
Khả năng dính của miếng dán theo thời gian
Theo dõi tính chất bị thay đổi
8 10.1016/j.ejps.2008.09.007
Trang 311
Trang 4the moisture profiles and the Water Vapour Equilibrium Point (WVEP) of multiples of tablets as shown in the graph
15 Allinson JG, Dansereau RJ, Sakr A The effects of packaging on the stability of a
Trang 519
The e-Lockout device helps to prevent people from taking too many doses of a
potentially habit-forming opioid drug (Photo Courtesy of Aptar Pharma)
Instanyl DoseGuard features a mechanism that temporarily locks usage after a defined number
of spray actuations Patients can take two doses per episode of breakthrough pain; after the
second dosage within an hour, the device automatically locks The product can be used for up
to four breakthrough pain episodes daily
20
Trang 621 22
Trang 725 26
27
ĐẠI CƯƠNG
Ba bộ phận có quan hệ trực tiếp lên độ bền vững của thuốc là :
Dược phẩm – Bao bì – Môi trường.
Trực tiếp tiếp xúc với dược phẩm Ảnh hưởng nhất định tích cực hay tiêu cực lên chất lượng dược phẩm
28
Trang 8ĐẠI CƯƠNG
Bảo quản
– Ảnh hưởng không mong muốn từ bên ngoài
• độ ẩm
• oxygen thấm qua
• Ánh sáng chiếu xuyên qua
– Thay đổi của thành phần bên trong
• Xu hướng bị bốc hơi _ bao bì không kín
• Các thuốc rửa vết thương (lotion) và các kem cũng bị hư hỏng,
thay đổi trạng thái
– Nhiễm
– Hư hỏng vật lý
Thông tin về thuốc
Chống giả mạo/ ngăn ngừa trẻ em
29
ĐẠI CƯƠNG
Yêu cầu của bao bì:
– phải đảm bảo được sự nguyên vẹn về số lượng và chất lượng của dược phẩm
– các yêu cầu khác phải theo đúng qui định của ngành
về bao bì đóng gói dược phẩm (DĐVN), – giá rẻ
– tiện dùng.
30
ĐẠI CƯƠNG
Tuổi thọ của bao bì phải được quan tâm trước
tiên so với thuốc chứa trong đó
Bao bì phải trơ với thuốc đựng bên trong
Bao bì phải không được phóng thích các chất lạ
vào thuốc hay hấp thụ các chất từ thuốc (độ an
tòan không gây hại cho thuốc)
Bao bì có dáng vẻ riêng biệt phải được đánh giá
lần lượt có quan hệ với tuổi thọ của thuốc một
cách toàn diện.
31
ĐẠI CƯƠNG
Những thuật ngữ thường được dùng theo tính chất của bao bì:
– Bao bì đơn liều (single dose container) – Bao bì đa liều (multidose container) – Bao bì đóng kín (well-closed container) – Bao bì chống thấm (airtight container) – Bao bì hàn kín (sealed container) Bao bì đóng kín để bảo vệ dược phẩm khi tiếp xúc với môi trường và các vật thể bên ngoài tránh cho dược phẩm không bị mất hoạt lực trong quá trình tồn trữ và lưu thông
Bao bì chống thấm giữ cho sản phẩm khỏi bị ô nhiễm từ môi trường bên ngoài, không bị hút ẩm, không bị đóng vón hay đông cứng, không bị chảy nước hay bay hơi và không làm mất hiệu lực của thuốc.
32
Trang 933 34
BAO BÌ BẰNG CHẤT DẺO
Vật liệu được sử dụng làm bao bì bằng chất
dẻo:
– P.E (Polyethylen)
– P.S (Polystyren)
– P.V.C.(Polyvinyl clorid)
– P.P (Polypropylen)
35
BAO BÌ BẰNG CHẤT DẺO
Ưu điểm
• Nhẹ
• Mềm dẻo
• Hình dạng va kích thước
đa dạng
• Khó vỡ
• Trơ hóa học, an toàn
Khuyết điểm
• Thấm và hâp thụ ẩm
• Khó in ấn
36
Trang 10BAO BÌ BẰNG CHẤT DẺO
Loại nhiệt dẻo
• Mềm khi đun, cứng lại khi
làm lạnh
• Polypropylen,
polystyrene, cellulose
acetate, PTFE, Teflon,
nylone, polyketone…
Loại nhiệt rắn
• Cứng khi đun nóng, và cứng bền vững khi làm lạnh lại
• epoxy resin, melamine formaldehyde, polyester resin, urea formaldehyde
37
BAO BÌ BẰNG CHẤT DẺO
Yếu tố ảnh hưởng đến tính tương thích của chất dẻo khi được sử dụng trong công nghiệp dược:
– thành phần, – quá trình xử lý, – môi trường tiếp xúc, – mực in,
– chất kết dính, – tính thấm của phụ gia…
38
BAO BÌ BẰNG CHẤT DẺO
Các vấn đề có thể xảy ra
1 Migration of the drug through the plastic into the
environment.
2 Transfer of environmental moisture, oxygen,
and other elements into the pharmaceutical
product.
3 Leaching of container ingredients into the drug.
4 Adsorption or absorption of the active drug or
excipients by the plastic
39
BAO BÌ BẰNG CHẤT DẺO
Các thử nghiệm được tiến hành với chất dẻo:
– Thử nghiệm lý học: chỉ số chảy, điểm hóa mềm, độ cứng,
tỷ trọng, phổ IR, chỉ số khúc xạ…
– Thử nghiệm về ảnh hưởng của chất dẻo với chất chứa bên trong: cắn không bay hơi, cắn sau khi nung, kim loại nặng, khả năng đệm, chất chiết được bằng ête, độ truyền quang.
– Thử nghiệm sinh học: tính thích hợp dùng đựng thuốc tiêm (dịch truyền), dùng cho thuốc cấy dùng làm túi đựng máu, dùng làm các vật liệu y khoa khác: độ rò rỉ, độ kháng nhiệt, độ trong, tác động huyết giải chí nhiệt tố, độc tính bất thường…
– Tính thấm của chai đưng bằng chất dẻo: Điều cần đặc biệt lưu ý là tính thấm hai chiều của chất dẻo nghĩa là hơi nước, không khí, CO2 và O2 có thể thấm qua thành chất dẻo ảnh hưởng đến thuốc bên trong và ngược lại.
40
Trang 11BAO BÌ BẰNG CHẤT DẺO
41
Hình 1: minh họa thống kê về sự thất thoát do bay hơi của các chai riêng biệt có chứa
dung dịch cồn đựng trong nhóm chai đồng nhất bằng polyethylen có khối lượng riêng
lớn được đặt ở nhiệt độ 20-25oC trong khoảng thời gian 801 ngày
BAO BÌ BẰNG CHẤT DẺO
42
BAO BÌ BẰNG CHẤT DẺO
43
BAO BÌ BẰNG THỦY TINH
Ngăn ngừa khả năng thấm loại vật liệu bao bì truyền thống được sử dụng rộng rãi nhất vì đảm bảo được
– tính trơ, – tính trong suốt, – tính vững chắc, – độ cứng, – chống ẩm, – dễ đóng kín – có tính kinh tế.
Nhược điểm: có thể bị thôi kiềm và bị lóc thủy tinh ảnh hưởng đến chất lượng thuốc.
44
Trang 12BAO BÌ BẰNG THỦY TINH
Loại I : là loại thủy tinh trung tính có độ kiềm
thấp nhất (Highly resistant borosilicat) tuân theo
thử nghiệm Hydrolyte resistance – USP
Lọai II: là loại thủy tinh đã được sử lý để loại
kiềm ( Treated sodalime glass) Cả hai lọai I và
II đều dùng để đóng thuốc tiêm
Loại III: là loại thủy tinh thường, không dùng để
đóng thuốc tiêm (trừ khi thử nghiệm về độ bền
vững chỉ rõ không ảnh hưởng đến chất lượng
thuốc).
Lọai NP: dùng cho bao bì thuốc uống và thuốc
dùng ngòai
45
BAO BÌ BẰNG THỦY TINH
46
Thủy tinh loại I Thủy tinh loại II Thủy enh ống Thủy enh đúc Thủy enh đúc Không màu Nâu Không màu Nâu Không màu Nâu
BAO BÌ BẰNG THỦY TINH
Loại I tỷ lệ cao của B và Al hơn hủy tinh kiềm thông
thường sự thôi kiềm giảm đáng kể
Loại II: Trong quá trình tôi luyện thủy tinh (Treated soda
lime) kiềm và kiềm thổ bị chiết tách có mức độ thấp
các thành phần khác Lớp màng này có thể bị phá hủy
bằng kiềm Các dung dịch giàu ion Na+ tái hấp thụ ion
Na+ Khi bị phá hủy lại cho phép kiềm có thể khuyếch
tán từ các lớp bên trong thủy tinh ra dung dịch.
loại I: không phức tạp đặc trưng bằng độ thôi kiềm thấp
khi không bị quá nóng Dạng ống và thủy tinh kết đặc
Sự kết đặc này giải phóng một lượng kiềm đáng kể, thay
đổi từ ống tiêm này sang ống tiêm khác lý giải về sự
khác nhau về pH của các ống tiêm riêng biệt.
47
BAO BÌ BẰNG THỦY TINH
Các thành phần – thành phần thay đồi được: Các chất kiềm , ́ kiềm thổ – các thành phần thay đổi ít bao gồm không chỉ Bo, Al
mà cả Fe và Mn, là màu tạo nên thủy tinh nâu Ngay
cả dưới điều kiện tác động mạnh các ion sắt hiếm bị tách ra khỏi thủy tinh nâu, dung dịch thuốc các tác nhân tạo phức để khóa các kim loại nặng có tác dụng xúc tác lại bảo vệ tính bền vững của tác nhân hoạt tính
48
Trang 13BAO BÌ BẰNG THỦY TINH
49
BAO BÌ BẰNG THỦY TINH
Dược điển Nhật và Đại hàn đưa ra giá trị độ̣ trong tối thiểu Giá trị đặc trưng là 600nm ngoài cả dăy có hoạt tính quang hóa Thực tế giá trị tối thiểu này chỉ gặp với thủy tinh nâu nhạt hay thủy tinh màu mật ong Cho phép độ truyền quang cao hơn cho ánh sáng ở vùng
có hoạt tính quang hóa chấp nhận tác dụng bảo vệ chống sáng giảm, giúp cho việc phát hiện các hạt và các sợi
Theo dược điển Châu Âu, thủy tinh nâu không nên dùng cho các thuốc có xu hướng bị mất màu Đó là dựa trên cơ sở phải kiểm tra lượng chứa bên trong bằng quan sát
Cũng theo dược điển Châu Âu thủy tinh nâu chỉ dùng trong các dung dịch thuốc quá nhạy với ánh sáng Thuật ngữ “cực nhạy với ánh sáng”
Một công thức thuốc không thể xếp vào loại quá nhạy cảm với ánh sáng nếu như chỉ bị hỏng khi cho tiếp xúc với ánh sáng vài giờ với cường độ sáng 600 lux Điều này tương đương với độ sáng ở điều kiện làm việc bình thường
Nên thêm bao bì phụ + thủy tinh nâu: chế phẩm quá nhạy ánh sáng
50
NẮ́P (NÚT) ĐẬY (STOPPERS)
Nắp đậy cũng là một phần của hệ thống đồ bao gói cần
được nghiên cứu trong vai trò tham gia vào độ bền vững
của thuốc một cách toàn diện
không được phản ứng lý hóa với hoạt chất,
không được hấp thụ sản phẩm cũng như phóng thích
các chất khác vào sản phẩm.
Nắp đậy cần được vặn bằng momen xoắn tương đương
với momen xoắn khi mở bằng tay của người sử dụng
Các chất lyophilisates thường hút ẩm rất mạnh tăng
hàm lượng nước trong quá trình tồn trữ
Việc thử nghiệm được tiến hành bằng phép đo cu lông
(Coulometry) hàm lượng nước được phóng thích ra từ
nút ở 180oC trong dòng khí nitrogen đã được làm khô.
51
NẮ́P (NÚT) ĐẬY (STOPPERS)
52
Trang 14NẮ́P (NÚT) ĐẬY (STOPPERS)
Các thử nghiệm sau đã được tiến hành so sánh:
– Không theo qui trình (Unprocessed)
– Qui trình làm khô bình thường (Normal drying process)
– Qui trình làm khô chân không (Vacuum drying process)
– Qui trình làm khô bình thường (Normal drying process)
– Qui trình làm khô chân không (Vacuum drying process)
– Kiểm tra (Control)
Nhận xét:
– Sự đậy nắp khô bình thường không hữu hiệu, chỉ có sự đậy nắp
khô chân không mới có tác dụng giảm đáng kể hàm lượng nước
của nắp đạy Điều này cho lời khuyên trong những mục đích đặc
biệ̣t nên có kĩ thuật đậy nắp thích hợp
– Bắt đầu hàm lượng nước được phóng thích nhanh điều này
được giải thích là nước bị hấp phụ vào bề mặt của nút được
phóng thích Tiép sau hàm lượng nước phóng thích giảm dần
được coi như độ ẩm của chính tự bên trong nút giải phóng ra.53
NẮ́P (NÚT) ĐẬY (STOPPERS)
Về bản chất nút được làm bằng cao su tự nhiên hay cao su tổng hợp Cao
su cũng như các elastomers được coi như vật liệu phức tạp được dùng cùng với thủy tinh để cho các dung dịch tiêm truyền Nên cần phải khảo sát ảnh hưởng của chúng lên độ bền vững của các dung dịch thuốc
Thông thường cao su chia làm hai loại cao su có lưu huỳnh và cao su không có lưu hùynh Sự phân biệt này chưa thật thỏa đáng vì có loại elastomer được cho thêm phụ gia có lưu huỳnh Đối với cao su tự nhiên lưu huỳnh đóng vai trò lưu hóa nên gọi là tác nhân lưu hóa Như vậy có một số chất có thể tan ở mức độ nào đó vào nước làm ảnh hưởng tới độ bền vững của thuốc Như đã biết các hợp chất có lưu huỳnh tham gia vào rất nhiều tương tác
Những điều này không chỉ riêng cho các cao su tự nhiên ngay cho cả cao
su tổng hợp như cao su nitrile và butyl nối chéo cũng dùng các tác nhân tăng tốc (accelerators) Ngược lại loại cao su halobutyl hiện đại lại không cần đến các phụ gia như vậy sự liên kết chéo xảy ra không sử dụng đến lưu huỳnh và sự hoạt hóa được thực hiện bởi kẽm oxide và magnesie oxide, các oxide này được sử dụng thay cho các chất lưu hóa qui ước Hiệu quả dương tính của sự không có mặt lưu huỳnh và các chất tăng tốc khác
là hiếm thấy các hợp chất hóa học tìm thấy trong dịch chiết từ phép thử nồi hấp hay dùng của cao su halobutyl
54
NẮ́P (NÚT) ĐẬY (STOPPERS)
Để thử nghiệm lượng chất phóng thích do chiết, tiến hành như sau:
Lấy 3 nút dịch truyền với tổng dịện tích khoảng 100cm2 dùng
200ml nước dùng tiêm rửa lên phần cao su rồi đậy vào chai bằng
phương tiện thích hợp Sau đó tiến hành hấp tiệt trùng Sau khi làm
nguội dịch chiết nước được để lắng và tiến hành các thử nghiệm
theo bảng dưới
Bảng dưới là kết quả phân tích thu được từ hai loại cao su:
Cao su tự nhiên được lưu hóa với lưu hùynh
Cao su tổng hợp chlorobutyl không có lưu hùynh
Nhận xét:
Trong trường hợp lưu hóa bằng phương pháp thông thưỡng sẽ phát
hiện một lượng đáng kể chất khử Giá trị này được xác định bằng số
ml KMnO 4 được tiêu thụ bằng phương pháp chuẩn độ Thêm vào đó
cũng phát hiện một lượng cắn khô chất không bay hới và hấp thụ
UV.
Ngược lại nếu dùng cao su halobutyl các chỉ tiêu trên gần như bằng
0.
55
BAO BÌ BẰNG KIM LOẠI
Một số kim loại như thiếc và nhôm cũng được dùng làm bao bì đựng dược phẩm
dưới dạng ống tuýp (tubes)
Phụ thuộc vào độ acid của chế phẩm đựng trong ống có thể xảy ra sự va chạm của chế phẩm với thành ống đựng
Có thể có mùi sinh ra là do khí phát sinh trong ống do hậu quả của kim loại bị hòa tan trong thuốc gây ra sự phân hủy
Do vậy thường hay dùng các chất để bảo vệ là các nhựa epoxy hay gôm lắc
56